Fisiologia II

8 aprile 2011

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Indice

I Fadiga 4
1 Sistema visivo 4
1.1 L’occhio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
1.2 Trasduzione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
1.2.1 Fotorecettori . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
1.2.2 Cellule gangliari e bipolari . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
1.2.3 Via ottica principale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
1.2.4 Vie visive accessorie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
1.2.5 Corteccia visiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

2 Sistema uditivo 19

3 Elettroencefalografia e ciclo sonno-veglia 26

3.1 Onde cerebrali . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
3.2 Fisiologia della registrazione EEG . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
3.3 Ciclo sonno-veglia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

4 Comunicazione e linguaggio [Craighero] 30

5 Sistema motorio 32
5.1 Cenni storici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
5.2 Corteccia motoria primaria e vie motorie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
5.3 Cervelletto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
5.4 Nuclei della base . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

II Riassunti Kandel 44
6 Capitolo 25: costruzione dell’immagine visiva 44

7 Capitolo 26: Analisi delle informazioni visive nella retina 46

8 Capitolo 27: Le vie visive centrali 49

III Spidalieri 52
9 Recettori del sistema nervoso 52

10 Sistema somatosensitivo 57
10.1 Propriocezione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62
10.2 Vie nervose superiori . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
10.3 Regioni corticali . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69

11 Il dolore 80

12 Controllo motorio 86
12.1 Movimenti riflessi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86
12.2 Movimenti ritmici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95
12.3 Movimenti riflessi 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98
12.4 Funzioni motorie tronco encefaliche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104
12.5 Postura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108

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13 Apparato gastrointestinale 110
13.1 Controlli nervosi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110
13.2 Motilità . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114
13.3 Stomaco . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118
13.4 Pancreas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121
13.5 Fegato . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123
13.6 Digestione ed assorbimento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126
13.7 Funzione energetica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127

IV Guandalini 132
14 Sistema endocrino 132
14.1 Caratteristiche generali degli ormoni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132
14.1.1Meccanismi d’azione degli ormoni idrofilici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133
14.1.2Meccanismi d’azione degli ormoni idrofobici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136
14.2 Il pancreas endocrino . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138
14.3 Funzione tiroidea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143

15 Funzioni dell’adenoipofisi in crescita 146

16 Ghiandola surrenalica 149

17 Funzione endocrina dei testicoli 154

18 Apparato riproduttivo femminile 155

19 Pubertà e menopausa 158

20 Funzione endocrina della placenta 159

21 Prolattina e ossitocina 160

22 Controllo ormonale del metabolismo del calcio 161

V Riassunti Berne-Levy 163

23 Capitolo 37: Introduzione al sistema endocrino 163

24 Capitolo 40: Ipotalamo ed ipofisi 165

24.1 Neuroipofisi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165
24.2 Adenoipofisi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165

25 Capitolo 41: La tiroide 168

25.1 Effetti fisiologici dell’ormone tiroideo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168
25.2 Regolazione della funzione tiroidea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169

26 Capitolo 42: La ghiandola surrenalica 170

26.1 Midollare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 170
26.2 Corticale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 170

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Parte I
Fadiga
1 Sistema visivo
1.1 L’occhio
La trasduzione operata dall’occhio è quella da un’onda elettromagnetica (entro particolari intervalli di
lunghezza d’onda) a un segnale nervoso. A trasportare le informazioni in uscita dall’occhio è posto il
nervo ottico, formato dalle fibre dei neuroni gangliari della retina: è a questo livello che inizia ad essere
presente un segnale elettrico, in quanto l’elaborazione interna del segnale nella retina non sfrutta
questo tipo di segnalazione.
Le onde elettromagnetiche in generale variano molto in lunghezza d’onda, dalle onde lunghe a quelle
cortissime quali i raggi gamma. Le onde lunghe sono assorbite molto poco e sono trasmesse a lunga
distanza: si parla di lunghezze d’onda di 100 − 1000m. L’occhio lavora con onde non diverse da queste
dal punto di vista fisico, ed è egli stesso a fare la differenza: si tratta infatti di un recettore sintonizzato
su un particolare range di frequenze. L’evoluzione ha fatto in modo che l’occhio si selezionasse per
quelle lunghezze d’onda che permettono di vedere le cose, cioè quelle lunghezze d’onda che vengono
riflesse da quasi tutti gli oggetti.
L’attributo fondamentale per la visione distinta dei dettagli è detto acuità visiva, cioè la capacità
di discriminare due punti come distinti: questa dipende dalla lunghezza d’onda, infatti con l’uso della
microscopia non si migliora la qualità dell’immagine, ma solo l’acuità.
La retina ricopre la gran parte delle superfici posteriore e laterale dell’occhio: occorre un sistema
ottico che metta a fuoco le immagini su di essa, e questo si compone di cornea, camera anteriore e
cristallino. La dicitura di sistema ottico è dovuta al fatto che ci sono più lenti all’interno dell’organo.
La capacità dell’occhio di formare un’immagine a fuoco sulla retina dipende dalla rifrazione, cioè
dalla proprietà che presenta un’interfaccia tra due mezzi ottici con indice di rifrazione diverso.

Se i due mezzi hanno densità ottica diversa, allora l’unico raggio non deviato sarà quello perpendico-
lare alla superficie, mentre tutti gli altri subiranno una variazione. Nella seconda immagine si vede
qualcosa di analogo a quanto avviene con una finestra: si ha una prima deviazione aria-vetro, ma la
seconda deviazione vetro-aria sarà uguale e opposta alla precedente, riportando il raggio alla traiettoria
originaria.

Una lente è un mezzo formato da una sostanza con una densità superiore a quella dell’aria con
una superficie curva. Nell’esempio sopra della lente piana convessa si ha la situazione per cui tutti i

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raggi che colpiscono la superficie con un angolo diverso da 90° vengono deviati per via della rifrazione.
In questo caso particolare si sta analizzando inoltre un fascio di raggi paralleli, cioè un fascio come lo
si immagina in arrivo da una distanza infinita (sole). Un raggio molto lontano dal centro della lente
subirà dunque la rifrazione maggiore perchè l’angolo di incidenza sarà molto più piccolo. In base a
queste proprietà si può dire che se la curvatura della lente è costante tutti i raggi paralleli confluiranno
verso un unico punto, detto punto focale principale o fuoco principale. Questo punto sarebbe più
vicino alla lente se si trattasse di raggi convergenti, tuttavia questi in natura non vengono generati.

La rifrazione viene misurata dal punto di vista matematico grazie alla legge di Snell, la cui forma
più semplice è:
n1 · sin α1 = n2 · sin α2
Nel caso ad esempio del contatto aria-acqua, abbiamo un n maggiore per il liquido, quindi l’angolo sarà
minore.

Se la sorgente luminosa è molto vicina i raggi non saranno più paralleli ma divergenti, quindi la devi-
azione prodotta dall’interfaccia porterà il punto focale più posteriormente: si parla di fuoco coniugato
posteriore. Il fuoco si allontana dunque per sorgenti luminose vicine: se ne deduce che il fuoco
coniugato posteriore non potrà mai essere più vicino alla lente di quanto non lo sia il fuoco principale.
Per costruire un’immagine sulla retina è necessario immaginare che ogni punto dell’oggetto sia una
sorgente luminosa indipendente e applicare le regole già individuate. Un punto dell’oggetto colpirà la
lente in modo perpendicolare e quindi quel raggio non verrà rifratto, ma in realtà tutti i punti colpiranno
in qualche modo la lente perpendicolarmente anche se non nel centro: un oggetto è dunque formato
da infinite sorgenti luminose dalle quali nascono infiniti raggi.

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L’immagine costruita sulla retina risulta dunque capovolta sia in senso destra-sinistra che in senso
alto-basso: l’oggetto sarà invertito e capovolto. Gli oggetti più distanti si avvicineranno alla condizione
ideale di raggi paralleli, quindi a fuoco sul punto focale principale, mentre all’avvicinarsi alla lente le
immagini saranno sempre più difficilmente focalizzate.
Lo spostamento del punto focale è un dato fisico oggettivo, ma l’occhio è in grado di sopperire a
questo deficit attraverso fondamentalmente due possibilità:

• Variare la convessità della lente

• Variare il diametro anteroposteriore dell’occhio stesso (teorica, in pratica le dimensioni dell’occhio
sono fisse)
Se avessimo una lente molto curva il punto focale principale sarebbe molto vicino, se fosse quasi piatta
sarebbe molto lontano. La curvatura della lente viene fatta variare a seconda della distanza dell’oggetto
in modo da tenere costante la distanza tra la lente e il punto focale. La capacità rifrattiva dell’occhio
(o delle lenti in generale) viene misurata utilizzando la diottria, intesa come l’inverso della distanza
focale in metri. Una lente con un un potere diottrico 0.5 metterà a fuoco un fascio di raggi paralleli
ad una distanza di due metri. Il potere diottrico dell’occhio varia in quanto può variare il raggio di
curvatura della lente: si passa da 59 diottrie a riposo ad un accomodazione massima di 73 diottrie.
L’accomodazione è il meccanismo attraverso cui l’occhio mette a fuoco oggetti a varie distanze facendo
curvare il cristallino grazie ai muscoli ciliari. Allo stato di riposo, con le fibre muscolari rilassate,
il potere convergente è minimo e l’occhio mette a fuoco oggetti solo oltre i sei metri. Il cristallino
normalmente viene tenuto teso passivamente da briglie mantenute in tensione dal muscolo ciliare;
quando questo muscolo si contrae le briglie si detendono e il cristallino è libero di curvarsi secondo
la sua tendenza naturale. Il processo di accomodazione è determinato dal parasimpatico, mentre il
sistema simpatico determina l’accomodazione alla luce del diametro pupillare.
In condizione fisiologica di assenza di luce la pupilla è molto dilatata, in una condizione detta
midriasi. La midriasi viene mediata dalle fibre simpatiche che provengono dal midollo spinale dei livelli
C8-T2: da qui escono tramite le radici anteriori, attraversano il ganglio stellato e quello vertebrale fino
al ganglio cervicale superiore dove contraggono sinapsi. Il secondo neurone segue la carotide interna
ed entra nella cavità orbitaria, dove attraversa il ganglio ciliare senza sinapsi e raggiunge il muscolo
dilatatore della pupilla.
La situazione opposta alla midriasi è la miosi, in cui si realizza una risposta agli stimoli luminosi intensi
tramite un riflesso consensuale di riduzione del diametro pupillare. Questo riflesso si realizza per azione
nervosa parasimpatica mesencefalica sul muscolo costrittore della pupilla. Lo stimolo luminoso viene
registrato dalla retina e raggiunge la regione pretettale tramite il tratto ottico accessorio; da qui partono
fibre verso il nucleo di Edinger-Westphal (omo e controlaterale)che invia fibre pregangliari che seguono
il nervo oculomotore comune (CNIII) verso il ganglio ciliare dove si ha sinapsi. A partire dal ganglio si
hanno le fibre postgangliari che raggiungono, tramite i nervi ciliari brevi, il muscolo costrittore della
pupilla.

La pupilla ha necessità di variare il suo diametro perchè la quantità di luce in ingresso deve rimanere
abbastanza costante per proteggere la retina; esiste un secondo motivo: la visione è ottimale incon-
dizioni di buona illuminazione in quanto gli oggetti sono più nitidi e la profondità di campo migliore.

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In ambito fotografico si può ottenere un ugual esposizione alla luce regolando il tempo di esposizione o
regolando il diametro del diaframma: in ambito fisiologico per catturare scene in movimento l’unica via
è regolare il diaframma, cioè la pupilla.

Il requisito fondamentale per rendere funzionante tutto il sistema della visione è la presenza di
circuiti corticali in grado di regolare i vari elementi in modo simile all’autofocus delle fotocamere. La
corteccia è in grado di utilizzare informazioni sia di tipo ottico che di tipo cognitivo per poter mettere a
fuoco un oggetto. I processi con cui il cervello ottimizza la formazione delle immagini sulla retina sono
due:
• Accomodazione: sfrutta dunque le proprietà fisiche dell’occhio

• Vergenza: il meccanismo che fa sovrapporre il mondo visivo sui due occhi allo stesso modo, cioè
porta i due assi ottici a coincidere nello stesso punto
Le lenti perfette non esistono e per questo si hanno dei fenomeni detti aberrazioni: esistono in parti-
colare l’aberrazione sferica e l’aberrazione cromatica. L’aberrazione sferica è dovuta al fatto che la
curvatura della lente non può essere perfetta: la periferia è la porzione più sensibile perchè qui l’angolo
di incidenza è massimo. L’unico modo efficace per ridurre questo tipo di aberrazione è l’uso di un
diaframma che elimini i bordi in modo da lavorare solamente con il centro della lente. L’aberrazione
cromatica è dovuta invece al fatto che lunghezze d’onda diverse vengono rifratte in modo diverso (il
prisma amplifica questo fenomeno).

I difetti di vista sono anomalie comunissime, e le due più comuni sono:

• Un occhio che non riesce a mettere a fuoco oggetti lontani: miopia.

• Un occhio che non riesce a mettere a fuoco oggetti vicini: ipermetropia.
A cosa sono dovute queste condizioni? Nel caso della miopia l’occhio è troppo lungo, e l’immagine si
trova ad essere messa a fuoco davanti la retina. Il miope vede bene da vicino perchè un oggetto a
meno di sei metri genera un fuoco coniugato posteriore a quello principale, quindi progressivamente
più vicino alla retina. Nell’ipermetropia l’occhio è invece troppo corto e l’immagine di un oggetto vicino
si trova ad essere messa a fuoco dietro la retina. Altro difetto visivo molto comune è l’astigmatismo, in
cui la lente dell’occhio presenta delle irregolarità: il risultato è che l’immagine è a fuoco in certe regioni
e sfocata in altre.
La correzione dei difetti visivi sfrutta le proprietà delle lenti per bilanciare i problemi dell’occhio. L’iper-
metrope utilizza delle lenti convesse, mentre un miope usa delle lenti concave. La lente concava del
miope fa divergere i raggi luminosi, e in questo modo crea un fuoco virtuale anteriore all’occhio che fa
allontanare il fuoco coniugato:

La lente convessa dell’ipermetrope fa invece convergere i raggi luminosi, che passano dall’essere un
fascio parallelo a essere un fascio orientato verso il fuoco principale:

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 Esiste una correlazione tra l’età del soggetto e la sua capacità di accomodazione: in particolare
all’aumentare della prima il punto prossimo, cioè il punto più vicino che è possibile mettere a fuoco,
si allontana sempre più. Questo dato indica come la capacità di adattare il cristallino sia destinata a
decadere con l’avanzare degli anni. Un punto di riferimento utile è la distanza del punto prossimo a
vent’anni di età, pari a circa dieci centimetri.

1.2 Trasduzione
1.2.1 Fotorecettori
L’immagine messa a fuoco sulla retina deve essere trasdotta in segnale nervoso: i trasduttori, o meglio
i fototrasduttori, sono i coni ed i bastoncelli. La struttura per entrambi è composta da vari segmenti:
• Segmento esterno: localizzato distalmente alla retina, è la porzione specializzata nella fototras-
duzione in quanto sede dei fotopigmenti.
• Segmento interno: è la regione in cui sono contenuti gli organuli ed il nucleo del recettore.

• Terminazione sinaptica: è la regione in cui avviene la comunicazione con gli altri elementi della
catena di trasmissione nella retina.
All’interno del doppio strato fosfolipidico di membrana dei coni è presente la iodopsina, mentre nei bas-
toncelli è presente una molecola simile, la rodopsina. Queste proteine sono colorate, ma la rodopsina
è sempre uguale mentre esistono tre famiglie di iodopsine con colori diversi e questo è alla base della
visione dei colori.
I coni ed i bastoncelli non sono distribuiti in modo uguale sulla retina, ma esiste una porzione
centrale detta fovea dove la densità recettoriale è massima e dove si ritrovano quasi esclusivamente
coni. I coni si ritrovano tutti entro i primi 10-15° di eccentricità mentre i bastoncelli sono sempre
parecchi ma sono completamente assenti nella foveola, una regione al centro della fovea. Esiste una
regione della retina completamente priva di recettori ed è quella del disco ottico, dove convergono gli
assoni delle cellule gangliari della retina: quest’area costituisce la macchia cieca, cioè l’area del campo
visivo dove non vediamo se impegnati in una visione monoculare.

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 L’attività dei fotorecettori è misurabile studiando alcuni parametri, tra i più sondati:
• Soglia: condizione in cui, in presenza di uno stimolo, il soggetto è in grado di riferire di averlo
visto solo nel 50% dei casi.
• Acuità visiva: capacità di discriminare due punti come distinti, è funzione della densità recetto-
riale.
In particolare l’acuità visiva la si mette in relazione ad un grado di eccentricità dalla fovea: a circa
mezzo metro di distanza due punti distanti dieci centimetri corrispondono a 10° sulla fovea, ad un
metro a 5° e a due metri a 2,5°. Sperimentalmente si evidenzia come l’acuità visiva sia massima verso
il centro della fovea, ma anche come questo attributo diminuisca in condizioni di scarsa luminosità.
Un altro attributo molto studiato è la soglia assoluta, cioè il livello minimo di stimolo in grado di dare
una risposta. Per studiare la soglia assoluta si mette in relazione la soglia visiva con la lunghezza
d’onda in esame: si ottengono due curve, una al buio e una con illuminazione normale.

La ragione delle due curve è legata al diverso comportamento dei fotorecettori: al buio la massima
sensibilità è dovuta ai bastoncelli, molto più sensibili dei coni. I coni inoltre lavorano su lunghezze
d’onda diverse in quanto sono divisi in tre famiglie: i coni per il blu (445nm), i coni per il verde (535nm)
e i coni per il rosso (580nm). In media dunque i coni lavorano sulla lunghezza d’onda di 550nm, mentre
i bastoncelli (uniformi tra loro) si assestano intorno ai 520nm.
Un altro dato evidente dei diversi comportamenti dei fotorecettori è data dagli studi sull’adattamento
al buio.

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Un punto di partenza fondamentale è che il sistema si comporta in modo diverso se studiato con una
luce rossa o con una bianca. Usando una luce rossa la soglia rimane alta, mentre se viene usata
una luce bianca (che è in grado di coinvolgere i bastoncelli) c’è un miglior adattamento che raggiunge
il massimo dopo circa trenta minuti e che è tre o quattro volte superiore a quello ottenibile con i
soli coni. Dal grafico si nota come in circa cinque o dieci minuti il sistema sembra raggiungere un
primo adattamento dovuto ai coni, ma (usando luce bianca) si nota come ci sia un secondo livello di
adattamento, dovuto ai bastoncelli, che viene raggiunto appunto dopo circa trenta minuti.
I bastoncelli sono fotorecettori estremamente sensibili alla luce, ma non permettono la visione cro-
matica; hanno una grande sensibilità visiva e per questo sono in grado di rispondere a stimoli luminosi
anche molto brevi. In base alle loro caratteristiche dunque i bastoncelli danno informazioni soprattutto
in condizioni di scarsa illuminazione e soprattutto dalla periferia del campo visivo.

Andando a misurare il potenziale di riposo di un bastoncello troviamo un valore di circa -35/-40mV,

cioè il fotorecettore è già polarizzato in partenza: quando viene illuminato in situazione sperimentale
quello che si realizza è una iperpolarizzazione e questo fenomeno è proporzionale all’intensità lumi-
nosa. Un’iperpolarizzazione può significare due cose: un’uscita di cationi o un blocco del loro ingresso,
per capire le specie interessate si usa il voltage clamp. Impostando il blocco del voltaggio ai potenziali di
Nernst di sodio e potassio si vede comunque un movimento di cariche: l’unico valore per cui si annulla
è 0mV. In questo modo si dimostra come i canali che interessano questo fenomeno sono aspecifici per
i cationi.
Andando ad iniettare cGMP all’interno di un bastoncello si ottiene una risposta enorme a carico
di questi canali che si aprono: quindi questi canali rispondono al GMP ciclico. In condizioni di buio
si ha dunque una grande quantità di cGMP che mantiene aperti i canali aspecifici: quando arriva
luce questo cGMP si riduce grazie ad un meccanismo estremamente efficace. La rodopsina è una
proteina colorata caratterizzata da un gruppo prostetico, il retinale, che è derivato dalla vitamina
A. Il retinale normalmente si trova in configurazione 11cis ma se viene illuminato si stacca dalla
rodopsina perchè cambia forma diventando l’isomero 11trans; la rodopsina priva di retinale si porta
ad attivare una trasducina, cioè una proteina G che attiva una fosfodiesterasi che distrugge il cGMP.
L’iperpolarizzazione che segue a questo processo è proporzionale alla quantità di fotoni che colpisce il
recettore: i bastoncelli in particolare possono rispondere in modo significativo anche ad un solo fotone.

1.2.2 Cellule gangliari e bipolari

I fotorecettori si trovano appoggiati contro la parete posteriore dell’occhio dove esiste uno strato cellu-
lare ricco in melanina, quindi nero, che ha la funzione di assorbire i fotoni che non sono stati captati
evitando così ogni riflessione. La retina è formata da vari strati di cui tre sono cellulari e altri due no:

• Strato dei fotorecettori

• Strato delle cellule bipolari

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 • Strato delle cellule gangliari
• Strato plessiforme interno
• Strato plessiforme esterno

Le cellule bipolari connettono i fotorecettori alle cellule gangliari, ma esistono anche altre due tipolo-
gie cellulari: si tratta di interneuroni inibitori detti cellule amacrine e cellule orizzontali. Il campo
recettivo del sistema visivo è quella regione di campo visivo che, se stimolata, genera una risposta
nel neurone sensitivo: per poterlo determinare direttamente sarebbe però necessario un fascio di luce
piccolissimo. A livello della retina le connessioni tra le varie cellule sono diverse per i coni o per i bas-
toncelli. Una cellula gangliare è collegata a 3/15 cellule bipolari, e ognuna di esse è collegata a 20/100
coni: il campo recettivo di una cellula gangliare per un cono quindi varia da 60 a 1500 fotorecettori.
Il sistema poi non è così semplice e diretto ma vanno considerate anche le cellule inibitorie che modu-
lano individualmente le varie sinapsi. Se si considerano i bastoncelli la situazione è ancora più ampia:
ogni cellula gangliare è collegata ad almeno 140 cellule bipolari, ognuna di esse a sua volta collegata
a 21000 bastoncelli. Una cellula gangliare per i bastoncelli riceve informazioni dunque da ∼ 3 · 106
fotorecettori: è impossibile che questo sistema abbia lo stesso grado di dettaglio di quello dei coni,
molto meno convergente. La ragione di questa differenza è molto semplice: se tutto l’occhio avesse lo
stesso dettaglio ci sarebbe la necessità di un nervo ottico enorme. Quando varia la luce in una regione
del campo visivo lontana dalla fovea, i bastoncelli percepiscono immediatamente la variazione e la testa
viene orientata per far ricadere sulla fovea la regione dove è avvenuto il cambiamento. Questo tipo
di comportamento prevede un collegamento automatico tra il sistema motorio e quello sensoriale, cioè
prevede la creazione di sistemi sensimotori.
La risposta dei fotorecettori è sempre una iperpolarizzazione, e queste cellule sono in comuni-
cazione con le cellule bipolari. Nelle cellule bipolari la risposta non è stereotipata ma esistono due
categorie. La prima categoria è quella delle cellule bipolari off, che rispondono allo stesso modo dei
fotorecettori, cioè si iperpolarizzano. La seconda categoria è quella delle cellule bipolari on, le cui
risposte sono opposte a quelle recettoriali, in quanto si depolarizzano. Si potrebbe pensare che queste
siano funzionalmente diverse oppure che il fotorecettore sia in grado di usare più neurotrasmettitori:
questa seconda ipotesi è però in contrasto con la legge di Dale che impone ad ogni cellula di usare un
solo neurotrasmettitore. I fotorecettori in generale liberano glutammato, i cui effetti sono però diversi
nelle due categorie di cellule bipolari, e questo si spiega poichè

• Nelle cellule off esiste una sinapsi inibitoria in corrispondenza della estroflessione della porzione
sinaptica del fotorecettore
• Nelle cellule on esiste una sinapsi eccitatoria in corrispondenza delle invaginazioni della porzione
sinaptica del fotorecettore

Grazie a questo accorgimento il neurotrasmettitore è lo stesso ma l’effetto è opposto. La cellula bipolare

contrae sinapsi con la cellula gangliare e in questo caso la sinapsi è sempre di tipo eccitatorio. Quando
la cellula bipolare off viene iperpolarizzata questa va a ridurre l’effetto eccitatorio sulla cellula gangliare;
queste cellule gangliari hanno un attività spontanea e diventano silenti quando interagiscono con una
cellula bipolare off. L’opposto accade con una cellula bipolare on: la cellula gangliare aumenterà la sua
frequenza spontanea di scarica.
Negli anni ’50 i tentativi di capire il funzionamento delle cellule gangliari portati avanti da Kupfer
evidenziarono due tipologie di risposta: cellule gangliari silenti all’illuminazione del campo recettivo e
cellule gangliari che invece aumentavano la loro risposta. L’evidenza sperimentale più interessante fu
però il fatto che se lo stimolo luminoso veniva reso più piccolo la risposta non cambiava, mentre se
veniva reso più grande la risposta tendeva a diminuire. Ad ogni cellula gangliare sono collegate cellule
bipolari tutte on o tutte off, senza mescolanza. I campi recettivi di queste cellule sono tutti circondati
da una zona inibitoria, esiste cioè un antagonismo centro-periferia, in pratica un alone inibitorio
intorno ad un centro eccitatorio. Questo antagonismo è alla base del fenomeno dell’inibizione laterale,
che migliora il contrasto spaziale al prezzo di una riduzione della sensibilità assoluta. Allargando
l’illuminazione si coinvolge sempre di più la periferia inibitoria: esiste dunque una dimensione ottimale
del campo recettivo. In base a queste considerazioni i campi recettivi delle cellule gangliari possono
essere pensati come ciambelle con un centro eccitatorio e un bordo inibitorio.

11
1.2.3 Via ottica principale
A partire dalla retina gli assoni delle cellule gangliari escono tramite il disco ottico e vanno a formare
il nervo ottico, il quale esce dalla cavità orbitaria dall’omonimo forame. La struttura successiva è il
chiasma ottico, posto sull’osso sfenoide, in particolare a ridosso dei processi clinoidei.

A partire dal chiasma ottico si forma il tratto ottico che si porta al corpo genicolato laterale dove
si trova il secondo neurone della via visiva. A partire dal corpo genicolato laterale si ha la formazione

12
della radiazione ottica che si dirige alla corteccia visiva. La corteccia visiva primaria è localizzata
in corrispondenza dell’area 17 di Brodmann ed è in parte rappresentata dalla scissura calcarina.
La rappresentazione del campo visivo all’interno della corteccia è retinotopica, cioè punti vicini del
campo visivo sono rappresentati in punti vicini della corteccia; la fovea è rappresentata a livello del
polo occipitale.
A livello del chiasma ottico si ha una redistribuzione delle informazioni provenienti dalle varie
emiretine: in particolare l’emiretina temporale destra vedrà la parte sinistra del campo visivo men-
tre l’emiretina temporale sinistra vedrà la parte di destra. Questo aspetto è dovuto alla lente dell’occhio
che inverte e ribalta le immagini. Nel chiasma le due emiretine di ciascun occhio seguono un percor-
so diverso, in particolare l’emiretina temporale rimane dal lato di partenza mentre l’emiretina nasale
decussa: il risultato è che nel tratto ottico di sinistra viene raccolto tutto il campo visivo di destra e
viceversa. In base ai movimenti delle fibre lungo la via ottica è possibile risalire alla sede del danno in
base ai deficit accusati dal soggetto:

Un aspetto interessante delle lesioni visive è che quasi sempre c’è differenza tra fovea e periferia:
questo è principalmente dovuto al fatto che le fibre che portano informazioni dalla fovea sono molte di
più ed è quindi più difficile danneggiarle tutte. Il fenomeno grazie al quale il campo visivo foveale viene
raramente compromesso è detto risparmio foveale.
Lungo la via ottica principale la prima sede particolare, e l’unica extracorticale, è il corpo genicolato
laterale. Dal punto di vista microscopico questa struttura appare suddivisa in lamine, e ogni lamina
ha proprietà particolari: in questa sede infatti avviene una prima suddivisione delle informazioni lun-
go la via parvicellulare e la via magnocellulare. Le due vie hanno funzioni e proprietà diverse, in
particolare la via parvicellulare ha un’ottima sensibilità alla frequenza spaziale rispetto alla magno-
cellulare. La frequenza temporale ha invece un comportamento opposto: è più sviluppata lungo la via
magnocellulare. Le differenze tra le due vie possono essere riassunte in:
Attributo Via magnocellulare Via parvicellulare
Contrasto cromatico - +
Contrasto luminoso + -
Frequenza spaziale - +
Frequenza temporale + -

13
Nel corpo genicolato laterale sono presenti sei lamine, delle quali le prime due ricevono informazioni
dalle cellule M e le ultime quattro dalle cellule P (le cellule P sono infatti molte di più). Le informazioni
relative a ciascun occhio vengono tenute distinte:

Lamina Via Occhio

I M Contro
II M Ipsi
III P Ipsi
IV P Contro
V P Ipsi
VI P Contro
Nel corpo genicolato laterale sono dunque presenti la componente parvicellulare e quella magno-
cellulare, cui si aggiunge una terza componente detta coniocellulare o intracellulare. Le cellule co-
niocellulari sono molto piccole e poste tra le varie lamine: probabilmente hanno ruolo nella percezione
cromatica. A livello delle cellule del corpo genicolato laterale i campi recettivi sono gli stessi delle cellule
gangliari: strutture concentriche con opposizione centro-periferia.

1.2.4 Vie visive accessorie

Oltre alla via visiva principale esistono vie visive accessorie correlate a funzioni diverse.
La prima via accessoria controlla il diametro pupillare. Fibre in arrivo dalla retina si portano alla
regione del pretetto tramite il tratto ottico accessorio e raggiungono il nucleo di Edinger-Westphal.
A partire da questo nucleo nascono fibre di tipo parasimpatico che si portano alla pupilla e ne causano
la miosi, cioè la riduzione del diametro. L’effetto opposto alla miosi, la midriasi, è invece sotto controllo
del sistema simpatico lungo la via dei gangli cervicali. Questa via è importante per il riflesso pupillare
consensuale alla luce.
La seconda via accessoria è detta via retino-ipotalamica che giunge all’ipotalamo e in particolare
al nucleo sovrachiasmatico. Questa via è importante per dare un ritmo alle attività e per le risposte ai
cicli luce-buio. Questa regione dell’ipotalamo è la più influenzata dalla radiazione ambientale anche se
non è di per se un orologio interno: serve piuttosto da sincronizzatore. Il ritmo normale circadiano è di
circa 24 ore ma senza segnali esterni questo tende ad allungarsi: il nucleo sovrachiasmatico interrompe
questa tendenza facendo un reset del ritmo.
La terza via porta informazioni luminose all’epifisi, ghiandola responsabile della secrezione di
melatonina sulla base di influenze luce-buio.
La quarta via tramite il nervo ottico proietta al collicolo superiore, in particolare agli strati su-
perficiali. Il collicolo superiore appare diviso in uno strato profondo e uno superficiale. Il profondo
genera i movimenti oculari in quanto è connesso ai nuclei oculomotori. La parte superficiale proietta
verso il pulvinar del talamo e da qui, tramite le proiezioni talamocorticali, le informazioni retiniche
giungono alle porzioni parieto-occipitali e parieto-posteriori della corteccia: si tratta a tutti gli effetti di
una via alternativa per la visione. In pazienti con lesioni della corteccia V1, quindi ciechi, si manifesta
il fenomeno della visione cieca: sono ad esempio in grado di indicare un oggetto posto davanti a loro
pur non vedendolo coscientemente. Questo fenomeno è dovuto a questa via, il cui nome completo è via
retino-collicolo-pulvinar-corticale.

1.2.5 Corteccia visiva

La corteccia visiva è dotata di un quarto strato ipertrofico tanto da darle il nome di corteccia stri-
ata. Il quarto strato è così sviluppato da essere diviso in quattro sottostrati: 4A, 4B, 4Cα e 4Cβ. Le
componenti magnocellulare e parvocellulare si distribuiscono al quarto strato mantenendo la loro sep-
arazione: la componente magnocellulare riceve informazioni da grandi campi recettivi, non è sensibile
al colore ma lo è al movimento; la componente parvicellulare riceve informazioni soprattutto dai coni
foveali, ha informazioni molto più dettagliate e dunque ha a che fare con la percezione delle forme e dei
dettagli.

14
Le tre componenti del corpo genicolato laterale si distribuiscono alla corteccia in questo modo:
• Intracellulare: strati 2 e 3
• Magnocellulare: 4Cα e da questo a 4Cβ
• Parvicellulare: 4Cβ
Dal punto di vista fisiologico dunque informazioni diverse vengono processate in parallelo e contempo-
raneamente.
I neuroni dell corteccia visiva primaria hanno un comportamento particolare, diverso da quelli re-
tinici e del corpo genicolato laterale. Se proietto lo stimolo adatto ai neuroni retinici a livello corticale
non ottengo nessuna risposta: gli stimoli concentrici con antagonismo centro-periferia non hanno ef-
fetto corticale. Grazie alle evidenze sperimentali si è capito che in corteccia visiva primaria i neuroni
rispondono a stimoli orientati, cioè a barrette luminose orientate ad un certo angolo. L’antagonismo
centro-periferia non è più legato ad una struttura a ciambella: si passa ad una barretta eccitatoria
fiancheggiata da regioni inibitorie.

A livello corticale troviamo due diverse tipologie di cellula: la cellula corticale semplice e la cellula
corticale complessa. La cellula corticale semplice riceve informazioni dirette dal corpo genicolato
laterale: queste cellule hanno un campo recettivo come quello appena descritto. La cellula corticale
complessa riceve invece informazioni fondamentalmente dalle cellule corticali semplici e il suo campo

15
recettivo è legato ad un bordo e non più ad una barra: in pratica queste cellule rispondono ad un
contrasto tra una regione e l’altra, non ad una regione in contrasto con lo sfondo.
Le varie cellule corticali rispondono ad un determinato orientamento, ed è possibile mappare questo
aspetto. Nelle diverse regioni si registrano tutti i diversi orientamenti possibili; ognuna delle regioni che
risponde ad un singolo orientamento viene definita colonna corticale. L’insieme di colonne corticali
che rispondono a tutti i possibili orientamenti spaziali per una determinata regione del campo visivo
viene detta invece ipercolonna: normalmente un’ipercolonna è contenuta in una superficie di circa
1mm2 .

Esistono delle cellule di complessità ancor più grande, dette cellule ipercomplesse, che rispondono
ad angoli, cioè alla somma degli input di due cellule corticali complesse.
In condizioni normali la corteccia è costituita soprattutto da neuroni binoculari; esistono poi neu-
roni a dominanza oculare e infine i rarissimi neuroni monoculari. L’adattamento di questa con-
dizione è degno di nota: se un soggetto perde un’occhio, in particolare durante l’infanzia, la corteccia
verrà popolata di soli neuroni monoculari. Nello strabismo, a seguito del periodo critico (cioè il periodo
in cui il sistema visivo è plastico), si ritrovano solo neuroni monoculari per entrambi gli occhi: i neu-
roni non fondono più le immagini, quindi non esistono più neuroni binoculari. In aggiunta alle colonne
di orientamento e alle ipercolonne esistono le strisce di dominanza oculare, ottenibili iniettando un
tracciante in uno dei due occhi: la corteccia appare colorata con un pattern a strisce alternate e questo
dimostra come le informazioni dagli occhi, per quanto processate poi insieme, vengono mantenute
separate.
Avere due occhi sul piano frontale, tipico dei predatori, è fondamentale per due aspetti: cogliere la
distanza e la tridimensionalità di un oggetto. Quando entrambi gli occhi fissano un punto P posto
anteriormente e perpendicolarmente al volto si ha la stessa distanza; se si prende un punto posto lungo

16
un asse diverso ecco che questo verrà proiettato sulla retina in punti non omologhi e questa disparità
viene sfruttata per cogliere la tridimensionalità dell’oggetto.
Nella corteccia visiva primaria viene dunque mantenuta la separazione parvi/magnocellulare, si
ritrovano le strutture dette blob, probabilmente legate alla percezione del colore e i campi recettivi
dei neuroni sono barrette luminose orientate. La via magnocellulare si dirige, oltre che a V1, anche
all’area MT del lobo temporale dove esistono neuroni sensibili alla direzione del movimento: tutti
gli aspetti dell’informazione visiva (colore, forma, movimento, luce, buio, etc) sono dunque analizzati
separatamente e in parallelo in modo non cosciente.
Come vengono elaborate e sfruttate le informazioni in arrivo dalla retina per capire cosa abbiamo di
fronte? Il sistema che è stato scoperto è detto meccanismo top-down. L’idea di fondo del meccanismo
è che non vengono elaborate tutte le informazioni in arrivo, ma la corteccia visiva primaria si limita a
fornire la quantità minima di informazioni utili a riconoscere un oggetto come appartenente ad un’unica
categoria. Questo scopo è ottenuto grazie a neuroni gerarchicamente sempre più complessi che sono
deputati al riconoscimento delle varie immagini cui possiamo trovarci davanti nell’arco della vita. Studi
approfonditi su questi argomenti portarono alla definizione, negli anni ’80, di due vie informative in
uscita dalla corteccia visiva: la via del cosa e la via del dove.

La via del cosa deriva dal sistema parvicellulare e porta alla porzione inferiore del lobo temporale mentre
la via del dove deriva dal sistema magnocellulare e si dirige al lobo parietale posteriore. Questo modello
è troppo semplicistico e in particolare contiene tre errori:

1. La via del dove è in realtà la via del come: è la via che informa come agire sugli oggetti
2. Il flusso di informazioni è bidirezionale
3. I due sistemi non sono assolutamente separati
Questi aspetti della fisiologia della visione furono studiati con vari esperimenti, tra i quali i più signi-
ficativi furono:
• Rimozione della porzione inferotemporale: viene persa la capacità di riconoscere gli oggetti ma
mantenuta la capacità di dar loro un senso spaziale.
• Rimozione della porzione parietale posteriore: viene persa la capacità di dare un senso spaziale
agli oggetti, che vengono però riconosciuti sulla base della forma.

Riassumendo le connessioni tra le varie aree corticali di interesse visivo sono:

17
18
2 Sistema uditivo
L’idea fondamentale che permise di capire meglio il sistema uditivo fu applicare i concetti matematici di
Fourier a quest’organo. La teoria di Fourier è che qualsiasi forma d’onda può essere descritta da infinite
onde armoniche di frequenza variabile delle quali sia possibile determinare ampiezza e fase. Applicando
questo concetto si può ipotizzare che l’orecchio sia un analizzatore di Fourier, cioè un organo in grado
di scomporre frequenze complesse in elementi minimi semplici. La teoria è supportata dall’evidenza
anatomica dell’orecchio, in particolare dalla presenza nell’orecchio interno della membrana basilare
avvolta intorno al modiolo: questa struttura non è uniforme ma ha un apice molto più spesso e una
base molto più sottile. In base alle caratteristiche anatomiche, diverse frequenze producono oscillazioni
in punti diversi della membrana: tanto più la frequenza è elevata tanto più si avvicinerà alla staffa la
regione in movimento.

L’orecchio è composto da varie porzioni, in particolare si riconoscono un orecchio esterno, uno

medio ed uno interno. L’orecchio esterno va dal meato acustico fino alla membrana timpanica ed
è fondamentale per la localizzazione dei suoni nello spazio. L’orecchio medio è posto all’interno del-
l’osso temporale e contiene la catena ossiculare, cioè l’insieme di martello, incudine e staffa. Questa
struttura ha il compito di trasmettere le vibrazioni captate dall’orecchio esterno e condurle all’orecchio
interno; perchè questo processo possa avvenire è necessario un adattamento dell’impendenza. L’im-
pendenza è la resistenza che un mezzo oppone al passaggio di qualcosa: la catena ossiculare si occupa
di adattare il passaggio del suono dall’aria al mezzo liquido contenuto nell’orecchio interno. Questo
sistema di adattamento non funziona in maniera indiscriminata ma è altamente sintonizzato, in par-
ticolare ha un guadagno massimo per frequenze intorno ai 1000Hz, cioè la frequenza media della voce
umana. Quando il suono viene trasmesso al fluido nella coclea, questa vibrazione percorre la scala
vestibolare e la scala timpanica per poi scaricarsi sulla membrana che ricopre la finestra rotonda.
Il parametro che interessa è la pressione sonora, la cui unità di misura è il decibel. Il decibel è
un’unità di misura logaritmica che indica il rapporto tra l’intensità del suono ascoltato e l’intensità
minima percepibile dall’orecchio umano:

I
db = 10 · log10
I0
Nella scala di valori in decibel è importante avere dei riferimenti:
• 0db: soglia di udibilità
• 50db: ambienti silenziosi

19
 • 70db: conversazione normale
• 100db: metropolitana
• 120db: lesione dell’orecchio se lo stimolo è prolungato
• 140db: soglia del dolore

Il suono come onda entra dunque nell’orecchio interno passando per le due scale. La scala vestibo-
lare e la timpanica sono separate dalla membrana basilare ad eccezione di un unico punto, l’elicotrema,
in corrispondenza dell’apice della coclea. All’interno delle scale vestibolare e timpanica è presente la
perilinfa, un fluido che ha essenzialmente la stessa concentrazione ionica dell’interstizio. Nella scala
media invece è presente l’endolinfa, che è particolarmente ricca in potassio grazie all’azione della stria
vascularis che pompa attivamente questo ione.
Quando il suono entra nell’orecchio interno la membrana basilare si muove e genera un’oscillazione
più o meno complessa a seconda del tipo di suono ascoltato: questa oscillazione fa muovere la struttura
recettoriale appoggiata alla membrana e fa si che le ciglia delle cellule ciliate urtino la membrana
tectoria. La struttura recettoriale prende il nome di organo del Corti ed è composta da varie tipologie
di cellule:
• Cellule ciliate interne: disposte su una singola fila, circa 3500 unità
• Cellule ciliate esterne: disposte su tre file, circa 12000 unità

Tutte le cellule ciliate presentano sterociglia di lunghezza decrescente. Oltre a queste tipologie cellulari
ne esistono varie di supporto, tra le quali le cellule di Daiters e le cellule di Hensen. Le cellule ciliate
formano sinapsi sia con fibre afferenti, che formeranno il nervo acustico, sia con fibre efferenti, in
arrivo dall’oliva superiore.

20
 Le ciglia delle cellule ciliate presentano un canale potassio: quando queste strutture vengono pie-
gate il canale si apre. La rigidità delle ciglia dipende dalla loro lunghezza: con suoni deboli le ciglia
più lunghe sono le prime a muoversi, mano a mano che lo stimolo aumenta vengono reclutate anche le
ciglia più corte. Quando i canali al potassio si aprono non si genera un potenziale d’azione, bensì viene
aumentata la liberazione di neurotrasmettitore che già avveniva in maniera tonica. I canali al potassio
possono però avere due comportamenti opposti: quando le ciglia lunghe piegano verso le ciglia corte
questi canali possono chiudersi anzichè aprirsi. Il concetto fondamentale è che esiste una secrezione
tonica di neurotrasmettitore che può essere modulata in un senso o nell’altro.
Per poter funzionare, questo sistema conta sul potassio e non sul sodio.
La stria vascularis produce un’elevata concentrazione di potassio nell’en-
dolinfa e in questo modo quando i canali si aprono questo ione può as-
sumere il ruolo del sodio: in condizioni normali aprire un canale al potassio
ne causa l’uscita, non l’ingresso. Il sodio non può essere sfruttato perchè
se entrasse la pompa Na-K lo riporterebbe subito fuori. La necessità di
questo sistema alternativo ai potenziali d’azione è di tipo fisico; ascoltando
un suono a 5000hz è impensabile la generazione di cinquemila spikes al
secondo, quindi la via dei potenziali non è praticabile.
Andando ad analizzare le risposte dei vari potenziali d’azione che si gen-
erano nel nervo acustico si ottiene un grafico come quello a lato. Nell’es-
perimento si sono registrate le risposte di una fibra afferente ad un tono
di 5000hz la cui intensità è stata fatta variare tra dieci e quaranta deci-
bel. La risposta della cellula aumenta in termini di frequenza di spikes fino
ad un massimo di circa 30db, dopodichè aumentando ancora la pressione
sonora si ottiene un valore inferiore. Le fibre sono dunque sintonizzate sia
per quanto riguarda la frequenza del suono sia per quanto riguarda la sua
intensità.
Sulla base di queste evidenze sperimentali è possibile definire una curva
di relazione tra l’intensità della stimolazione e la variazione della frequenza
di scarica della fibra afferente. Nel caso della fibra presa in esame è evidente
che questa abbia un optimum intorno ai 30db: questa non è la sua soglia,
ma semplicemente il valore al quale si ottiene una scarica massima in termini di frequenza.
I grafici che mostrano il comportamento delle varie fibre sono tutti simili:

21
La membrana basilare si muove in modo armonico, come si giustifica il brusco flesso che mostrano tut-
ti i vari comportamenti? Questo grafico evidenzia come la sola oscillazione meccanica della membrana
basilare non possa giustificare il funzionamento di queste cellule. L’idea è dunque ricercare una tono-
topia specifica della singola cellula ciliata, e lo si è fatto andando a stimolare elettricamente la cellula
iniettandole all’interno un impulso elettrico sotto forma di onda quadra. A seguito della stimolazione
quadra la cellula oscilla sulla sua frequenza caratteristica, in quando un’onda quadra contiene tutte le
frequenze possibili e una di queste sarà dunque armonica a quella giusta. La cellula ciliata è dotata di
un sistema di proteine contrattili il cui accorciamento dipende dal potenziale di membrana: si possono
dunque sia allungare che accorciare in risposta all’onda quadra. Nell’organo del Corti si sommano
dunque due fattori: la reattività della membrana basale per risonanza meccanica e la reattività delle
singole cellule ciliate per le loro rispettive frequenze.

I veri recettori dell’orecchio sono esclusivamente le cellule ciliate interne; le cellule esterne sono
invece innervate dal sistema olivo-cocleare e rappresentano un sistema attuatore interno all’orecchio.
La funzionalità delle cellule esterne è dimostrata dai cosiddetti potenziali microfonici: se un orecchio
viene stimolato da una frequenza X e allo stesso tempo si registrano i suoni nelle sue vicinanze si nota
che questo risponde producendo un suono, probabilmente grazie a queste cellule. Il vero utilizzo di
queste cellule è però legato al sistema efferente olivo cocleare:

La curva blu senza stimolazione del sistema mostra come la fibra aumenta la sua frequenza di scarica
all’aumentare dell’intensità dello stimolo fino a saturarsi. A seguito di stimolazione delle cellule ciliate
esterne la stessa fibra ha bisogno di stimoli più intensi per saturarsi, cioè in pratica è come se l’orecchio
fosse meno sensibile. L’utilità di questo sistema è evidente quando si è in condizioni di presenza di un
rumore di fondo che magari di suo saturerebbe già la fibra: l’attivazione di questo sistema permette

22
all’orecchio di concentrarsi e captare meglio i suoni. Questo sistema garantisce la capacità dell’orecchio
non solo di sentire ma soprattutto di ascoltare, cioè di porre attenzione su determinati aspetti del suono.

L’orecchio è un organo che non consente solo la percezione dei suoni: permette infatti anche la
loro localizzazione, una facoltà filogeneticamente molto antica. Nell’uomo la localizzazione del suono
avviene secondo sistemi multipli e va distinta la localizzazione in elevazione dalla localizzazione
in azimuth, cioè la localizzazione laterale. La prima tipologia è molto semplice e sfrutta la forma del
padiglione auricolare, che approssima una spirale logaritmica: il suono riflesso dal padiglione viene
infatti leggermente sfasato e una parte arriva in ritardo (si parla di ritardi di qualche microsecondo).
L’orecchio è in grado di sfruttare questa particolarità sulla base del battimento: quando due onde con
frequenza simile non sono in fase tra loro si genera questo fenomeno, cioè si generano rafforzamenti
seguiti da indebolimenti dovuti alla sovrapposizione delle onde. L’orecchio dunque non percepisce di
per se il ritardo, troppo piccolo per essere processato, ma il battimento che questo genera.
La localizzazione orizzontale dei suoni sfrutta due meccanismi entrambi collocati a livello dell’oliva
superiore. Questa struttura è divisa in due parti: oliva mediale ed oliva laterale. L’oliva laterale
confronta l’intensità del suono in arrivo dalle due orecchie mentre l’oliva mediale confronta le differenze
di tempo. Il primo confronto è molto più semplice e si basa sul fatto che la testa fa da schermo: un
suono da destra arriverà all’orecchio sinistro attenuato dal cranio. Il calcolo del ritardo è molto più
complesso perchè, essendo la distanza tra le orecchie molto piccola, si parla di frazioni di millisecondo:
il sistema presenta alcuni accorgimenti per processarlo. Se un suono ha una frequenza molto alta è
impensabile che vi sia uno spike ad ogni fase dell’onda: i potenziali d’azione sono più radi, ma esiste
una relazione fissa tra il momento in cui scatta lo spike e la fase dell’onda. Quello che fa l’oliva mediale
è confrontare le fasi dei potenziali d’azione, indice indiretto delle fasi delle onde. Nella porzione mediale
dell’oliva abbiamo schematicamente due fibre che arrivano dalle due orecchie, e ciascuna si dispone a
pettine:

Se il suono arriva prima all’orecchio destro questo inizia a sparare spikes in anticipo rispetto all’orecchio
sinistro: inizia con il neurone G, poi l’F e via così. Quando l’altro orecchio inizia a segnalare informa
prima il neurone A e via dicendo. Questa asincronia fa si che solo un piccolo numero di neuroni
riceva contemporaneamente informazioni dalle due orecchie e il pattern di eccitazione è sfruttato per
calcolare la posizione del suono (Esempio: suono centrale, la corrispondenza si ha sul neurone D;
suono controlaterale, la corrispondenza si ha sul neurone C).

Le fibre del nervo acustico si portano ai nuclei cocleari al cui interno esistono diverse tipologie di
cellule nervose; l’informazione in arrivo dal nervo è sempre la stessa: aumento rapido della frequenza di
scarica all’insorgere del suono, poi graduale diminuzione e cessazione alla fine dello stimolo. Nel nucleo
cocleare diverse tipologie di cellula rispondono a questa informazione in modo diverso, in particolare:

23
 • Cellule piramidali: hanno una risposta incrementante nel tempo.
• Cellule polipoidi: rispondono solamente all’inizio.
• Cellule a cespuglio globulari: rispondono come le fibre del nervo acustico ma hanno un’inter-
ruzione tra il picco della risposta e la continuazione.
• Cellule a cespuglio sferiche: rispondono come le fibre del nervo acustico.
• Cellule multipolari: come le cellule piramidali.
A partire dai nuclei cocleari le vie uditive sono:

24
 Dai nuclei cocleari si formano due contigenti di fibre: uno decussa e uno rimane ipsilaterale e si
porta al collicolo inferiore. A partire dal collicolo inferiore le fibre si portano al corpo genicolato mediale
del talamo e tramite le fibre talamocorticali si giunge alla corteccia uditiva primaria (aree 41 e 42 di
Brodmann).

25
3 Elettroencefalografia e ciclo sonno-veglia
3.1 Onde cerebrali
L’EEG permette la registrazione di potenziali elettrici correlati all’attività nervosa dell’encefalo: venne
messo a punto intorno al 1930 da Berger per poter studiare meglio l’epilessia. Il primo prototipo si
basava sul galvanometro a corda, fondamentalmente una bussola posta vicino ad un filo condut-
tore: l’ago si spostava a causa dell’induzione magnetica in maniera proporzionale alla variazione di
corrente registrata. Usando questo strumento Berghel dimostrò che soggetti epilettici, anche a riposo,
mostravano tracciati EEG caratterizzati da complessi punta-onda caratteristici.
Un dato importante e più generale che emerse però da questi studi è la differenza tra i vari stati
di coscienza e sonno/veglia a livello dei tracciati; un soggetto rilassato ha il cervello dominato dal
cosiddetto ritmo di Berger, oscillazioni con frequenza d’onda 8-12Hz e ampiezza 40 µV.

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

Se il soggetto rilassato apre gli occhi questo ritmo di Berger, o ritmo alfa, viene immediatamente
sostituito dal ritmo beta, con frequenza doppia (13-30Hz) e ampiezza dimezzata (20 µV):

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

Il fenomeno di passaggio tra questi due ritmi venne definito desincronizzazione. Questo evento non
è legato alla sola apertura degli occhi, ma in generale all’attività corticale: si può evidenziare anche
chiedendo di ricordare qualcosa. Se il soggetto si addormenta appare un nuovo tipo di profilo, il ritmo
delta, con una frequenza molto bassa (0,5-2Hz) e ampiezza elevata:

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

3.2 Fisiologia della registrazione EEG

Quando un neurone piramidale corticale si depolarizza c’è un ingresso di ioni sodio: inevitabilmente
l’esterno diventerà più negativo. Questi neuroni hanno un loro orientamento spaziale, pertanto verrà
a crearsi una negatività superficiale direzionata che può essere misurata. Le due possibili misurazioni
sono:
Bipolare Si ipotizza che una popolazione neuronale B non sia depolarizzata: se pongo un elettrodo
nella popolazione A (depolarizzata) e un altro nella popolazione B io registrerò una differenza di
potenziale dovuta al fatto che una regione contiene un maggior numero di cariche negative.
Unipolare Un elettrodo viene posto nella popolazione di interesse (A) mentre l’altro viene posto in un
punto sufficientemente lontano da non generare o subire influenze: se la popolazione A non è
eccitata la differenza di potenziale sarà nulla, altrimenti avrà un valore diverso da zero.
Dal punto di vista pratico sono parecchi i problemi da risolvere. Il primo è che i potenziali registrati
in superficie sono piccolissimi perchè lontani dalla sede di origine: serve dunque un amplificatore suf-
ficientemente potente da renderli significativi. Normalmente gli elettrodi vengono posizionati in modo
standard secondo quello che è definito sistema internazionale 10/20. Il sistema viene usato in quan-
to il cranio cambia molto a seconda del soggetto e quindi è necessario avere un sistema proporzionale.

26
I punti di repere sfruttati sono il nasion, cioè l’attaccatura superiore del naso, e l’inion (perchè pro-
tuberanza occipitale esterna non faceva abbastanza harry potter); il punto di mezzo tra questi due è il
vertice del cranio e viene sfruttato per dividere in quattro regioni il cranio grazie alla linea che passa
per i due meati acustici esterni. Le quattro regioni vengono poi ulteriormente suddivise a seconda di
quanti elettrodi saranno usati, solitamente da sedici a 128.
Un secondo problema notevole dell’EEG è la sua ambiguità. Nel caso della registrazione bipolare non
è possibile riconoscere una iperpolarizzazione da una depolarizzazione: in effetti i potenziali registrati
non sono potenziali d’azione ma potenziali postsinaptici. Quando si registra da un lato si avrà una
corrente in ingresso nel neurone ma da qualche parte questa deve uscire, quindi i fenomeni sono
sempre accoppiati e questo impedisce di capire da un tracciato se una regione si sta depolarizzando in
superficie o in profondità.

Pur presentando i suoi problemi, l’EEG mostra chiaramente delle onde cerebrali, qual è la loro orig-
ine? La spiegazione parte dal talamo, funzionalmente suddiviso in talamo a proiezione specifica
(corpi genicolati e nucleo ventrale laterale posteriore) e talamo a proiezione diffusa (nuclei intralam-
inari, nucleo centromediano). Negli anni ’50 si vide che stimolando il talamo specifico si ottiene una
prima risposta corticale, e aumentando questi stimoli si ottengono potenziali in aumento perchè sale
il numero di neuroni attivati. La stimolazione del talamo aspecifico è diversa, innanzitutto perchè
produce effetti bilaterali, ma anche e soprattutto perchè una volta cessata la corteccia continua a
rispondere per tre o quattro volte senza altri impulsi, con la stessa frequenza che si otteneva durante
la fase attiva dell’esperimento. Queste evidenze dimostrarono l’esistenza di circuiti riverberanti au-
toalimentanti tra talamo e corteccia: questi circuiti sono sintonizzati grossomodo sul ritmo alfa. Se il
cervello non è dunque coinvolto in operazioni complesse viene guidato dal talamo e appare il ritmo alfa:
appena vengono richieste delle attività mentali elaborate questa guida scompare e si ha la desincroniz-
zazione verso il ritmo beta. L’instaurarsi del ritmo beta è legato al fatto che i neuroni non fanno più
tutti la stessa cosa contemporaneamente, ma ognuno segue i suoi compiti specifici, quindi la sincronia
è totalmente persa.

3.3 Ciclo sonno-veglia

Nel ’900 l’idea del sonno era di tipo negativo/passivo: si dorme quando il cervello stacca le afferenze
sensoriali. L’idea moderna di sonno nacque con gli esperimenti di Moruzzi intorno al 1950: ci si accorse
che tramite stimolazione elettrica della formazione reticolare nella porzione più rostrale era possibile
svegliare un animale addormentato. Iniziò così a diffondersi l’idea di un sonno non passivo: esiste
un’area della formazione reticolare che mantiene la veglia e una che induce il sonno. Gli esperimenti
più convincenti condotti in questo campo furono però fondamentalmente due:
• Privazione delle vie sensitive: l’animale non dormiva, cioè si dimostrò che non è l’assenza di
informazioni sensitive a generare il sonno.
• Privazione della formazione reticolare rostrale: l’animale non dormiva più o aveva un ciclo sonno-
veglia sconvolto.

27
Verso la fine degli anni ’50 le cose si complicarono ulteriormente quando ci si accorse che gli EEG di un
gatto addormentato mostravano, dopo una fase ad onde lente, una desincronizzazione uguale a quella
della veglia. Quando il gatto si trovava in questa fase del sonno lo stimolo richiesto per risvegliarlo era
molto più intenso: questa fase venne all’epoca chiamata sonno paradosso. L’avanzare delle conoscenze
ha portato a dividere il sonno in quattro fasi:

1. Veglia
2. Ritmo teta
3. Ritmo delta
4. Sonno REM

Queste fasi si seguono una all’altra secondo un ritmo molto preciso.

Dal Kandel
Il sonno viene diviso in due fasi: fase non-REM e fase REM. La fase non-REM viene a sua volta divisa
in quattro fasi:

• Fase 1: transizione da veglia a inizio del sonno

• Fase 2: apparizione di onde sinusoidali (fusi del sonno) e complessi K
• Fase 3: Apparizione del ritmo delta distinto

• Fase 4: Aumento dell’attività ad onde lente

Durante il sonno REM parecchi parametri vegetativi vengono alterati ed è possibile osservare movi-
menti oculari rapidi assenti nelle altre fasi. Le alterazioni più evidenti sono nella frequenza cardiaca,
respiratoria e nella pressione arteriosa. In questa fase del sonno compaiono anche oscillazioni dette
onde ponto-genicolo-occipitali che sono correlate ai movimenti oculari. Una caratteristica fondamen-
tale della fase REM è la completa atonia muscolare: se così non fosse ci si muoverebbe di continuo
seguendo le tempeste elettriche che avvolgono il cervello; in questa fase infatti la desincronizzazione
corticale è evidente e la soglia al risveglio molto alta. In fase REM la termoregolazione viene persa,
la temperatura corporea scende e le risposte alle condizioni climatiche vengono perse: ad esempio
vengono aboliti i brividi.
Il sonno REM è presente in animali di basso livello evolutivo, e la sua privazione porta a turbe della
personalità e a perdita della termoregolazione fino alla morte. Esistono due ipotesi che giustificano
la totale dipendenza dal sonno: la prima sostiene che il sonno serve a fissare i ricordi nel cervello,
la seconda che sia fondamentale per mantenere la termoregolazione facendo un reset del termostato
interno. Il fatto di possedere un periodo con assenza di termoregolazione potrebbe essere un indizio a
favore della seconda teoria. Il sonno non-REM ha invece ruolo ristoratore, ed è quella fase del sonno
che se interrotta non causa particolari sbalzi di umore: se viene interrotto il sonno REM il soggetto sarà
di pessimo umore. Le due fasi del sonno sono intervallate in modo regolare: nelle prime fasi del sonno
si dorme ad onde lente, nella seconda soprattutto a sonno REM.
Il ciclo sonno-veglia fa parte di quella serie di cicli biologici che regolano la nostra vita, tra i quali
il principale è il ritmo circadiano, cioè quello delle ventiquattro ore. Questo ritmo è determinato da
una sorta di orologio interno che sfrutta come informazione principale il passaggio dalla luce al buio:
ogni volta che avviene questo passaggio il meccanismo però tenderebbe ad allungarsi e ha bisogno di
un reset. Il reset è fornito dal nucleo soprachiasmatico dell’ipotalamo che viene attivato in modo
diverso di giorno e di notte: durante la fase notturna infatti questo nucleo è molto meno attivo. Un

28
soggetto privato di informazioni sull’ambiente esterno tende ad allungare il periodo delle 24 ore e quindi
pensa di aver vissuto meno giorni in questa condizione.
Il pattern di distribuzione sonno-veglia è diverso nelle varie fasi della vita e lo è anche la distribuzione
delle varie fasi all’interno del sonno. Un neonato dorme circa sedici ore al giorno ma in modo fram-
mentato e di queste ore circa la metà è di tipo REM. Il sonno REM diminuisce in proporzione con la
crescita: calano sia le ore di sonno che le ore di sonno REM, ma queste ultime in proporzione molto di
più e raggiungono un minimo verso i quarant’anni.

29
4 Comunicazione e linguaggio [Craighero]
Il linguaggio può essere suddiviso in tre campi o argomenti:
• La forma, cioè la serie di fonemi in grado di essere prodotti. Un fonema è la differenza minima
tra due suoni in grado di essere riconosciuta.
• Il contenuto, suddiviso a sua volta in morfologia (combinazione dei fonemi a formare parole),
grammatica (cominazione delle parole a formare frasi) e conutenuto emozionale.

• L’uso
Indizi sul momento della comparsa del linguaggio vengono dalla dimensione del cranio di alcuni ante-
nati filogenetici: in alcuni uomini preistorici l’area temporale era molto sviluppata, e questo fa pensare
che il linguaggio fosse già presente nell’uomo di Neanderthal (30000-50000 anni fa [in realtà è molto
più vecchio...]) e nell’uomo di Pechino (300000-500000 anni fa). Le teorie alla base d ella nascita del
linguaggio sono fondamentalmente due:
• Teoria gestuale: il linguaggio sarebbe evoluto da gesti manuali e quindi solo dopo l’avvento della
statura bipede
• Teoria vocale: il linguaggio sarebbe un’evoluzione di un sistema di grida istintive

La seconda teoria è più difficilmente veritiera in quanto le aree corticali interessate sono diverse e
inoltre le grida istintive non discriminano efficacemente il contenuto emotivo: la teoria principale è
dunque la teoria gestuale.
La suddivisione del linguaggio in tre campi è utile perchè deficit specifici di linguaggio colpiscono
selettivamente i vari campi:

• Deficit di forma: l’articolazione dei fonemi è alterata nei pazienti cerebellari (disartria) o nei
pazienti con lesioni all’area di Brocà (afasia di Brocà)
• Deficit di contenuto: la formazione di parole e frasi viene alterata con errori di tipo sintattico e
semantico nell’afasia di Wernicke, nell’afasia di conduzione e nella schizofrenia.

• Deficit di uso: vari problemi possono portare ad un non corretto uso del linguaggio in ambito
sociale

Il linguaggio è un aspetto della vita che si sviluppa molto presto: a partire dalla 31° settimana il
planum temporale dell’emisfero sinistro è più sviluppato e alla nascita i bambini di tutto il mondo
riescono a riconoscere qualsiasi fonema in qualsiasi lingua. A partire dagli otto-dieci mesi di vita post-
natale, quando si inizia ad apprendere una lingua madre, la capacità di riconoscere tutti i fonemi viene
persa: non ha senso mantenere distinti suoni che non vengono usati nella propria lingua. Qualunque
sia la lingua madre, le fasi dell’apprendimento sono costanti: primi suoni, prime lettere, prime parole e
poi piccole frasi; la capacità di apprendere lingue diverse decade dopo la pubertà.
L’afasia è un deficit che può interessare la produzione, la compresione o entrambi gli aspetti del
linguaggio; queste patologie nascono principalmente da lesioni corticali, e in questo sono diverse da
problemi periferici quali ad esempio la disartria o la disfonia. I difetti globali del linguaggio sono
inoltre parecchio rari: molto più comuni sono i deficit specifici, tanto da rendere quasi impossibile
il ritrovamento di due pazienti con uguali problemi e uguali lesioni. Nel soggetto afasico si possono
indicare varie tipologie di errore linguistico comune:
• Anomie: il paziente non sa produrre il nome di un oggetto
• Anomie con circonlocuzione: il paziente non sa produrre il nome di un oggetto, ma sa a cosa
serve

• Errori fonemici: la scelta dei fonemi per comporre le parole è errata

• Neologismi: vengono usate parole nuove e inesistenti per indicare un oggetto
• Parafrasia verbale: uso di un sostantivo totalmente scorrelato all’oggetto

30
 • Parafrasia semantica: uso di un sostantivo errato ma semanticamente collegato all’oggetto da
nominare
• Gergo verbale: grande fluenza verbale, ma contenuto inesistente o non correlato, cioè vengono
usate parole a caso
• Gergo fonemico: vengono prodotti suoni praticamente casuali, viene mantenuta solo la fonetica

• Agrammatismo: il contenuto è corretto, ma la grammatica e la sintassi sono perse o alterate

• Stereotipia: il soggetto ripete sistematicamente la stessa parola

Agli inizi dell’800 non si sapeva nulla di come fosse organizzato il cervello, e gli studi sui problemi
del linguaggio erano condotti in maniera totalmente empirica. Nella seconda metà del secolo Broca
notò che la maggior parte delle volte in cui un paziente presentava problemi linguistici era possibile
ritrovare una lesione nell’emisfero sinistro: erano le prime evidenze di una specializzazione locale. Nel
1964 Wernicke evidenzia in alcuni pazienti l’incapacità di comprensione ma la capacità di parlare: il
deficit era diverso da quelli studiati da Broca. Sulla base dei suoi esperimenti lo scienziato propose un
modello di funzionamento in cui esiste un centro uditivo verbale (l’area di Wernicke) e un centro
verbo motorio (l’area di Broca) tra loro collegati da un fascio di fibre. L’afasia di Wernicke porta a
deficit di comprensione in cui il linguaggio è fluente ma pieno di errori, mentre l’afasia di Broca rende il
paziente conscio del linguaggio ma incapace di riprodurlo con conseguente stato depressivo. Un ultima
afasia individuata da Wernicke fu l’afasia di conduzione, in cui i due centri sono scollegati e perdono
la capacità di cooperare.

31
5 Sistema motorio
5.1 Cenni storici
Nella seconda metà del 1700 Luigi Galvani, con i suoi esperimenti su arti inferiori di rana, scoprì che
ciò che causa la contrazione dei muscoli è uno stimolo elettrico: egli infatti riuscì a far muovere l’arto
sezionato iniettando corrente all’interno del nervo sciatico con una pila. Un secolo dopo questi esper-
imenti si scoprì l’eccitabilità corticale, cioè che stimolando alcune zone di corteccia era possibile far
muovere la parte controlaterale del corpo; questi risultati vennero ottenuti tra gli altri da due scien-
ziati tedeschi che applicarono corrente continua nella regione pericruciata della corteccia di un cane
ottenendo contrazioni muscolari: queste però non potevano essere mantenute perchè la corrente con-
tinua provocava elettrolisi. Nello stesso periodo, cioè verso la fine del 1800, nacque anche la scienza
della citoarchitettonica grazie ai lavori portati avanti da Brodmann: egli scoprì infatti che la corteccia
non è uniforme ma presenta caratteristiche tipiche a seconda della funzione. Un grande contributo a
questo campo fu dato da Penfield, il quale pensò di trattare l’epilessia farmacoresistente eliminando
tessuto cerebrale: per poter eliminarlo con sicurezza doveva sapere la sua funzione e grazie ai suoi
studi riuscì a produrre delle mappe dell’eccitabilità corticale; la rappresentazione grafica del suo la-
voro, l’omuncolo di Penfield, è ancora presente in ogni testo di fisiologia pur essendo un’idea ormai
superata: l’unico concetto realmente corretto che egli evidenziò è che la rappresentazione corticale di
una porzione del corpo è proporzionale alla sua innervazione e non alla sua superficie. In generale i
lavori di tutti questi scienziati evidenziarono la presenza in qualche modo di una mappa dei movimenti
nella corteccia motoria, ma oramai questa idea è stata provata come sbagliata.

5.2 Corteccia motoria primaria e vie motorie

Negli ultimi vent’anni l’idea della corteccia motoria come sede di mappatura dei movimenti è stata
abbandonata. Importante è fare distinzione tra due concetti: movimento ed azione; il movimento è
afinalistico, cioè non persegue sempre un obiettivo mentre l’azione è sempre orientata a d uno scopo.
Nel cervello i movimenti sono rappresentati molto poco, la maggior parte delle aree motorie è invece
tesa a pianificare e controllare le azioni, cioè movimenti specifici organizzati per un obiettivo.
Le nuove teorie portarono alla realizzazione di molti esperimenti volti a capire il funzionamento
corticale motorio. La prima idea era che la corteccia primaria potesse essere coinvolta nel controllo
della forza, cioè che ci fosse un rapporto diretto tra intensità di scarica e attivazione muscolare. Un
esperimento per provare questa ipotesi venne condotto con una scimmia il cui compito era ricevere
uno stimolo e premere su un trasduttore di forza aumentando l’intensità della sua azione per tutta la
durata dello stimolo. In effetti il risultato è che prendendo una popolazione di neuroni si nota una certa
corrispondenza tra forza e frequenza di scarica, ma la visione è ancora troppo semplicistica.

32
In esperimenti più complessi quel che si è cercato di fare è dissociare la direzione del movimento dalla
forza dello stesso: ci si chiede dunque se i neuroni motori primari codifichino per la forza in termini
assoluti o per l’intensità in una determinata direzione. Le condizioni sperimentali sono quelle della
figura, venne cioè inventato un compito in grado di dissociare lo sviluppo della forza dalla direzione
del movimento. L’animale appoggia il braccio ad un supporto e tiene una maniglia collegata a due
cavi sulle cui estremità sono attaccati due pesi: se l’animale deve flettere il polso e ha un peso dal
lato opposto alla flessione trova molta resistenza, se invece il peso è dall’altro lato nella flessione non
trova sforzo, ma nel rimanere fermo si. Le registrazioni A, B e C mostrano tre condizioni sperimentali.
In A si vede l’attivit senza pesi ai capi, quindi l’animale non viene ne tirato ne spinto; quando viene
dato il comando per la flessione l’attività tonica degli estensori cessa e compare l’attivazione muscolare
che precede il movimento: l’attivazione neuronale deve essere sempre precedente a quella muscolare
in quanto occorrono almeno 100msec di latenza per avere un inizio di movimento. Nei 100msec di
latenza si individua un periodo di latenza centrale legato alla trasmissione dell’impulso, e un periodo
di latenza periferica legato all’attivazione del neurone e della risposta motoria. Nella condizione B
abbiamo un carico sui muscoli flessori che devono vincere una resistenza maggiore: l’elettromiografia
segna una maggior attività; in C le condizioni sono opposte: è l’estensione a richiedere più attivazione
in quanto il peso fletterebbe di suo l’arto. Questo esperimento mostra come la risposta del neurone
sia diversa a seconda del carico applicato, pur ottenendo sempre lo stesso movimento in termini di
direzione.
All’inizio degli anni ’80 Georgopoulous propose un’idea diversa anche se non ancora corretta; egli
allenò una scimmia a muovere un joystick con otto possibili direzioni a seguito di un’istruzione visiva
(una luce accesa in una delle otto direzioni). La registrazione dei neuroni motori durante questo tipo di
prove evidenziò risultati riassunti in figura:

Il neurone in esame si vede rispondere molto quando la scimmia deve agire verso sinistra, mentre nelle
altre direzioni la scarica è minore se non addirittura inibita; mappando diverse popolazioni si ottiene
la figura di destra: questa suggerirebbe una predilezione dei neuroni questa volta per il movimento,
o meglio per la direzione del movimento. Alcuni anni dopo questi esperimenti, un allievo del loro
autore intuì che questi pattern vettoriali di attivazione erano in realtà descrizioni della percentuale di
attivazione di un agonista rispetto all’antagonista e viceversa e che si potevano rappresentare come
funzione sinusoidale. Una funzione sinusoidale esclude la possibilità di fenomeni tutto o nulla: si
evidenzia un range preferenziale ma anche a gradi intermedi ci sarà sempre una certa risposta. Alla
luce di questa nuova interpretazione si può dire che Georgopoulous aveva trovato non una codifica
astratta della direzione, ma una codifica angolare precisa per l’esecuzione di un movimento.

A partire dalla corteccia primaria (area 6 e parte dell’area 4 di Brodmann) nasce il sistema cor-
ticospinale, che attraversa la capsula interna, raggiunge le piramidi bulbari e in parte decussa; il
contingente maggiore di fibre decussa e si porta a formare il fascio corticospinale laterale, mentre il
contingente minore rimane ipsilaterale e va a formare il fascio corticospinale anteriore.

33
La via corticospinale laterale si porta ad innervare prevalentemente le porzioni distali della musco-
latura, quindi soprattutto gli arti; la via corticospinale anteriore si distribuisce invece alla muscolatura
assiale.
Le vie corticospinali sono le uniche vie motorie in uscita dalla corteccia, ma ad esse si affiancano
anche altri collegamenti che prendono origine dal tronco dell’encefalo:
• Via vestibolospinale
• Via reticolospinale
• Via rubrospinale
• Via tettospinale
Tutte queste vie sono più caudali rispetto alla corteccia, ma questa manda moltissime proiezioni dis-
cendenti che vi prendono contatto in modo da poterle controllare: la corteccia superiore prende dunque
il controllo di queste vie evolutivamente più antiche già presenti. In ambito clinico queste vie sono im-
portanti perchè ad esempio permettono il (parziale) recupero motoro di un individuo che ha subito una
lesione del fascio corticospinale a livello delle piramidi.
La via corticospinale laterale comprende i fasci di assoni dei neuroni gigantopiramidali i quali
risiedono in corteccia e raggiungono direttamente i motoneuroni spinali: la loro funzione non può
essere assunta dalle vie tronco encefaliche, e quindi viene totalmente perduta in caso di lesione. La
funzione principale dei neuroni gigantopiramidali è il controllo indipendente delle articolazioni delle
dita.
Lo studio di come la corteccia sia in grado di controllare il midollo spinale passò per diversi es-
perimenti chiave. Il primo esperimento fu condotto in ambito del riflesso da grattamento: punto di
partenza è una rana decerebrata che, se stimolata con una sostanza irritante in un punto della cute,
porta per via riflessa la zampa posteriore a grattare quel punto. La traiettoria della zampa posteriore
cambia a seconda del punto stimolato, quindi il midollo da solo integra varie informazioni proprio-
cettive e forma una mappa della superficie corporea: la corteccia primaria dunque avrà il compito di
assolvere compiti più complessi.
Un secondo esperimento più complicato e recente mise in luce che la codifica motoria a livello spinale
è piuttosto complessa rispetto a come la si pensava. In questo esperimento si prende una rana decere-
brata, la si blocca in una posizione e si sfrutta una tavola con un pattern di buchi 3x3 per imporre una
posizione fissa ad uno degli arti inferiori. L’arto bloccato è collegato ad un trasduttore di forza, quindi
se stimolato a muoversi non sarà in grado di farlo ma la forza che lo avrebbe mosso viene registrata

34
come somma di vettori. Quando lo sperimentatore stimolava il midollo spinale nella regione intermedia
delle corna grigie, quella con gli interneuroni, si otteneva un insieme di vettori; l’esperimento veniva
ripetuto per ognuno dei buchi della tavoletta ottenendo alla fine una serie di grafici che presentavano
tutti la stessa caratteristica: i campi di forza prodotti avevano un punto di equilibrio. In altre parole
quando viene stimolato il midollo, la zampa tende a muoversi, ma in una specifica direzione, cioè verso
il suo punto di equilibrio.

Questo esperimento evidenzia la presenza di una codifica dello spazio intorno all’animale a livello degli
interneuroni spinali: esiste un sistema che mappa lo spazio associando punti cutanei a movimenti
degli arti. Questa mappa è facilmente accessibile e coordinabile, cioè per raggiungere un punto a metà
via tra due equilibri basta sfruttare i campi di forza attivandoli in maniera opportuna.
Un dato importante su come la corteccia controlla il midollo è dato dalla distribuzione delle proiezioni
corticospinali, ottenibile tramite iniezione di un tracciante. In una scimmia evoluta la lamina IX è
quella dove finiscono quasi tutte queste proiezioni, mentre in animali meno evoluti, quale il gatto,
la stessa lamina è molto più vuota. Indietreggiando sempre più nella scala evolutiva si raggiungono
estremi opposti: l’opossum ha un fascio corticospinale che raggiunge le corna dorsali anzichè quelle
anteriori; la corteccia dell’opossum controlla il midollo nel modo meno evoluto possibile: in pratica
evoca meccanismi riflessi.
La corteccia motoria primaria compare negli animali insieme alla mano, che non a caso ha grande
rappresentazione insieme al volto e alle labbra. La ragione che spinge alla nascita di questa corteccia
specializzata è la necessità di controllare direttamente i motoneuroni spinali: l’uomo, animale con
la corteccia più evoluta, ha infatti il maggior numero osservabile di neuroni gigantopiramidali. La
corteccia primaria non è dunque un’area che mappa i muscoli o le forze, ma qualcosa che si è evoluto
per usare questo tipo di informazioni già contenute a livello midollare.
La superficie della corteccia motoria primaria è molto più piccola di quanto detto da Brodmann e al
davanti di essa è presente l’area premotoria o area 6; l’area 4, o area motoria primaria, si trova quasi
esclusivamente all’interno del solco centrale. In aggiunta alla rappresentazione motoria in area M1 ne
esiste un altra sulla faccia mediale degli emisferi che prende il nome di area motrice supplementare
M2: a cosa dovrebbe servire avere due mappe motorie? La prima ipotesi fu che l’area M2 servisse per
il controllo della bimanualità, ma tutto fu messo di nuovo in crisi quando fu scoperta la stimolazione
intracorticale, non più sovracorticale, della corteccia: si scoprirono molte rappresentazioni diverse in
varie zone corticali. L’area 4 fu suddivisa in sottoaree e venne scoperto un mosaico di aree motorie
varie; ognuna delle aree motorie frontali è collegata ad un bersaglio parietale e queste connessioni sono
bidirezionali.

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 Tra gli esempi meglio compresi di connessioni corticali sensomotorie vi è quello del controllo dei
movimenti oculari. All’interno del solco intraparietale nella porzione ventrale esistono le aree LIP che
proiettano diffusamente a livello dei campi oculari frontali. All’interno delle aree LIP è codificata una
mappa retinotopica dello spazio che viene traslata per essere centrata sulla testa: in questi neuroni è
avvenuta una prima trasformazione, passando da coordinate retinotopiche a coordinate craniotopiche.
I neuroni LIP servono a comunicare ai campi oculari frontali il modo migliore per organizzare i movi-
menti oculari. Esperimenti recenti mostrano che con una microstimolazione elettrica dei campi oculari
frontali è possibile produrre un movimento saccadico e, cambiando posizione, cambiare la direzione del
movimento; sulla base di questi risultati è stato possibile mappare il campo visivo in termini motori,
oltre a calcolare la quantità di corrente necessaria a produrre un movimento. Un risultato interessante
venne dal calcolo della soglia, cioè la corrente che evoca un movimento solo nella metà dei casi; una
volta trovato questo valore ci si pose a metà di esso e si ottene un netto miglioramento nella capacità
percettiva dell’animale. Utilizzando una corrente a metà di quella soglia un animale è in grado di ori-
entare meglio la sua attenzione e di rilevare variazioni di luminosità in uno stimolo che in condizioni
normali sarebbero impercettibili.
Il concetto fondamentale è che l’area motoria primaria, o area 4, si sviluppa tardivamente in senso
evolutivo ed esiste perchè si ha necessita di guadagnare il controllo diretto dei singoli motoneuroni
spinali in modo da non aver più bisogno di percorsi già preconfezionati. La corteccia premotoria è
diversa in questo senso in quanto sfrutta le sinergie e i neuroni che la compongono non rispondono
solamente al movimento attivo ma anche alla stimolazione sensoriale: un neurone che comanda la
flessione di un dito ad esempio risponde anche alla stimolazione tattile del dito stesso. A livello cere-
brale la percezione è un fenomeno attivo e non una registrazione di eventi e viviamo sempre in modo
predittivo. Gli esperimenti di Moore e Fallah hanno evidenziato che stimolando la corteccia dei campi
oculari frontali al di sotto della soglia un animale da esperimento riconosce variazioni di luminosità del
25%, quandi in assenza di prestimolazione la variazione minima è 50%: la scimmia diventa dunque
più brava a riconoscere uno stimolo luminoso. Il fenomeno attenzionale consiste nel preparare un
movimento degli occhi senza attuarlo, in modo da rendere i neuroni dei campi oculari frontali pronti
all’arrivo del comando vero e proprio. In corteccia premotoria esistono neuroni che iniziano ad atti-
varsi quando viene data un’informazione relativa al bersaglio e che aumentano sempre di più la loro
attività fino al momento in cui l’azione ha inizio: questi dunque aumentano la salienza percettiva del
sistema. Lavorando nella stessa direzione nel 2006 venne dimostrato il fenomeno detto cover visual
attention, cioè il fenomeno per cui se compare uno stimolo in un punto che ci aspettiamo gli occhi
si dirigono verso di esso più velocemente. Il cover visual attention può essere inibito iniettando un
antagonista del gaba nella corteccia premotoria: la capacità di attenzione è persa, e questa perdita è
legata ad un’azione su un’area motoria, non sensitiva. Un test ad uso umano che si basa sullo stesso
principio è il test di Posner. L’esperimento può essere raffinato chiedendo ai soggetti di effettuare il
test con la testa ruotata di 30°: a livello retinico non cambia nulla, ma quando la testa è ruotata non
è possibile programmare movimenti impossibili per l’occhio, quindi il vantaggio dovrebbe essere perso;
effettivamente si nota che in condizione frontale il vantaggio attenzionale viene mantenuto mentre se il

36
soggetto ha la testa ruotata e lo stimolo appare in un’area dove non possono arrivare gli occhi ecco che
il vantaggio è perduto: non è possibile direzionare l’attenzione dove gli occhi non possono andare.
Una regione fondamentale della corteccia motoria è la cosiddetta area F4, i cui neuroni hanno
molte proprietà interessanti. Un neurone che controlla ad esempio la rotazione della testa verso de-
stra presenta spesso un campo recettivo tattile sulla guancia destra; inoltre se ci si avvicina con la
mano al campo recettivo senza toccare la cute il neurone scarica ugualmente: si ha in questo caso
un’associazione motoria, tattile e visiva. Questa è una prova che il sistema nervoso costruisce tramite
l’esperienza dei movimenti il cosiddetto spazio peripersonale: la regione di spazio esplorabile diventa
dunque quasi parte del corpo stesso. Nel ’95 nella stessa area sono stati ritrovati dei neuroni con campi
recettivi visivi centrati nel braccio; se cambia il punto di fissazione degli occhi per questi neuroni non
cambia nulla, ma se il braccio viene spostato ecco che il campo lo segue: le coordinate sono passate
dunque da retiniche a corporee. Il vantaggio di un sistema di questo tipo è enorme, perchè se devo
muovere un braccio mi conviene che l’origine delle coordinate sia il braccio stesso, e non che questa
sia sempre ed inevitabilmente a livello degli occhi.
Altra regione importante è la cosiddetta area AIP, collegata all’area frontale F5, che controlla le
azioni della mano in movimenti finalizzati. Esperimenti in quest’area hanno evidenziato risposte ad
esempio ogni volta in cui una scimmia tocca del cibo: quando l’oggetto non è cibo questi neuroni non
scaricano. Lo stesso neurone è in grado di rispondere sia che il cibo sia preso con la sinistra che con la
destra, quindi non si tratta di muscoli ma effettivamente di oggetti. Esistono neuroni diversi con speci-
ficità diverse, alcuni molto specifici hanno diversi gradi e rispondono ad esempio ad oggetti piccoli e
soffici. Nella regione premotoria F5 esistono anche neuroni visivi che rispondono non quando si avvic-
ina un oggetto, ma quando si avvicina un’oggetto afferrabile: questo dimostra che la conoscenza degli
oggetti non è sempre ed esclusivamente visiva ma richiede anche una conoscenza dell’uso dell’oggetto,
quindi un’interazione fisica. La separazione tra mondo visivo e motorio è esclusivamente accademica:
il cervello funziona con molte modalità in parallelo, e i neuroni puramente sensitivi o puramente motori
sono pochissimi. Nella stessa regione della mano F5 sono presenti i neuroni mirror, che si attivano
quando la scimmia vede un altro individuo fare qualcosa: si ha una risposta visiva e motoria. L’in-
terazione mano-oggetto è quel che attiva il neurone: se l’azione viene mimata e basta non c’è risposta,
così come quando utilizzo un oggetto o una tecnica che non fa parte del repertorio motorio tipico del-
la scimmia. Le rappresentazioni motorie che servono a compiere un’azione servono dunque anche a
classificare gli oggetti e si trovano nelle stesse porzioni di cervello: nello stesso neurone coesistono una
risposta visiva, una motoria e a volte una somatosensitiva. Il vantaggio di questo tipo di configurazione
è che il cervello è in grado di recuperare informazioni motorie senza per questo muoversi, cosa che
accadrebbe se gli schemi motori fossero custoditi in neuroni con quella sola funzione.
Un dato interessante viene dalla clinica: le lesioni delle regioni prefrontali generano nei pazienti
comportamenti istintivi ed automatici di imitazione ed utilizzo; un fenomeno classico di questi soggetti è
l’ecolalia, cioè la ripetizione automatica della parole dette da un’altra persona. Se si va ad esaminare un
soggetto umano per studiare i neuroni specchio si nota che questi sembrano attivi nell’area premotoria
6, nell’area 40, in una regione temporale e sempre ed invariabilmente nell’area di Broca, quella per la
produzione del linguaggio. Un paziente con una lesione nell’area di Broca non riesce a riconoscere le
azioni degli altri, esiste dunque un collegamento tra comprensione dell’azione degli altri ed espressione
verbale.

5.3 Cervelletto
Nella prima metà del 1900 ci si rese conto che esiste un linguaggio comune nel sistema motorio;
l’apprendimento di un nuovo schema non è legato ad un determinato effettore, ma vengono create
procedure trasferibili ai vari effettori del corpo (ad esempio è possibile scrivere con un piede). Un
risvolto clinico è il fatto che se un effettore subisce un danno, con relativamente poco allenamento è
possibile trasferire lo schema motorio alle aree residue vicariando così la funzione persa. La differenza
sta in strutture prevalentemente sottocorticali che hanno il compito di rendere automatiche le cose
che la corteccia pianifica al momento dell’apprendimento. Le strutture che forniscono questo tipo di
coordinamento sono il cervelletto e i gangli della base.

37
 Il cervelletto contiene almeno la metà dei neuroni del cervello, ed è presente in animali filogeneti-
camente antichissimi; questa struttura, pur essendo enorme, è uguale a se stessa in ogni sua parte.
Le varie porzioni di corteccia cerebellare sono citologicamente uguali, ma le connessioni che ricevono
sono tra loro molto diverse; si distinguono diverse aree cerebellari sulla base delle connessioni da esse
stabilite, da un lato con i nuclei cerebellari profondi, dall’altro con le altre regioni della corteccia.
La corteccia cerebellare è suddivisa in tre strati, non più in sei come la gran parte della corteccia
telencefalica; questi tre strati sono, dal più esterno:
• Strato molecolare
• Strato delle cellule del Purkinje
• Strato delle cellule granulo
L’altra fondamentale caratteristica del cervelletto è la presenza dei nuclei profondi, che dal più mediale
al più laterale prendono i nomi di
• Nucleo del fastigio
• Nucleo interposito, nell’uomo suddiviso in nucleo globoso e nucleo emboliforme
• Nucleo dentato
Sulla base delle proiezioni che la corteccia del cervelletto invia a questi nuclei profondi è possibile in-
dividuare quattro regioni. Il lobulo flocculo nodulare è l’unica porzione che non proietta ai nuclei
profondi, in quanto le sue fibre efferenti sono dirette al nucleo vestibolare laterale e hanno a che fare
con l’organizzazione dei riflessi. La regione centrale, detta verme, è l’unica che ha una corrisponden-
za anatomica e proietta principalmente al nucleo del fastigio. Le regioni paravermiane proiettano
invece in direzione del nucleo interposito, in entrambe le sue parti. L’ultima porzione del cervelletto
in questa divisione è la regione laterale, la più recentemente acquisita, che proietta in direzione del
nucleo dentato. Un risvolto clinico importante nelle lesioni che interessano il lobulo flocculo nodu-
lare è l’opistotono, sintomo riscontrabile anche negli animali tetanizzati: in sostanza si tratta di una
iperestensione della testa. In un animale già decerebrato e quindi rigido di suo è possibile ottenere un
ulteriore aumento di tensione producendo una lesione al cervelletto nella porzione vestibolare.
Lo studio della stimolazione del cervelletto ha dimostrato che esiste una sorta di rappresentazione
somatotopica del corpo: in particolare le porzioni mediali del corpo vengono rappresentate a livello del
verme, mentre nelle porzioni intermedie sono rappresentate le porzioni prossimali della muscolatura
assile. Le porzioni distali degli arti, compresa la mano, sono rappresentate nella porzione più laterale
del cervelletto, che coerentemente è quella che ha subito uno sviluppo maggiore con l’evoluzione. Nel
corso di vari studi è stato inoltre dimostrato che il cervelletto è coinvolto in operazioni cognitive oltre
che motorie, tra le quali il mantenimento dell’attenzione, il linguaggio e lo sviluppo di alcune emozioni.

38
 Nella seconda metà dell’800 gli studi di Luciani sulle lesioni cerebellari distinsero due tipologie di
danno: emicerebellectomia e cerebellectomia totale. I suoi studi evidenziarono che dopo un periodo
di alcuni mesi dopo la lesione si assiste spesso ad un recupero funzionale discreto. Nei primi mesi dopo
le lesioni i segni clinici sono invece diversi a seconda della regione di corteccia cerebellare interessata:
• Lesione del lobulo flocculo nodulare: i problemi sono di equilibrio e di coordinazione tra la testa
e gli occhi.
• Lesione del verme: i problemi sono di mantenimento della postura eretta e del controllo della
muscolatura assile, si parla soprattutto di atassia.
• Lesione del paraverme: i problemi sono legati al raggiungimento di un oggetto con l’arto superi-
ore, si nota inoltre un tremore intenzionale (diverso dal tremore a riposo tipico del Parkinson).
In queste lesioni si notano anche perdita di forza e dismetria, cioè errato calcolo delle distanze.
• Lesione della regione laterale: si manifestano problemi di coordinazione visomotoria e di con-
trollo fine delle dita (le dita si muovono, ma è quasi impossibile afferrare oggetti piccoli). Un altro
aspetto tipico di queste lesioni è la parola scandita, cioè l’incapacità di creare collegamenti tra
fonemi diversi.

Al passare di un periodo di circa sei mesi dal danno, tutti questi sintomi tendono a regredire quasi
del tutto e quasi spontaneamente: l’unico deficit permanente è quello di controllo della muscolatura
distale. La ragione di questo pattern di regressione è legata al fatto che la muscolatura distale è
rappresentata nell’area più recente, che ha meno possibilità di essere vicariata se presenta problemi.
A livello cellulare, nel cervelletto sono rappresentate varie tipologie cellulari, tra le quali la più impor-
tante è la cellula del Purkinje. La cellula del Purkinje è molto grande e i suoi dendriti sono trasversali
rispetto all’andamento delle pliche; queste cellule rappresentano l’unico output del cervelletto e sono
tutte inibitorie. I nuclei cerebellari profondi sono invece eccitatori per i nuclei talamici cui proiettano:
danni a questi nuclei riducono l’inibizione talamica, e quindi compare l’opistotomo.

La circuiteria neuronale del cervelletto poggia fondamentalmente su due sistemi di fibre: le fibre
rampicanti e le fibre muscoidi. Le fibre rampicanti originano dal complesso olivare inferiore o dal
complesso olivare bulbare e hanno un enorme grado di convergenza, cioè terminano a livello di massimo
cinque pirenofori delle cellule di Purkinje; queste fibre rampicanti hanno a che fare con l’acquisizione e
la memorizzazione dei movimenti volontari al fine di renderli fluidi e automatici. Le fibre muscoidi, che
rappresentano la quantità maggiore, hanno origini promiscue e un altissimo grado di divergenza: ogni

39
fibra si produce in migliaia di terminazioni nervose che terminano nello strato granulare e formano
contatti sinaptici con i frequentissimi glomeruli sinaptici. Il glomerulo sinaptico è formato dunque
dall’espansione terminale di una fibra muscoide in sinapsi con diversi dendriti dei microneuroni che
si trovano così in contatto da due lati: internamente le fibre muscoidi li eccitano, esternamente le
cellule del Golgi li inibiscono. Numericamente i contatti eccitatori dalle fibre muscoidi sono molto più
numerosi dei contatti inibitori dalle cellule del Golgi.
Le afferenze al cervelletto sono diverse a seconda della regione, in particolare:
• Il lobulo flocculo nodulare riceve informazioni dall’organo vestibolare e le sue fibre efferenti sono
dirette al nucleo vestibolare, soprattutto il laterale.
• Il verme riceve informazioni dai tratti spino-cerebellari ventrale e dorsale. Il tratto dorsale
trasporta informazioni dalla periferia sensoriale, il ventrale informazioni relative allo stato degli
interneuroni del midollo spinale. In questo modo il cervelletto si garantisce informazioni sia di
tipo sensoriale che di tipo spinale. L’output del verme è verso il nucleo del fastigio, che a sua
volta proietta in direzione di nuclei vestibolari e formazione reticolare, i cui fasci reticolospinali
controllano la muscolatura assile.
• La porzione intermedia riceve informazioni dai tratti spinocerebellari, ma questa volta in re-
lazione alle porzioni prossimali degli arti. Il compito è poi trasferire questi output ai nuclei
interpositi per e da qui, tramite il nucleo rosso, alle vie rubrospinali.
• Il cerveletto laterale riceve informazioni da tutta la corteccia parietofrontale, prefrontale, motoria
primaria, somatosensitiva primaria e parietale superiore (in pratica tutto tranne la visiva): queste
proiezioni vengono elaborate e dirette verso il nucleo dentato, da cui si raggiunge il talamo ma
anche la corteccia, soprattutto sensitiva e motoria.
Le informazioni che raggiungono il cervelletto servono fondamentalmente a fare un confronto tra quello
che sta succedendo (info sensitive) e quello che vorremmo accadesse (info spinali): in sostanza si cerca
di ottimizzare l’esecuzione delle azioni sulla base delle ifnromazioni periferiche. Un esempio classi-
co di questo viene dal porre un soggetto su una pedana in grado di muoversi in varie direzioni senza
preavviso: ai primi movimenti il soggetto viene scosso molto o addirittura cade, ma dopo alcuni tentativi
l’equilibrio migliora per azione del cervelletto, in questo caso della porzione mediale, sul controllo pos-
turale. L’azione svolta dal cervelletto in questo caso è la modulazione dei guadagni sui riflessi spinali:
un paziente cerebllare non è in grado di compiere questa operazione e non si adatta mai. Il cervelletto
laterale viene invece attivato in compiti diversi, ad esempio lo si vede all’opera lanciando delle freccette:
in un soggetto sano disturbato nella visione del bersaglio tramite occhiali prismatici la correzione della
mira è automatica e avviene ad opera di questa regione. In un paziente cerebellare laterale manca
l’adattamento visomotorio anche se si rende conto di sbagliare.
La capacità del cervelletto di intervenire nelle azioni in corso è legata ad un particolare tipo di
potenziale d’azione detto spike complesso, un tipo di spike enorme e duraturo seguito da un treno
di altri spikes che lentamente calano in ampiezza. Questo è un fenomeno calcio dipendente che si
verifica quando viene registrata una forte incongruenza tra il programma motorio e la realtà dei fatti.
Gli spikes complessi sono calcio dipendenti e questo permette loro di essere coinvolti in processi di
plasticità cellulare legati ad un apprendimento, in pratica questi spikes non sono fini a se stessi ma
lasciano una traccia mnemonica.

5.4 Nuclei della base

Nella concezione più vecchia di funzionamento del sistema motorio le regioni premotorie servono a
pianificare il movimento e a mandare le informazioni alla corteccia motoria primaria. Dalla corteccia
M1, tramite le vie dirette al midollo spinale o le vie indirette tronco-encefaliche, vengono poi raggiunti
i motoneuroni e quindi azionata la muscolatura. Questo tipo di concezione è troppo sequenziale ed
errato.
La corteccia motoria non è una stazione subordinata alle aree premotorie, ma piuttosto è un area
maggiormente evoluta che controlla singole articolazioni in modo diretto: non si tratta dunque di un
secondo gradino, ma ha importanza pari o superiore alla corteccia premotoria. La corteccia premotoria,
grazie alle sinergie spinali preformate, riesce in realtà da sola ad organizzare gran parte del movimento:

40
aree motorie e premotorie non sono dunque in serie, ma in parallelo. Il cervelletto si era visto inserirsi in
questo contesto con un lavoro di comparazione che permetteva la fluidità dei movimenti, la correzione
degli errori, la reazione agli imprevisti e la modulazione dei riflessi.
I nuclei della base sono un ulteriore sistema di controllo motorio e ricevono informazioni anch’essi
da quasi tutta la corteccia. In base ad osservazioni cliniche di soggetti malati di Parkinson si ipotizzava
che queste strutture fossero necessarie all’iniziazione dei movimenti, ma in realtà hanno un ruolo
molto più complesso: in realtà sono coadiuvanti della corretta esecuzione dei movimenti. Una grande
differenza tra cervelletto e nuclei della base è il fatto che una lesione cerebellare tende a regredire,
mentre le lesioni dei nuclei della base sono spesso distruttive e tendenti alla progressione.
Dal punto di vista anatomico i costituenti dei nuclei/gangli della base sono:
• Lo striato, stazione di ingresso del sistema, suddiviso in due porzioni: nucleo caudato e putamen

• Il globo pallido, suddiviso in un segmento esterno e un segmento interno

• La sostanza nera, suddisa in pars reticulata e pars compacta
• Il nucleo subtalamico di Lewis

Funzionalmente queste varie porzioni sono divise in afferenti (lo striato), efferenti (globo pallido
interno e pars reticulata) ed intrinseche (globo pallido esterno, nucleo subtalamico, pars compacta).
Il corpo striato, sede di arrivo delle connessioni afferenti, è formato da regioni diverse dette striosomi
poste all’interno di una matrice. Al suo interno si riconoscono tre tipologie di neurone:
• Neuroni spinosi medi (95%), rappresentano l’uscita di questa struttura
• Neuroni non spinosi grandi (1-2%), sono interneuroni colinergici

• Neuroni non spinosi medi (2-3%), sono coinvolti in circuiti locali

I neuroni spinosi medi si possono dividere in due gruppi a seconda del recettore dopaminergico che
esprimono:
• D1: sono neuroni che utilizzano le dinorfine (oppiodi endogeni) e la sostanza P

• D2: sono neuroni che rilasciano encefalina

41
I neuroni di tipo D2 proiettano al segmento esterno del globo pallido, mentre quelli D1 proiettano
al segmento interno e alla sostanza nera; indipendentemente dalla proiezione, tutti questi neuroni
rilasciano GABA e sono quindi sempre inibitori.
La divisione in due porzioni della sostanza nera è fondamentale in quanto le due parti hanno ruoli
diversi: la pars reticulata, insieme al globo pallido interno, rappresenta l’uscita del sistema, mentre la
pars compacta è una fonte fondamentale di dopamina che va ad agire sui neuroni spinosi medi dello
striato. La produzione di dopamina da parte della pars compacta ha la funzione di inibire i neuroni D2
e di facilitare l’operato dei neuroni D1: in altre parole inibisce la via indiretta e potenzia la via diretta.
La circuiteria dei nuclei della base prevede due vie, una definita diretta e una definita indiretta:

La via diretta a partire dallo striato raggiunge il globo pallido interno e la pars reticulata inibendo queste
due regioni: dato che queste normalmente hanno funzione di inibire il talamo, si ha un’eccitazione
talamica e quindi un avvio del ciclo motorio. La via indiretta agisce lungo un percorso leggermente più
lungo; l’agente principale è il globo pallido esterno aiutato dal nucleo subtalamico di Lewis. Lo scopo
della via è riattivare la funzione inibitoria sul talamo da parte del globo pallido interno e della pars
reticulata della sostanza nera: questo si realizza tramite la secrezione di glutamina eccitante a livello
dei due nuclei precedentemente inibiti. La secrezione avviene principalmente ad opera del nucleo
subtalamico, che tuttavia è controllato e solitamente inibito a sua volta dal globo pallido esterno. La
registrazione dell’attività dei vari nuclei della base fornisce informazioni circa il loro senso pratico: i
nuclei di uscita ad esempio hanno un’attività tonica sempre presente che inibisce il talamo. Un dato
interessante è che le modulazioni delle attività dei nuclei della base sono successive all’inizio dell’attività
muscolare, cioè non è possibile che questi nuclei servano a far iniziare il movimento. Il loro ruolo è
ancora in gran parte ignoto.

Malattia di Parkinson La malattia di Parkinson, nota da almeno un secolo e mezzo, è stata per lungo
tempo misteriosa e collegata ad una degenerazione della pars compacta della sostanza nera. La corre-
lazione al metabolismo della dopamina venne scoperta e si intuì una possibile terapia tramite la som-
ministrazione di levo-dopa, un intermedio di biosintesi che è in grado di attraversare la barriera ema-
toencefalica. La levo-dopa deve essere fornita insieme ad un inibitore dell’enzima dopa-decarbossilarsi
per evitare la sua trasformazione in dopamina a livello periferico. Questa terapia funziona nell’arco di
poche ore dalla prima somministrazione del farmaco, ma non ferma la morte dei neuroni: dopo alcuni
anni di terapia non è più sostenibile in quanto mancano comunque i neuroni in grado di convertire la
levo-dopa. Le manifestazioni classiche del morbo di Parkinson sono da dividersi in due categorie:

42
 • Sintomi negativi: difficoltà ad iniziare il movimento e a fermarlo, lentezza nell’eseguirlo e deteri-
oramento del riflesso posturale.
• Sintomi positivi: rigidità fino alla produzione del segno della ruota dentata (se viene piegato
passivamente l’avambraccio sembra che nel gomito ci sia una ruota dentata che scatta), tremore
a riposo

Il morbo è dunque il risultato di una degenerazione della via nigro-striatale con degenerazione dei
nuclei del rafe, de locus coeruleus e del nucleo motore del vago. L’età media di insorgenza è intorno ai
58 anni.

Malattia di Huntington La malattia di Huntington è una patologia autosomica dominante che si

manifesta in giovani adulti che iniziano a presentare alcuni deficit motori per poi diventare dementi e
morire nell’arco di quindici anni. Dal punto di vista biochimico la patologia comporta una riduzione
della produzione di acetilcolina e di gaba. I segni tipici sono la corea, cioè dei movimenti che ricordano
una danza, la diminuzione del tono muscolare e la demenza. Non esiste alcuna terapia specifica,
si cerca di ridurre la corea somministrando anti-dopa che però tendono a far comparire discinesie
tardive, tipo movimenti del volto o della lingua. La malattia di Huntington e il morbo di Parkinson sono
entrambe malattie che interessano soprattutto la via diretta.

Ballismo Il ballismo è una patologia specifica della via indiretta che vede lesionato il nucleo subta-
lamico: si manifestano movimenti di proiezione degli arti (tipo lancio di una freccetta). Un fenomeno
visto di frequente è l’emiballismo, in cui i movimenti interessano una sola metà del corpo. Questa pa-
tologia non è di tipo neurodegenerativo e tende a recuperare: nel periodo di recupero si somministrano
narcolettici per limitare i danni dei movimenti inconsulti.

43
Parte II
Riassunti Kandel
6 Capitolo 25: costruzione dell’immagine visiva
Il sistema visivo ha la funzione di trasformare dei pattern luminosi transienti sulla retina in una stabile
e coerente interpretazione del mondo tridimensionale. L’idea centrale degli psicologi “Gestalt1 ” è quella
che quel che vediamo di uno stimolo dipende non solo dalle proprietà dell’oggetto che lo genera ma
anche dalla sua interazione contestuale, cioè dagli attributi degli altri elementi presenti nell’immagine.
Il cervello farebbe dunque certe assunzioni riguardo quel che dovrebbe essere visto nel mondo e queste
attese sembrano derivare in parte dall’esperienza e in parte dai circuiti neuronali deputati alla visione.
Quel che è evidente è che siamo in grado di riconoscere immagini diverse sotto diverse condizioni
visive (ad esempio diverse illuminazioni) poichè le relazioni tra le componenti delle immagini stesse
vengono mantenute dal cervello. Un dato fondamentale è poi il fatto che nel sistema visivo solamente
una parte dell’immagine può essere selezionata come centro dell’attenzione: il resto diventa, almeno
temporaneamente, sfondo.
Nella visione vari attributi non correlati (movimento, forma, profondità, colore) vengono a coordi-
narsi in una singola percezione; questa unità è ottenuta grazie a aree visive multiple nel cervello che
vengono raggiunte dalle informazioni retiniche attraverso almeno due principali vie neuronali tra loro
interagenti. I fotorecettori della retina proiettano verso le cellule bipolari, le quali a loro volta hanno
sinapsi con le cellule gangliari che rappresentano l’output retinico. Gli assino delle cellule gangliari
vanno a formare il nervo ottico che proietta al nucleo genicolato laterale del talamo; questo nucleo a
sua volta porta le informazioni alla corteccia visiva primaria, cioè all’area di Brodmann 17 (o V1). Le
proiezioni sono ordinate e per questo la corteccia striata contiene una mappa neuronale completa della
retina. La conservazione dell’arrangiamento spaziale degli input dalla retina è definita retionotopia e
la mappa del campo visivo è detta mappa retinotopica. La mappa retinotipica in V1 non è l’unica, ma
ne esistono moltissime: almeno 32 rappresentazioni sono riscontrabili nelle varie aree extrastriate. In
totale le aree corticali visive occupano uno spazio enorme: nel macaco oltre il 50% della neocortex è
devoluta a scopi visivi. Le aree corticali visive differiscono tra loro in modo molto marcato per quanto
riguarda le dimensioni: si passa dalle più grandi di 1100mm2 alle più piccole di 55mm2 .
Le risposte corticali variano a seconda dell’area in esame; ogni area extrastriata sembrerebbe essere
specializzata nel processare un differente tipo di informazione visiva, ad esempio movimento, forma o
colore. In ambito clinico si è evidenziato come in generale la corteccia parietale sia specializzata per
la rappresentazione spaziale mentre la corteccia temporale lo sia per il riconoscimento degli oggetti. A
sostegno di queste evidenze c’è il fatto che l’ablazione della corteccia parietale posteriore in una scimmia
ne mina la capacità di portare la mano ad un oggetto ma non quella di riconoscerlo; l’ablazione della
corteccia temporale inferiore porta invece all’incapacità di riconoscere gli oggetti pur mantenendo la ca-
pacità di raggiungerli ed afferrarli. Nei soggetti umani normali esistono le prove per la segregazione delle
informazioni visuali nelle varie aree: anche in questo caso l’area temporale è legata al riconoscimento
degli oggetti e la parietale alla loro collocazione nello spazio.
Un dato particolare è la presenza di forti prove dell’esistenza di una regione corticale per il riconosci-
mento dei volti: danni a queste aree possono portare ad un deficit detto prosopagnosia. I pazienti affetti
da prosopagnosia non sanno riconoscere i loro parenti e neanche loro stessi allo specchio, ma sanno
che stanno guardando un volto: quello che viene a mancare è la capacità di collegare quel volto ad
un’identità. Le lesioni che causano questa patologia sono sempre bilaterali e collocate sulla superficie
inferiore di entrambi i lobi occipitali e nella regione posteriore dei temporali.
1 Forma o configurazione in tedesco.

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 Le aree extrastriate sono organizzate lungo due vie: una via dorsale da V1 alla corteccia parietale
posteriore (compresa l’area temporale media) e una via v entrale che da V1 si porta alla corteccia
temporale inferiore (compresa l’area V4). La via parietale posteriore è legata alla localizzazione degli
oggetti e fu chiamata via del dove mentre la via temporale inferiore è legata al riconoscimento degli
oggetti e fu chiamata via del cosa.
Le informazioni visive vengono portate dalla retina alla corteccia attraverso due vie principali: la
via P e la via M. Questa segregazione inizia a livello delle cellule gangliari che sono appunto divise in
cellule grandi (M per magnocellulari) e in cellule piccole (P per parvocellulari). Gli assoni delle cellule
M proiettano agli strati magnocellulari del corpo genicolato laterale mentre gli assoni delle cellule P si
dirigono a quelli parvocellulari. Le due vie rimangono separate oltre i l talamo in quanto la via M proietta
allo strato 4Cα mentre la via P proietta allo strato 4Cβ della corteccia visiva primaria. La via del cosa e
la via del dove continuano poi rostralmente per terminare in diverse regioni della corteccia prefrontale
specializzandosi rispettivamente nella memoria visiva-spaziale e in quella relativa al riconoscimento
degli oggetti.
Le immagini visive sono tipicamente composte dagli input di vie parallele che processano proprietà
diverse: per esprimere la specifica combinazione di proprietà nel campo visivo in un dato momento,
gruppi indipendenti di cellule devono essere temporaneamente associati. Nel cervello deve dunque
esistere un meccanismo associativo che metta in comunicazione popolazioni diverse di cellule in aree
corticali diverse: questo meccanismo, ancora non specificato, è definito meccanismo di binding. Quello
che è noto è che le associazioni richiedono un’attenzione concentrata sui vari elementi del campo visivo.
Grazie ad alcuni esperimenti si è evidenziato come le proprietà distintive elementari, quali luminosità,
colore ed orientamento, formano dei bordi distinti che servono ad attirare l’attenzione: ad esempio è
molto facile individuare delle X in un campo di L perchè le due lettere hanno orientamenti diversi (non è
così facile con delle T). Sulla base di questi lavori venne proposto che la percezione visiva sia composta
da due processi sequenziali. Il primo processo sarebbè il processo preattentivo (preattentive process)
legato alla sola individuazione degli oggetti: questo è un lavoro di scansione globale per le texture e le
caratteristiche salienti dei vari oggetti nel campo visivo. Il processo preattentivo è di tipo bottom-up:
da una marea di informazioni di partenza si sale di livello andando ad individuare i singoli oggetti.
L’iniziale raggruppamento in oggetti è seguito poi da un processo attentivo che seleziona ed evidenzia
le caratteristiche precise di un oggetto. Questa fase a differenza della precedente lavora in serie ed è
di tipo top-down in quanto gli oggetti selezionati devono essere identificati in modo indipendente dagli
altri.

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7 Capitolo 26: Analisi delle informazioni visive nella retina
L’occhio è progettato per concentrare l’immagine visiva sulla retina con la minor distorsione possibile.
La retina giace davanti ad un epitelio pigmentato le cui cellule sono riempite di melanina, un pigmento
nero, in modo da assorbire ogni fotone non catturato dai fotorecettori. La luce deve viaggiare attraverso
diversi strati prima di raggiungere i fotorecettori e quindi sono necessari alcuni adattamenti, in parti-
colare l’assenza di mielina; nella fovea della retina i corpi cellulari dei neuroni retinici prossimali sono
addirittura spostati di lato in modo da consentire ai recettori di ricevere l’immagine visiva nella sua
forma più pura.
La retina umana contiene due tipologie di recettori: coni e bastoncelli. I coni sono responsabili per
la visione diurna: i soggetti nei quali manca la funzionalità di questi recettori sono legalmente ciechi. I
bastoncelli mediano la visione notturna e crepuscolare e la totale perdita della loro funzionalità produce
solamente cecità notturna. I bastoncelli sono estremamente sensibili alla luce e quindi funzionano
bene in condizioni di illuminazione soffusa come al tramonto o di notte, quando gli stimoli sono in
media troppo deboli per eccitare i coni. In generale i coni sono migliori in tutti i compiti visivi tranne
la decifrazione di stimoli soffusi. La visione mediata da coni ha un’acuità visiva più elevata e una
risoluzione temporale migliore; il dato più significativo è però dato dal fatto che la visione tramite i coni
è cromatica mentre i bastoncelli, pur più sensibili alla luce, non distinguono i colori. Le differenze nelle
performance dei due sistemi sono date in parte da proprietà intrinseche dei fotorecettori e in parte dalle
connessioni che stabiliscono con le altre cellule della retina.
I bastoncelli generano una risposta elettrica misurabile anche per stimoli di un singolo fotone; per
contrasto decine o centinaia di fotoni sono richiesti per generare una risposta simile in un cono. Il
sistema dei bastoncelli è altamente convergente in modo da convogliare i segnali da molti bastoncelli
ad una singola cellula bipolare: questo permette di rafforzare i singoli, deboli segnali in modo da
aumentare la capacità di individuare stimoli leggeri. Questo sistema è molto in contrasto con quello dei
coni, che invece è poco divergente o non divergente affatto: nella foveola il rapporto coni-cellule bipolari
è 1:1.
I coni sono divisi in tre gruppi, ognuno dotato di un pigmento visivo sensibile ad una diversa parte
dello spettro luminoso. Il cervello ottiene informazioni sul colore confrontando le risposte delle tre
tipologie di coni: i bastoncelli invece rispondono tutti allo stesso modo a qualsiasi lunghezza d’onda.
Il rapporto tra bastoncelli e coni è di circa 20:1 ma nonostante questo i coni hanno una risoluzione
spaziale maggiore per due motivi:
• Minor grado di convergenza
• Concentrazione nella fovea dove il segnale ha la minor distorsione

I fotorecettori non sparano potenziali d’azione ma rispondono a variazioni graduali della luce con
variazioni graduate del potenziale di membrana. I bastoncelli rispondono lentamente per dare il tempo
ai segnali di sommarsi e rafforzarsi tra loro: pagano questa possibilità con una ridotta risoluzione
temporale; i bastoncelli non riescono a distinguere stimoli luminosi che si alternano oltre i 12Hz mentre
i coni sono sensibili fino ai 55Hz.
L’assorbimento della luce da parte dei pigmenti visivi avvia una cascata di eventi che porta ad una
variazione nei flussi ionici attraverso le membrane di queste cellule; in questa cascata una molecola
chiave è il cGMP. Il cGMP controlla i flussi ionici aprendo dei canali ionici specializzati che consentono
una corrente entrante mediata soprattutto da ioni sodio. In condizioni di oscurità le concentrazioni di
cGMP sono relativamente elevate e questo mantiene i canali cGMP-gated in configurazione aperta e la
cellula risulta in uno stato depolarizzato. La fototrasduzione avviene in tre passaggi:
1. Attivazione dei pigmenti visivi.
Nei bastoncelli il pigmento visivo, la rodopsina, è strutturato in due porzioni. La porzione proteica,
l’opsina, è incastonata nei dischi e non assorbe di per se la luce. La porzione fotosensibile, il reti-
nale, è un derivato della vitamina A e può assumere diverse conformazioni isomeriche delle quali
due sono importanti in questo ambito: la forma non attivata della rodopsina contiene l’isomero 11-
cis. L’attivazione della rodopsina inizia quando viene assorbito un fotone e il retinale passa dalla
conformazione 11-cis a quella trans: questo cambio di conformazione rompe il legame del retinale
con l’opsina e quest’ultima subisce a sua volta un cambiamento diventando metarodopsina II che
fa scattare il secondo passaggio della fototrasduzione. La metarodopsina II è instabile e si spezza

46
 nell’arco di qualche minuto dando opsina e trans retinale: quest’ultimo viene poi trasportato alle
cellule epiteliali pigmentate dove viene ridotto a retinolo (vitamina A) che è il precursore di sintesi
della forma 11-cis. Le carenze di vitamina A possono portare inizialmente a cecità notturna ma,
se protratte, anche alla cecità completa: la dipendenza dalla dieta è totale. Nei coni dei primati
esistono tre differenti pigmenti ottimizzati per diverse porzioni di spettro EM: ogni tipo contiene
una diversa isoforma di opsina che interagisce con l’11-cis retinale in modo caratteristico.

2. Riduzione del cGMP

Il cGMP si forma per azione dell’enzima guanilil-ciclasi e viene degradato per azione della cGMP
fosfodiesterasi. La concentrazione di questa molecola è influenzata dalla luce poichè la fosfodi-
esterasi è a sua volta sotto controllo dei pigmenti visivi; al buio la fosfodiesterasi è solo mod-
eratamente attiva e le concentrazioni di cGMP elevate. L’attivazione dei pigmenti visivi porta
all’attivazione della fosfodiesterasi che demolisce il cGMP riducendone la concentrazione. La fo-
toattivazione di una singola molecola di rodopsina può portare all’idrolisi di 105 molecole di cGMP
al secondo: questo è possibile perchè ogni molecola è in grado di attivare centinaia di molecole
di transducina, ciascuna delle quali stimola una molecola di fosfodiesterasi. La trasducina è un
membro della famiglia delle proteine G ed è quindi dotata di un’attività GTPasica intrinseca che
è un primo metodo di arresto del segnale. Il secondo metodo è legato al fatto che la rodopsina
attivata diventa un bersaglio per la fosforilazione da parte dell’opsin chinasi; la forma fosforilata
della rodopsina va ad interagire poi con una proteina regolatrice specifica detta arrestina e questo
porta ad una rapida inattivazione della via.
3. Iperpolarizzazione del recettore
Il calo di cGMP provocato dalla luce porta alla chiusura dei canali cGMP gated. In assenza di
stimoli questi canali portano una corrente positiva entrante che tende a depolarizzare il recettore:
se vengono chiusi il flusso ionico si riduce e la cellula subisce un’iperpolarizzazione
Il passaggio da un ambiente illuminato a uno buio o viceversa comporta molti adattamenti della retina
e dell’occhio in generale, anche se due dei cambiamenti più importanti avvengono all’interno dei coni.
Il primo cambiamento durante l’adattamento alla luce è il lento recupero del potenziale di membrana.
Una luce molto intensa è in grado di chiudere tutti i canali cGMP gated e iperpolarizzare la cellula fino
a circa -70mV; se questo stimolo persiste il potenziale ritorna verso i -40mV ed è quindi di nuovo in
grado di rispondere a variazioni luminose. Il secondo adattamento è la desensibilizzazione del fotore-
cettore: durante un’illuminazione prolungata l’incremento di intensità luminosa minimo per ottenere
una risposta aumenta in proporzione all’intensità dell’ambiente. I due adattamenti sono il frutto di un
lento decremento della concentrazione di calcio che colpisce la funzione di molte delle proteine della via
della fototrasduzione.
L’output della retina è convogliato verso le cellule gangliari che, a differenza dei recettori, trasmet-
tono tramite potenziali d’azione. Gli assoni di queste cellule si portano a formare il nervo ottico che
proietta al nucleo genicolato laterale del talamo, al collicolo superiore, all’area pretettale e ad altri
bersagli. Tra i fotorecettori e le cellule gangliari sono poste tre classi di interneuroni: le cellule bipolari,
le cellule orizzontali e le cellule amacrine. Queste cellule combinano segnali da diversi fotorecettori in
modo tale che le risposte elettriche evocate nelle cellule gangliari dipendano in modo critico dai pattern
temporali e spaziali di stimolazione della retina da parte della luce. Le singole cellule gangliari non sono
mai silenti ma presentano sempre un’attività spontanea che viene modulata dagli input degli interneu-
roni; gli input originano dai campi recettivi corrispondenti alle varie cellule gangliari e questi campi
hanno due proprietà importanti: sono circolari e divisi in due porzioni, cioè una zona centrale e una
periferia. Le cellule gangliari in generale rispondono in modo ottimale alle differenze di illuminazione
tra il centro e la periferia. Due classi di cellule gangliari possono essere distinte sulla base delle risposte
a stimoli luminosi mirati nella regione centrale. Le cellule gangliari on sono eccitate quando la luce è
puntata al centro del campo recettivo: gli stimoli in periferia hanno effetti inibitori. Le cellule gangliari
off vengono inibite dalla luce mirata al centro: queste cellule vengono eccitate dagli stimoli in periferia
così come dall’interruzione dello stimolo nella regione centrale. Le cellule on e off sono più o meno
presenti in numero uguale e ogni fotorecettore manda segnali ad entrambe le tipologie.
Le cellule gangliari rispondono molto poco all’illuminazione diffusa e uniforme per via della struttura
dei loro campi recettivi. La risposta è ottimale quando le intensità luminose tra centro e periferia sono
diverse: di fatto dunque la risposta è ai contrasti e non alle intensità. La risposta si ha per i contrasti in

47
quanto l’intensità di per se non significa nulla in quanto è un parametro determinato dall’illuminazione
dell’ambiente e non dagli oggetti.
Le varie regioni della retina hanno diversi sottogruppi di cellule gangliari; nei primati la maggior
parte ricade in due categorie: le cellule M e le cellule P. Tutti i sottogruppi di cellule gangliari compren-
dono sia cellule centro on che cellule centro off. Le cellule M hanno grandi campi recettivi e rispondono
in modo ottimale a oggetti grandi e in rapido cambiamento: sono legate soprattutto all’analisi del movi-
mento. Le cellule P hanno campi recettivi piccoli e rispondono preferenzialmente a certe frequenze
d’onda: sono coinvolte nella percezione della forma e del colore.
Le informazioni sono trasferite dai coni alle cellule gangliari lungo due vie. I coni al centro del
campo recettivo hanno contatto sinaptico diretto con le cellule bipolari le quali a loro volta hanno
contatto diretto con le cellule gangliari: si parla di vie verticali o dirette. I segnali dai coni in periferia
sono convogliati alle cellule gangliari attraverso le cellule orizzontali ed amacrine: si parla di vie laterali.
La maggior parte dei contatti sinaptici nella retina sono raggruppati in due strati plessiformi. Lo strato
plessiforme esterno contiene i processi dei recettori e delle cellule bipolari e orizzontali mentre lo strato
plessiforme interno contiene i processi delle cellule bipolari, amacrine e gangliari.
Al pari delle cellule gangliari, anche le cellule bipolari hanno campi recettivi organizzati sulla base
dell’antagonismo centro periferia e ne esistono analogamente di centro on e centro off. I campi recettivi
sono concordi in quanto un tipo di cellula bipolare ha contatti eccitatori con il corrispondente tipo di
cellula gangliare. Le risposte delle cellule gangliari sono scolpite poi dalle cellule amacrine: esistono
oltre venti citotipi di queste cellule e vengono usati almeno otto neurotrasmettitori diversi.

48
8 Capitolo 27: Le vie visive centrali
La superficie retinica viene divisa in relazione alla linea mediana in un’emiretina nasale mediale alla
fovea e un’emiretina temporale laterale alla fovea; le emiretine vengono a loro volta divise in un
quadrante dorsale e un quadrante ventrale. L’emicampo visivo di sinistra si proietta sull’emiretina
nasale dell’occhio sinistro e su quella temporale del destro mentre l’opposto accade per l’emicampo
visivo destro. La luce proveniente dalla regione centrale del campo visivo ricade nella zona binoculare
mentre quella proveniente dagli estremi ricade nelle zone monoculari di destra o di sinistra. La
regione della retina da dove escono gli assoni delle cellule gangliari, cioè il disco ottico, non contiene
fotorecettori: questo crea un punto cieco in entrambi gli occhi; poichè il disco ottico è mediale alla
fovea in entrambi gli occhi la luce proveniente da un singolo punto non potrà mai ricadere su entrambi
i punti ciechi e quindi normalmente non ci si accorge di questa cecità localizzata.
Gli assoni delle cellule gangliari si estendono dal disco ottico a formare il nervo ottico che si dirige al
chiasma ottico; a livello del chiasma decussano le fibre provenienti dalle emiretine nasali di entrambi
gli occhi: il tratto ottico, cioè la porzione successiva al chiasma, contiene dunque le informazioni
complete di ciascun emicampo visivo. La separazione degli emicampi visivi (emicampo destro nel tratto
ottico sinistro e viceversa) viene mantenuta in tutte le altre proiezioni sottocorticali.
Il nervo ottico proietta al chiasma da cui nascono i due tratti ottici che si dirigono a tre bersagli
sottocorticali principali:
• Collicolo superiore
Le cellule gangliari proiettano verso gli strati superficiali del collicolo superiore e formano una
mappa del campo visivo controlaterale; questa regione riceve moltissimi altri input corticali so-
prattutto negli strati profondi. Le cellule profonde del collicolo contengono la stessa mappa del
campo visivo di quelle superficiali ma sono in grado di rispondere anche a stimoli uditivi e so-
matosensitivi: in sostanza diverse tipologie di informazioni sensitive vengono direzionate al colli-
colo. Molte delle cellule profonde scaricano vigorosamente prima di un movimento saccadico degli
occhi: queste cellule formano una mappa dei movimenti e questa mappa è concorde a quella del
campo visivo. Il controllo di questi movimenti saccadici in realtà sembra più legato agli input
corticali che a quelli visivi.
• Area pretettale
La luce diretta in un occhio causa la costrizione della pupilla nell’occhio stesso (riflesso diretto)
e nell’altro (riflesso consensuale); questo tipo di riflesso è mediato dall’area pretettale del tronco
encefalico. Le cellule del pretetto proiettano bilateralmente ai neuroni pregangliari parasimpatici
nei nuclei di Edinger-Westphal. Le fibre pregangliari dei nuclei E-W si dirigono al di fuori del
tronco encefalico tramite il nervo oculomotore comune (CNIII) fino a raggiungere il ganglio cil-
iare. A partire dal ganglio ciliare le fibre postgangliari raggiungono la muscolatura dello sfintere
pupillare e riducono il diametro.

I riflessi pupillari hanno valenza clinica in quanto se presenti sono indice di completa funzionalità
di tutti gli elementi che concorrono a formarli. Se la luce diretta in un occhio causa una risposta
consensuale ma non diretta si avrà un danno del braccio efferente dell’occhio stimolato. In caso di
lesione unilaterale afferente la stimolazione dell’occhio danneggiato non darà risposta mentre quella
dell’occhio sano produrrà un riflesso normale. L’assenza totale di riflessi pupillari in un paziente
incosciente è segno di danno al tronco encefalico.

• Corpo genicolato laterale

Il 90% degli assoni retinici termina nel corpo genicolato laterale: senza questa via la visione
è persa anche se rimangono alcuni fenomeni particolari tipo la visione cieca. Le cellule gan-
gliari proiettano in maniera estermamente ordinata a questa stazione e infatti è presente una
rappresentazione retinotopica delle metà controlaterali del campo visivo in ciascun corpo genico-
lato. La rappresentazione della retina non è uniforme in quanto la fovea è proiettata in un’area
relativamente più grande: circa la metà della massa neuronale del corpo rappresenta la fovea
mentre le regioni periferiche, pur più estese nella retina, sono rappresentate meno. Nei pri-
mati e nell’uomo il corpo genicolato laterale contiene sei strati di cellule separati da strati in-
tralaminari di assoni e dendriti: questi strati sono numerati in senso ventrodorsale da 1 a 6.

49
 Gli assoni dalle cellule gangliari M e P rimangono segregati anche a livello del corpo genicola-
to; i due strati più ventrali sono detti strati magnocellulari e ricevono input soprattutto dalle
cellule M mentre i quattro strati dorsali sono detti strati parvocellulari e ricevono soprattut-
to dalle cellule P. Gli strati magno e parvocellulari ricevono in ogni caso input sia dalle cel-
lule centro on che da quelle centro off. In un singolo strato del corpo genicolato laterale ar-
rivano informazioni da un solo occhio e quindi la distribuzione delle informazioni è la seguente:
Strato Tipo di cellula gangliare Occhio
1 M Controlaterale, emiretina nasale
2 M Omolaterale, emiretina temporale
3 P Omolaterale, emiretina temporale
4 P Controlaterale, emiretina nasale
5 P Omolaterale, emiretina temporale
6 P Controlaterale, emiretina nasale
I campi recettivi dei neuroni del corpo genicolato laterale sono simili a quelli dei neuroni nella
retina: piccoli campi concentrici che dividono popolazioni di cellule centro off da popolazioni di
cellule centro on.
Gli strati parvocellulari e magnocellulari del corpo genicolato a loro volta proiettano a strati separati
della corteccia visiva primaria: si può dunque parlare di una via M e di una via P. Le due vie hanno
grosse differenze tra le quali la più immediata è la sensibilità cromatica: le cellule P rispondono alle
variazioni cromatiche senza riguardo alla luminosità relativa mentre le cellule M rispondono molto
poco alle variazioni di colore se le luminosità sono uguali. Le altre differenze sono nella risoluzione
spaziale2 e nella risoluzione temporale3 delle due vie: le cellule M hanno una risoluzione spaziale
minore e una risoluzione temporale maggiore. Le due vie sono separate anatomicamente nel corpo
genicolato ed è quindi possibile rimuoverle in maniera selezionata e analizzare i deficit prodotti; la
rimozione delle cellule P porta a perdita completa della visione dei colori. Il danneggiamento degli strati
M preserva la visione cromatica ma rende difficile la percezione di un pattern di barre chiare e scure
con una bassa frequenza spaziale ma alta frequenza temporale: analogamente un danno agli strati P
rende difficile riconoscere alte frequenze spaziali e basse frequenze temporali.
La corteccia visiva primaria dei due emisferi, come il corpo genicolato laterale ed i collicoli superiori,
riceve informazioni esclusivamente dalla metà controlaterale del campo visivo. Questa corteccia negli
umani ha uno spessore di circa 2mm ed è organizzata in sei strati; lo strato principale per gli input dal
corpo genicolato è lo strato 4 che viene ulteriormente suddiviso in quattro sottostrati: 4A, 4B, 4Cα
e 4Cβ. Gli assoni dalle cellule M e P del corpo genicolato laterale terminano in sottostrati diversi: le
cellule M proiettano principalmente al sottostrato 4Cα mentre le cellule P al sottostrato 4Cβ. Gli assoni
di un terzo gruppo di cellule, collocato nelle regioni intralaminari del corpo genicolato, terminano negli
strati 2 e 3 a livello di gruppetti di cellule detti blobs.
La corteccia contiene due classi basilari di cellule: le cellule piramidali che hanno ruolo proiettivo
verso altre regioni del cervello e le cellule non piramidali, suddivise in cellule stellate spinose e
cellule stellate lisce. Le cellule non piramidali sono interneuroni eccitatori (spinose) o inibitori (lisce).
L’informazione visiva scorre in modo sistematico da uno strato all’altro a cominciare dalle cellule stellate
spinose dello strato 4.
La maggior parte delle cellule degli strati sopra e sotto il quarto rispondono a stimoli più complessi di
quelli in grado di eccitare le cellule della retina, del corpo genicolato laterale o dello strato 4. Queste
cellule rispondono meglio a stimoli che possiedono proprietà lineari ad esempio una linea o una bar-
ra. Le cellule corticali si possono dividere in due gruppi principali. Le cellule semplici rispondono al
meglio ad una barra di luce con un orientamento specifico: una cellula che risponde bene ad una barra
verticale non risponderà ad una barra orizzontale od obliqua; grazie a questo ordinamento prendendo
un certo numero di cellule corticali è possibile rappresentare ogni possibile asse di rotazione proiettato
sulla retina. Le cellule semplici hanno anch’esse zone eccitatorie ed inibitorie e queste sono in ogni
caso più grandi di quelle valide per le cellule del corpo genicolato laterale. Grazie a vari esperimenti
si è evidenziato che le zone eccitatorie di una cellula semplice rappresentano soprattutto l’input dalle
cellule centro on del corpo genicolato mentre le zone inibitorie rappresentano l’input delle cellule centro
2 Distanza tra due stimoli luminosi
3 Tempo trascorso tra due stimoli

50
off. Le cellule complesse hanno campi recettivi più grandi e presentano anch’esse un asse di orienta-
mento critico ma la posizione precisa dello stimolo è meno cruciale rispetto alle cellule semplici e non
sono presenti zone off o on chiaramente definite: in questo caso lo stimolo migliore è un movimento
attraverso il campo recettivo. Il modello corrente prevede che ogni cellula complessa sia monitor del-
l’attività di un gruppo di cellule semplici le quali a loro volta lo sono per un gruppo di cellule genicolate
le quali a loro volta fanno capo ad un gruppo di cellule gangliari della retina: ad ogni livello si ha una
maggior capacità di astrazione.
La corteccia visiva primaria è organizzata in strette colonne di cellule dalla superficie piale alla ma-
teria bianca; ogni colonna è larga da 30 a 100µm e profonda 2mm e contiene cellule nello strato 4C con
campi recettivi concentrici. Sopra e sotto le cellule dello strato 4C si trovano cellule semplici i cui campi
recettivi monitorano praticamente le stesse posizioni nella retina: queste cellule hanno tutte lo stesso
asse di orientamento e si parla per questo di colonne d’orientamento. Ogni cellula complessa riceve
connessioni dirette dalle cellule semplici nella colonna: in sostanza queste colonne sono organizzate per
consentire un’ottimale interconnessione tra le cellule. In vari esperimenti di mappatura si è dimostrato
che esiste una variazione ordinata nell’asse di orientamento tra una colonna e la successiva: ogni tre
quarti di millimetro si ha un ciclo completo di variazioni di orientamento. Questa variazione sistemat-
ica è interrotta occasionalmente dai blobs, comuni soprattutto negli strati 2 e 3, i quali rispondono a
stimoli cromatici e hanno campi recettivi senza un orientamento specifico. Un terzo sistema di colonne
alternate processa infine input da un singolo occhio; queste colonne di dominanza oculare rappre-
sentano una disposizione ordinata di cellule che ricevono appunto informazioni da un solo occhio e
che sono importanti per la visione binoculare. Il termine ipercolonna si riferisce ad un set di colonne
in grado di rispondere alle linee di qualsiasi orientamento in una particolare regione dello spazio; una
sequenza completa di colonne di dominanza oculare e di colonne di orientamento è ripetuta in modo re-
golare e preciso su tutta la corteccia visiva primaria e ciascuna di queste sequenze occupa circa 1mm2 .
Le singole ipercolonne agiscono come una finestra sul campo visivo: ognuna rappresenta una piccola
porzione ma l’intero campo è comperto da tantissime di esse. In ogni ipercolonna per quanto è noto
viene processata ogni singola proprietà dell’informazione visiva: orientamento, interazione binoculare,
colore e movimento.
Gli output dalla corteccia esistono da ogni strato tranne il 4C che è deputato ai soli input: le
principali cellule di output solo le piramidali. Gli assoni degli strati sopra il 4C proiettano ad altre
regioni corticali mentre quelli degli strati inferiori si dirigono a regioni sottocorticali. Le cellule degli
strati 2 e 3 proiettano verso le aree visive superiori, come l’area 18 di Brodmann che comprende V2,
V3 e V4. Le cellule nello strato 4B proiettano all’area temporale media, o V5. Le cellule nello strato 5
proiettano al collicolo superiore, al punte e al pulvinar mentre le cellule dello strato 6 riproiettano al
corpo genicolato laterale e al claustro.

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Parte III
Spidalieri
9 Recettori del sistema nervoso
Il sistema nervoso sfrutta diverse tipologie di recettori per ottenere informazioni riguardo ciò che accade
nell’organismo e nel mondo circostante. I recettori che vengono sfruttati sono in generale dei trasdut-
tori, cioè strutture in grado di trasformare una forma di energia (diversa a seconda del recettore) in
attività elettrica interpretabile dal SNC. Il ruolo del SNC in questo senso è il rilevare le informazioni,
elaborarle e ritrasmetterle poi agli organi effettori.
Le informazioni raccolte vengono sfruttate per produrre esperienze coscienti o incoscienti; le espe-
rienze coscienti sono dette sensazioni e presentano alcuni attributi fondamentali utili a catalogarle:
• Modalità: la modalità, o qualità, indica il tipo di informazione analizzata, cioè se essa sia visiva,
gustativa, tattile e via dicendo
• Intensità
• Durata
• Sede

Negli ultimi decenni lo studio di questi aspetti del sistema nervoso ha raggruppato varie discipline sotto
l’unica grande categoria delle neuroscienze.
I recettori sensoriali hanno la caratteristica di essere tutti altamente specifici, cioè ciascuno sen-
sibile ad una particolare forma di energia o addirittura ad una particolare gamma di quella forma di
energia. Un primo approccio per distinguere i recettori è dividerli su base anatomica in terminazioni
nervose periferiche, che possono essere libere o corpuscolate, e terminazioni non nervose di natura
neuroepiteliale.

Quando uno stimolo viene applicato ad un recettore, è possibile distinguere una fase dinamica, in
cui l’intensità stimolatoria cresce, e una fase stazionaria in cui lo stimolo ha raggiunto il suo massimo
e non varia più: recettori diversi rispondono in maniera diversa alle due fasi. La risposta registrabile
ad uno stimolo varia a seconda del punto di registrazione, ad esempio le differenze sono evidenti tra il
recettore stesso, il primo nodo di Ranvier e quelli successivi. A livello recettoriale è possibile registrare
quello che prende il nome di potenziale di recettore, che dipende dalla durata dello stimolo ed ha
ampiezza direttamente proporzionale all’intensità; a livello del primo nodo di Ranvier è possibile identi-
ficare sia il potenziale di recettore che il potenziale d’azione classico, mentre a livello del secondo nodo
(o comunque più a monte) sono presenti esclusivamente i potenziali d’azione. La ragione di questo tipo

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di registrazione è nella natura del potenziale di recettore. Quando viene dato lo stimolo si ottiene una
variazione della conduttanza di membrana che causa una depolarizzazione; la depolarizzazione è un
evento locale incapace di autopropagarsi: il suo movimento è di tipo elettrotonico. La depolarizzazione
raggiunge il primo nodo di Ranvier e qui incontra i canali al sodio voltaggio dipendenti: è in questa re-
gione che per la prima volta può generarsi un potenziale d’azione, questo si in grado di propagarsi senza
perdere qualità. A livello del primo nodo dunque da un lato si ha la genesi del potenziale, dall’altro il
progressivo spegnimento della depolarizzazione data dal potenziale di recettore. Una proprietà fonda-
mentale del potenziale di recettore è la sua soglia: tutti i recettori presentano una soglia di attivazione
verso la forma di energia per la quale sono specifici; se la soglia del recettore non viene raggiunta non
si ha alcuna trasmissione di informazioni al SNC, quindi nessuna sensazione.
Un tipo particolare di segnalazione recettoriale è dato dalla cellula ciliata vestibolare, la quale non
è in grado di generare potenziali d’azione, ma il movimento delle sue ciglia è in grado di modificare
il potenziale di membrana e quindi la quantità di neurotrasmettitore secreto: in altre parole queste
cellule liberano neurotrasmettitore, come una qualsiasi sinapsi, in funzione dello stimolo ricevuto.
I meccanismi alla base della trasduzione da parte dei recettori possono essere divisi in tre gruppi:
Meccanocettori Questi recettori presentano un canale che, in assenza di stimoli, è chiuso. A seguito
di una stimolazione il canale si apre e si ha passaggio di ioni (N a+ e K + ) che portano la cellula a
depolarizzarsi. Nel caso dei meccanocettori dunque lo stimolo agisce in maniera diretta.
Chemocettori In questi recettori è sempre presente il canale, ma si aggiunge una porzione recettoriale:
quando un particolare ligando ingaggia questa porzione il canale si apre grazie ad una cascata
enzimatica.
Fotorecettori Questi recettori presentano un canale che a riposo è aperto e questa pervietà è man-
tenuta da alte concentrazioni di cGMP. Quando viene stimolato, il recettore attiva una cascata
enzimatica che demolisce il cGMP e quindi causa la chiusura del canale.

Un secondo metodo di divisione dei recettori è in base all’energia che è in grado di attivarli, si
riconoscono dunque:

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Fotorecettori Sensibili alla radiazione elettromagnetica in alcuni suoi spettri
Meccanocettori Sensibili a forme specifiche di energia meccanica
Termocettori Sensibili a limitati range di temperature
Chemocettori Sensibili a diverse sostanze chimiche

Le varie tipologie di recettore concorrono a formare due aspetti ulteriori: i sistemi sensoriali e le
modalità sensoriali. Il concetto di sistema sensoriale indica che le informazioni di una sensazione
vengono elaborate attraverso una serie di strutture, sia periferiche che centrali, che prendono appunto
il nome di sistemi sensoriali. Le modalità sensoriali sono quelle comunemente definite i cinque sensi
anche se raggruppate in maniera diversa; all’interno di una certa modalità esistono poi delle sub-
modalità che scorporano ulteriormente l’informazione fornita. In senso fisiologico, le cinque modalità
sono:
• Udito (Sistema uditivo)
• Equilibrio (Sistema vestibolare)

• Sistema somatosensitivo
• Vista (Sistema visivo)
• Gusto ed olfatto (uniti in quanto entrambi legati ad una sensibilità di tipo chimico)
La divisione in modalità e submodalità sottintende che ognuna sia legata ad un particolare tipo di re-
cettore sensibile ad un particolare tipo di energia. Qual è il determinante delle varie modalità? Ogni
modalità utilizza una codifica particolare detta codice della linea attivata: si attivano particolari recet-
tori, connessi a particolari vie afferenti che proiettano a particolari aree del SNC; il concetto è dunque
che per ogni modalità esistono vie (o linee) informative separate. Un dato interessante è che non è
necessario partire dal livello più basso della via per ottenere una sensazione: fenomeni di attivazione
da una stazione precedente sono alla base ad esempio delle sensazioni dell’arto fantasma o delle allu-
cinazioni. In passato si riteneva esistente anche un secondo codice, legato al tipo di scarica o meglio
al suo andamento temporale: l’idea è che a seconda della frequenza si potessero generare sensazioni
diverse. In anni recenti nella maggior parte dei casi questo codice si è rivelato inesistente, o al massimo
complementare a quello della linea attivata.

L’intensità era il secondo attributo fondamentale delle sensazioni, in che modo viene codificata? Se
vengono poste in grafico l’intensità dello stimolo somministrato e la frequenza di scarica neuronale si
nota una relazione, cioè l’attributo dell’intensità viene codificato in termini di frequenza di scarica. In
generale la relazione non è quasi mai di tipo lineare, o se lo è di solito è solo per un certo range di

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valori. Questo tipo di grafico intercetta l’asse X per un valore che rappresenta la soglia recettoriale:
stimoli sotto soglia possono stimolare un potenziale di recettore ma non causano mai l’insorgenza di
un potenziale d’azione e quindi non scaricano mai. In un esperimento simile è possibile andare a
indagare la relazione tra intensità dello stimolo e intensità della sensazione percepita dal soggetto: in
questo caso però l’intensità dello stimolo sarà casuale e non crescente. La relazione che ne emerge è di
proporzionalità diretta, quindi anche la percezione cosciente aumenta all’aumentare dell’intensità dello
stimolo. Il fatto che l’ìintensità della percezione sia legata ai segnali in arrivo dal recettore significa che
la sensazione viene già codificata a livello periferico. Il codice di frequenza di scarica appena descritto
è il più importante nel computo dell’intensità di uno stimolo, ma è affiancato anche dal codice di
popolazione; quando uno stimolo è di forte intensità, ad esempio un massiccio infossamento cutaneo,
difficilmente potrà interessare un singolo recettore: ciò significa che più uno stimolo è intenso, maggiore
sarà il numero di recettori attivati.

Le risposte offerte dai recettori ai vari stimoli possono essere diverse nel tempo, in particolare in
rapporto alla durata dello stimolo e alla durata della risposta si possono distinguere due categorie:
• Recettori a rapido adattamento
• Recettori a lento adattamento
Quando viene applicato uno stimolo prolungato, alcuni recettori scaricano per tutta la sua durata,
anche se con frequenza progressivamente calante; altre popolazioni recettoriali tendono invece a scari-
care solamente all’inizio della stimolazione e poi a rendersi silenti. Il recettore a rapido adattamento
risponde alla sola fase transiente, cioè quando lo stimolo varia, mentre nella fase stazionaria non scar-
ica: queste popolazioni scaricano dunque solamente all’insorgere (ed eventualmente al termine) della
stimolazione. In ambito cutaneo queste diverse tipologie di risposta sono utili a fornire informazioni
diverse: i recettori a lento adattamento comunicano quanto la cute è infossata, quelli a rapido adat-
tamento quanto velocemente questo infossamento è avvenuto. I recettori a rapido adattamento hanno
una possibilità in più: poichè ritornano a riposo più velocemente, possono rispondere facilmente ad
eventi ripetuti nel tempo, cosa preclusa ai recettori lenti.
I meccanismi di risposta sono diversi nei vari recettori perchè esistono questi meccanismi di adatta-
mento: a cosa sono legati? Un evidenza pratica è fornita dal corpuscolo del Pacini. Il corpuscolo del
Pacini è un recettore costituito da lamine concentriche di tessuto connettivale al cui interno si sfiocca
una terminazione nervosa libera proveniente da una fibra afferente mielinica di grande diametro. Il
corpuscolo integro è un prototipo di recettore a rapidissimo adattamento: scarica solamente all’inizio
e alla fine dello stimolo4 . In ambito sperimentale è possibile eliminare tutte le lamine connettivali e
4 Non tutti i recettori a rapido adattamento presentano la scarica terminale

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ottenere così una terminazione nervosa non rivestita: se questa viene stimolata si ha una risposta
massimale a inizio stimolazione e poi una scarica che permane per tutta la durata dell’esperimento; in
condizioni sperimentali si è dunque realizzata la transizione tra recettore rapido e recettore lento. Il
significato di questo è che il meccanismo responsabile dell’adattamento non è nervoso, ma corpusco-
lare: quando si ha stimolazione le lamine si deformano ma essendo concentriche possono distribuire
la forza e smorzare molto l’effetto finale sulla fibra. Le lamine connettivali del corpuscolo di Pacini sono
dunque un filtro che permette al recettore di rispondere con un adattamento rapido.

La conoscenza che abbiamo del reale non è mai diretta, cioè non percepiamo la realtà come farebbe
una macchina fotografica: il SNC fornisce sempre informazioni filtrate in quanto ogni recettore estrae
da uno stimolo solo alcune caratteristiche, quindi la nostra conoscenza dipende dalle proprietà dei
nostri recettori. In generale l’analisi che sta alla base delle sensazioni è inconscia e viene reso esplicito
solamente il risultato; la sensazione è qualcosa di integrato che parte da qualcos’altro di molto fram-
mentato. Alcune patologie, anche comuni, interessano vari recettori e quindi forniscono al paziente
una percezione distorta della realtà che lo circonda.
L’ultima proprietà di una sensazione è la sua sede ed è legata al concetto di campo recettivo, cioè
l’area sensoriale che, se stimolata, induce una modifica nell’attività recettoriale. La localizzazione della
sede di uno stimolo è codificata da quali recettori e quindi quali fibre afferenti vengono attivate. La
precisione della localizzazione è legata alle dimensioni del campo recettivo e al grado di sovrapposizione
tra i vari campi contigui.

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10 Sistema somatosensitivo
La fisiologia del sistema somatosensitivo è alla base dell’elaborazione delle sensazioni somatiche, ma
questa definizione è sbagliata in quanto non possono esistere sensazioni extrasomatiche; con una
definizione più corretta, è possibile indicare il sistema somatosensitivo come il sistema che elabora le
informazioni provenienti dai recettori somatici al di fuori di quelli posti negli organi di senso speciali.
Le principali proprietà di questo sistema sono:

• Le sensazioni insorgono da stimoli applicati in tutto il corpo, quindi i recettori sono ubiquitari
• Le fibre afferenti convergono in strutture omogenee: il sistema somatosensitivo presenta nuclei e
vie esclusive distinte da quelle degli altri sistemi sensoriali
• La modalità delle sensazioni è multipla, cioè il sistema distingue sensazioni

– Tatto-pressorie
– Dolorifiche
– Termiche (mantenendo il caldo ed il freddo separati)
– Propriocettive

Il neurone periferico caratteristico del sistema somatosensitivo è un neurone pseudounipolare il cui

corpo cellulare si trova nei gangli delle radici dorsali (o del ganglio trigeminale o di alcuni altri nervi
cranici). Questi neuroni hanno un solo prolungamento che si divide in un ramo centrale e in un ramo
periferico. Il ramo periferico si dirige in periferia e la sua porzione terminale costituisce un recettore
che può essere corpuscolato o libero; il ramo centrale si dirige verso il SNC.

Nocicettori
I nocicettori sono recettori il cui stimolo attivante è di tipo lesivo per i tessuti, e questo include
stimoli di natura meccanica (nocicettori meccanici), termica (nocicettori termici) o chimica (nocicettori
polimodali). Questi recettori sono stati per lungo tempo sconosciuti in quanto si sosteneva che il dolore
fosse una forma particolare di sensibilità meccanica: l’idea era che una pressione blanda fosse alla
base di una percezione tattile e che una energica fosse alla base del dolore. L’esperimento in figura
dimostrò come questa idea dovesse essere sbagliata

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In A si vede come una punta smussa, quindi non lesiva, non sia in grado di generare uno stimolo nella
fibra afferente anche con forza oltre i cento grammi; in B con un ago si è in grado di far rispondere la
fibra anche con stimoli molto meno forti, quindi non è l’intensità dello stimolo il discriminante, ma la
sua natura lesiva.
Un punto importante è che esistono i nocicettori, ma il dolore non è un fenomeno reale: lo si avverte
quando si attivano particolari neuroni del SNC. Se la via della sensibilità somatica viene interrotta il
dolore viene impedito: i termini dolore e nocicezione non sono dunque sinonimi, in quanto il dolore è
un prodotto dell’attività del SNC.

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 In tabella si vedono elencati diversi tipi di dolore, in particolare si riconoscono un dolore puntorio
acuto, detto anche primo dolore, e un dolore urente lento, o secondo dolore. Il dolore puntorio ha la
caratteristica di essere ben localizzabile, mentre il dolore urente è riferito con molta meno precisione.
Esistono due tipologie di dolore perchè i nocicettori sono innervati da tipologie diverse di fibre; le fibre
A-delta mediano il dolore puntorio mentre le fibre amieliniche, più lente, mediano il dolore urente.
Tutti i nocicettori sono terminazioni nervose libere, non esistono terminazioni nocicettive corpuscolate.
La distribuzione delle fibre è diversa nei vari organi, infatti esistono regioni i cui nocicettori sono legati
esclusivamente a fibre amieliniche.

Termocettori
I recettori termici sono costituiti quasi esclusivamente da fibre amieliniche e si dividono in recettori per
il caldo e recettori per il freddo.
Il termocettore per il freddo si comporta come in figura sotto:

Quando una zona specifica della cute viene raffreddata, all’aumentare della differenza dalla temperatu-
ra ottimale aumenta la frequenza di scarica: l’abbassamento della temperatura è codificato come una
frequenza. Se viene chiesto al soggetto di valutare l’intensità dello stimolo termico i risultati coincidono:
la funzione recettoriale e quella psicofisica sono sovrapponibili. Se la temperatura viene abbassata al
di sotto di un livello intorno ai 10-15 gradi centigradi queste fibre smettono di scaricare in quanto
a quelle temperature non è più possibile generare un potenziale d’azione: si tratta di una sorta di
anestesia derivante da un blocco di natura fisica. La porzione a destra del grafico illustra un concetto
importante; se viene applicato uno stimolo puntiforme oltre i 45°C in corrispondenza di un recettore
per il freddo questo scarica e il soggetto avverte freddo. Questo fenomeno prende il nome di freddo
paradosso, non si sa cosa lo provochi ma si sa che è ottenibile solo con stimoli puntiformi: stimoli di
natura diversa non lo generano.
Il termorecettore per il caldo si comporta come in figura sotto:

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Il range di funzionamento di questi recettori è compreso tra i 34°C e i 45-50°C; per temperature oltre
i 50°C vengono attivati i nocicettori, quindi la sensazione dolorosa legata a stimoli troppo caldi non è
mediata dai termocettori.
Quando la temperatura cutanea è intorno ai 34°C i termocettori, sia per il caldo che per il freddo,
scaricano pochissimo e questo viene interpretato dal SNC come una sensazione di benessere. Quando
la temperatura varia in un senso o nell’altro i termocettori si attivano e contribuiscono a fornire in-
formazioni sia per la termoregolazione che per i più complessi sensi di malessere o di benessere. Le
informazioni in arrivo al SNC, e questo vale per ogni recettore, possono essere destinate a due scopi:
generare una sensazione o fornire informazioni al sistema nervoso. Un tempo si indicava il primo scopo
con il termine di segnale sensoriale e il secondo segnale afferente. La stimolazione di un recettore
non coincide sempre con la produzione di una sensazione, e le sensazioni in condizioni patologiche non
sono sempre correlate all’attività recettoriale.

Meccanocettori
Nella cute glabra sono presenti dei recettori corpuscolati che vanno distinti in recettori superficiali
e recettori profondi. In questo tipo di cute i recettori superficiali sono il corpuscolo del Meissner
e il corpuscolo del Merkel mentre quelli profondi sono il corpuscolo del Pacini e il corpuscolo del
Ruffini. In aggiunta a questi recettori corpuscolati sono presenti terminazioni nervose libere. Nella
cute dotata di peli la situazione è diversa perchè i corpuscoli del Merkel hanno una forma diversa e non
ci sono i corpuscoli del Meissner, sostituiti dai recettori piliferi.

I meccanocettori si distinguono principalmente in recettori a rapido adattamento (Meissner e Pacini)

e recettori a lento adattamento (Merkel e Ruffini). I campi recettivi dei recettori superficiali sono molto
piccoli mentre quelli dei recettori profondi sono molto grandi: se vengono attivati selettivamente solo
i recettori profondi la capacità di localizzazione dello stimolo è bassa. Le terminazioni nervose libere

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prima citate hanno un ruolo marginale nell’uomo ma risaltano quando gli altri recettori smettono di
funzionare.

Nell’esperimento in figura sopra si ha la registrazione da una fibra afferente: si tocca la cute, vengono
attivati i recettori e si determinano così i campi recettivi. Applicando stimoli di intensità diversa si
registrano frequenze di scarica diverse: i recettori a lento adattamento codificano dunque lo stimolo
pressorio e la sua intensità in termini di frequenza di scarica. Esperimenti simili si possono condurre
nell’uomo affiancando anche un sondaggio psicofisico: ancora una volta si vede che la frequenza e
la percezione dello stimolo sono direttamente collegate. Se viene stimolata una fibra afferente di cui
il campo recettivo è noto, il soggetto non avverte la scossa in quanto troppo debole, ma riferisce la
sensazione dello stesso tipo nel campo recettivo, il che valida la teoria del codice della linea attivata.
I recettori a rapido adattamento sono il corpuscolo del Meissner e il corpuscolo del Pacini, i cui
comportamenti sono in figura sotto:

Il corpuscolo del Meissner risponde in maniera ottimale alla frequenza di 50Hz: allontanandosi da
questo valore è necessario uno stimolo più intenso per ottenere una risposta analoga. Il corpuscolo
del Pacini ha una frequenza ottimale intorno ai 300Hz ed è quindi molto più preciso. Il corpuscolo del
Meissner ha una frequenza di scarica correlata con la velocità di infossamento della cute, mentre il

61
Pacini è sensibile all’accelerazione di infossamento. Entrambi i recettori sono a rapido adattamento
in quanto sono specializzati nel codificare eventi transienti. La capacità di apprezzare le irregolarità di
una superficie con la mano è ad esempio risultato della presenza di questi recettori. I corpuscoli del
Meissner, se attivati, producono una sensazione che viene definita tremolio; stimoli a frequenza più
elevata attivano i corpuscoli del Pacini che codificano la sensazione di vibrazione; altra caratteristica
è che stimoli attivanti i Meissner vengono riferiti come superficiali mentre stimoli attivanti i Pacini
vengono percepiti come profondi.

I vari recettori del sistema somatosensitivo non sono distribuiti in maniera uguale, e quindi l’accu-
ratezza cambia da regione a regione e l’esempio classico è quello della sensibilità tattile. La capacità
di discriminare due punti come distinti è massima a livello dei polpastrelli e delle labbra e minima a
livello del dorso: questa capacità è direttamente correlata alla densità di recettori in quella particolare
regione. In termini di valori di riferimento, con i polpastrelli si discriminano distanze inferiori ai 5mm,
con il dorso ne servono a volte almeno 40mm.

10.1 Propriocezione
La propriocezione è una sensazione che insorge da stimoli che agiscono sulle strutture coinvolte nel
movimento; le forme più importanti di propriocezione sono quelle che riguardano il senso di posizione
e il senso di movimento. Quali sono i recettori attivati durante un movimento? I principali sono:
1. Recettori cutanei, perchè la cute viene stirata e piegata

2. Recettori articolari, perchè la capsula articolare si modifica

3. Recettori delle fasce connettivali interossee
4. Recettori tendinei dei vari muscoli
Ad ogni movimento dunque corrispondono attivazioni di almeno tre tipologie recettoriali: cutanei, arti-
colari e muscolari. In generale la propriocezione è più accurata quando il movimento viene effettuato
attivamente: per lungo tempo si è ritenuto che questo sistema funzionasse grazie all’elaborazione del
SNC senza grande aiuto dai recettori periferici. La vecchia ed errata teoria è stata demolita per gradi
tramite esperienze empiriche:
• Se viene applicato uno sfigmomanometro al braccio vengono inattivate di preferenza prima le fibre
nervose più grandi, quindi quelle in arrivo dai muscoli. In queste condizioni si verifica che la
capacità di percepire la posizione di un arto non dipende dalla capacità di muoverlo. Questo
esclude l’idea dell’elaborazione interna.
• I recettori cutanei possono essere esclusi semplicemente anestetizzando la cute: un braccio la cui
cute è anestetizzata è comunque percepito nella sua posizione.

• I recettori articolari scaricano per angoli estremi, mentre la propiocezione è massima per angoli
articolari intermedi.
Escludendo l’elaborazione interna, quella cutanea e quella articolare, l’unico gruppo recettoriale rimas-
to è quello dei recettori muscolari.

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 La propriocezione si basa su due recettori fondamentali, il fuso neuromuscolare e l’organo tendi-
neo del Golgi. Il fuso neuromuscolare è un organello capsulato che contiene al suo interno delle fibre
muscolari modificate dette fibre intrafusali, mentre l’organo tendineo è una struttura posta a livello
della giunzione muscolotendinea.

Il fuso neuromuscolare presenta queste fibre intrafusali che hanno la particolarità di essere molto
più corte e sottili rispetto alle fibre extrafusali ed inoltre la loro striatura, cioè la regione dotata di sar-
comeri, è presente solamente alle estremità e non nella regione equatoriale: per questo motivo le fibre
intrafusali possono contrarsi solamente ai poli. Le fibre intrafusali sono costituite da cinque elementi
divisi in tre tipologie di fibra: le fibre a sacco di nuclei statiche, le fibre a sacco di nuclei dinamiche
e le fibre a catena di nuclei. La suddivisione è legata alla posizione dei nuclei di queste fibre, che sono
tutte costituite da cellule polinucleate. Il fuso è un organo complesso dotato di un’innervazione affer-
ente e di una efferente. L’innervazione afferente è affidata a fibre 1A mieliniche di grande diametro,
e a fibre II di diametro intermedio; le fibre 1A innervano tutte e tre le tipologie di fibre, mentre le fibre
II non innervano le fibre a sacco di nuclei dinamiche. L’innervazione efferente è invece proveniente
dai motoneuroni gamma, così chiamati per distinguerli dai motoneuroni alfa che innervano invece le
fibre extrafusali. L’innervazione efferente è ulteriormente suddivisa in quanto i motoneuroni gamma
dinamici innervano le fibre a sacco di nuclei dinamiche e i motoneuroni gamma statici innervano quelle
statiche e quelle a catena di nuclei.

L’organo tendineo del Golgi è posto a livello della giunzione muscolotendinea ed è innervato da fibre
1B: le fibre di gruppo 1 si dividono dunque in 1A, dirette al fuso, e 1B, dirette all’organo tendineo. La
disposizione logica dei due recettori è diversa: i fusi sono posti in parallelo alle fibre muscolari, mentre
gli organi tendinei sono posti in serie.

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 In figura si vedono le tipologie di stimoli adatte a generare risposte nei due recettori. Quando un
muscolo viene stirato si ha una prima fase dinamica in cui effettivamente le dimensioni cambiano, e
una seconda fase stazionaria in cui il muscolo si assesta alle nuove misure. Il fuso neuromuscolare
e l’organo del Golgi aumentano entrambi la loro frequenza durante la fase dinamica, quindi durante
l’allungamento del muscolo. Se ad un muscolo stirato vengono attivati i corrispettivi motoneuroni alfa,
questo si accorcia e la scarica dai recettori è diversa: l’organo tendineo continua a segnalare mentre il
fuso è silente. In sintesi il fuso neuromuscolare risponde all’allungamento muscolare mentre l’organo
tendineo del Golgi risponde all’allungamento e alla contrazione muscolare. Il grado di variazione
nella lunghezza di un muscolo è funzione dell’angolo articolare, quindi il sistema codifica posizioni e
movimenti in funzioni di variazioni di quest’angolo, sia in termini di velocità che di entità. In questo sce-
nario l’organo tendineo del Golgi diventa importante per valutare il peso di un carico, anche se questa
è in realtà un’operazione complessa in quanto intervengono anche altri recettori quali i pressocettori.

La figura sopra rievidenzia gli stessi concetti con maggior precisione. La terminazione primaria 1A
innerva tutte e tre le tipologie di fibre e scarica a frequenza molto elevata durante la fase dinamica di

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stiramento e si assesta poi ad un valore aumentato durante la fase stazionaria in quanto la lunghezza
finale del muscolo è superiore. La terminazione secondaria II aumenta si la sua frequenza di scarica,
ma senza particolari differenze tra la fase dinamica e quella stazionaria. Nel caso di una percussione
tendinea, il muscolo subisce solo variazioni dinamiche della sua lunghezza, e coerentemente a questo
si vede come la terminazione secondaria non sia in grado di scaricare. Nel caso di una vibrazione
invece la terminazione primaria, più sensibile, varia in scarica a seconda delle fasi del ciclo, mentre
la secondaria non è in grado di adattarsi tanto velocemente. In fase di rilasciamento, la terminazione
primaria cessa immediatamente di scaricare mentre la secondaria produce un profilo di riduzione più
dolce; in sintesi dunque la terminazione primaria segnala sia la velocità di variazione, cioè la fase
dinamica, che l’entità dell’allungamento, cioè la fase stazionaria, mentre la terminazione secondaria si
limita all’allungamento stazionario.
Le terminazioni nervose afferenti si avvolgono a spirale nella regione equatoriale delle fibre intra-
fusali le quali, quando il muscolo viene stirato, si modificano e questo genera l’apertura di canali ionici
e una conseguente depolarizzazione. Il fuso neuromuscolare è dunque un recettore corpuscolato in
cui le fibre intrafusali non sono la porzione recettoriale, ma il sostegno alla fibra nervosa. Le fibre
del gruppo 1A innervano le fibre a sacco di nuclei dinamiche, e questo conferisce loro la capacità di
rilevare la velocità di allungamento muscolare. Il sistema si basa sul fatto che a livello equatoriale le
fibre dinamiche hanno proprietà meccaniche diverse; queste fibre sono composte da una componente
elastica e una componente viscosa: la prima viene messa in tensione subito, mentre la seconda
cede meno e soprattutto cede più tardivamente. Questo stratagemma, detto scorrimento intrafusale,
permette di frazionare l’allungamento in eventi separati che possono essere analizzati individualmente.

Il fuso neuromuscolare per lungo tempo è stato considerato inadatto alla propriocezione, e il mo-
tivo è illustrato dalla figura sopra. Se sperimentalmente vengono stimolati solo i motoneuroni alfa, il
muscolo si contrae ma il fuso si detende: questo porterebbe ad un senso di posizione errato. In ca-
so di attivazione parallela anche del motoneurone gamma ecco che la pausa nella risposta della fibra
viene colmata e le informazioni in arrivo al SNC diventano corrette. In generale quando viene eseguito
un movimento si attivano entrambe le tipologie di motoneuroni in un fenomeno detto coattivazione
alfa-gamma: la separazione delle attivazioni è ottenibile solamente in laboratorio. In generale i mo-

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toneuroni gamma dinamici rinforzano la segnalazione del fuso durante la fase dinamica, e lo stesso
fanno i motoneuroni statici per la fase stazionaria.
La scarica dei fusi neuromuscolari dipende dunque sia dal reale allungamento del muscolo che dallo
stato di attivazione dei motoneuroni gamma. In una stessa posizione, quindi per uno stesso angolo
articolare, è possibile avere segnalazioni totalmente diverse a seconda delle condizioni dei motoneuroni:
per questo motivo c’erano molti dubbi sul reale utilizzo di questi recettori per la propriocezione. La
teoria corrente dice che le regioni del SNC che elaborano il senso della propriocezione lavorano su
due tipi di informazioni: la scarica afferente fusale e la scarica corollaria/copia dell’efferenza,
cioè un’informazione riguardo lo stato di attivazione dei motoneuroni gamma. In sostanza dunque
il SNC risalirebbe allo stato reale delle cose confrontando due informazioni anzichè una sola; questa
spiegazione è solamente teorica, non si sono mai identificati neuroni con questo scopo ma si sa che al
SNC arrivano le due informazioni e questo è un modello convincente per spiegarne il senso. Questo
discorso vale per le grandi articolazioni, mentre per le piccole articolazioni falangee la situazione è
diversa. I recettori articolari di solito rispondono solamente ad angoli estremi, mentre quelli falangei
rispondono anche per quelli intermedi e quindi contribuiscono insieme ai fusi al senso di posizione.
L’evoluzione ha dunque donato alle dita un sistema somatosensitivo migliore in modo da ottenere
sensazioni più ricche e precise da queste regioni, fondamentali nell’uomo.

10.2 Vie nervose superiori

L’organizzazione del sistema somatosensitivo è dermatomerica. Un dermatomero è un territorio

periferico la cui innervazione è affidata ad una particolare radice dorsale. Nel torace i dermatomeri
sono strisce circa parallele al suolo, mentre negli arti sono deformate e diventano delineare estendendo
le braccia. A livello periferico ciascuna regione non è mai innervata da una sola radice ma vi è sempre
un certo grado di sovrapposizione: per denervare completamente un dermatomero è dunque neces-
sario recidere tre nervi spinali. La recisione di tre nervi spinali comporta la comparsa di una zona di
anestesia accompagnata, superiormente ed inferiormente, da due zone di ipoestesia. Nel capo l’inner-
vazione sensitivaderiva dai tre rami del nervo trigemino, cioè il nervo oftalmico, il nervo mascellare
e il nervo mandibolare: l’organizzazione è sempre dermatomerica ma sono distinti i nuclei centrali di
elaborazione.

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 A livello del midollo spinale le fibre dei vari diametri confluiscono in regioni diverse e rimangono
separate. Le fibre di grande diametro sono quelle che mediano la sensibilità tatto-pressoria e quella
propriocettiva; le fibre di piccolo diametro mediano invece informazioni dolorifiche, termiche e tattili
grossolane. Le fibre di grande diametro penetrano nel midollo e si ramificano: un primo ramo rimane
nelle colonne dorsali, un secondo si dirige anteriormente; l’informazione viene dunque trasmessa da
queste fibre a più stazioni. Le fibre di piccolo diametro danno invece pochissime proiezioni alla colonna
dorsale: si limitano a terminare nella regione del corno dorsale senza giungere alla regione anteriore.

Le vie somatosensitive possono essere raggruppate in due grandi sistemi: il sistema colonne dorsali
- lemnisco mediale e il sistema delle vie anterolaterali.
Il sistema delle colonne dorsali è formato dalle fibre afferenti di grande diametro e media dunque
informazioni propriocettive e tattili fini. Queste fibre viaggiano attraverso il funicolo dorsale fino a
raggiungere i nuclei delle colonne dorsali (cioè i nuclei gracile e cuneato) dove si trova il secondo
neurone della via. A partire dai nuclei delle colonne dorsali si costituisce il lemnisco mediale le
cui fibre decussano quasi interamente e ascendono in direzione del nucleo ventrale posterolaterale
(VPL) del talamo dove si trova il terzo neurone. A partire dal talamo si ha una proiezione che si
dirige verso la corteccia somatosensitiva primaria S1 la quale è a sua volta connessa alla corteccia
somatosensitiva secondaria e alla corteccia parietale posteriore.
Il sistema anterolaterale è costituito dalle fibre afferenti di piccolo diametro e trasporta dunque in-
formazioni nocicettive, termiche e tattili grossolane. Queste fibre si interrompono a livello del corno

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dorsale e da qui parte il secondo neurone che nella maggior parte dei casi decussa e ascende formando
i cordoni anterolaterali. I cordoni anterolaterali hanno più bersagli, in particolare si portano a
• Formazione reticolare
• Talamo

– VPL
– Nuclei posteriori
– Nucleo intralaminare

Grazie al fatto che le informazioni dei due sistemi sono separate, lesioni di una delle due vie producono
deficit caratteristici e facilmente riconoscibili. Tutte le informazioni convogliate in questo modo sono
organizzate in maniera topografica, e questo è stato dimostrato iniettando traccianti anterogradi in an-
imali da esperimento: esistono rappresentazioni somatotopiche del corpo e del volto nelle corrispettive
regioni.

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 Si parlava di sistema delle colonne dorsali/lemnisco mediale e della sua organizzazione somatotopica
medio laterale. Le fibre dei segmenti più caudali, quindi dalle regioni degli arti inferiori e dell’addome, si
dispongono più medialmente rispetto a quelle dei segmenti più rostrali, quindi arti superiori e torace:
a livello del nucleo gracile è infatti presente una rappresentazione della porzione inferiore del corpo
e di parte del tronco mentre a livello del nucleo cuneato ne è presente una della porzione superiore.
La rappresentazione somatotopica del corpo è completata da una mappa del capo a livello dei nuclei
trigeminali. Le afferenze somatosensitive terminavano tutte nella stazione talamica, in particolare ai
nuclei VPL per quelle riguardanti il corpo e ai nuclei VPM per quelle riguardanti il capo. I nuclei
VPL e VPM costituiscono insieme il nucleo ventro posteriore, detto anche complesso ventrobasale.
In generale tutte le forme di sensibilità hanno vie e sistemi organizzati in maniera ordinata secondo i
rispettivi criteri: retinotopia, tonotopia e via dicendo.

Il sistema anterolaterale presenta un’organizzazione analoga a quello dorsale. I neuroni di primo or-
dine terminano sinaptando nel corno dorsale e gli assoni dei neuroni di II ordine decussano in situ per
una buona parte e si portano ad ascendere lungo i cordoni anterolaterali. Le fibre decussate si dispon-
gono in maniera ordinata, esiste quindi già una rappresentazione corporea nei cordoni anterolaterali
e questo schema si riproporrà a livello talamico. Buona parte del sistema anterolaterale è dedicato al
dolore e ai meccanismi della sua rappresentazione.
Quali sono le principali proprietà dei due grandi sistemi somatosensitivi? Si possono riassumere in
una tabella:

Proprietà Vie anterolaterali Vie dorsali/lemnisco mediale

Modalità Dolore/sensibilità termica/tatto grossolano Propriocezione/tatto fine
Decussazione Spinale Bulbare
Bersagli troncoencefalici Formazione reticolare, tetto mesencefalico Nucleo VPL, nuclei posteriori
nucleo VPL, nuclei intralaminari, nuclei posteriori
Bersagli corticali Corteccia S1 e S2, corteccia posteriore Corteccia S1 e S2, corteccia
parietale posteriore
In entrambe le vie l’informazione richiede almeno tre neuroni per raggiungere la corteccia: un primo
neurone periferico, un secondo neurone spinale o bulbare ed un terzo neurone talamico di proiezione.

10.3 Regioni corticali

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 Il talamo proietta alla corteccia in modo topograficamente organizzato e diretto alla corteccia so-
matosensitiva primaria (S1) la quale occupa il giro postcentrale. Esistono altre aree somatosensitive
importanti che sono l’area S2 ed il lobo parietale posteriore, cioè le aree 5 e 7 di Brodmann. L’area
somatosensitiva primaria si ritrova nelle aree 1, 2, 3a e 3b di Brodmann. Nell’uomo il talamo proietta
esclusivamente all’area S1, la quale proietta poi a sua volta all’area S2: questo pattern non è identico
negli animali, in quanto è comune una proiezione diretta del talamo anche a S2. La situazione umana
è dunque quella di una proiezione diretta da parte del talamo verso le aree 1, 2, 3a e 3b e di una
proiezione indiretta alle aree S2, 5 e 7. Le proiezioni in uscita dal VPL tengono conto sia dell’organiz-
zazione somatotopica che di quella modale (recettori profondi/recettori superficiali). La maggior parte
delle proiezioni talamiche sono dirette solo a parte dell’area S1, cioè alle sottoaree 3a e 3b: le aree 1 e 2
sono poco raggiunte dal talamo. Alla sottoarea 3a giungono le proiezioni profonde, cioè quelle in arrivo
dal fuso neuromuscolare e dall’organo tendineo del Golgi; all’area 3b giungono invece le proiezioni su-
perficiali cutanee. Le sottoaree 1 e 2 vengono considerate corteccia primaria in quanto ricevono alcune
proiezioni dirette dal talamo, ma sono soprattutto connesse tramite vie cortico-corticali alle aree 3a
e 3b; si può affermare che l’area S1 propriamente detta sia di fatto limitata alle aree 3a e 3b: le aree 1
e 2 sarebbero di fatto di ordine superiore. L’area S2 riceve informazioni già filtrate ed elaborate dalla
corteccia, quindi è sicuramente un’area di ordine superiore: l’organizzazione gerarchica fa si che l’elab-
orazione dei dati sia via via sempre più complessa. La cosa importante è che esiste una suddivisione
per modalità già a livello dei nuclei delle colonne dorsali, anche se questa è più evidente una volta
giunti in corteccia.

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 Il nucleo VPL del talamo è un nucleo a proiezione specifica, cioè le sue proiezioni sono dirette ad
aree specifiche caratterizzate da un IV strato particolarmente sviluppato. A livello del quarto strato
sono presenti le cellule dei granuli, interneuroni il cui assone ha decorso verticale che proietta ad
altri strati non granulari della corteccia. Gli altri strati, raggiunti dagli assoni granulari, contengono le
cellule piramidali, il cui assone lascia la corteccia ma non prima di aver emesso rami collaterali per
vari neuroni corticali. Le cellule granulari si dividono in cellule spinose eccitatorie e cellule lisce
inibitorie: poichè i loro assoni raggiungono altri strati ma non lasciano mai la corteccia sono tutte
classificate come interneuroni. Una volta che le informazioni hanno raggiunto il quarto strato vengono
diffuse agli altri strati per l’elaborazione e poi ritrasmesse ad altre strutture, in particolare:
• II e III strato proiettano ad altre regioni corticali, sia ipsilateralmente che controlateralmente
• V e VI strato danno proiezioni discendenti

Una particolarità è che il VI strato proietta indietro al nucleo VPL stesso, cioè quello che gli ha indi-
rettamente fornito informazioni. Tutte le stazioni somatosensitive sottocorticali sono infatti controllate
dalla corteccia alla quale inviano informazioni: quel che la corteccia riceve è ciò che la corteccia con-
trolla [momento poetico/filosofico]. Il controllo discendente è probabilmente uno dei meccanismi che
permettono di focalizzare l’attenzione solo sugli stimoli rilevanti tralasciando quelli irrilevanti. Questo
schema evidenzia poi che le informazioni a livello corticale vengono elaborate soprattutto in senso verti-
cale e poco in senso trasversale: le connessioni trasversali sono molto brevi e ad esse vengono di solito
preferite proiezioni che escono e rientrano dalla corteccia con un decorso ad U.

71
 La figura sopra è stata ottenuta da Penfield nella prima metà del 1900 a seguito dei suoi esperimenti
per discriminare la corteccia funzionante da quella focolaio di epilessia. I criteri usati dal neurochirurgo
per capire il ruolo di una determinata area erano due:
• Si registrava l’attività elettrica corticale a seguito di stimolo in periferia: il segnale registrato prende
il nome di potenziale evocato. Era possibile identificare un punto di corteccia in cui a seguito
dello stimolo la risposta era massima, punto dal quale allontanandosi si ottenevano risposte mi-
nori: questo dimostrava che un determinato punto in periferia proiettava soprattutto ad una
determinata area corticale.
• Si stimolava elettricamente la corteccia in contesto di anestesia locale: il soggetto avvertiva sen-
sazioni all’area periferica la cui stimolazione attivava i neuroni corticali in esame (cfr. codice della
linea attivata). I due ambiti sperimentali sono diversi in quanto nel secondo caso la stimolazione è
innaturale e le sensazioni generate di solito non sono chiare come quelle ottenute per via diretta.
In base a queste due tipologie di esperimenti venne costruita la figura che prende il nome di ho-
munculus sensitivo: importante è la rappresentazione distorta del corpo, frutto della diversa densità di
innervazione periferica. In maniera analoga è possibile evidenziare un homunculus motorio.
N.B: Secondo fadiga tutta sta faccenda degli ometti in testa è una puttanata, quindi bisogna raccontare
ad ognuno la sua favola pena inculata senza burro o lubrificanti di sorta.

72
 La figura sopra mostra le mappe somatosensitive di quattro diversi animali: passando da un ani-
male meno evoluto a uno più evoluto le aree primarie che ricevono proiezione talamo-corticale diretta
diminuiscono proporzionalmente mentre aumentano quelle associative. Le mappe dell’uomo documen-
tano che le aree primarie sono in realtà una parte modesta rispetto alle aree associative. Il principio
generale è comunque quello per cui la mappa somatotopica è distorta e la maggior parte della rappre-
sentazione è legata alle regioni importanti dal punto di vista sensoriale. Visto che apparentemente ogni
fibra afferente prende contatto con lo stesso numero di neuroni, la diversa dimensione di una regione
corporea nell’homunculus deve derivare da un diverso numero di fibre afferenti.
Tecniche di indagine più moderne hanno permesso di andare a registrare l’attività di singoli neuroni
o di piccoli gruppi, e in particolare ci si è soffermati sui campi recettivi. Quando si studia un neurone
esistono due modalità estreme: un neurone con campo recettivo piccolo e attivato da una sola modalità
(importante per la localizzazione degli stimoli) o un neurone con campo recettivo grande e plurimodale
(non coinvolto in compiti discriminativi specifici).

La figura sopra mostra un esperimento degli anni ’60 eseguito grazie a queste nuove metodologie.
All’epoca per curare il morbo di Parkinson si andavano a ledere dei nuclei talamici in quanto la patologia
era ritenuta espressione di un’iperattività di certi neuroni; per identificare i nuclei da coagulare si
infilavano degli elettrodi e si registravano le attività presenti. In queste condizioni si vide che i neuroni
centrali sono spontaneamente attivi, quando si applica uno stimolo tattile il neurone risponde con una
raffica ad alta frequenza: siamo in presenza di un neurone specifico per la modalità (non è infatti
attivato dai movimenti articolari) e dotato di un campo recettivo piccolo.

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Lo stesso tipo di esperimento, condotto su una scimmia, fece scoprire che la situazione nella corteccia
S1 non era semplice come descritta da Peinfield: questa regione contiene infatti quattro diverse mappe,
una per ogni suddivisione citoarchitettonica. Le quattro mappe dell’area S1 sono:
• Mappa 3a: costruita con informazioni dai recettori profondi, soprattutto il fuso neuromuscolare.

• Mappa 3b: costruita con informazioni tatto-pressorie sia a rapido che a lento adattamento.
• Mappa 1: costruita con informazioni dai recettori cutanei a rapido adattamento.
• Mappa 2: costruita con informazioni dai recettori profondi (fuso neuromuscolare) e articolari/pressori

La somatotopia è dunque più organizzata e distribuita di quanto pensasse Peinfield: si parla di soma-
totopia frammentata.

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 La somatotopia frammentata non è un’invenzione corticale ma è giustificata nelle stazioni precedenti
della via somatosensitiva. A livello di ciascuna stazione somatosensitiva (midollo/talamo/corteccia)
esistono due tipologie di neuroni: gli interneuroni e i neuroni di proiezione. Quando l’assone del primo
neurone raggiunge il nucleo si ramifica e prende contatto con neuroni di proiezione e con interneuroni
inibitori (in figura mancano gli interneuroni eccitatori): ogni singola fibra afferente influenza dunque
più neuroni disperdendo in qualche modo l’informazione. A questo livello esiste dunque uno schema
divergente: una fibra afferente trasmette sempre il suo segnale ad un numero crescente di altre
cellule e quindi la capacità di localizzare uno stimolo deve ridursi a meno di un intervento di un altro
meccanismo. I vari neuroni ricevono però anche informazioni secondo uno schema convergente, cioè
a livello di ogni nucleo da un lato si ha una divergenza ma dall’altro una convergenza. Il segnale portato
da una singola fibra afferente è dunque in grado di eccitare alcuni neuroni e di inibirne altri secondo un
tipo di inibizione detto inibizione a feed-forward. Esiste un secondo tipo di inibizione, l’inibizione a
feedback, in cui il neurone di proiezione emette delle fibre collaterali che attivano un altro interneurone
inibitorio.
Riassunto in italiano: nell’inibizione a feed-forward è direttamente il segnale in arrivo ad inibire un
neurone, mentre nell’inibizione a feedback la depressione dell’attività neuronale è il risultato di un
circuito spinale.

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 A livello centrale molti neuroni hanno campi recettivi complessi mentre a livello periferico i campi
sono solamente eccitatori: al di fuori di questi semplicemente non si ha segnale. In figura si vede
un neurone centrale che presenta scarica spontanea: uno stimolo applicato alla zona centrale del
suo campo recettivo ha effetti eccitanti, mentre uno stimolo applicato alla periferia inibitoria ha effetti
opposti. Questo schema è analogo a quello delle cellule gangliari anche se in questo caso il centro
del campo recettivo è sempre eccitatorio e la periferia inibitoria. Lo schema complesso garantisce la
possibilità di scolpire le proprietà dei neuroni ed è fondamentale per ottenere una sensibilità di tipo
discriminativo. Le connessioni inibitorie sono fondamentali nel SNC in quanto, per via della divergenza
ai vari centri delle vie sensitive, il segnale tenderebbe a disperdersi: l’inibizione è invece in grado di
canalizzare l’informazione e di renderla precisa e mirata.

Qual è il meccanismo di localizzazione di uno stimolo da parte del SNC? Grazie ai campi recettivi
complessi, quando uno stimolo viene applicato si ha una popolazione di neuroni la cui frequenza di
scarica aumenta circondata da neuroni che invece vedono la loro scarica diminuita [A]. La localizzazione
di uno stimolo dipende dalla sede di applicazione, dall’organizzazione somatotopica e dai dettagli di
questa organizzazione. Se vengono applicati due stimoli [B] vengono attivate due popolazioni separate
di neuroni in mezzo alle quali si pone una popolazione di neuroni meno eccitata: se l’inibizione non ci
fosse si otterrebbe un unico picco con conseguente perdita della capacità di localizzazione.

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 Qual è invece il meccanismo di riconoscimento del tipo di stimolo applicato? Quando un elettrodo
viene infilato nella corteccia questo può penetrare in direzione radiale, cioè ortogonale alla superficie, o
in direzione obliqua. Un elettrodo infisso in modo radiale nell’area S1 incontrava neuroni che avevano
in comune campo recettivo e modalità mentre un elettrodo obliquo trovava neuroni tutti diversi: l’inter-
pretazione è dunque quella di una corteccia organizzata in modo colonnare. L’ipotesi fu che dal talamo
le informazioni arrivassero al IV strato che elaborava il segnale in senso verticale: tutti i neuroni subito
sopra o subito sotto di esso analizzano dunque lo stesso tipo di informazione e condividono dunque
campo recettivo e modalità. Questo tipo di organizzazione è riscontrabile ovunque, ad esempio a livello
della corteccia visiva o di quella uditiva.
La corteccia S1 contiene le quattro mappe descritte, una per ciascuna area citoarchitettonica:

• Mappa 3a: costruita con informazioni dai recettori profondi, soprattutto il fuso neuromuscolare.
• Mappa 3b: costruita con informazioni tatto-pressorie sia a rapido che a lento adattamento.
• Mappa 1: costruita con informazioni dai recettori cutanei a rapido adattamento.

• Mappa 2: costruita con informazioni dai recettori profondi (fuso neuromuscolare) e articolari/pressori
Questa evidenza venne dimostrata andando a bloccare selettivamente le singole aree tramite iniezione
di muscimolo: ad esempio il blocco dell’area 3b fa perdere all’animale la capacità di riconoscere gli
oggetti sulla base di superficie, forma e dimensione; il blocco dell’area 1 fa perdere solamente la capacità
di discriminare la superficie, ma non la forma e le dimensioni. In sintesi le informazioni vengono
elaborate sia in serie che in parallelo. In serie le proprietà tendono a diventare sempre più complesse,
in parallelo si ha invece l’elaborazione dei singoli aspetti particolari di una certa informazione.

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 Nelle aree 1 e 2 della corteccia S1 è possibile trovare neuroni con proprietà particolari che non
esistono nelle aree 3a e 3b. Sono ritrovabili neuroni sensibili al movimento, alla direzione del movi-
mento e all’orientamento dello stimolo. In figura il neurone A è sensibile al movimento e scarica
quando lo stimolo si sposta in senso prossimo-distale senza curarsi della codifica della sua direzione.
Il neurone B è sensibile alla direzione: se lo stimolo si sposta in senso radiale non risponde, mentre lo
fa se lo stimolo va in senso ulnare. Il neurone C è sensibile all’orientamento: scarica quando lo stimolo
si sposta in direzione ulnare o radiale, ma solo in senso prossimo-distale. Queste tipologie di neuroni
devono avere un campo recettivo molto più complesso dei neuroni 3a e 3b e sono comuni nell’area 2;
questi neuroni tornano utili ad esempio quando si tratta di riconoscere un oggetto scorrendo le dita
sulla sua superficie.

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I neuroni 3b hanno campi recettivi piccoli utili a riconoscere la sede di uno stimolo; in area 1 e 2
i neuroni hanno campi recettivi grandi, a volte parti cospicue della mano, e questo li fa sembrare
neuroni aspecifici: in realtà hanno questo compito perchè per discriminare le proprietà di un oggetto è
più utile apprezzarne una superficie maggiore. Lesioni circoscritte di queste regioni interferiscono con
la capacità di riconoscere un oggetto, di coglierne il senso e di denominarlo.

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11 Il dolore
Il dolore è una modalità della sensibilità somatosensitiva. I termini nocicezione e dolore non sono
sinonimi in quanto la rielaborazione dei segnali nocicettivi può avvenire in modo incosciente senza
dunque provocare una sensazione dolorosa. Il dolore è una sensazione particolare, in quanto in natura
non esiste il dolore ma esistono solamente gli stimoli in grado di provocarlo. Una particolarità di
questa modalità è che il dolore può essere avvertito anche in assenza di stimolazione dei nocicettori,
in condizioni che il più delle volte sono patologiche: si parla dei fenomeni dell’arto fantasma o di
condizioni che seguono eventi traumatici. La risposta agli stimoli nocicettivi è molto più complessa
rispetto alle altre modalità somatosensitive, tanto che si parla di risposta globale al dolore. All’interno
della risposta globale si riconoscono tre componenti fondamentali:
1. Componente discriminativa-sensoriale che localizza la sede e la qualità dello stimolo

2. Componente affettiva-emozionale che crea gli effetti sgradevoli del dolore

3. Componente motoria che crea le risposte motorie dell’organismo, dalla semplice retrazione del-
l’arto a strategie molto più complesse quali l’immobilizzazione
In generale dunque il dolore in parte somiglia alle altre sensazioni e in parte se ne discosta profon-
damente. Una caratteristica fondamentale del dolore è la sua plasticità: gli stessi stimoli provocano
sensazioni diverse in soggetti diversi e anche negli stessi soggetti in tempi diversi. Esiste ad esempio
una componente emozionale del dolore: quando si affronta lo stimolo nocivo con determinazione questo
produce sensazioni dolorose meno intense.
I nocicettori sono terminazioni nervose libere con fibre di tipo mielinico A-delta o di tipo amielin-
ico C; esistono tre tipologie di nocicettori: termici, meccanici e polimodali. A prescindere dalla tipolo-
gia del recettore, la mediazione chimica sembra essere il meccanismo prevalente per la segnalazione,
anche se una dimostrazione certa non esiste.

Lo stimolo lesivo genera il rilascio di sostanze quali serotonina, bradichinina, prostaglandine e ioni
potassio che attivano le terminazioni nervose nocicettive e quindi danno il via alla segnalazione verso
il SNC. La microscopia elettronica ha dimostrato che a livello dei nocicettori esistono vescicole simili a
quelle sinaptiche che contengono sostanza P, un polipeptide con funzioni di neurotrasmettitore. Quan-
do un potenziale sinaptico arriva a livello periferico si ha liberazione di sostanza P e questa molecola
tra i suoi effetti periferici ha l’attivazione dei mastociti con conseguente liberazione di istamina, un
potente attivatore dei nocicettori: questa è una prima spiegazione al fatto che il dolore può durare
più a lungo dello stimolo che lo genera. La sostanza P ha inoltre un effetto vasodilatatore e può
dunque spiegare l’edema, che insieme al rossore è un segno tipico di lesione tissutale. Le sostanze
che vengono liberate possono in generale agire in due modi: come attivatori, cioè con azione diretta sui
nocicettori, o come sensibilizzanti, modificando cioè la risposta dei nocicettori agli stimoli seguenti. La
zona circostante a quella cui viene applicato uno stimolo lesivo è più sensibile agli stimoli dolorifici in
quanto le sostanze chimiche liberate generano iperalgesia; in una zona iperalgesica uno stesso stimolo
nocivo provoca sensazioni dolorose più intense, e a volte anche stimoli normalmente ignorati genera-
no sensazioni sgradevoli. Le prostaglandine agiscono anch’esse sensibilizzando, ma anche attivando
direttamente, le terminazioni nervose. Un enzima cruciale per la produzione delle prostaglandine è
la cicloossigenasi (COX-1, COX-2) che è il bersaglio della categoria farmaceutica dei FANS (acido
acetilsalicilico, ibuprofene, paracetamolo, naprossene, ketoprofene, nimesulide).

80
 Le fibre A-delta terminano nella lamina I, o strato marginale, del midollo spinale: da qui partono
assoni a proiezione ascendente ma anche fibre dirette alle lamine profonde IV, V e VI. Le fibre C
amieliniche terminano nella lamina II, o sostanza gelatinosa, dove sono presenti quasi esclusiva-
mente interneuroni che prendono contatto con le altre lamine, ad esempio la I e la V. Le fibre di grande
diametro non-nocicettive passano nelle colonne dorsali e prima di dividersi emettono un ramo collat-
erale che penetra nel corno dorsale e si dirige fino anche al corno ventrale: i neuroni del V strato
ricevono dunque informazioni sia di natura dolorifica che di natura non dolorifica. In base a questo
schema proiettivo si hanno dunque neuroni nocicettivi specifici, cioè attivati da stimoli esclusiva-
mente nocivi, e neuroni aspecifici chiamati neuroni ad ampio spettro dinamico, che vengono attivati
da stimoli lesivi e non. L’esistenza dei neuroni ad ampio spettro dinamico ha posto le basi per una
spiegazione scientifica al fenomeno del dolore riferito. Viene ad oggi ipotizzata l’esistenza di neuroni
che ricevono afferenze sia cutanee che viscerali e che questi non siano in grado di discriminare l’origine
dello stimolo nocivo e che questa venga riferita alla cute anzichè al viscere perchè è semplicemente più
probabile che sia la cute a soffrire.

A partire dal corno dorsale partino le vie del sistema anterolaterale che trasmettono le informazioni
dolorifiche (ma anche termiche e tattili grossolane). I neuroni di proiezione emettono assoni ascendenti
che si dividono in tre formazioni distinte:

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 1. Via spinotalamica
2. Via spinoreticolare
3. Via spinomesencefalica
La prima via a comparire nell’evoluzione è la via spino-reticolo-talamica che raggiunge il talamo pas-
sando prima però dalla formazione reticolare nel bulbo e nel ponte. Le informazioni in arrivo alla
formazione reticolare vengono utilizzate per le funzioni di questa struttura, cioè per il mantenimento
dello stato di vigilanza, la regolazione del ciclo sonno-veglia, alcune funzioni motorie e alcune funzioni
cardiorespiratorie. A partire dalla formazione si hanno proiezioni verso il talamo soprattutto ai nuclei
mediali, cioè il nucleo centrolaterale ed i nuclei intralaminari. La via spinotalamica viene dunque
ad essere divisa in due porzioni:
• Via paleo-spinotalamica, cioè la via che passa per la formazione reticolare (quindi sinonimo di
via spino reticolo talamica). Questa è composta soprattutto da neuroni ad ampio spettro dinamico
con campi recettivi grandi e inadatti a localizzare con precisione la sede di stimolazione.
• Via neo-spinotalamica, una via altamente specifica dotata di neuroni specializzati sia per il tipo
di stimolo che per la sua localizzazione. Questa via è fondamentale per gli aspetti discriminativi
del dolore
Il grande capo ha dimenticato la via spinoreticolare, o forse la spaccia per la via paleospinotalamica ma
il Kandel lo smentisce senza troppi giri di parole.
La via spinomesencefalica raggiunge il tetto del mesencefalo portando informazioni utili per lo sta-
to di vigilanza e il controllo motorio, ma il suo ruolo principale è raggiungere la sostanza grigia
periacqueduttale che circonda il canale centrale nel mesencefalo e nel diencefalo.
Esistono altre vie minori tra le quali la via spino-cervico-talamica che raggiunge il nucleo cervicale
laterale dal quale partono poi assoni proiettivi che si uniscono al lemnisco mediale. In generale il
quadro che emerge è un’ampia distribuzione delle informazioni dolorifiche lungo parecchie vie separate.
A livello del talamo le proiezioni finiscono tutte nel nucleo ventrale postero laterale (VPL), nei
nuclei posteriori o nei nuclei della linea mediana. La componente discriminativa del dolore sembra
essere processata a livello del nucleo VPL, lo stesso che riceve informazioni propriocettive e tatto-
pressorie; la componente emotiva sembra invece coinvolgere soprattutto i nuclei intralaminari e quelli
del gurppo mediale. La stimolazione diretta dei nuclei intralaminari evoca le risposte sgradevoli del do-
lore, ad esempio la tachicardia o l’alterazione del ritmo respiratorio: questo è una delle tante prove che i
vari aspetti del dolore sono processati in parallelo e in sedi diverse. In sede sperimentale si è evidenzia-
to che nel nucleo VPL esiste una segregazione modale: la porzione centrale riceve informazioni di tatto
pressione, mentre quella periferica di propriocezione. La ricerva di neuroni nocicettivi specifici non ha
dato risultati degni di nota (a volte se ne trovavano troppi, a volte nessuno) ed esistono varie ipotesi per
spiegare questo. Un primo modello assimila il nucleo VPL ad un arancia, in cui la regione della buccia
sarebbe preposta a processare gli stimoli nocicettivi: i neuroni specifici per il dolore sarebbero dunque
superficiali. Un’altra ipotesi è che gli aspetti discriminativi della sede dello stimolo e gli aspetti della
qualità siano separati e mediati da neuroni diversi; ad esempio i nuclei del gruppo posteriore del talamo
sono attivati molto dagli stimoli nocivi ma hanno campi recettivi enormi e sono dunque poco discrimi-
nativi. L’ipotesi sarebbe dunque che il nucleo VPL sia impiegato nella localizzazione dello stimolo grazie
ai nocicettori specifici o grazie alle informazioni dai meccanocettori. Un punto importante è che lesioni
localizzate del talamo o della corteccia producono deficit sensoriali di tatto pressione localizzati ma
non deficit dolorifici (diffusi o localizzati); in certi casi si ottiene invece un fenomeno paradosso, cioè la
lesione produce un dolore spontaneo o un’ipersensibilità al dolore. Quando si è provato a ricercare a
livello corticale una mappa corporea per la nocicezione non si è mai trovato nulla, quindi i centri ultimi
del dolore sono ancora da identificare; una evidenza è però l’elaborazione in parallelo del dolore: alcuni
nuclei elaborano la componente emozionale, altri la discriminativa, altri la motoria.
Un argomento fondamentale è la plasticità del dolore, cioè la differente reazione di diversi soggetti
agli stessi stimoli. Nella seconda metà del 1900 venne studiato il problema partendo da una consid-
erazione: stimoli in grado di attivare recettori non nocivi hanno un effetto analgesico. In sostanza si è
partiti dal dato di fatto che se ci si scotta un dito lo si scuote e il dolore si attenua. L’ipotesi per spiegare
questa forma di analgesia prevedeva un meccanismo a livello spinale: sostanzialmente si pensava che
se la via nervosa veniva aperta si sentiva dolore, se veniva chiusa gli stimoli venivano a mancare e si

82
otteneva un’analgesia. Lo schema concettuale di questa ipotesi, conosciuta con il nome di gate control
theory, è nella figura sotto:

Secondo questa teoria nel midollo spinale esistono neuroni di proiezione che inviano informazioni alle
vie del sistema anterolaterale deputate al trasporto di dati di tipo dolorifico e non dolorifico, cioè cor-
rispondenti ai neuroni ad ampio spettro dinamico. Questi neuroni sarebbero sotto controllo continuo
di (inter)neuroni inibitori tonicamente attivati da altre fonti. In questa condizione di inibizione contin-
ua i neuroni di proiezione trasmettono pochissimo segnale. I neuroni di proiezione sarebbero attivati
sia dalle fibre della nocicezione (A-delta e C) che da quelle della meccanocezione (A-alfa e A-beta); la
differenza starebbe nel controllo degli interneuroni, che verrebbero inibiti dalle fibre nocicettive e sti-
molati da quelle meccanocettive. L’inibizione degli interneuroni inibitori da parte delle fibre A-delta e C
aprirebbe il circuito e darebbe luogo al dolore, mentre la loro stimolazione da parte delle fibre dai mec-
canocettori lo chiuderebbe. Questa ipotesi spiegherebbe perchè soffiando sulla cute scottata il dolore
si attenua: verrebbero attivati i meccanocettori le cui fibre si porterebbero a stimolare gli interneuroni
inibitori. Tutta questa ipotesi venne ricercata in pratica ma non venne mai scoperta: esiste la prova
che i meccanocettori influenzano gli altri meccanocettori e che lo stesso accada per i nocicettori, ma il
“cancello” non è mai stato rinvenuto.
A seguito del fallimento della gate control theory vennero cercati meccanismi analgesici centrali
alternativi e, con esperimenti di stimolazione diretta, venne fuori che le strutture in grado di produrre
una marcata analgesia sono il grigio periacqueduttale ed il grigio periventricolare. Un interesse
particolare è dovuto al fatto che l’analgesia ottenuta è incredibilmente specifica: non si ottiene infatti
un’anestesia, cioè una generale mancanza di tutte le sensazioni, ma solamente una forte attenuazione
del dolore, tanto forte da permettere una laparotomia.

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La sostanza grigia periacqueduttale riceve informazioni tramite la via spinomesencefalica e, quando
attivata, proietta soprattutto a regioni bulbari e ad alcuni nuclei importanti quale il nucleo rafe mag-
no. Il nucleo rafe magno, attivato dal PAG, emette una via rafespinale di tipo serotoninergico: la
stimolazione diretta di questo nucleo produce l’analgesia. Gli altri nuclei che ricevono le afferenze dal
grigio periacqueduttale e periventricolare sono il locus coeruleus (noradrenergico) e i nuclei del com-
plesso sub-coeruleus. In generale esistono vie serotoninergiche, noradrenergiche, dopaminergiche e
probabilmente altre ancora da scoprire che si portano dal grigio al bulbo e da qui al midollo spinale per
generare una condizione di analgesia. Il controllo endogeno del dolore utilizza vie discendenti multiple
che utilizzano a loro volta neurotrasmettitori diversi. Queste vie discendenti sfruttano il funicolo dor-
solaterale, e a prova di questo c’è il fatto che una lesione localizzata a questo livello causa la scomparsa
dell’analgesia. In pratica esiste si un’inibizione dei neuroni del corno dorsale del midollo spinale, come
prevedeva la gate control theory, ma l’origine di questa inibizione è nel PAG e non nel midollo stesso.
Questo nuovo approccio ha permesso di spiegare gli effetti analgesici della morfina, sostanza che viene
iniettata a livello periferico ma agisce a livello centrale. Negli anni si è scoperto che tutti i siti la cui
stimolazione elettrica diretta produce analgesia sono caratterizzati dal fatto che la stessa analgesia
è ottenibile iniettando morfina: l’analgesia può essere dunque ottenuta per via elettrica o chimica.
La morfina è un alcaloide vegetale strutturalmente simile a sostanze endogene dette oppioidi, le
quali si legano ai recettori degli oppioidi. Gli oppioidi endogeni agiscono come neuromodulatori o
neurotrasmettitori. In base a queste osservazioni si è dunque capito che nel PAG, nel nucleo rafe
magno, nel nucleo magnocellulare e nel midollo spinale sono presenti neuroni in grado di secernere
oppioidi che promuovono l’analgesia. Gli oppioidi, come molte delle molecole che hanno bisogno di
un recettore, hanno un’antagonista utile in clinica: il naroxone; questa molecola riduce gli effetti
analgesici sia della morfina somministrata sia degli oppioidi sintetizzati naturalmente.

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 Nella figura sopra si vede come è organizzato lo schema proiettivo delle informazioni dolorifiche. I
neuroni proiettivi vengono attivati da fibre afferenti nocicettive che liberano due sostanze: glutammato
e sostanza P. Questo è un evento insolito, in quanto ci si ritrova di fronte a un neurone in grado
di liberare due trasmettitori, con la conseguenza che vengono generati EPSP di ampiezza e durata
diversa; questa particolarità permette di ottenere diverse reazioni e può anche spiegare il prolungarsi
dell’evento doloroso nel tempo. Le vie discendenti, qualunque sia il loro neurotrasmettitore, possono
agire a livello spinale eccitando dei neuroni encefalinergici che liberano encefalina, una molecola con
azione inibitoria presinaptica e postsinaptica sui neuroni di proiezione.
La farmacologia newgli anni ha dimostrato l’esistenza di tre tipologie di oppioidi e di tre tipologie di
recettori; il recettore µ è molto presente nelle strutture deputate al controllo del dolore, ma ne esistono
altri che non hanno ruolo analgesico, ad esempio nei nuclei della base. Il senso di questa scoperta
è che gli oppioidi e i loro recettori non hanno solamente funzione analgesica e hanno dunque altri
ruoli ancora non scoperti. Il PAG ha inoltre proiezioni ascendenti che si portano a regioni coinvolte
nell’elaborazione delle emozioni: il senso di queste è che per un animale a rischio le normali reazioni al
dolore sarebbero un handicap e vengono quindi controllate.
Esistono altre forme di analgesia oltre a quella finora discussa: in particolare viene studiata molto
l’analgesia da stress. In condizioni stressanti vengono naturalmente liberati degli oppioidi che vanno
ad attivare meccanismi analgesici. Lo stress comporta infatti una variazione della soglia del dolore in
modo tale da rendere più sopportabili le condizioni in cui è posto l’organismo.
Quando le fibre di piccolo diametro entrano nel midollo, queste non si dirigono subito al corno
dorsale ma decorrono in senso ascendente e discendente per alcuni segmenti nel tratto di Lissauer;
l’omologo del tratto per la sensibilità trigeminale è il tratto discendente del trigemino, le cui fibre
terminano in contatto con il nucleo spinale trigeminale. Per curare le nevralgie trigeminali farma-
coresistensi si è pensato di interrompere questa via discendente (trattotomia trigeminale) in modo
da bloccare le afferenze nocicettive ma non quelle meccanocettive. In realtà questo tipo di interven-
to dopo alcuni mesi portava alla ricomparsa di nervralgie più intense in quanto veniva a mancare il
controllo inibitorio dei neuroni rimossi sui neuroni nocicettivi centrali. Un altra informazione empirica
è data dall’asportazione del lobo limbico, il cui risultato è una notevole riduzione della componente
affettivo-emozionale senza intaccamento di quella discriminativa; con questo tipo di intervento dunque
è possibile tollerare meglio il dolore, ma l’importanza del lobo limbico sconfina in altri campi e infatti i
soggetti sottoposti a questa cura cambiano completamente personalità diventando anaffettivi.

85
12 Controllo motorio
Le tipologie di movimento possibili sono tre:
• Il movimento volontario è il tipo di movimento che non presenta i caratteri dell’obbligatorietà.
Un termine sinonimo è movimento fine appreso con l’esperienza, cioè un movimento accurato
la cui precisione aumenta con l’esecuzione.
• Il movimento riflesso è il tipo di movimento in cui non è presente lo stadio di consapevolezza
del movimento stesso.
• Il movimento motorio ritmico è quello attuato durante la locomozione.
Un aspetto fondamentale del movimento è l’organizzazione spazio-temporale. Organizzazione spaziale
significa individuare quali muscoli far contrarre, in quanto i movimenti comportano la contrazione co-
ordinata di più muscoli. Organizzazione temporale significa individuare la sequenza di contrazione dei
vari muscoli al fine di ottenere l’obiettivo del movimento.
In generale per poter eseguire un movimento sono fondamentali le informazioni sensoriali, che
non necessariamente devono raggiungere il livello cosciente. L’informazione visiva è importante e in
caso di sua mancanza cambia totalmente la strategia motoria: il cieco non si muove nello stesso modo
di un vedente e localizza gli oggetti sfruttando altre tipologie di informazione. Le informazioni in arrivo
al SNC possono dunque essere adoperate per due scopi:
• generare una sensazione/percezione
• guidare il movimento
Il compito di guidare il movimento prevede che le informazioni vengano elaborate dai centri giusti e
che vengano sfruttate per controllare i muscoli giusti: esiste dunque un’organizzazione topografica dei
sistemi motori.

12.1 Movimenti riflessi

I movimenti più semplici in assoluto sono i movimenti riflessi. Un riflesso è una risposta involontaria
relativamente stereotipata ad uno stimolo. Gli elementi fondamentali per avere un riflesso e che lo
caratterizzano sono vari:
• Stimolo. In un movimento riflesso deve essere sempre rintracciabile uno stimolo: un movimento
in assenza di stimolo non è mai riflesso.

• Risposta. La risposta riflessa ad uno stimolo può essere un movimento, con contrazione di
muscolatura liscia o striata, o una secrezione, da ghiandole endocrine od esocrine. La maggior
parte dei riflessi si manifesta con un movimento.
• Involontarietà. Il riflesso è controllabile, ma la sua presenza va oltre la volontà e questo attributo
deve essere verificato tramite test.

• Stereotipia. La stereotipia dei riflessi è relativa, ma in generale si può dire che in presenza di
uno stimolo la risposta è sempre quella. Esistono però movimenti stereotipati che non sono as-
solutamente riflessi, come la scrittura. Alcuni riflessi in certe condizioni sono stereotipati mentre
in altri casi no: l’attributo della stereotipia dipende dal contesto in cui lo stimolo è applicato. Nel
movimento volontario la stereotipia non è sempre presente, anche se alcuni movimenti di questo
tipo richiedono un alto grado di stereotipia frutto di un processo di apprendimento. I riflessi non
richiedono apprendimento prima di poter essere eseguiti in maniera stereotipata.
• Sede. Nei movimenti riflessi esiste una relazione invariante tra la sede dello stimolo e la sede della
risposta.

• Intensità. Nei movimenti riflessi la risposta è tanto più intensa tanto più è elevata l’intensità dello
stimolo.

86
Alla base di questi movimenti esiste un circuito che mette in rapporto lo stimolo alla risposta; in
questi circuiti si riconoscono cinque componenti fondamentali che vanno a costituire l’arco riflesso.
In un arco riflesso si ha uno stimolo specifico (I) che attiva un recettore specifico le cui informazioni
vengono inviate tramite una via afferente (II) al SNC; la popolazione di neuroni del SNC interessata alle
informazioni in arrivo costituisce un centro riflesso (III) che elabora i segnali e li invia sotto forma di
efferenze tramite una via efferente (IV) che si porta fino ad un effettore (V). Se l’intero circuito dell’arco
riflesso esiste alla nascita si parla di riflessi innati; se anche una sola di queste cinque componenti
viene a mancare, l’intero riflesso scompare. Nel caso dei movimenti volontari questi circuiti non esistono
in forma precostituita, ma vengono costruiti grazie alla ripetizione del movimento e alla plasticità del
SNC. Un movimento volontario per raggiungere la complessità che lo caratterizza sfrutta dei circuiti
riflessi in modo da semplificare il compito: inviare ogni singolo comando in modo distinto sarebbe
un lavoro troppo oneroso; grazie ai circuiti riflessi si hanno dunque comandi elementari che attivano
in maniera coordinata dei gruppi di muscoli, quindi è possibile costruire un movimento complesso a
partire da movimenti semplici.

Riflesso da stiramento o miotatico Quando un muscolo viene stirato, questo risponde con una
contrazione che è una risposta riflessa; lo stimolo adeguato è uno stiramento passivo del muscolo. Il
riflesso miotatico è un tipo di riflesso che si può evocare praticamente in tutti i muscoli, fatta eccezione
ad esempio dei muscoli estrinseci dell’occhio. Il fuso neuromuscolare recepisce lo stimolo e genera dei
segnali afferenti che raggiungono il midollo spinale5 . In questo tipo di risposta riflessa si ha la con-
trazione del muscolo striato e degli agonisti e il rilasciamento dei muscoli antagonisti. Il circuito inizia
con lo stiramento passivo che attiva il fuso neuromuscolare che possiede fibre afferenti di gruppo Ia e
II; le fibre Ia danno informazioni sulla lunghezza e sulla velocità di allungamento del muscolo, mentre
le fibre di gruppo II danno informazioni sulla lunghezza stazionaria del ventre muscolare. La fibra affer-
ente Ia al suo ingresso nel midollo si biforca, dando un ramo per le colonne dorsali e uno che attraversa
tutta la sostanza grigia portandosi fino al corno ventrale. Nel corno ventrale, il ramo afferente prende
contatto con i motoneuroni del muscolo interessato e dei muscoli agonisti e li eccita, generandone la
contrazione; contemporaneamente si stabilisce anche un contatto con interneuroni in connessione con
5 un centro riflesso si può trovare infatti sia nel midollo spinale, e si parlerà di riflessi spinali, o nel tronco dell’encefalo, e si

parlerà di riflessi tronco-encefalici.

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i motoneuroni dei muscoli antagonisti che però vengono inibiti, causandone il rilasciamento. In questo
circuito la fibra afferente arriva direttamente al motoneurone: è quindi un circuito che prevede una so-
la sinapsi, cioè un circuito monosinaptico. Il circuito monosinaptico è un’eccezione, e probabilmente
questo è l’unico esempio esistente: solitamente tra la fibra afferente e il motoneurone sono posti uno o
più interneuroni e si parla dunque di circuiti disinaptici o polisinaptici.
Quando un tendine muscolare viene percosso, il muscolo si allunga dinamicamente e ritorna poi alle
dimensioni originali: si ha solo una fase dinamica in assenza di una fase stazionaria, si ha cioè uno
stimolo fasico. Uno stimolo fasico è in grado di attivare solamente la terminazione primaria e non
interessa la secondaria. In caso di applicazione di uno stimolo stazionario la risposta riflessa è meno
vivace ma dura molto di più, tanto quanto lo stimolo. Un esempio di stimolo stazionario riguarda
i muscoli del collo e la gravità; questo gruppo di muscoli è continuamente sollecitato in quanto la
gravità farebbe cadere la testa in avanti: questo non accade perchè si ha una contrazione riflessa che si
oppone al peso del capo e lo mantiene in posizione eretta. Questo riflesso da stiramento, che appunto
è di tipo tonico e non fasico, è modulabile: quando un soggetto sta per addormentarsi tipicamente può
abbassare la mandibola o tutta la testa proprio per via del fatto che il riflesso si modifica.

Il circuito alla base del riflesso miotatico è di tipo a feedback negativo, cioè tende ad opporsi alle
variazioni di lunghezza del muscolo. I riflessi agiscono tutti con un meccanismo di tipo feedback e ne
esistono sia di positivi che di negativi, anche se nella maggior parte dei casi rientrano nella seconda
categoria. In generale i riflessi sono poi sotto controllo di segnali discendenti in arrivo da altre strutture
motorie, e questi segnali possono attenuare o accentuare le risposte: i riflessi sono dunque contestuali.
Le vie discendenti che si portano a controllare i riflessi possono essere cortico-spinali o di altro tipo. La
maggior parte delle vie corticospinali ahisce attivando i motoneuroni dei muscoli agonisti e attivando
anche l’interneurone inibitorio 1a che causa il rilascio degli antagonisti. In questo caso dunque
un movimento complesso controllato dalla corteccia motrice, quindi non riflesso, sfrutta per la sua
esecuzione dei circuiti riflessi a livello spinale. Questo controllo discendente dei motoneuroni getta le
basi per due tipologie di contrazione:
• Innervazione reciproca: gli agonisti e gli antagonisti si contraggono in maniera alternata

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 • Co-contrazione: gli agonisti e gli antagonisti si contraggono insieme
La prima tipologia di contrazione segue un principio di economia del movimento, ma la seconda sem-
brerebbe uno spreco: in realtà le due tipologie vengono attuate in contesti diversi. Quando il carico
da spostare è conosciuto viene effettuata una contrazione reciproca, quando il carico è invece ignoto
l’obiettivo principale diventa stabilizzare l’articolazione per non cadere a terra o procurarsi lesioni: si
passa quindi ad una co-contrazione.

Nel midollo spinale esistono diversi interneuroni coinvolti nel controllo motorio, ad esempio il già
citato interneurone inibitorio 1a e l’interneurone che prende il nome di cellula di Renshaw. Quando
un motoneurone emette il suo assone questo, prima di lasciare il SNC, emette un ramo collaterale
diretto all’interneurone di Renshaw: questo a sua volta influenza i motoneuroni dei muscoli agonisti
ed antagonisti. Quando viene attivato un interneurone di Renshaw, il motoneurone che lo ha eccitato
viene inibito mentre il motoneurone del muscolo antagonista viene eccitato perchè viene inibito il suo
interneurone inibitorio. Questo tipo di circuito ha dunque due funzioni principali:
• Limita la durata della contrazione quando lo stimolo non è prolungato nel tempo

• Evita contrazioni eccessive in caso di stimoli particolarmente prolungati ed intensi

Gli interneuroni di Renshaw hanno anche un controllo discendente, quindi questo circuito può essere
modulato: se i segnali discendenti sono sufficientemente potenti può addirittura essere inibito.
Una particolarità importante dei riflessi miotatici è che se un soggetto cerca di evocarne uno su
se stesso non ci riesce6 . Il fallimento nell’evocare il riflesso è dovuto al fatto che il sistema motorio
è già a conoscenza del movimento e invia segnali discendenti sul circuito riflesso che ne modificano
l’efficacia al punto da impedirlo. Per evocare un riflesso bisogna inoltre posizionare il muscolo nella
posizione corretta, serve cioè uno sfondo facilitatorio: in assenza di questo il riflesso è smorzato se
non addirittura assente. In base a queste affermazioni è ora possibile dare una nuova definizione di
stereotipia; quando un circuito riflesso viene attivato con uno stimolo adeguato in condizioni in cui
tale stimolo non è atteso ed è presente uno sfondo facilitatorio adeguato, ecco che il riflesso risulta
stereotipato.
6 Non è un cazzo vero!

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Riflesso miotatico inverso L’organo tendineo del Golgi riconosce come stimolo adeguato la tensione
cui è sottoposto un muscolo. Questo recettore è alla base del riflesso miotatico inverso che genera
risposte opposte: i muscoli antagonisti vengono contratti e gli agonisti rilasciati. Se la tensione in
un muscolo aumenta, l’organo tendineo del Golgi inizia a scaricare e le informazioni raggiungono il
midollo tramite fibre afferenti Ib che si portano all’interneurone inibitorio 1b che si occupa poi di
inibire i motoneuroni degli agonisti. Le stesse fibre Ib si portano inoltre ad un interneurone eccitatorio
che stimola i motoneuroni dei muscoli agonisti che si contraggono. Il riflesso miotatico inverso conta
dunque su un circuito che è sempre disinaptico.
Quando viene inviato un comando motorio per eseguire un movimento volontario, inevitabilmente si
avranno muscoli contratti e muscoli rilasciati per via dell’innervazione reciproca. I muscoli contratti
iniziano però a ricevere informazioni grazie al riflesso miotatico inverso in quanto vengono messi in
tensione: ecco che la forza muscolare espressa dipende dalla potenza dei segnali motori discendenti
cui bisogna sottrarre quella dei segnali inibitori. Se la posizione viene mantenuta nel tempo il muscolo
va incontro ad affaticamento e, a parità di informazioni motorie discendenti, comincia a sviluppare
meno forza e progressivamente si stira; contemporaneamente però la tensione recepita dall’organo
tendineo del Golgi diminuisce, quindi lo faranno anche i segnali inibitori: il circuito miotatico inverso
può allora aiutare il comando motorio prolungato nel tempo senza che questo debba necessariamente
modificarsi.
Il circuito miotatico inverso è attivato anche da afferenze cutanee o articolari: questo avviene per
movimenti estremi dell’articolazione, gli unici che causano una segnalazione da parte dei recettori
articolari. Quando un muscolo raggiunge la massima escursione di movimento, la sua contrazione
deve essere ridotta mentre deve aumentare quella dell’antagonista in modo da avere un freno motorio.
Questa azione di freno viene attuata grazie anche a questo riflesso e alla segnalazione da parte dei
recettori articolari del raggiungimento di un angolo estremo. Uno dei compiti del riflesso miotatico
inverso è infatti la stabilizzazione degli arti in posizioni articolari estreme: si ha dunque un movimento
volontario (flessione o estensione) completato da un riflesso che si inserisce al termine del movimento

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stesso. Le afferenze cutanee sono invece quelle in arrivo dai recettori posti al di sopra dei muscoli
che si contraggono. Se sono alla ricerca di un oggetto, quando questo viene trovato i recettori cutanei
segnalano la cosa e inibiscono i motoneuroni del muscolo agonista in modo da garantire un contatto
soft che impedisce la rottura di un oggetto fragile: in altre parole si permette la graduazione della forza
rispetto all’oggetto da afferrare.

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 Qual è la funzione del riflesso da stiramento? Questo circuito neuronale, di tipo a feedback negativo,
si oppone alle variazioni di lunghezza di un muscolo facendolo contrarre: la prima ipotesi fu dunque
che servisse come agente di controllo della lunghezza muscolare. Questa prima ipotesi, pur convin-
cente in teoria, non trova validità nell’evidenza degli esperimenti. Il punto di partenza per confutare
l’ipotesi è il fatto che se mentre viene eseguito un movimento si incontra un ostacolo la risposta riflessa
compensatoria è molto bassa ed è sempre necessario riprogrammare l’intero movimento volontario.
Quando viene attivato il riflesso da stiramento la risposta ottenuta è in genere inferiore allo stimolo che
ha evocato il riflesso stesso: se il muscolo viene allungato di un centimetro, la contrazione evocata sarà
inferiore a tale valore. Il rapporto tra la risposta evocata e lo stimolo evocante prende il nome di guadag-
no. Se il guadagno fosse uguale ad uno, cioè se la risposta fosse uguale allo stimolo, non si potrebbe
cambiare posizione: qualsiasi movimento atto a cambiare postura verrebbe contrastato da uno uguale
ed opposto che riporterebbe il corpo nella condizione di partenza. In base a questa spiegazione dunque
il guadagno del riflesso da stiramento deve per forza essere inferiore ad uno: in alcune patologie del
SNC il suo valore aumenta e infatti questi pazienti assumono spesso posizioni incongrue ed innaturali.
Un guadagno elevato è dunque sinonimo di movimenti instabili. La risposta riflessa compare dopo un
intervallo di tempo dallo stimolo che prende il nome di latenza: nell’arto superiore il valore di latenza
è di circa 20-25msec mentre nell’arto inferiore di circa 40-45msec. La latenza non può essere elimi-
nata perchè è legata alla trasmissione del segnale; in condizioni di guadagno elevato e latenza se viene
ad esempio stirato il tricipite flettendo l’avambraccio questo risponde con una contrazione, ma questo
farebbe stirare il bicipite e via così. Questo tipo di condizione è visibile nei soggetti spastici: se viene
abbassata la rotula il quadricipite alterna contrazione e rilasciamento in un movimento oscillatorio
detto clono.

Il riflesso miotatico non serve dunque a monitorare la lunghezza: una sua spiegazione più plausibile
prende in considerazione l’intero schema neuronale di controllo dei motoneuroni gamma. Le vie dis-
cendenti attivano i motoneuroni gamma e quindi causano lo stiramento del fuso. Quando il muscolo
ha un carico da sostenere il fuso viene stirato e la sua scarica afferente raggiunge i motoneuroni alfa
del muscolo omonimo facendolo contrarre. In caso di un aumento del carico ecco che la scarica fusale
aumenta coerentemente e il muscolo risponde in maniera più potente, opponendosi all’allungamen-
to; se il carico invece diminuisce il fuso smette di scaricare e il muscolo si allunga fin tanto che non
combacia con lo stato di attivazione dei motoneuroni gamma. Questo meccanismo prende il nome di

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regolazione gamma del riflesso da stiramento. I motoneuroni alfa possono dunque essere influenzati
indirettamente per tramite dei motoneuroni gamma e l’ipotesi è che il circuito del riflesso da stiramento
serva a mantenere una posizione pur non essendone la causa fondamentale.

Al fine di provare questa ipotesi vennero fatti vari esperimenti, tra i quali chiedere ad un soggetto di
flettere lentamente e a velocità costante l’indice. Quando un muscolo si contrae la sensibilità del fuso
viene mantenuta dai motoneuroni gamma: gli alfa accorciano il muscolo, i gamma mantengono la
lunghezza del fuso allineata con quella del ventre muscolare. In generale tutti i movimenti studiati, di
qualunque tipo, vengono eseguito mandando dei segnali eccitatori sia ai motoneuroni alfa che gamma,
quindi avvengono tramite quella che si chiama coattivazione alfa-gamma. La coattivazione garantisce
che il fuso sia in grado di segnalare la lunghezza del muscolo anche durante la fase di accorciamento.
La figura dell’esperimento mostra che, pur avendo richiesto un movimento a velocità costante, questa
in realtà oscilli tra un minimo ed un massimo: queste diverse velocità trovano corrispondenza nella
scarica fusale che è minore dove la velocità è maggiore. Questo risultato è espressione del fatto che
il SNC anche se programma un movimento a velocità costante in realtà non mantiene costante il
valore punto per punto, ma mantiene costante la media. La capacità di mantenere costante la media
ruota attorno al fuso muscolare; quando la velocità è maggiore del previsto la scarica di contrazione
del muscolo e la scarica fusale vengono disaccoppiate e il SNC interpreta questo come il segnale per
rallentare: l’opposto accade in caso di una contrazione troppo lenta. Un movimento lento di flessione
di un dito diventa dunque un movimento scorrevole privo di oscillazioni grazie all’aiuto del riflesso da
stiramento, che ha dunque una funzione di assistenza nei confronti di altri sistemi motori.

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Una seconda interpretazione del riflesso è che esso contribuisca, insieme al riflesso inverso, a man-
tenere costante la rigidezza (K) di un muscolo. La rigidezza è definita come

∆T ensione ∆T
K= =
∆Lunghezza ∆L
Quando viene introdotta una variazione di lunghezza la tensione può aumentare o meno a seconda
dello stato di rigidezza del muscolo. Se la rigidezza è costante, e questo è ottenibile regolando i due
riflessi, la possibilità di raggiungere una posizione finale viene incrementata. La relazione tensione-
lunghezza di un muscolo dice che la tensione sviluppabile dipende dalla lunghezza, ma questo valore
cambia sempre nelle diverse condizioni meccaniche: in altre parole dovrei far partire comandi diversi
a seconda della posizione in cui si trova il muscolo e il controllo motorio sarebbe complicatissimo.
L’esistenza di un sistema capace di mantenermi costante la rigidezza mi permette di semplificare il
sistema di controllo facendo a meno di considerare la lunghezza del muscolo al momento dell’inizio del
movimento. Quando un muscolo si contrae si ha segnalazione della variazione di lunghezza da parte del
fuso e della variazione di tensione da parte dell’organo tendineo del Golgi: entrambe queste segnalazioni
possono essere modificate da segnali discendenti e quindi anche la rigidezza è controllabile. L’idea
di fondo è dunque che il comando motorio volontario fornisca l’istruzione per il movimento, ma che
l’adattamento in funzione dei carichi e in funzione della lunghezza è operato dal coordinamento di
riflesso miotatico e riflesso miotatico inverso.

Riflesso flessorio Il riflesso flessorio coinvolge i muscoli flessori che servono ad allontanare una
parte del corpo da uno stimolo; lo stimolo più importante per evocare questo riflesso è lo stimolo
nocivo, quindi l’attivazione dei nocicettori. Una proprietà fondamentale di questo riflesso è il suo ruolo
protettivo nei confronti dell’organismo: tende ad allontanare l’arto dalla sede nociva e quindi a limitare
il danno. In pazienti privi di tale riflesso spesso si nota un deturpamento delle mani che non vengono
allontanate da situazioni pericolose.
Le informazioni afferenti vengono trasportate dalle fibre A-delta e C che all’interno del corno dorsale si
ramificano e prendono contatto con diversi interneuroni: si tratta infatti di un circuito polisinaptico.
Lo schema neuronale è tale per cui il muscolo flessore viene eccitato e si contrae mentre i muscoli
antagonisti estensori vengono inibiti e si rilasciano. Questo riflesso ha la caratteristica di influenzare
i muscoli di più articolazioni: questo impone al segnale afferente di viaggiare verso altri segmenti
midollari e quindi è necessario reclutare interneuroni spinali che mettono in contatto le diverse regioni
del midollo. Quando l’arto si allontana si nota che la contrazione persiste anche dopo che lo stimolo

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non viene più percepito: un’altra proprietà del riflesso sarà dunque quella di contare su un circuito
riverberante. In questo riflesso, più che in altri, è evidente il rapporto tra la sede dello stimolo e la
sede della risposta e tra l’intensità dello stimolo e l’intensità della risposta.
In un animale bipede o quadrupede in movimento, in caso di attivazione del riflesso flessorio è concreto
il rischio di caduta: questo è evitato grazie al fenomeno dell’estensione controlaterale. La risposta ri-
flessa è infatti tale per cui l’arto controlaterale a quello in cui è evocata si estende facendo da sostegno:
una coppia di arti in diagonale si estende e supporta il peso mentre l’altra coppia si flette e si allontana
dallo stimolo. Il riflesso flessorio interessa dunque tutti gli arti, riducendo i danni e preparando l’organ-
ismo ad una reazione. Questo circuito riflesso è in realtà attivato anche dai meccanocettori, solo che
gli effetti eccitatori di questa risposta sono molto modesti in condizioni fisiologiche: in patologia invece
uno stimolo innocuo può evocare una risposta riflessa completa. Un equivalente del riflesso flessorio
degli arti è presente a livello della mandibola, che infatti viene aperta inconsciamente se i nocicettori
dei denti o della lingua vengono attivati.
Il riflesso flessorio fa parte di un gruppo di riflessi polisinaptici legati ai recettori cutanei che hanno
particolare importanza in medicina; di questo stesso gruppo fanno parte anche:
• Riflessi addominali: lo stimolo dell’addome con una punta smussa genera contrazione dei mus-
coli sottostanti in un’organizzazione topografica precisa.

• Riflessi plantari: stimolando con una punta smussa il dorso del piede si ottiene flessione plantare
delle dita. Questo riflesso per manifestarsi richiede un certo grado di controllo centrale e in con-
dizioni di lesione della via corticospinale la stimolazione produce un’estensione a ventaglio delle
dita detta riflesso di Babinski. In un bambino di pochi mesi il riflesso di Babinski è fisiologico e
aspettabile, ma se oltre i due anni è ancora presente è sintomo di una lesione delle vie discendenti.

12.2 Movimenti ritmici

I movimenti si dividono in volontari, riflessi e ritmici e la ragione è che i meccanismi di controllo centrale
sono diversi per ciascuna tipologia. I movimenti ritmici, cioè la locomozione, sono posseduti da tutti
gli animali. La locomozione si distingue in una fase di oscillazione in cui l’arto è innalzato e staccato
dal suolo, e in una fase di appoggio in cui l’arto si estende e poggia a terra. Nei decenni passati erano
due le interpretazioni in voga della locomozione: la prima ipotesi era che i movimenti fossero tanto
complessi da dover essere volontari, la seconda che fossero tanto stereotipati da essere riflessi.

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La prima ipotesi fu la prima a cadere: se il movimento ritmico fosse volontario non dovrebbe avvenire a
seguito di una disconnessione tra le porzioni superiori ed inferiori del sistema nervoso. L’esperimento
fu semplicemente prendere un gatto spinalizzato, metterlo su un tapis roulant e vedere che in effetti
l’animale esegue una locomozione: il movimento non può dunque essere volontario, perchè può essere
prodotto anche in assenza di connessioni con il sistema nervoso intracranico.
Da un punto di vista esclusivamente teorico in effetti la locomozione potrebbe essere il risultato di una
serie di riflessi: in particolare è ipotizzabile uno schema in cui un riflesso crea le condizioni stimolanti
per evocarne un secondo e così via. Pur essendo possibile in via teorica, questa ipotesi venne messa in
crisi agli inizi del 1900 da esperimenti che diedero risultati non spiegabili con le catene di riflessi; in
questi esperimenti, dopo aver sezionato il midollo e deafferentato alcune radici spinali in un animale
da esperimento, si notò che erano presenti movimenti locomotori per un paio di minuti, appariva cioè
una locomozione spontanea non spiegabile come riflessa. Negli anni ’60 nuovi esperimenti e nuove
conoscenze giustificarono i risultati dei primi del secolo. In un primo esperimento in animali in cui era-
no state sezionate le radici dorsali (cioè incapaci di avere riflessi) l’iniezione di L-dopa a livello spinale o
sistemico provocava l’insorgenza di movimenti locomotori. Se tramite un neurotrasmettitore è possibile
ottenere una locomozione anche in assenza di afferenze al midollo spinale ecco che cade la possibilità
che i movimenti ritmici siano generati da una successione di riflessi. Un secondo esperimento fornì altri
risultati interessanti; se ad un animale posto su di un tapis roulant viene immesso curaro in circolo la
locomozione ovviamente si blocca, ma se si va a registrare l’attività nervosa delle fibre che innervano
estensori e flessori si individua comunque un’attività ritmica alternata. L’attività nervosa dunque è
sempre presente, ma non può essere condotta a compimento perchè è presente il curaro.

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 Riassumendo il discorso sulla natura del movimento ritmico:
• Non è possibile che si tratti di un movimento volontario, perchè si ottiene anche se viene separato
il midollo spinale dalle porzioni superiori.
• Non è possibile che si tratti di uno schema di riflessi, perchè è ottenibile anche in condizioni che
precludono l’esistenza di qualsiasi tipo di riflesso.

Queste due condizioni creano le basi per definire un terzo tipo di movimento: nel SNC esistono infat-
ti dei circuiti di neuroni definiti generatori centrali di schemi motori, che quando vengono attivati
producono un’attività motoria ritmica. Questi generatori sono attivati o da segnali volontari o da stimo-
lazioni provenienti da altre porzioni del SNC o infine da stimolazioni provenienti dai recettori periferici;
qualunque sia la via di attivazione, quando un generatore viene stimolato il segnale in ingresso atti-
vante viene trasformato in un segnale di uscita alternato con ritmicità tra fasi di oscillazione e fasi di
appoggio. Un dato interessante è che si giunge a queste stesse conclusioni anche studiando il moto dei
pesci e il volo degli uccelli: i generatori centrali sono dunque comparsi per generare schemi motori e si
sono poi adattati all’ambiente di vita dei vari animali.
I generatori centrali di schemi motori sono innati e quindi il movimento ritmico si basa su circuiti
innati e precostituiti al pari dei movimenti riflessi. I bambini non riescono a camminare perchè i
controlli discendenti non sono maturi, ma i circuiti midollari sono già pronti alla nascita. Se ad un
animale in movimento viene afferrata una zampa impedendone la locomozione non si ottiene un arresto
della locomozione stessa perchè l’altro arto continua a compiere movimenti alternati: questo è una
prova dell’esistenza di quattro generatori centrali, uno per arto, tra loro coordinati per ottenere un
movimento fluido.
In tutti gli animali da esperimento è possibile indurre locomozione andando a stimolare determinate
regioni corticali: nel gatto la regione più importante in questo ambito è la regione locomotoria mes-
encefalica; questa regione proietta ai generatori e quando stimolata produce la locomozione. Quando
la regione locomotoria mesencefalica viene stimolata a diverse intensità cambia il tipo di coordinamento
dei motoneuroni: stimoli a bassa intensità producono un’andatura lenta mentre stimoli ad alta inten-
sità non cambiano l’ampiezza dei movimenti, ma l’accoppiamento dei generatori (trotto/galoppo negli
animali).

97
 Un animale spinalizzato a livello mediotoracico può dunque compiere movimenti locomotori, ma
questi sono estremamente semplici ed impoveriti rispetto a quelli di un esemplare sano: colpisce
l’essenzialità del movimento e il fatto che la locomozione non sia integrata con le altre attività. Questo
dato evidenzia come le afferenze periferiche siano importanti nell’integrazione della locomozione con gli
altri movimenti che si possono eseguire contemporaneamente. Un secondo ruolo fondamentale delle
afferenze periferiche è il permettere l’adattamento della locomozione alla realtà in cui si svolgono i
movimenti: un animale spinalizzato ad esempio non è in grado di camminare in salita, su terreni sab-
bioso o accidentati e nemmeno di evitare un ostacolo. La conclusione del discorso è che esistono si i
generatori di schemi motori, ma queste strutture si occupano di generare l’essenzialità del movimento:
gli adattamenti e l’integrazione con le altre attività motorie sono il frutto di un’elaborazione che dipende
dall’apporto di afferenze periferiche.
Nei quadrupedi esiste un riflesso particolare, detto risposta tattile di piazzamento: può essere
evocato tenendo sollevato l’animale e andando a stimolare il dorso di una zampa con una matita. La
risposta che si ottiene è un innalzamento del piede che viene contestualmente anche portato in avanti:
questo è l’effetto di un riflesso spinale. In laboratorio si può evidenziare tramite microscariche elettriche
che questo riflesso è evocato dai meccanocettori e non dai nocicettori ed è quindi diverso dal riflesso
flessorio. La cosa interessante è che questa risposta la si può evocare anche durante la locomozione, ma
il risultato è diverso a seconda della fase del movimento in cui viene dato lo stimolo. Uno stimolo dato
durante la fase di oscillazione, quindi a zampa sollevata, genera un sollevamento ancora più marcato
dell’arto e la sua proiezione in avanti in modo maggiore di quanto farebbe la normale locomozione;
questo tipo di comportamento ricorda quel che succede quando viene incontrato un ostacolo, in quanto
il contatto stimola i meccanocettori e l’arto viene proiettato in avanti al fine di scavalcare l’oggetto. Uno
stimolo applicato durante la fase di appoggio non provoca invece un innalzamento dell’arto, ma anzi
viene accentuata proprio la fase di contatto al suolo: uno stesso stimolo evoca dunque risposte diverse
a seconda della fase della locomozione. Quando avviene la locomozione sono in realtà coinvolte molte
vie motorie discendenti.
I risultati ottenuti con gli animali spinalizzati sono praticamente impossibili da ottenere nell’uomo:
un essere umano spinalizzato non cammina. Alcuni risultati sono stati ottenuti in realtà applicando
stimoli molto più complessi e in contesti particolari e comunque i risultati sono in realtà accenni di
locomozione. Nei neonati è relativamente più semplice generare la locomozione, anche se il compito
non è comunque banale come negli animali. I generatori di schemi motori esistono anche nell’uomo,
ma si inseriscono nel quadro locomotorio due novità:
• Il cervello umano è molto più evoluto

• L’uomo ha un’andatura bipede

Nel percorso evolutivo dunque i controlli dei centri superiori sono diventati progressivamente più im-
portanti e quindi si è ridotta molto la possibilità di attivare i centri spinali. Questa evidenza non
significa che i movimenti locomotori non seguano le stesse regole: è rimasto il circuito, solo che la
possibilità di attivarlo nell’uomo è legata a segnali discendenti.

12.3 Movimenti riflessi 2

Uno degli aspetti fondamentali dei riflessi è quello della loro stereotipia. I riflessi sono stereotipati al
massimo quando lo stimolo che li evoca è inatteso, mentre se è atteso le risposte mostrano grande
plasticità e possono essere molto poco stereotipate. Una condizione in cui vi è poca stereotipia è il
controllo volontario: se abbiamo una forte motivazione la volontà non solo è in grado di controllare le
risposte riflesse, ma pure di inibirle. Quando viene compiuto un movimento volontario orientato ad uno
scopo e contemporaneamente vengono evocati dei riflessi si può ottenere l’inibizione dei circuiti riflessi
grazie alle vie discendenti. Un secondo contesto in cui la stereotipia dei riflessi è modificata è l’uso di
sfondi facilitatori o inibitori; ad esempio per evocare il riflesso tendineo del quadricipite questo deve
essere vagamente esteso ad esempio accavallando le gambe: senza questo sfondo facilitatorio il riflesso
è molto meno evidente.

98
L’ultimo attributo che modula la risposta riflessa è il contesto in cui viene eseguita e questo è evidente
mettendo un soggetto in piedi su una piattaforma che può essere spostata all’indietro o sollevata in
avanti. In entrambi i movimenti della piattaforma si ha un allungamento del gastrocnemio e quindi
un riflesso da stiramento che lo porta a contrarsi: quello che cambia è l’effetto per il soggetto della
contrazione. Se la piattaforma si porta all’indietro la contrazione del gastrocnemio ristabilizza il corpo
in posizione eretta ed è quindi utile: in questo contesto il riflesso viene lasciato libero di agire. Quando
la piattaforma si alza la contrazione muscolare farebbe cadere il soggetto all’indietro: ecco che in questo
contesto il riflesso viene modulato e dopo qualche ripetizione dello stimolo viene praticamente inibito.
Il riflesso da stiramento è un riflesso complesso in cui si riconoscono tre componenti: una compo-
nente spinale, una componente tronco-encefalica e una componente corticale. Quando il muscolo
viene stirato si ha da subito un’azione diretta ai motoneuroni, ma i segnali ascendenti raggiungono poi
anche il tronco dell’encefalo e la corteccia: a seguito di varie elaborazioni si avranno poi segnali discen-
denti che modulano il riflesso. La conclusione è che i riflessi sono più o meno stereotipati a seconda
della disponibilità di informazioni aggiuntive. In aggiunta a questo è da notare che riflessi, movimenti
volontari e locomozione possono entrare in conflitto tra loro: il risultato è che alcune risposte verranno
inibite o modificate, e altre conservate.

99
 La figura sopra esprime due dei principi fondamentali di controllo dell’attività dei neuroni spinali:
il principio di convergenza (B) e il principio di divergenza (A). Il principio di divergenza dice che un
neurone pseudounipolare di un ganglio, la cui terminazione periferica ha funzioni recettoriali, tramite
la sua fibra afferente prende contatto con più di un interneurone; le fibre afferenti 1a in arrivo dal fuso
ad esempio prendono contatto con i motoneuroni del muscolo omonimo e degli agonisti e anche con gli
interneuroni 1a e ancora ascendono tramite le colonne dorsali e le vie spinocerebellari. Il principio di
convergenza dice che ogni neurone riceve segnali da più di una fonte: un motoneurone tipico riceve ad
esempio tra 6 · 103 e 104 sinapsi e la sua attività istantanea dipende dal bilancio tra afferenze eccitatorie
ed inibitorie. La convergenza riguarda tutti i neuroni, ad esempio le cellule del Purkinje nel cervelletto
ricevono circa 2 · 105 sinapsi, infatti per il SNC non è importante il numero assoluto di neuroni, ma il
numero di contatti che essi stabiliscono.
Un ruolo importante degli interneuroni, illustrato in C e D, è quello di filtro. Uno stimolo attiva un
recettore periferico il quale proietta ad un neurone centrale che è un interneurone eccitatorio che si
porta ad un motoneurone e genera un movimento riflesso: questo movimento può essere modulato da
influenze discendenti inibitorie dirette sull’interneurone. Le influenze possono essere sia di inibizione
postsinaptica che di inibizione presinaptica.
In E è descritto un circuito riverberante, una tipologia che sta dietro ad esempio al riflesso da re-
trazione. In questi circuiti il recettore periferico attivato stimola un interneurone il cui assone si biforca
e da un lato attiva un secondo interneurone (o motoneurone) ma dall’altro si porta ad un secondo in-
terneurone eccitatorio che a sua volta stabilisce connessioni con il neurone di origine. Questi circuiti,
fondamentalmente l’opposto di quelli creati con le cellule di Renshaw, sono potenzialmente pericolosis-

100
simi perchè un riverbero incontrollato sarebbe fonte di un attacco epilettico generalizzato: questo viene
evitato grazie ad influenze inibitorie provenienti da altre parti del SNC esterne al circuito.
In F è descritto un generatore centrale di schemi motori secondo le ipotesi correnti: si pensa che og-
nuno sia composto da due semicentri ciascuno controllante un gruppo di muscoli (un semicentro
flessorio, uno estensorio). Le relazioni tra i due semicentri avverrebbero tramite interneuroni inibitori.
L’idea è che esiste un segnale tonico che giunge ad entrambi i semicentri, ma che solo uno dei due
prenda il sopravvento probabilmente grazie a segnali facilitatori tonico o modificazioni casuali di mem-
brana. Questi neuroni nei semicentri avrebbero proprietà di membrana tali per cui una volta eccitati
risponderebbero solo all’inizio e vedrebbero poi la loro risposta attenuata: in pratica non avrebbero la
proprietà di continuare a rispondere in presenza di uno stimolo continuo (in effetti sono stati trovati
canali ionici ad apertura fasica e non tonica). Questi stessi meccanismi probabilmente sono applicabili
anche ad attività cognitive superiori.
I circuiti riflessi si trovano dunque nel tronco dell’encefalo (riflessi tronco encefalici) o nel midollo
spinale (riflessi spinali); a livello dei motoneuroni si riversano segnali che possono giungere anche da
vie non riflesse, quindi i segnali per i movimenti ritmici e quelli volontari. L’insieme dei centri coinvolti
nel movimento prende il nome di sistema motore: ne esistono parecchi ma seguono tutti lo stesso
schema.

I sistemi motori sono organizzati su tre livelli: un livello spinale, uno tronco encefalico e uno cervicale.
Questi sistemi sono organizzati sia in serie che in parallelo. L’organizzazione in serie prevede che cias-
cun livello sia responsabile di movimenti di complessità diversa: il midollo genera movimenti basilari,
la corteccia movimenti complessi. Le aree motorie corticali controllano il midollo spinale sia per tramite
del tronco dell’encefalo sia direttamente e questo da ragione dell’organizzazione in parallelo. I tre liv-
elli sono organizzati in maniera topografica: il midollo spinale ad esempio non è totipotente, ma una
certa regione controlla certi muscoli. Tutti i livelli ricevono informazioni di prima mano dal recettore
che vengono sfruttate per guidare i movimenti e non per generare sensazioni. Nei livelli superiori la
disponibilità di informazioni aumenta: al midollo spinale ad esempio non arrivano dati visivi o uditivi
ma in corteccia si.
I sistemi motori contano di altri due elementi: il cervelletto e i nuclei della base. I tre livelli in serie
sono però coinvolti nella genesi del movimento mentre i nuclei e il cervelletto sono legati alla regolazione
dell’esecuzione dei movimenti. La distinzione da fare è dunque tra zone che generano il movimento e
zone che lo raffinano.

Midollo spinale Il midollo spinale è il livello con configurazione più semplice: le vie di ingresso sono
costituite dalle radici dorsali, quelle di uscita dai motoneuroni. La connessione tra vie di ingresso e vie
di uscita è diretta o mediata da interneuroni. Ogni muscolo è controllato da un gruppo di motoneuroni
impilati tra loro in un certo segmento, esiste quindi un’organizzazione topografica. La topografia del
midollo spinale segue due regole fondamentali:

101
 • Regola prossimo-distale: i motoneuroni dei muscoli distali sono più laterali rispetto a quelli dei
muscoli prossimali.
• Regola flessori-estensori: i motoneuroni dei muscoli estensori sono più anteriori rispetto a quelli
dei muscoli flessori.

Un segmento midollare è quella porzione che riceve afferenza prevalentemente da una radice dorsale e
proietta soprattutto ad una radice ventrale: i segmenti non sono però tra di loro autonomi. Ad unire i
segmenti esistono delle vie propriospinali divise in lunghe e brevi. Le vie propriospinali lunghe sono
mediali e connettono i segmenti che controllano la muscolatura assiale. Le vie propriospinali brevi
connettono invece le porzioni che controllano la muscolatura degli arti.

Livelli sovraspinali: tronco encefalico Le vie discendenti dal tronco encefalico e dalla corteccia sono
divise in due grandi gruppi: le vie ventrali (o vie ventromediali) e le vie dorsali (o vie dorsolaterali).
La suddivisione deriva sia dalla sede di decorso degli assoni che dalla sede di terminazione.

102
Le vie mediali in partenza dal tronco encefalico sono costituite da:
• Via tettospinale: dal tetto del mesencefalo si porta al rigonfiamento cervicale del midollo
• Vie vestibolospinali: due vie distinte, via vestibolospinale mediale e via vestibolospinale
laterale

• Vie reticolospinali: due vie distinte, via reticolospinale mediale e via reticolospinale laterale
Tutte queste vie influenzano i muscoli assiali direttamente tramite i motoneuroni o indirettamente
modulando gli interneuroni della zona intermedia del midollo spinale. Le distribuzioni delle varie
vie sono diverse. La via tettospinale arriva solo al rigonfiamento cervicale e serve per coordinare i
movimenti oculari con quelli cervicali. La via vestibolospinale mediale si porta anch’essa a controllare
i muscoli cervicali, mentre la via vestibolospinale laterale è presente in tutto il midollo.
Le vie laterali tronco encefaliche sono costituite dalla sola via rubrospinale, in partenza dalla porzione
magnocellulare del nucleo rosso e diretta ai motoneuroni più laterali di tutto il midollo spinale: questa
via controlla direttamente o indirettamente i movimenti degli arti. La via rubrospinale nell’uomo è poco
sviluppata e ne restano solo tracce.

Livelli sovraspinali: corteccia La via corticospinale è la via corticale più importante ed è costituita
da circa un milione di neuroni dalle aree 1,2,3,4 e 6. Questa via discende attraverso capsula interna
e tronco encefalico fino a giungere al bulbo dove buona parte delle fibre decussa diventando via cor-
ticospinale laterale che decorre vicina alla via rubrospinale per controllare la muscolatura degli arti.
Nell’uomo la via rubrospinale è poco sviluppata, e di fatto la via corticospinale laterale è l’unica delle
vie laterali. La parte di fibre che non decussa diventa la via corticospinale mediale che discende in
posizione mediale e controlla la muscolatura assiale.

103
La via corticospinale tiene sotto controllo anche la ritrasmissione dei segnali ascendenti perchè influen-
za sia il corno dorsale che i nuclei delle colonne dorsali.
Il milione di fibre della via corticospinale origina per un terzo dall’area 6, per un terzo dall’area 4 e per
un ultimo terzo dalle aree 3, 1 e 2.
La porzione magnocellulare del nucleo rosso, cioè la sede di origine della via rubrospinale, è con-
trollata sia da collaterali della via corticospinale che da una via ad hoc, la via cortico-rubrospinale. In
uscita dalla corteccia esistono dunque tre tipologie di vie: le vie corticospinali, le vie corticorubrospinali
e le vie corticoreticolospinali.
Il senso di dividere le vie discendenti in mediali e laterali è evidente quando si analizzano deficit
selettivi. Se vengono interrotte le vie mediali gli animali non sono in grado di controllare la muscolatura
assiale e quindi non saltano ne si arrampicano ne si appendono; la cosa interessante è che se vengono
artificialmente posti in condizioni di fare un movimento fine con gli arti sono in grado di eseguirlo (sono
in grado di prendere il cibo da una tavoletta piena di buchi che prende il nome di tavola di Cluver,
ma l’arto deve essere portato in posizione consona dallo sperimentatore). Se vengono interrotte le vie
laterali l’animale riesce ad arrampicarsi o saltare ma non a fare il movimento fine di afferrare qualcosa:
falliscono ad esempio nell’esperimento con la tavola di Cluver.
In aggiunta al sistema delle vie discendenti esiste un circuiti parallelo di vie monoaminergiche;
queste vie non danno un contributo solo sensitivo per il controllo del dolore ma hanno ruolo motorio in
quanto regolano lo sfondo di inibizione o facilitazione visto nel contesto dei riflessi.

12.4 Funzioni motorie tronco encefaliche

A livello del tronco encefalico vengono processate molte informazioni di interesse motorio, tra le quali
sono fondamentali quelle vestibolari. I recettori del labirinto vestibolare proiettano a strutture tronco
encefaliche e l’insieme di strutture interessate prende il nome di sistema vestibolare; il risultato di
elaborazione da parte del sistema vestibolare raggiunge la corteccia solo in minima parte, quindi non

104
genera grandi sensazioni coscienti: il lavoro è primariamente di tipo motorio, in particolare in tre
funzioni
• Mantenimento dell’equilibrio
• Coordinazione dei movimenti della testa con quelli di tronco e arti

• Mantenimento della fissità dello sguardo durante i movimenti del capo

I recettori periferici sono posizionati all’interno di cavità scavate nella rocca petrosa dell’osso tempo-
rale: la sede è condivisa dai recettori cocleari dell’udito e da quelli vestibolari dell’equilibrio.

Nell’apparato vestibolare esistono membrane a dividere una regione interna che contiene endolinfa da
una regione esterna che contiene perilinfa. L’endolinfa è chimicamente simile al liquido intracellulare
ed eccezione del contenuto proteico: è quindi ricca di potassio; la perilinfa è invece simile al liquido
cerebrospinale. Esiste un equilibrio tra la produzione delle due linfe e il loro drenaggio: la produzione
di endolinfa in particolare è affidata alla stria vascolare nella coclea o alle dark cells nel vestibolo
mentre il riassorbimento avviene nel sacco endolinfatico. Le formazioni vestibolari sono cinque: tre
canali semicircolari e due cavità sacculari dette utricolo e sacculo. I tre canali si aprono nell’utricolo
e ad una delle estremità presentano un rigonfiamento detto ampolla che contiene i recettori. La par-
ticolarità dei canali è quella di essere ortogonali tra loro in modo da avere la possibilità di codificare
una posizione in uno spazio tridimensionale; il canale orizzontale in realtà per essere perfettamente
ortogonale al suolo e al vettore gravità richiede un’inclinazione del cranio di circa 30°.

105
 Le cellule ciliate vestibolari, istologicamente cellule epiteliali specializzate, presentano due tipologie
di ciglia: il chinociglio (unico) e le stereociglia (40-70 per cellula, di altezza decrescente all’allontanarsi
dal chinociglio). Queste cellule presentano un asse strutturale ottenibile unendo il chinociglio allo
stereociglio più basso. Entrambe le tipologie di cellula ciliata sono in rapporto alle fibre efferenti del
ramo vestibolare del nervo vestibolococleare (CNVIII): i corpi cellulari di questi neuroni risiedono
nel ganglio vestibolare o ganglio di Scarpa. A questo livello esiste una vera e propria sinapsi con
diffusione di neurotrasmettitore: questo viene rilasciato non perchè le cellule vestibolari siano in grado
di avere potenziali d’azione, ma perchè hanno un rilascio basale. Queste cellule hanno un potenziale
di riposo abbastanza basso, circa -60mV, e a questo livello presentano una liberazione spontanea che
può però essere modulata.

Quando le ciglia vengono flesse in direzione del chinociglio la cellula si depolarizza, mentre quando
vengono flesse nella direzione opposta si ottiene una iperpolarizzazione; la depolarizzazione comporta
un aumento del rilascio di neurotrasmettitore e quindi della frequenza di scarica. La scarica a riposo è
ad alta frequenza, intorno agli 80Hz. La modulazione è resa possibile da canali al potassio presenti sulle
stereociglia: il loro stato di apertura o chiusura è legato agli stimoli meccanici. Quando le stereociglia
vengono flesse verso il chinociglio i canali vengono stirati ed aperti mentre quando vengono flesse in
senso opposto questi vengono chiusi. Se lo stato di apertura dei canali, e quindi la frequenza, è legato
alla posizione delle stereociglia si può dire che la frequenza di scarica sia funzione del rapporto angolare
tra la direzione di flessione e l’asse di polarità anatomico: minore è l’angolo e maggiore sarà la frequenza
(in quanto legata dall’operatore coseno).
Lo stimolo adatto ai canali semicircolari è un’accelerazione angolare: se il capo è fermo o ruota
a velocità costante i recettori non segnalano nulla. La ragione per cui questi stimoli sono validi è la
messa in gioco di resistenze inerziali; quanto la testa viene ruotata la porzione membranosa del canale
semicircolare si sposta, ma il liquido contenuto avrà un movimento relativo inerziale in senso opposto
ed è questo che genera la flessione delle ciglia. Tutte le cellule di uno stesso canale semicircolare

106
hanno lo stesso asse di polarità e questa proprietà viene sfruttata nella codifica delle informazioni;
un’accelerazione angolare su un piano viene infatti codificata da un lato come un aumento di frequenza
di scarica e dall’altro come una diminuzione: il segnale è dunque ridondante e per questo la funzione
vestibolare non viene compromessa in soggetti privi dei canali semicircolari di un lato della testa. In
generale i movimenti rotatori della testa vengono codificati come un contributo di scariche dai tre canali
semicircolari: il cervello deduce così il piano di rotazione durante i movimenti accelerati del capo.

I recettori contenuti nel sacculo e nell’utricolo si trovano in una formazione detta macula; nell’utri-
colo la macula è orizzontale mentre nel sacculo è verticale. Questi recettori presentano di nuovo le
cellule ciliate e sono inglobati in una sostanza gelatinosa che contiene cristalli di carbonato di calcio
detti otoliti la cui funzione è aumentarne il peso. Gli stimoli in grado di attivare queste due regioni
sono due: le accelerazioni lineari e le accelerazioni verticali, si ha quindi una risposta relativa
all’orientamento della testa rispetto al vettore gravità e al vettore orizzontale.

Le cellule cigliate di sacculo e utricolo non hanno assi di polarità tutti uguali come nei canali vestibolari.
Nell’utricolo la macula viene divisa in anteriore, posteriore, mediale e laterale: gli assi di polarità
cambiano continuamente poichè guardano in direzione di una linea curva detta striola. Nel sacculo la
macula è divisa allo stesso modo ma gli assi di polarità guardano in direzione opposta alla striola.

107
 Il ramo vestibolare del CNVIII raggiunge i quattro nuclei vestibolari del tronco dell’encefalo: il
superiore, l’inferiore, il mediale e il laterale o nucleo di Deiters. A partire dai nuclei vestibolari i
neuroni di secondo ordine proiettano ad altre strutture del SNC:
• Proiezione spinale. La via vestibolospinale mediale si porta al midollo cervicale per controllare i
motoneuroni dei muscoli cervicali, la via vestibolospinale laterale si distribuisce all’intero midollo
per controllare i motoneuroni degli arti superiori ed inferiori.

• Proiezione ai nuclei CNIII, IV e VI. Queste proiezioni servono per controllare i motoneuroni
dei muscoli estrinseci dell’occhio: queste fibre decorrono all’interno del fascicolo longitudinale
mediale.
• Proiezione cerebellare. Il cervelletto ha la particolarità di ricevere sia questa proiezione, quindi
un’afferenza secondaria, sia fibre dirette, quindi un’afferenza primaria. Le regioni cerebellari
interessate sono soprattutto il verme e il lobulo flocculo nodulare.
• Proiezione corticale. Esiste una proiezione poco sviluppata che, passando per il talamo, rag-
giunge aree corticali tra le quali la più importante è l’area vestibolare primaria, nelle vicinanze
dell’area S1. Questa via contribuisce in parte alla genesi della consapevolezza del movimento,
anche se in realtà la maggior parte delle informazioni arriva da altri sistemi.

12.5 Postura
La postura è l’insieme di informazioni relative al posizionamento del capo, del corpo e degli arti sia gli
uni rispetto agli altri sia rispetto allo spazio: esiste un meccanismo motorio in grado di far mantenere
questa postura indipendentemente dalle sollecitazioni meccaniche che tenderebbero a far assumere
posizioni diverse. In altri termini la postura assicura la posizione dei diversi segmenti corporei e il
bilanciamento delle sollecitazioni gravitazionali e dei carichi esterni. Un secondo ruolo importante della
postura è quello di contribuire all’esecuzione di quasi tutti gli atti motori attraverso l’aggiustamento
posturale, cioè il movimento di passaggio da una posizione ad un’altra: questi aggiustamenti sono di
fatto essenziali per la maggior parte dei movimenti. Le funzioni principali degli aggiustamenti posturali
sono tre:
1. Mantenimento del tono muscolare, quindi sostegno del peso dei diversi segmenti corporei contro
la gravità e le forze esterne
2. Mantenimento dell’equilibrio

3. Stabilizzazione dei segmenti corporei che supportano altri segmenti corporei in movimento

108
Le informazioni sfruttate per questi scopi provengono da diverse fonti: propriocettori dei muscoli, re-
cettori cutanei, recettori vestibolari, sistema visivo. Tutte le informazioni a disposizione vengono sfrut-
tate per localizzare la testa nello spazio: quando questo è avvenuto il tronco viene riferito al capo, le
estremità al tronco e così via.
Quando si cerca di modificare la lunghezza di un muscolo serve sviluppare una forza in grado di
opporsi alle resistenze offerte; queste resistenze sono sia passive, cioè legate alle proprietà elastiche
del muscolo, che attive, cioè legate all’innervazione (tono) muscolare. A prova di questo si nota come
nei cadaveri non in rigor mortis vi è una bassissima resistenza allo spostamento degli arti in quanto
il contributo del tono viene meno: nel vivente invece la resistenza è maggiore e varia con lo stato di
vigilanza essendo minima nel sonno. In altri termini il tono muscolare è la rigidezza attiva del muscolo
(∆T/∆L) ed è una proprietà dinamica. Che cosa determina il tono muscolare? Per studiare il problema
furono ideati due approcci: il primo è sezionare a vari livelli il SNC per individuare le regioni coinvolte, il
secondo è registrare l’attività neuronale mentre vengono modificate le condizioni per il tono muscolare.

Le sezioni di interesse sono poste a tre livelli diversi:

1. A livello del mesencefalo, al di sopra della parte magnocellulare del nucleo rosso (lascia intatta la
via rubrospinale)

2. A livello del mesencefalo, tra i collicoli superiori e quelli inferiori

3. A livello spinale, appena al di sotto dei motoneuroni che controllano il diaframma (necessità dovuta
al fatto che una sezione più alta uccide l’animale per paralisi respiratoria)
Quando si opera la sezione spinale vengono interrotte sia le fibre ascendenti che quelle discendenti: il
risultato è un deficit sensitivo (anestesia completa) ma anche la perdita della possibilità dei movimenti
volontari. Questa sezione causa inoltre la completa scomparsa del tono muscolare, una condizione
detta atonia o flaccidità. Il senso di questo risultato è che il midollo spinale da solo non è in grado di
generare il tono muscolare: questo non vuol dire che non sia sfruttato ma solo che non è sufficiente.
In queste lesioni non solo sparisce il tono, ma i riflessi vengono pesantemente modificati. Subito
dopo la sezione si ha una condizione di ariflessia che nel tempo scompare ma con una particolarità:
i riflessi profondi risultano sempre insufficienti mentre quelli superficiali diventano esagerati, si ha
cioè iporiflessia profonda e iperriflessia superficiale. La condizione di ariflessia viene definita anche
shock spinale ed è dovuta alla soprressione acuta delle influenze discendenti. I tempi di recupero dallo
shock spinale sono diversi a seconda del grado di corticalizzazione: una rana ci mette qualche minuto
o al massimo ore, un uomo ci mette mesi.
In caso di sezione di tipo 2 si ha un quadro opposto alla sezione spinale: iporiflessia superficiale ed
iperriflessia profonda. Un animale consezione intercollicolare ha un tono posturale esagerato con arti
e collo iperestesi, tronco rigido, coda arcuata, mandibola serrata.

109
13 Apparato gastrointestinale
La vita intesa come processo fisico va contro la tendenza dell’entropia dell’Universo, in altre parole
è qualcosa che non può esistere senza un enorme spesa energetica: la capacità di procurarsi questi
quantitativi di energia è la ragion d’essere dell’apparato gastroenterico. Un flusso equilibrato tra in-
gresso ed uscita mantiene la vita, uno squilibrio tende invece a modificare l’omeostasi interna e può
essere grave al punto da impedire i processi vitali. La funzione generale dell’apparato GI è quella di
portare dall’ambiente esterno a quello interno nutrienti, acqua ed elettroliti attraverso quattro processi
basilari: digestione, motilità, secrezione ed assorbimento.
La digestione è il processo in cui gli alimenti vengono degradati per via fisica o chimica in modo
da essere ridotti a molecole assorbibili. La digestione avviene solo in determinate regioni e pertanto
è necessario far arrivare il materiale ingerito nella giusta posizione: questo scopo è raggiunto dalla
motilità. Il processo digestivo richiede l’operato di sostanze in grado di compiere svariati lavori: queste
sostanze vengono fornite dall’organismo attraverso il processo di secrezione. L’assorbimento è il
processo inverso a quello di secrezione, cioè il passaggio di sostanze dall’ambiente esterno (cioè il tratto
GI) a quello interno. Tutte e quattro le funzioni di base sono regolate da meccanismi sofisticati di tipo
nervoso o endocrino.
Il canale alimentare è a tutti gli effetti ambiente esterno e la sua superficie separa dunque un
mondo interno da uno esterno: questa barriera è profondamente permeabile per permettere scambi in
entrambe le direzioni. Questo sistema è molto delicato e, essendo una riflessione del mondo esterno, è
anche rigorosamente controllato: la maggior parte del tessuto immunitario si trova in questo apparato.

Il tubo digerente è organizzato con una parete dotata di mucosa e sottomucosa; nella mucosa
è presente una superficie irregolare dotata di villi per massimizzare la superficie di scambio per se-
crezioni/assorbimenti. Sono presenti moltissime ghiandole secretorie che riversano i loro prodotti sia
nel lume (esocrine) che nel sangue (endocrine). Nella sottomucosa è presente il sistema linfatico e vi è
poi una muscolatura liscia particolare divisa in due strati: uno strato interno circolare ed uno strato
esterno longitudinale. In posizione più esterna vi è la sierosa che circoscrive la parte del canale.
Questo schema è presente in tutto il tubo digerente tranne che alle estremità, dove in generale vi è
muscolatura striata (dalla bocca fino ad un terzo dell’esofago e a livello dell’ano).

13.1 Controlli nervosi

110
 La regolazione del sistema è di tipo gerarchico: vi sono centri encefalici superiori i quali tramite i
centri simpatici e parasimpatici vanno ad agire sui gangli simpatici prevertebrali e sul sistema nervoso
enterico che a loro volta controllano le cellule del sistema GI. A livello periferico sono presenti poi
numerosi recettori che forniscono informazioni sull’ambiente in cui si trovano ai centri di controllo. Il
sistema nervoso enterico è quello a più diretto contatto, anche se esistono controlli diretti da parte del
sistema nervoso simpatico: in generale però il controllo sul tratto GI è svolto agendo per via indiretta sul
sistema enterico regolandone le funzioni. Il sistema nervoso simpatico opera direttamente sul controllo
della muscolatura liscia dei vasi sanguigni, ma sia questo che il parasimpatico agiscono per tramite del
sistema nervoso enterico, il quale controlla:
• Motilità
• Secrezione

• Perfusione
Il sistema parasimpatico agisce tramite l’efferenza vagale e a livello spinale per tramite dei nervi pelvici;
il sistema simpatico è presente a livello delle colonne intermediolaterali e dei gangli. Il nervo vago
controlla tutta la muscolatura prossimale di esofago, stomaco, intestino tenue e colon (fino alla flessura
splenica) mentre la rimanente porzione è innervata dai nervi pelvici. I gangli simpatici di rilievo sono
invece il celiaco, il mesenterico superiore ed il mesenterico inferiore.

Il sistema nervoso enterico è organizzato in plessi, intrecci di fibre in cui si ritrovano i vari gangli
che vanno a formare il plesso sottomucoso e il plesso mienterico. Le cellule che compongono questo

111
sistema sono in numero pari a quelle di tutto il midollo spinale, ma a differenza di quest’ultimo non
formano un sistema compatto ma sono distribuite lungo parecchi metri; caratteristica fondamentale
del sistema enterico è la possibilità di funzionare in quasi totale autonomia: i contributi dalle altre parti
del SNC sono tutti indiretti, la situazione è simile a quella del cervelletto in ambito motorio.
Il sistema svolge il suo ruolo grazie alle informazioni in arrivo dai chemocettori e meccanocettori del
tratto GI: questi dati vengono inviati per tramite di afferenze locali al sistema nervoso enterico dove
vengono poi elaborati e reinviati ai vari effettori (cellule muscolari, ghiandole, vasi). Le regolazioni
avvengono dunque sulla base di circuiti riflessi detti anche riflessi corti o riflessi intrinseci di rego-
lazione. Le informazioni dai chemocettori tramite afferenze splancniche e vagali arrivano però anche a
livello centrale dove vi è elaborazione e reinvio dei segnali che raggiungono per vie indirette il sistema
enterico: si parla di riflessi lunghi o riflessi estrinseci di regolazione.

I corpi cellulari dei neuroni sensoriali, cioè dei recettori, si trovano a livello del ganglio nodoso cioè
la componente afferente del vago; queste fibre dette estrinseche emettono dei rami collaterali e danno
informazioni a livello locale. Esistono poi delle afferenze estrinseche che derivano da recettori il cui
corpo cellulare è a livello dei gangli delle radici dorsali: queste informazioni arrivano al corno dorsale
del midollo spinale e ascendono grazie al sistema anterolaterale. Infine sono presenti le fibre intrinseche
afferenti derivanti da neuroni i cui corpi cellulari sono nel plesso sottomucoso: questi dati viaggiano
tra il plesso sottomucoso e quello mienterico.

112
Indipendentemente dal destino delle informazioni raccolte, i recettori possono essere sensibili a due sti-
moli: meccanici o chimici. In figura si vede un meccanismo già visto in cui le cellule enterocromaffini
rilasciano 5-HT, cioè serotonina, la quale attiva i chemocettori. Le varie informazioni raccolte raggiun-
gono i neuroni del plesso mienterico e sottomucoso dove vengono elaborate e dove possono produrre
risposte diverse:

• Attivazione di motoneuroni eccitatori che liberano acetilcolina e sostanza P: il risultato è la con-

trazione delle cellule muscolari
• Attivazione di motoneuroni inibitori che liberano ossido nitrico e peptide intestinale vasoattivo: il
risultato è il rilassamento muscolare

Il meccanismo neurocrino descritto agisce in parallelo ad un meccanismo endocrino che si basa su

ormoni rilasciati in circolo, ad esempio la colecistochinina. Esiste un terzo meccanismo, il meccanismo
paracrino: in questo caso vengono liberate sostanze che agiscono a livello locale influenzando solo le
cellule vicine alla sede di rilascio.

113
 La figura sopra riassume i controlli del tratto GI: esistono stimoli (pH, distensione, osmolarità)
che agiscono localmente lungo una via breve attivando dei recettori che trasmettono ad interneuroni in
diretto contatto agli effettori; gli stessi recettori deviano però anche informazioni verso il SNC tramite un
circuito più lungo che ha funzione di anticipazione: si tratta di un sistema feed-forward per preparare
il sistema ai vari eventi.

13.2 Motilità

La maggior parte della muscolatura del sistema GI è di tipo liscio: registrando l’attività di queste
cellule si trova un potenziale di riposo interrotto da onde di depolarizzazione adandamento lento dette
onde lente. Queste onde lente hanno una durata molto più elevata dei potenziali d’azione delle cellule
cardiache e inoltre non sono potenziali d’azione ma solo depolarizzazioni indotte da cellule pacemaker e
poi trasmesse per tramite di giunzioni comunicanti. La forza insorge quando la depolarizzazione supera
la soglia per la contrazione; se la depolarizzazione è più marcata e raggiunge anche la soglia elettrica
iniziano ad insorgere anche potenziali d’azione e il risultato finale è una contrazione più vigorosa.

114
 Esistono diverse tipologie di movimento nell’apparato gastrointestinale, ciascuna con un diverso
significato funzionale:
• Movimenti di propulsione: servono a generare la progressione del contenuto all’interno del tubo
digerente.

• Movimenti di triturazione: servono a frammentare il contenuto in pezzi di dimensioni inferiori.

• Movimenti di rimescolamento: servono a rimescolare il contenuto con le secrezioni delle ghian-
dole.
• Contrazioni toniche: servono a separare il tubo digerente (continuo) in tanti compartimenti in
modo da poter creare ambienti con composizioni e situazioni diverse.
Tipico movimento di propulsione è la peristalsi, dove si distinguono un segmento recettivo e un
segmento propulsivo. A livello del segmento recettivo la muscolatura circolare è rilasciata e quella
longitudinale contratta: il risultato è che il diametro del tubo aumenta e si hanno le condizioni idonee
a ricevere cibo. Il contenuto giunge al segmento recettivo perchè a monte la situazione è opposta: la
muscolatura circolare si contrae e la longitudinale si rilascia, quindi il materiale passa da un segmento
propulsivo a monte a uno recettivo a valle. Il movimento di rimescolamento è tipico di un tratto rilassato
circondato da due tratti in contrazione: il contenuto è dunque spremuto da entrambe le direzioni e si
rimescola senza progressione. Importante è che il controllo della muscolatura liscia è tale per cui la
successione delle contrazioni può avvenire in maniera opposta, come durante il vomito.
Gli sfinteri sono tratti di muscolatura liscia tonicamente contratta in assenza di stimolo e sono quin-
di posti a separare due compartimenti. Lo sfintere esofageo inferiore è fondamentale per limitare l’am-
biente acido dello stomaco ed infatti quando non funziona si ha la patologia del reflusso gastroesofageo
(GERD). Lo sfintere pilorico è ugualmente importante in quanto protegge lo stomaco dall’ingresso di
bile dal duodeeno. L’ano è dotato di due sfinteri: uno interno formato da muscolatura liscia e uno
esterno striato.

115
 La bocca è l’ingresso del tratto digerente e sede del movimento di masticazione, il cui ruolo è tritu-
rare il cibo e rimescolarlo con la secrezione salivare. La masticazione è un movimento ritmico distinto
in tre fasi: apertura della mandibola, chiusura della mandibola e fase occlusale in cui le superfici dei
denti vengono a contatto tra loro o stringono del cibo. Esiste un generatore centrale di schemi mo-
tori a livello bulbopontino per la genesi di questa attività ritmica; come per la locomozione, l’afferenza
periferica non è essenziale ma adatta il generatore centrale alla situazione in atto. Il movimento di
masticazione è complicato dal fatto che non si svolge su un solo asse ma esistono anche movimenti
trasversali soprattutto in fase occlusale. L’attività del centro generatore deve essere coordinata con le
altre attività motorie volontarie o involontarie in modo tale da non inceppare il movimento: mordersi la
lingua o la guancia sono eventi rari proprio perchè avviene questa coordinazione.

La masticazione prepara il cibo per la fase successiva, cioè la deglutizione, un movimento di origine
volontaria che prosegue in modo involontario: si tratta di un’attività motoria ritmica con un genera-
tore centrale anch’esso situato per buona parte nel bulbo, non si tratta dunque di un riflesso. La
deglutizione è divisa in una fase orofaringea e in una fase esofagea. Il lobo da deglutire viene pos-
to nel terzo posteriore della lingua; da questa sede può solo andare avanti (tipico dei bambini che non
vogliono mangiare), lateralmente o indietro ma non può salire verso le vie aeree in quanto sono bloccate
dagli adattamenti di lingua e palato. La fase orofaringea della deglutizione dura circa 1-1,3 secondi e
a questo punto il cibo si ritrova nell’esofago. La respirazione durante la deglutizione viene inibita atti-
vamente e infatti il centro centrale della deglutizione è in collegamento sia con quello respiratorio che
con quello che presiede alla parola.

116
In ultima analisi la progressione di un contenuto nel tubo gasatroenterico avviene a causa dei gradienti
pressori che si vengono a creare. A livello faringeo, al di sopra dell’esofago, la pressione è quella
atmosferica per via della comunicazione diretta; a livello dello sfintere esofageo superiore si ha una
pressione leggermente maggiore di quella esterna per via della contrazione tonica della muscolatura.
All’interno dell’esofago la pressione è minore di quella atmosferica per la porzione toracica (a causa della
pressione mediastinica generata dal polmone) mentre nella porzione addominale si ha una pressione
molto superiore per via della pressione addominale. Quando dalla fase orofaringea si passa a quella
esofagea avviene il fenomeno della peristalsi primaria: lo sfintere esofageo superiore si rilascia ed
entra in comunicazione con l’ambiente esterno facendo passare il bolo che a questo punto non può
più tornare indietro perchè andrebbe contro il gradiente pressorio (P1<P2). La peristalsi primaria non
sempre riesce a svuotare tutto l’esofago: se questo accade lo stiramento dei recettori esofagei causa
la comparsa di una peristalsi secondaria, la quale a differenza della primaria ha natura riflessa; la
presenza di due tipologie di peristalsi garantisce lo svuotamento dell’esofago.
Il centro della deglutizione controlla diversi muscoli tramite il ramo motorio del trigemino, al-
cuni rami del faciale, del vago e dell’ipoglosso: questo centro si occupa di controllare l’organizzazione
spaziotemporale del movimento di deglutizione. Questo centro ovviamente non è indipendente in quan-
to comunica con i centri per la respirazione e la parola ma anche con i centri per il rutto (che figata,
se rinasco neurone voglio essere uno di questi qui), per il vomito, lo starnuto e la tosse. Le afferenze
utili a questo centro giungono per tramite del nervo trigemino, del glossofaringeo, del vago e dal giro
precentrale della corteccia motrice, dall’amigdala, dal giro frontale inferiore e dal collicolo superiore. In
generale i muscoli controllati durante la deglutizione sono usati anche nella fonazione e nella masti-
cazione, quindi hanno tutti controlli corticali multipli. La fase esofagea della deglutizione dura circa
otto secondi, quindi una deglutizione completa si chiude in meno di dieci secondi; in realtà se si deg-
lutiscono liquidi la fase esofagea è brevissima per via della gravità, quindi il movimento di deglutizione
è molto adattabile al contesto.

117
13.3 Stomaco
Lo stomaco produce una secrezione detta succo gastrico; si tratta di un prodotto per la maggior parte
composto di acqua che contiene in soluzione anche:
• Cationi, soprattutto magnesio, potassio, sodio ed idrogeno, quest’ultimo in grado di portare il pH
fino ad un valore di 1.
• Anioni, soprattutto cloro, fosfato e solfato
• Pepsine (proteasi)
• Lipasi gastrica
• Muco
• Fattore intrinseco (importante per l’assorbimento della vitamina B12)
In base alla secrezione l’organo è suddivisibile in tre regioni: la regione cardiale, prossima allo sfintere
esofageo inferiore e legata alla secrezione di muco, la regione ghiandolare ossintica, composta da
buona parte del fondo e del corpo e legata alla secrezione di HCl, e la regione dell’antro che contiene
le cellule endocrine (cellule G) che liberano gastrina.

La regione ossintica è quella più estesa ed importante e contiene diverse tipologie di cellule. Le
cellule parietali sono le più importanti e sono coinvolte nella secrezione di acido cloridrico e di fattore
intrinseco; le cellule principali secernono invece gli enzimi proteolitici sotto forma di zimogeni.
Le cellule mucose producono invece delle glicoproteine, le mucine, che vanno a costituire il muco
protettivo. Le varie tipologie di cellule sono posizionate nella ghiandola in modo tale da non danneggiare
la struttura stessa: le cellule mucose sono infatti le più superficiali in modo da preservare lo stomaco
dagli acidi in arrivo.

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 Il succo gastrico è leggermente ipotonico, se la secrezione aumenta è in grado però di raggiungere
una condizione di isotonicità: non è mai ipertonico7 . Il pH di questa soluzione oscilla in genere tra
1 e 3, un valore sufficiente ad uccidere quasi tutti i microrganismi (eccezione notevole, H.Pylori). Gli
ioni importanti sono il potassio e l’idrogeno, con concentrazione superiore a quella plasmatica, e cloro
e sodio, con concentrazione minore rispetto a quella plasmatica. Quando la secrezione aumenta in
velocità la concentrazione di sodio cala mentre i valori di potassio, cloro e idrogeno aumentano (poco
lo ione K + , moltissimo lo ione H + ): in condizione di rapida produzione il succo gastrico diventa di
fatto una soluzione di HCl. Questo cambio nell’attività delle cellule lo si vede anche dal punto di
vista morfologico; una cellula parietale quiescente contiene un canalicolo intracellulare chiuso ma, se
stimolata, è in grado di collegare il suo sistema tubulo vescicolare a questo canale e rendere disponibili
le secrezioni.

L’acido cloridrico viene prodotto a partire da due componenti: un idrogenione e uno ione cloro.
L’idrogenione proviene dal metabolismo cellulare; la CO2 entra nella cellula per diffusione e viene
idratata a dare acido carbonico il quale scinde in bicarbonato e ione idrogeno: l’idrogenione viene poi
espulso dal lato luminale tramite una pompa H + -K + ATPasica. Lo ione bicarbonato viene espulso dal
versante basolaterale scambiandolo con uno ione cloro, quest’ultimo destinato a fuoriuscire poi dal
lato luminale grazie ad un canale dedicato. Dal lato luminale viene dunque espulso HCl ma da quello
basolaterale viene espulso bicarbonato che verrà poi eliminato dai vasi ematici: il risultato è che il
sangue refluo dallo stomaco secernente è basico.
Il muco ha un ruolo protettivo nei confronti della mucosa gastrica continuamente esposta a pH acidi
e all’azione dei pepsinogeni attivati (cioè all’azione della pepsina). Il pH acido contribuisce direttamente
ad attivare il pepsinogeno in pepsina, molecola che ha poi azione autocatalitica ed è quindi in grado di
attivare altro pepsinogeno. Una seconda funzione del basso pH è la sterilizzazione dell’ambiente e la
creazione di un ambiente ottimale per l’azione delle pepsine e delle lipasi; in realtà le lipasi agiscono
con un optimum meno acido rispetto a quello della pepsina e infatti hanno un tempo limitato di azione:
quando si attivano le pepsine, le lipasi vengono degradate. Tra lo strato mucoso e le cellule gastriche
si forma un film di liquido a pH neutro grazie alla secrezione di bicarbonato: questo strato svolge
compiti protettivi ma deve essere continuamente rinnovato; l’azione nociva di farmaci quali l’aspirina
nei confronti dello stomaco si spiega proprio nella riduzione di questo strato mucoso.
7 Per confronto, la saliva è sempre ipotonica.

119
 Il controllo sulla secrezione di acido cloridrico si realizza per tramite di tre meccanismi: un mecca-
nismo neurocrino, uno paracrino e uno endocrino. Nella via neurocrina terminazioni nervose colin-
ergiche, derivate in parte dalle fibre vagali lunghe ma soprattutto dalle fibre vagali brevi, scaricano
acetilcolina nel sistema mienterico dove si trova il neurone efferente: l’Ach interagendo con il recettore
muscarinico promuove la secrezione di HCl. Nella via paracrina le cellule enterocromaffini simili
(ECL) liberano istamina, il più potente stimolatore per la liberazione di HCl: questa molecola diffonde
fino alle cellule parietali sulle quali si lega al recettore H2 con il risultato di indurre la secrezione. Nella
via endocrina l’istamina viene liberata per azione nervosa grazie a neuroni che sfruttano messaggeri
polipeptidici; in alternativa in questa via rientra anche il meccanismo della gastrina, ormone prodotto
a livello duodenale o dell’antro dello stomaco e che agisce sia direttamente, attraverso un recettore
apposito, sia indirettamente inducendo la liberazione di istamina.
La secrezione gastrica viene divisa in tre fasi: la fase cefalica, la fase gastrica e la fase intestinale.
Gli stimoli della fase cefalica sono masticazione, deglutizione, gusto, odore: in questa fase si viene
a produrre circa il 35% della quantità totale di succo gastrico per digerire un pasto. I meccanismi
della fase cefalica sono vagali e si portano ad attivare i neuroni secretori del sistema enterico i quali
agiscono direttamente sulle cellule G o per tramite delle cellule enterocromaffini simili. Nella fase
gastrica si produce circa il 65% dell’HCl totale e gli stimoli sono in questo caso la distensione gastrica
o la presenza di prodotti della digestione delle proteine nel lume; i meccanismi in questo caso sono
riflessi locali o vagovagali8 che stimolano il rilascio di istamina e gastrina per vie dirette o indirette.
Nella fase intestinale lo stomaco comincia a svuotarsi e meccanismi di natura ormonale e paracrina
regolano la secrezione di HCl.

Fase cefalica Nella fase cefalica il meccanismo di controllo è tipicamente nervoso, in particolare sfrut-
ta le vie vagali (si tratta di un riflesso vagovagale). Gli stimoli tipici di questa fase vengono raccolti dalle
fibre afferenti del vago e reinviati tramite i nuclei efferenti verso le cellule parietali che presentano il
recettore ACh muscarinico. Il risultato è la produzione di un succo gastrico molto ricco in idrogenioni.

Fase gastrica Nella fase gastrica gli stimoli idonei vengono trasmessi tramite riflessi lunghi grazie
al vago o tramite riflessi corti locali del sistema mienterico: in entrambi i casi si ha liberazione di
acetilcolina. Le cellule G liberano gastrina sia a seguito di una stimolazione nervosa che a seguito
di eventi locali: la distensione attiva infatti anche i neuroni intramurali enterici che ne stimolano la
secrezione.
8 Si definiscono vagovagali i riflessi nei quali sia le afferenze che le efferenze viaggiano tramite il nervo vago.

120
Fase intestinale Nella fase intestinale si ha il 10% circa della secrezione gastrica totale. I meccanismi
sono mediati dal rilascio di gastrina dalle cellule G a sua volta controllato da riflessi enterici o da
riflessi vagovagali. La particolarità è che le condizioni del duodeno fanno variare di molto la secrezione.
Quando il pH duodenale è superiore a 3 vengono inviati stimoli eccitatori mentre quando scende al di
sotto di tale valore prevalgono gli stimoli inibitori: questi meccanismi coordinati creano le condizioni per
mantenere un’omeostasi a livello del duodeno. Nella fase cefalica se il pH intestinale è molto basso si
ha liberazione di somatostatina che tende a ridurre la secrezione di HCl inibendo il rilascio di gastrina:
esiste dunque un doppio controllo sulla base dell’intensità dello stimolo scatenante.

La secrezione di pepsinogeni, al pari di quella dell’acido cloridrico, è controllata a vari livelli: es-
istono meccanismi endocrini, paracrini e neurocrini che si portano ad agire sulle cellule principali. Le
efferenze vagali agiscono per tramite dei neuroni enterici sia stimolando la secrezione delle cellule pari-
etali, quindi idrogenioni, sia quella delle cellule principali, quindi il pepsinogeno. La cellula principale
è inoltre stimolata dalla liberazione di gastrina. Le cellule duodenali producono invece secretina, la
cui funzione è inibire lo svuotamento dello stomaco e indurre la secrezione delle cellule principali in
modo da digerire il contenuto; il grado di produzione di pepsinogeno dipende dai prodotti parzialmente
digeriti in arrivo al duodeno e questa azione è potenziata quando il pasto è ricco in proteine. In generale
maggiore è la produzione di composti substrato per l’azione delle pepsine più forte è il meccanismo di
feedback per la produzione di pepsinogeni.

13.4 Pancreas
Il pancreas è composto da una componente endocrina ed una esocrina. Il pancreas esocrino, il cui peso
è circa cento grammi, produce in un pasto una secrezione che può arrivare a dieci volte la sua massa.
Il dotto coledoco è formato dalla confluenza del dotto cistico e del dotto epatico comune ed è la sede
di drenaggio della secrezione biliare; la bile viene immessa nel duodeno a livello dell’ampolla del Vater,
dove il dotto epatico comune converge con il dotto pancreatico maggiore. Il succo pancreatico e quello
epatico modificano l’ambiente che si crea per effetto dello svuotamento dello stomaco e completano le
azioni svolte fino a quel punto. L’unità funzionale del pancreas è il lobulo pancreatico da cui il sistema
di dotti intercalari intralobulari ed extralobulari converge a comporre il dotto principale.
Il succo pancreatico contiene vari anioni e cationi ed ha un pH basico in quanto la componente più
importante è il bicarbonato; si trovano poi qui gli enzimi digestivi in grado di digerire tutti i principi
alimentari (si parla di succo digestivo completo): se viene a mancare il succo pancreatico si verificano
infatti problemi gravissimi. Gli enzimi pancreatici possono essere divisi in:

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 • Enzimi proteolitici, secreti come zimogeni: tripsinogeni, chimotripsinogeni, proelastasi, procar-
bossipeptidasi; vengono convertiti in forma attiva grazie all’enterogastrone9 , se questa attivazione
avviene prima dell’arrivo nel duodeno si ha pancreatite (potenzialmente mortale).
• Enzimi amilolitici quali l’alfa amilasi pancreatica
• Enzimi lipolitici

• Enzimi nucleolitici

Il succo è isotonico e la sua osmolarità non si modifica in base alla velocità di secrezione: quel che
cambia è invece il pH che è moderatamente basico a basse velocità ma marcatamente basico (pH 8) ad
alte velocità; ad alte velocità di secrezione si diminuisce la secrezione di cloro mentre aumenta quella di
bicarbonato. A livello intralobulare esiste una secrezione primaria che non dipende da stimoli esterni:
questa secrezione viene modificata nei dotti extralobulari in modo stimolo dipendente. La secretina
aumenta la secrezione di bicarbonato e viene indotta dall’acidità nell’ambiente duodenale: i suoi effetti
sono la riduzione della motilità dello stomaco e la riduzione della sua secrezione acida. In generale
minore è il pH duodenale, maggiore è lo stimolo a secernere secretina.
Nella secrezione di ioni bicarbonato è nuovamente coinvolta la CO2 ematica che viene idratata e con-
vertita in idrogenioni e bicarbonato. Il bicarbonato viene immesso nel lume grazie ad uno scambiatore
con il cloro mentre l’idrogenione viene fatto uscire dal versante basolaterale grazie ad uno scambiatore
Na-H ATPasico. In fase digestiva il sangue refluo dal duodeno riceve dunque tutti gli idrogenioni di
questo processo e infatti ha un pH leggermente più acido.
I meccanismi di controllo della secrezione pancreatica seguono lo schema di quelli di controllo della
secrezione gastrica e sono divisi in tre fasi. La fase cefalica induce una modesta (5-10%) secrezione di
succo pancreatico in risposta a stimoli quali pensiero, vista, olfatto, gusto, masticazione e deglutizione;
il meccanismo agisce grazie alla liberazione di ACh e gastrina per stimolazione vagale (riflesso lungo
vagovagale) e si ottiene un aumento della secrezione soprattutto per la sua componente enzimatica.
La fase gastrica è legata a stimoli di distensione gastrica e digestione e segna l’aumento del rilascio di
gastrina grazie a riflessi locali e vagovagali. La fase intestinale è la più importante in quanto determina
l’85% della secrezione totale: gli stimoli fondamentali sono l’acidità regionale. Alcuni stimoli, ad esem-
pio la presenza di molti acidi grassi, inducono anche la secrezione di colecistochinina, la quale a sua
volta induce una secrezione ricca di enzimi.
9 Enterogastrone non vuol dire un cazzo, è solo una definizione per un ormone prodotto dal duodeno in risposta ai lipidi. Sono

di questa famiglia la colecistochinina e la secretina.

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 Un dato importante è la dipendenza della liberazione di secretina dal pH: quando il pH è superiore a
4,5-5 non si ha alcuna secrezione e quindi non si hanno effetti sulla motilità, sulla produzione di succo
gastrico o sulla produzione di bicarbonato. Quando il pH scende la produzione di secretina aumenta
e con essa la secrezione di ioni bicarbonato: si tratta di un meccanismo a feedback molto efficace nel
neutralizzare il pH duodenale: questo aumento di secrezione raggiunge però un picco per valori di pH
intorno a 3.

13.5 Fegato
Nel duodeno oltre al succo pancreatico arriva anche il succo epatico biliare. Nella secrezione biliare
non sono presenti enzimi e il suo ruolo digestivo è dunque indiretto anche se alcuni composti sono
essenziali per la digestione e l’assorbimento ottimale dei lipidi. La bile ha anche un importante ruolo
nell’escrezione di materiale endogeno ed esogeno; i materiali esogeni sono soprattutto i metalli pesanti
e i farmaci mentre quelli endogeni sono i pigmenti biliari, il colesterolo e i fosfolipidi. La bile è una
secrezione acquosa che contiene ioni (sodio, potassio, calcio, cloro e bicarbonato) e composti organici
quali gli acidi biliari, i pigmenti biliari, il colesterolo ed i fosfolipidi. Esistono due tipi di bile: la bile
epatica prodotta dal fegato e la bile cistica che è un derivato di quella epatica per azione della colecisti.
Nella bile cistica c’è un processo di concentrazione di alcuni composti e di eliminazione di altri: si tratta
dunque di un lavoro di concentrazione e di assorbimento. Il pH è nell’ambito della neutralità per la
bile cistica e della basicità per la bile epatica in quanto quest’ultima contiene molto più bicarbonato;
entrambi i liquidi sono isotonici al plasma.
Gli acidi biliari sono prodotti di derivazione del colesterolo e sono importanti per la digestione e
l’assorbimento dei lipidi. Queste molecole sono in grado di emulsionare i lipidi, cioè sono in grado di
frammentarli per fornire una vasta superficie di attacco per le lipasi. Gli acidi biliari sono molecole
anfipatiche che tendono a formare micelle ponendo la loro porzione idrofila in direzione dell’ambiente
acquoso. Le micelle vengono poi trasportate in direzione dell’orletto a spazzola per l’assorbimento quin-
di in caso di carenza di acidi biliari ci saranno problemi sia per quanto riguarda la digestione che per
quanto riguarda l’assorbimento dei grassi. Quando le micelle raggiungono l’orletto a spazzola del duo-
deno e del digiuno vengono assorbite ma gli acidi biliari proseguono e verrano assorbiti separatamente
a livello dell’ileo terminale.

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I meccanismi di trasporto per l’assorbimento della maggior parte degli acidi biliari sono dunque a
livello dell’ileo terminale. Nel lume intestinale i batteri presenti possono modificare gli acidi biliari
aggiungendo loro dei gruppi ossidrilici: si parla in questo caso di acidi biliari secondari. Il fegato è in
grado di secernere sia acidi primari che secondari ed è anche in grado di convertirli tra loro; un secondo
lavoro del fegato è quello di coniugare queste molecole con taurine e glicine allo scopo di renderli più
stabili. Il pool di acidi biliari a disposizione è pari a circa 2,5-3 grammi ma compie dai quattro ai dodici
cicli quindi in realtà il pool è da considerarsi compreso tra i 12 e i 36 grammi. Il recupero di questi acidi
non è perfetto e una piccola parte viene persa con le feci e con le urine: il fegato mantiene costante il
pool compensando le perdite in modo continuo.

I globuli rossi, in qualità di cellule non nucleate, hanno una vita media limitata e vengono poi a dover
essere demoliti. A livello del reticolo endoplasmatico il gruppo EME viene trasformato in bilirubina la
quale passa nel sangue associata ad un’albumina plasmatica: la bilirubina è quindi continuamente

124
prodotta. Questa molecola viene poi captata attivamente dal fegato e coniugata a due molecole di
acido glucuronico a dare bilirubin diglucuronide, molecola che viene poi secreta nella bile. A livello
intestinale i batteri presenti staccano l’acido glucuronico e producono di nuovo bilirubina libera ma
esistono altre popolazioni batteriche che invece trasformano questa molecola in urobilinogeno e in
stercobilina: tutti questi tre prodotti sono presenti nelle feci, in particolare la bilirubina è quella che
fornisce il colore alla materia fecale. Una parte dell’urobilinogeno viene assorbito a livello intestinale
e tramite il sangue arriva al fegato, dove riprende il circolo visto, o al rene, dove viene elimiato con le
urine (motivo del colore giallo delle urine).

La struttura secernente del fegato è simile a quella del pancreas e anche in questo caso la secrezione
primaria viene modificata lungo i dotti ma soprattutto nella cistifellea. La secrezione primaria lungo i
dotti vede modificate le sue concentrazioni di sodio e cloro e quindi, per osmosi, anche quelle di acqua.
Se lo sfintere di Oddi è chiuso, quindi lontano dai pasti, la bile viene accumulata nella cistifellea che
ha una capacità di 30-60mL; poichè la bile epatica prodotta nell’arco della giornata è di 1-1,5 litri, in
questa sede si hanno fenomeni di assorbimento di sodio, cloro e bicarbonato e quindi di acqua.

La concentrazione della bile avviene con un meccanismo detto di gradiente osmotico stazionario: a
livello prossimale sulle membrane basolaterali della colecisti esistono pompe che secernono sempre
sodio e quindi richiamano per ragioni di neutralità elettrica anche molecole come il cloro. Nel versante
luminale esistono canali che fanno entrare il sodio grazie all’idrolisi di ATP da parte della pompa dal-
l’altro lato: sul versante basolaterale ci sono dunque più elettroliti e si crea un ambiente iperosmotico

125
che richiama acqua per via transcellulare. Nei periodi tra i pasti la bile è concentrata nella cistifellea
mentre nei periodi dei pasti viene riversata nel duodeno e, quando la colecisti è vuota, inizia a fluire
direttamente anche la bile epatica.
I fenomeni che inducono la contrazione della colecisti sono divisi in cefalici, gastrici ed intestinali. Nelle
fasi cefalica e gastrica i meccanismi sono nervosi e mediati dai riflessi vagovagali in quanto fegato e
colecisti sono innervati. A livello gastrico al meccanismo nervoso si affianca quello ormonale tramite
la gastrina, che induce secrezione. Nella fase intestinale la presenza dei lipidi induce la liberazione di
colecistochinina che potenzia la secrezione biliare, influisce su quella pancreatica e sulla motilità e
velocità di svuotamento dello stomaco.

13.6 Digestione ed assorbimento

I principali agenti di questi fenomeni sono il duodeno ed il digiuno prossimale; l’intestino tenue offre
una superficie di assorbimento pari a circa 200m2 grazie alla presenza di villi e microvilli. L’assorbimen-
to rispetto a quanto ingerito raggiunge poco meno del 90%. Le sostanze che vengono ingerite, digerite
ed assorbite si dividono in tre gruppi: proteine, carboidrati e lipidi. La digestione chimica è l’insieme
di processi tramite il quale queste sostanze vengono degradate in composti sempre più semplici fino ad
essere ridotte a composti assorbibli; la digestione chimica viene coadiuvata da una digestione mec-
canica che provoca una frammentazione del cibo e che viene operata a livello della bocca e a livello
dello stomaco. Una volta terminata la fase della digestione si passa a quella di assorbimento, cioè il
passaggio dall’ambiente luminale a quello ematico o linfatico.
La digestione chimica è un processo che avviene per stadi: si distingue una digestione luminale,
una digestione di membrana e una digestione endocellulare.

Digestione dei carboidrati I carboidrati possono avere origine animale, quindi polimeri del glicogeno,
o vegetale, quindi molecole ramificate tipo amilopectine. I legami tra i monomeri possono essere di
tipo alfa 1-4 glicosidici, beta 1-4 glicosidici o alfa 1-6 glicosidici (questi ultimi determinano le
ramificazioni). La digestione luminale viene operata grazie alle alfa amilasi deramificanti a livello della
saliva o del succo pancreatico; questi enzimi scindono selettivamente solo i legami alfa 1-4 glicosidici
e saltano i beta e quelli di tipo 1-6: si ottengono prodotti come il maltosio, il maltotriosio o brevi
polimeri dotati di legami 1-6 detti destrine alfa limite. A livello dell’orletto a spazzola un enzima, l’alfa
destinasi o isomaltasi, scinde i legami 1-6 e altri enzimi successivi scindono gli altri prodotti fino ad
arrivare a monosaccaridi assorbibili. I monomeri prodotti vengono poi assorbiti dall’epatocita tramite
trasportatori che possono essere dipendenti dal sodio, ad esempio SGLT1, o indipendenti da esso, ad
esempio GLUT5. Tutti questi meccanismi di degradazione avvengono nel duodeno e nella prima parte
del digiuno; in generale in condizioni fisiologiche la digestione e l’assorbimento sono completi per i
carboidrati.

Digestione delle proteine Le proteine vengono digerite grazie alle proteasi che nell’uomo non sono
presenti se non dallo stomaco in poi; i pepsinogeni vengono secreti in forma inattiva e attivati dal
pH acido dei succhi gastrici (esiste poi anche una funzione autocatalitica delle pepsine attivate). Le
pepsine attive scindono i legami amminici della catena polipeptidica ad eccezione di quelli temrinali e
si ottengono così peptidi più o meno lunghi: la digestione proteica è sempre incompleta. Le proteasi
gastriche non agiscono più quando il contenuto arriva all’intestino e la loro azione è continuata dalle
proteasi pancreatiche. Le proteasi sono parecchie in quanto ognuna è specifica per un tipo di legame
o per un tipo di aminoacido. A livello dell’orletto a spazzola sono presenti enzimi (proteine integrali
di membrana) che completano il lavoro e scindono i prodotti di degradazione delle peptidasi in singoli
aminoacidi o in piccoli peptidi; la membrana degli enterociti presenta poi trasportatori specifici per
catene di due, tre o quattro aminoacidi. Nel citosol degli enterociti si ha il terzo stadio della digestione,
la digestione endocellulare: i singoli aminoacidi vengono infine espulsi dall’enterocita e immessi nell’in-
terstizio. I trasportatori specifici degli enterociti sfruttano un cotrasporto facilitato che utilizza sia uno
scambiatore Na-H che una pompa ATPasica Na-K: il trasporto anterogrado fa entrare sodio e uscire un
idrogenione mentre la pompa ATPasica fa uscire sodio per far entrare potassio.

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Digestione dei lipidi I lipidi sono in generale un gruppo di sostanze idrofobiche e le lipasi sono un
gruppo di enzimi in grado di scindere il legame estere dei trigliceridi e dei fosfolipidi. L’azione della
lipasi gastrica non è trascurabile anche se agisce per un tempo relativamente breve; in ogni caso anche
in caso di assenza di lipasi gastriche quelle pancreatiche potrebbero completare la digestione lipidica:
si parla in generale di lipasi preduodenali, cioè gastriche e salivari, e di lipasi pancreatiche. La
bile ha un’azione emulsionante sui grassi e ne aumenta la superficie di attacco per le lipasi; la bile è
liposolubile e tende a formare micelle miste che finiscono in vicinanza dell’orletto a spazzola dove esiste
uno strato che per ragioni chimicofisiche tende a mescolarsi poco all’ambiente luminale. Quando le
micelle raggiungono lo strato luminale vengono frammentate in modo tale che gli acidi grassi possano
essere assorbiti dagli enterociti. I monogliceridi, i lipofosfatidi e il colesterolo vengono assorbiti a livello
dell’orletto a spazzola in parte per trasporto attivo e in parte per diffusione passiva; all’interno della
cellula e in particolare nel RE liscio viene operata una nuova sintesi di trigliceridi che tramite un
trasporto vengono consegnati al Golgi dove vengono impacchettati in strutture dette chilomicroni.
Aggregati molecolari di trigliceridi, fosfolipidi e colesterolo vengono legati alle apolipoproteine le quali
creano poi le condizioni grazie alle quali i chilomicroni vengono liberati per esocitosi. I chilomicroni
che arrivano nell’interstizio sono troppo grandi per entrare nei capillari e quindi, a differenza degli
altri principi alimentari, passano nei vasi linfatici che hanno giunzioni molto più lasse. La differenza
fondamentale di una distribuzione linfatica rispetto ad una ematica è che quest’ultima privilegia il
fegato, mentre la prima diffonde i prodotti a tutti i tessuti senza discriminazioni.

Acqua, elettroliti e vitamine L’acqua e gli elettroliti vengono assorbiti lungo tutto l’intestino. L’ac-
qua si muove sempre passivamente grazie all’assorbimento attivo di sodio, e sempre il sodio viene
usato come ione motore per catturare aminoacidi e carboidrati. Il meccanismo è efficace al punto che
praticamente tutta l’acqua e gli elettroliti vengono riassorbiti. I principi alimentari eventualmente non
assorbibili agiscono con un meccanismo osmotico, quindi oltre ad essere escreti essi stessi aumenta
anche la perdita di acqua con le feci.

13.7 Funzione energetica

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 Quando si assume del cibo i vari tratti del sistema digerente compiono azioni diverse. Nella boc-
ca avvengono la masticazione, la deglutizione, la secrezione di saliva, la digestione dei carboidrati e
dei lipidi ma non avviene mai l’assorbimento. Nello stomaco avvengono i movimenti di rimescola-
mento e propulsione, la secrezione di HCl, di muco e di enzimi (lipasi/proteasi) e l’assorbimento di
sostanze liposolubili quali alcool e farmaci. Nel piccolo intestino continuano i movimenti di propul-
sione e rimescolamento ma arrivano anche le secrezioni pancreatiche ed epatiche in grado di digerire
tutti e tre i principi nutritivi: in questa sede avviene buona parte della digestione come pure dell’assor-
bimento. Nell’intestino crasso si lavora su quel che arriva dal tenue e sulle cellule sfaldate dell’intero
sistema: in questa sede sono fondamentali i batteri che degradano i contenuti ancora presenti. L’azione
integrativa dei vari processi fa si che venga perso il meno possibile sia in termini di volume (1/10Kg al
giorno) che in termini di concentrazione, quindi di acqua e di elettroliti.
Le funzioni principali dell’alimentazione sono due: una funzione plastica, cioè il rifornimento di
materiali costitutiti per le cellule, e una funzione energetica, cioè il rifornimento di energia per lo
svolgimento dei processi biologici. Deve esistere un equilibrio tra l’apporto energetico e la spesa ener-
getica, punto importante è che l’apporto è per forza fasico (i pasti) mentre la spesa è continua. L’energia
chimica che deriva dagli elementi viene in parte sfruttata per formare legami ad alta energia tipo ATP
(65%) e in parte dissipata sotto forma di calore (35%).

La figura sopra mostra come siano molto diverse le distribuzioni in peso e in termini calorici dei
vari costituenti del corpo. L’organismo è fatto per il 65% di acqua, 20% di grassi, 14% di proteine e
meno dell’1% di carboidrati; le proteine sono specificate come quota fissa, cioè proteine immobili tipo
quelle delle membrane cellulari o degli organuli, e una quota mobilizzabile, cioè le proteine in grado

128
di spostarsi. Dal punto di vista energetico le riserve maggiori sono nel grasso, che mantiene i tre quarti
delle scorte: le rimanenti quote sono distribuite su un 23% proteico e un 1% di carboidrati.
Il valore calorico degli alimenti veniva in passato determinato tramite una bomba calorimetrica
cioè una camera termicamente isolata in cui veniva introdotta una quantità nota di alimento degradata
poi in modo completo a dare energia sotto forma di calore: questo calore andava a riscadare dell’acqua
la cui variazione di temperatura veniva misurata rendendo possibile il calcolo dell’energia liberata. I
valori ottenuti con questa tecnica sono in tabella:

I valori ottenuti vanno però corretti tenendo conto del loro valore calorico fisiologico: i lipidi e i
carboidrati sono infatti degradati completamente mentre le proteine no. Un secondo valore da tenere
in considerazione è il coefficiente di assorbimento, più alto per i carboidrati e i grassi rispetto alle
proteine. Inserendo le opportune correzioni si ottiene un valore calorico netto simile per carboidrati e
proteine (4kcal/g) e uno più che doppio per i grassi (9kcal/g).
Il problema successivo è trovare un modo di misurare il fabbisogno energetico di un organismo in
modo da poterlo confrontare con il suo intake calorico; questa valutazione si può fare sia con metodi
diretti che con metodi indiretti.

La tecnica della calorimetria diretta prevede la costruzione di camere in grado di ospitare al loro interno
un soggetto posto a fare attività fisica: viene a essere misurato il calore prodotto dall’organismo assieme
al consumo di ossigeno e alla produzione di anidride carbonica. Questo tipo di approccio è puramente
sperimentale e non ha un senso pratico: è stato infatti abbandonato una volta dimostrata l’equivalenza
tra energia in ingresso e in uscita.

129
La calorimetria indiretta si basa sul principio che l’organismo usa l’ossigeno come agente ossidante per
procurarsi l’energia dai legami chimici dei composti bruciati: si può allora risalire a quanta energia
viene prodotta misurando l’ossigeno assorbito con uno spirometro. Le due tecniche di calorimetria
condividono un difetto: misurano l’energia prodotta dall’organismo ma non la fonte, cioè non si sa se
l’energia proviene da proteine, carboidrati o lipidi. Un buon indicatore è il quoziente respiratorio,
cioè il rapporto tra CO2 prodotta e ossigeno consumato: questo valore è uguale a 1 per i carboidrati,
ma inferiore per le proteine (0.8) e per i lipidi (0.7) che quindi generano meno CO2 rispetto all’ossigeno
richiesto per la degradazione. In un soggetto tenuto in osservazione per quindici minuti misurando
l’ossigeno consumato, l’anidride prodotta e l’azoto ureico eliminato è possibile risalire al dispendio
energetico proteico: è noto infatti che per eliminare un grammo di azoto è necessario ossidare 6,5
grammi di proteine. Il valore energetico delle proteine è noto, quindi sapendo quanto azoto ureico viene
eliminato è possibile risalire a quante proteine sta bruciando l’organismo. Il calcolo della frazione non
proteica può a questo punto essere eseguito grazie al quoziente respiratorio: se questo è uno si saranno
bruciati carboidrati, se è 0.7 si saranno bruciati solo lipidi; ovviamente il valore reale sarà compreso
tra gli estremi e varierà nel tempo ma può comunque fornire un’idea. La quantità di ossigeno bruciata
nella frazione non proteica si calcola sottraendo la quota proteica e lo stesso va fatto per l’anidrice
carbonica. In totale un organismo in questo modo dissipa circa 80kcal all’ora.
I vari esperimenti di misurazione del fabbisogno energetico hanno evidenziato come questo oscilli
entro una forbice ampia che ha un minimo durante il sonno e un massimo durante l’attività fisica. Un
indice molto usato è quello del metabolismo basale, cioè l’energia necessaria per lo svolgimento delle
funzioni vitali indispensabili in un soggetto sveglio in condizioni di quiete fisica e psichica. Una quota
importante che fa parte del metabolismo basale è quella per la termoregolazione, un’altra è quella per i
fenomeni gastrointestinali e per l’assorbimento. Allo scopo di standardizzare il valore del metabolismo
basale si va a misurare questo parametro in un soggetto a digiuno da almeno dodici ore e che non abbia
assunto alimenti proteici negli ultimi due giorni. Un dato fondamentale per il calcolo del metabolismo
basale è la superficie corporea in quanto una quota determinante è la dispersione termica; esiste poi
un rapporto inverso tra il metabolismo basale e il peso, cioè un soggetto che pesa meno brucia in media
di più.

130
Il metabolismo basale cambia in funzione di diversi parametri quali
• Età

• Sesso
• Stato ormonale
• Razza

• Stile di vita
• Alimentazione
Il valore si riduce con l’avanzare degli anni: nei neonati il metabolismo basale è elevatissimo. La
differenza legata al sesso compare solo in età puberale, quindi i bambini hanno un metabolismo basale
simile sia nel maschio che nella femmina. Questo valore è stato per lungo tempo usato per individuare
le patologie tiroidee ma ora ha perso importanza in quanto si è in grado di dosare la concentrazione
degli ormoni in circolo in modo diretto.
In un soggetto medio dunque le calorie dissipate al giorno sono circa 2400kcal di cui il 60-75%
grazie al metabolismo basale e il 15-30% grazie all’esercizio fisico; una quota pari a circa il 10% è
dovuta all’azione dinamico specifica degli alimenti, cioè a fenomeni legati all’assunzione, la digestione
e l’assorbimento dei vari cibi. La possibilità di usare un solo tipi di principio alimentare per ottenere
energia è detta legge dell’isodinamia degli alimenti; questa legge è però in contrasto alla legge dei
minimi che impone la presenza nella dieta di alcuni principi, soprattutto le proteine. Le proteine ven-
gono infatti suddivise in proteine complete, di derivazione tipicamente animale e contenenti tutti gli
aminoacidi essenziali, e proteine incomplete, di derivazione tipicamente vegetale e carenti di qualche
aminoacido.

131
Parte IV
Guandalini
14 Sistema endocrino
14.1 Caratteristiche generali degli ormoni
L’endocrinologia è la branca della fisiologia che studia i processi implicati nella regolazione ed inte-
grazione di cellule, organi ed apparati ad opera degli ormoni. Gli ormoni sono sostanze biologiche con
vari attributi:
• Regolano e coordinano le funzioni endocrine
• Vengono prodotti da cellule endocrine in risposta a stimoli specifici. Il termine ghiandola endocrina
non comprende tutte le cellule endocrine in quanto esistono strutture endocrine non dotate di
organizzazione ghiandolare.
• La loro azione è specifica e diretta alle sole cellule bersaglio che esprimono il recettore corretto.
Gli ormoni circolano nel flusso ematico e quindi potrebbero raggiungere ogni cellula: la specificità
è dunque una proprietà dovuta alla cellula bersaglio e ai recettori.
• Amplificano molto il segnale: gli ormoni circolano in concentrazioni infime. Gli ormoni in for-
mazione causano poi la formazione di prodotti detti pre-pro-ormoni che vanno anch’essi ad
amplificare il segnale.
• Un ormone ha spesso effetti molteplici: si parla di pleiotropia.
• Uno stesso meccanismo è spesso sotto controllo di più di un ormone (esempio del metabolismo
dei carboidrati)
• La secrezione ormonale è ritmica (ciclo giorno/notte, cicli ormonali femminili, ormoni tipici di una
fase della vita e via dicendo)
I vari ormoni prodotti dall’organismo, senza riguardi per la loro funzione, possono essere suddivisi in
base alla loro natura chimica; le principali classi ormonali in questo senso sono:
• Aminoacidi
• Peptidi/proteine
• Steroidi (derivati dal colesterolo)
• Piccoli lipidi
• Prostaglandine e derivati degli eicosanoidi
Le prostaglandine derivano dall’azione dell’enzima fosfolipasi A2 sui fosfolipidi di membrana a
dare acido arachidonico. L’acido arachidonico è substrato per l’azione di due diversi enzimi: le
cicloossigenasi, che daranno vita alle prostaglandine (processi infiammatori) e ai trombossani
(processi emostatici), e le lipossigenasi, che daranno vita alle lipossine (processi leucocitari) e ai
leucotrieni (processi contrattili di muscolatura liscia dei vasi, bronchi e utero).
• Prostacicline
Il meccanismo d’azione di un ormone deriva dalla sua natura, in particolare sono due i possibili casi:
• Ormoni idrofilici. Questi ormoni sono tipicamente peptidi e non entrano nella cellula ma agis-
cono tramite un recettore di membrana. Il recettore può attivare diversi meccanismi, ma spesso
si sfrutta il meccanismo dell’adenilato ciclasi e dell’cAMP o quello del fosfatidilinositolo.
• Ormoni idrofobici. Questi ormoni sono in grado di penetrare nella cellula e hanno recettori
citosolici o nucleari; l’effetto del legame ormone-recettore è la regolazione dell’espressione genica.

132
14.1.1 Meccanismi d’azione degli ormoni idrofilici
Uno tra i più comuni meccanismi d’azione per gli ormoni idrofilici è l’attivazione dell’adenilato ciclasi a
dare cAMP, secondo messaggero necessario per attivare molte altre proteine. Gli ormoni che sfruttano
questo tipo di meccanismo sono:
• ACTH (AdenoCorticoTropo)
• LH/FSH

• Glucagone
• ADH
• Catecolammine (adrenalina/noradrenalina)

• TSH (TireoStimolante)
• PTH (ParaTormone)
L’adenilato ciclasi viene ad essere attivata grazie ad una proteina G, molecola dotata di tre subunità:
alfa, beta e gamma; la subunità alfa lega il GTP mentre il complesso beta-gamma è in grado di muoversi
e arrivare fino al bersaglio. La concentrazione di queste proteine fa da marcatempo per l’attivazione
dell’adenilato ciclasi: una bassa concentrazione rallenta notevolmente il processo. La famiglia delle pro-
teine G contiene moltissimi membri ma in generale si individuano proteine di tipo Gs stimolanti e pro-
teine di tipo Gi inibitrici. Le proteine G sono importanti anche in patologia in quanto occasionalmente
sono la causa scatenante di alcune malattie: è il caso ad esempio dell’acromegalia.
Un altro sistema molto comune per gli ormoni idrofobici è quello del fosfatidilinositolo. In questo
caso il legame ormone-recettore attiva una fosfolipasi che trasforma il fosfatidil inositolo in inositolo 3-
fosfato (IP3) e diacil-glicerolo (DAG). L’IP3 apre i canali delle riserve di calcio del reticolo endoplasmatico
mentre DAG attiva le proteine calcio dipendenti. I recettori su cui va ad agire l’IP3 sono detti recettori
rianodinici: questi sono canali al calcio che muovono ioni solo in alcuni tessuti e hanno una funzione
esclusivamente modulatrice. I recettori rianodinici sono dei canali a doppia via che forniscono un
controllo aggiuntivo nelle cellule in cui il calcio è fondamentale: muscolo scheletrico, muscolo cardiaco
e tessuto nervoso. In questo secondo sistema è lo ione calcio ad essere il secondo messaggero ed è
questa la via sfruttata da ormoni quali
• Angiotensina
• ADH

• Trombine
• TRH

Un terzo meccanismo è quello degli ormoni proteici tirosin chinasici, ad esempio l’insulina. In
questo caso il recettore di membrana ha due porzioni: una esterna con funzioni di riconoscimento
e una interna con funzione enzimatica. Il recettore è detto tirosin chinasico perchè la porzione in-
terna presenta residui di tirosina che vengono fosforilati e che si portano a loro volta ad attivare vie
metaboliche particolari.
Qualunque sia il meccanismo sfruttato dagli ormoni idrofilici, esistono delle regole che devono essere
rispettate per quanto riguarda il rapporto recettore/ligando, in particolare:
• Il legame deve essere rapido e reversibile, in analogia ad una reazione enzimatica

• Il legame è dipendente dal pH e dalla temperatura

• Il sistema è saturabile
• I siti di fissazione non sono specifici

133
Il grafico sopra illustra il concetto di siti di fissazione non specifici. Quando la concentrazione di ormone
è bassa la quantità di recettori saturati è alta e l’andamento decresce all’aumentare delle quantità
di ormone ma senza raggiungere un esaurimento; questo avviene perchè esistono due popolazioni
recettoriali: una che lega gli ormoni ad alta affinità e una che non ha grande specificità e che entra in
gioco quando i primi sono stati saturati.
Un modo per analizzare i legami tra gli ormoni e i loro recettori è quello di costruire le curve di
Scatchard. Il punto di partenza è l’esistenza di un rapporto tra la quantità di ormone libero [H], quella
di recettori liberi [R] e quella di complessi ormone-recettore [HxR], in altri termini è vera l’espressione

[H] + [R]
[H + R]

Questa reazione avrà dunque una costante di equilibrio espressa da

[H + R]
K=
[H] + [R]

Il termine [H+R] è la quantità di ormone legata al recettore e può essere indicato con B (Bound) mentre
il termine [H] è l’ormone libero indicabile con F (Free). Viene indicata inoltre con R0 la capacità re-
cettoriale, cioè i recettori che sono in grado di legare quell’ormone e con R l’insieme di tutti i recettori
possibili, quindi si ha R=R0-B. Disegnando un grafico con ascissa [B] e ordinata [B]/[F] si ottiene una
retta di pendenza K che intercetta l’asse X per un valore R0 che indica quando il sistema è saturo.
La pendenza della retta è indice dell’affinità del recettore: una pendenza maggiore indica un’affinità
maggiore.

134
 Un’altra caratteristica che spiega come mai gli ormoni agiscono a concentrazioni molto basse è il
fatto che i recettori sono sempre molti di più dello stretto necessario. Nel grafico sotto sono confrontati
in Y l’effetto biologico e in X i recettori occupati:

La curva “a” indica un effetto biologico direttamente proporzionale ai recettori occupati mentre la “b”
indica un effetto biologico aumentato rispetto ai recettori effettivamente usati. La curva “c” è quella
della fisiologia endocrina: il 100% di effetti non necessita la saturazione completa del sistema ma
esistono sempre dei recettori superflui il cui senso è garantire un meccanismo sempre funzionante. I
due parametri fondamentali nel valutare la funzionalità del legame recettore-ormone sono la sensibilità
e la responsività ed entrambi possono variare in diverse condizioni:

135
La curva normal descrive una condizione di sensibilità e responsività fisiologiche. In caso di calo
della sensibilità è necessario raggiungere concentrazioni ormonali più alte per avere lo stesso effetto
biologico: è questo il caso di una riduzione nel numero dei recettori. In caso di calo della responsività il
massimo dell’attività biologica è ridotto rispetto alla condizione normale: questo è più che altro il caso
di un’alterazione nella funzionalità recettoriale.

Stati patologici dei recettori ormonali Il recettore è il fulcro dell’azione biologica di un ormone: di
fatto l’ormone fornisce solamente il segnale d’avvio mentre il recettore si occupa di tutto il resto. Lo
stretto rapporto tra ormone e recettore è alla base del fenomeno detto di down regulation. Un tipico
esempio di questo fenomeno riguarda l’insulina: se le cellule beta del pancreas vengono sollecitate
gli effetti biologici dell’insulina vengono depressi anche se l’ormone è in circolo in quantità elevata;
di contro se le cellule beta vengono inibite il numero di recettori per l’insulina aumenta nelle cellule
bersaglio. Gli ormoni e i rispettivi recettori sono dunque regolati in modo tale che ad alte quantità di
molecole in circolo corrispondono basse quantità di recettori disponibili: in questo modo si garantisce
la funzionalità del sistema anche a fronte di fluttuazioni nelle secrezioni.
I recettori possono andare incontro a difetti di natura genetica e dare luogo a diversi quadri pa-
tologici. Difetti genetici importanti sono legati al recettore insulinico che va incontro a modifiche che
portano alle sindromi insulino-resistenti quali il leprecaunismo che si manifesta con un aspetto simile
a quello degli elfi e un’aspettativa di vita molto ridotta. Patologie più comuni sono il diabete mellito
di tipo II o situazioni in cui il tessuto adiposo è completamente assente. Nella sindrome dello pseu-
doparaipotiroidismo i dosaggi degli ormoni T3 e T4 sono normali ma il quadro è quello di una carenza
di tali molecole: in realtà è la proteina G associata ad avere un problema, in particolare una depres-
sione della sua attività. Altre patologie scaturiscono dalla sintesi di anticorpi diretti al recettore, ad
esempio è questo il caso della maggior parte dei pazienti con diabete mellito di tipo I. Un altro quadro
interssante è la sindrome spillover-specificity in cui un ormone agisce per tramite di un recettore
che non è il suo: si osserva dunque un’iperattività che sembrerebbe dovuta ad un ormone che in realtà
non è la causa reale. In generale è da notare che la maggior parte delle patologie non è legata ad ipo o
ipersecrezioni ormonali ma a problemi localizzati a livello del recettore.

14.1.2 Meccanismi d’azione degli ormoni idrofobici

Gli ormoni steroidei derivano tutti dal colesterolo e hanno tutti la possibilità di entrare nella cellula
e legare un recettore citoplasmatico o nucleare. Gli ormoni steroidei regolano l’espressione di geni
specifici in momenti specifici dello sviluppo embrionale e della differenziazione cellulare: di fatto sono

136
analoghi ai fattori di trascrizione. Il recettore per questo tipo di ormoni è assolutamente generico e cos-
tituito da tre porzioni: amminoterminale per il legame con i fattori di trascrizione, carbossiterminale per
riconoscere l’ormone e centrale per legare il DNA. L’ormone steroideo può giungere nel nucleo tramite
due vie: o entra nel nucleo ancora libero dal recettore oppure si lega ad un recettore citoplasmatico e
entra nel nucleo sotto forma di complesso (glucocorticoidi). In virtù del fatto che gli ormoni steroidei
sono in grado di interagire con il DNA della cellula le loro attività biologiche sono molto più potenti ed
importanti.

137
14.2 Il pancreas endocrino
Insulina Il glucosio è la fonte energetica più accessibile in termini di velocità e la più usata dal cervello.
Il pancreas endocrino nella sua porzione delle cellule beta è incaricato di produrre insulina la quale
facilità la captazione del glucosio dal circolo ematico; oltre alle cellule beta esistono però anche le
cellule alfa che producono glucagone e le cellule delta che producono somatostatina.
L’insulina è un ormone polipeptidico e come tale deriva da un precursore più lungo della struttura
finale che viene sottoposto a proteolisi che passa per la tappa intermedia della proinsulina (la sequenza
di eventi è preproinsulina - proinsulina - insulina). Un dato interessante in termini strutturali della
molecola di insulina è che questa è altamente conservata nelle varie specie, di fatto tutte le differenze
ci concentrano in soli quattro residui aminoacidici: è questo il motivo per il quale in passato era
somministrata insulina suina ai diabetici. La preinsulina sintetizzata nel reticolo endoplasmatico viene
rimaneggiata nel Golgi e successivamente tagliata: viene a questo punto liberata l’insulina in forma
attiva e la porzione di precursore rimasta prende il nome di peptide C. Il peptide C viene liberato al pari
dell’insulina e viene misurato per indagare sospette alterazioni pancreatiche. Il processo di secrezione
dell’insulina dura circa mezz’ora mentre la sintesi dei precursori è molto più lenta ma continua in modo
da garantire un pool di riserva in caso di richiesta.

Il glucosio è il principale sollecitatore delle cellule beta. Quando i livelli ematici di glucosio sono
bassi il recettore GLUT si trova in carenza del suo substrato naturale; in queste condizioni si ha
un’attivazione della cellula che favorisce l’apertura dei canali al potassio della membrana plasmatica:
il potassio dunque esce e questa fuoriuscita provoca la chiusura di canali al calcio fondamentali per
consentire (inibire?) il rilascio dei granuli secretori. In caso di alti livelli di glucosio si ha una modifica
dell’attività ATPasica del mitocondrio e questo genera una chiusura dei canali al potassio e quindi
una depolarizzazione della cellula che favorisce l’ingresso di calcio: è l’ingresso di calcio a favorire il
rilascio dei granuli di insulina già formati. Quando le cellule beta vengono a contatto con il glucosio la
liberazione di insulina ha un andamento come nel grafico

138
si ha cioè una rapida liberazione iniziale dell’insulina pronta per all’uso e un secondo rilascio lento in
cui vengono intaccate le riserve insuliniche della cellula.
Il recettore per il glucosio è fondamentale ed è una struttura presente in tutte le cellule anche se in
forme diverse; esiste in particolare una forma di recettore che agisce solo in presenza di insulina: si
tratta del recettore insulino-dipendente GLUT4. Il recettore GLUT4 è presente solo in certi tessuti,
in particolare è comune nel muscolo scheletrico, nel tessuto adiposo, nel muscolo cardiaco, nel rene
e a livello nervoso. Il recettore GLUT2 è invece quello presente sulle cellule beta e nel fegato ed è
una tipologia di recettore che risente esclusivamente della concentrazione di glucosio e che lavora in
modo indipendente dalle concentrazioni di insulina. Qualunque sia il tipo di recettore GLUT si tratta
comunque di una struttura a sette eliche transmembrana.

Il grafico sopra illustra una delle tante funzioni dell’insulina; si tratta di una curva ottenuta som-
ministrando una soluzione zuccherina tarata in base a sesso, peso ed età del paziente. Prima di
somministrare la soluzione va fatto un prelievo ematico e il soggetto deve essere a digiuno; successiva-
mente si fanno altri prelievi con cadenza di trenta minuti e si va ad analizzare la glicemia. In tutti i casi

139
si nota che dopo l’ingestione della soluzione la glicemia aumenta, ma nel soggetto normale questa ri-
torna a valori accettabili in breve tempo mentre nei soggetti patologici non vi è adeguata sollecitazione
delle cellule beta e il valore rimane alto. Un punto importante riguardo l’azione dell’insulina è che
questa non abbassa la glicemia in senso generale ma fa si che nell’organismo venga mantenuta una
normoglicemia, ha quindi un ruolo omeostatico e non univoco.
L’insulina favorisce la captazione del glucosio negli adipociti e nel muscolo scheletrico mentre sugli
epatociti ha effetti diversi. La differenza è nei recettori: adipociti e miociti hanno il trasportatore GLUT4
mentre l’epatocita è di per se pieno di GLUT2 e quindi non ha bisogno di aiuti per captare il glucosio.
L’azione dell’insulina non è allora quella di favorire l’ingresso di glucosio ma di far variare l’apparato
enzimatico: attiva infatti l’esochinasi, inibisce la glucosio 6-fosfatasi, attiva la fosfofruttochinasi II e
la glicogeno sintetasi. Gli effetti dell’insulina sconfinano anche agli enzimi che lavorano sui lipidi e sui
carboidrati e infatti ha ripercussioni anche sul metabolismo lipidico, dei carboidrati e delle proteine,
in quanto favorisce anche l’ingresso di aminoacidi. Le varie azioni biologiche dell’insulina seguono un
pattern temporale diverso: immediato sarà l’ingresso di glucosio nelle cellule, più ritardato l’effetto
sulla glicogeno sintetasi.
Azioni degli enzimi mobilitati dall’insulina
• Esochinasi: glucosio -> glucosio 6-fosfato

• Glucosio 6-fosfatasi: glucosio 6-fosfato -> glucosio

• Fosfofrutto chinasi II: fruttosio 6-fosfato - > fruttosio 2,6 bisfosfato
• Fosfofruttochinasi I: fruttosio 6-fosfato -> Fruttosio 1,6 bisfosfato
L’azione biologica dell’insulina è interamente legata alle potenzialità del suo recettore, il quale ap-
partiene alla famiglia dei recettori tirosin-chinasici. Questo recettore è caratterizzato da due subunità
alfa rivolte verso lo spazio extracellulare e due subunità beta rivolte verso l’interno; le subunità alfa
riconoscono l’insulina e vengono modificate da questo legame attivando una serie di eventi che porta
alla fosforilazione delle subunità beta. La fosforilazione delle subunità beta attiva varie chinasi interne
della cellula che controllano lo stato di attivazione dei vari enzimi legati al metabolismo del glucosio.
Un secondo effetto della fosforilazione è l’attivazione di proteine di membrana tramite proteine G, prob-
abilmente fosfolipasi C, che forniscono i sottoprodotti IP3 e DAG. Un terzo meccanismo è l’attivazione
di GLUT4 per tramite di una molecola di adenilato ciclasi. I recettori tirosinchinasici dell’insulina
rispondono perfettamente alla legge della downregulation.
Quando l’insulina non viene adeguatamente rilasciata l’azione sull’immagazzinamento del glucosio
scompare mentre viene potenziata quella di degradazione. La situazione è spesso esacerbata dalla
mancanza di un’inibizione sul glucagone: il risultato è che il quadro tende a estremizzare facilmente.
Un primo effetto di questo stato è l’aumento della glicogenolisi e quindi l’innalzamento della glicemia.
L’insulina controlla anche il metabolismo lipidico e quindi in assenza di questa si ha il fenomeno della
lipolisi; gli acidi grassi così prodotti nel fegato possono da un lato entrare nel ciclo di Krebs e dare
energia oppure dall’altro generare corpi chetonici. In considerazione delle quantità di acidi grassi in
gioco la via dei corpi chetonici non è trascurabile: si instaura una situazione di iperchetonemia che
sfocia nella liberazione di queste molecole con le urine, cioè in una chetonuria. Questa situazione ha
ripercussioni sul sangue il cui pH scende per via dei corpi chetonici; le proteine vengono inoltre glicosi-
late e questo fornisce un substrato per la proliferazione batterica: le cellule sono inoltre più sensibili
agli attacchi dato che il loro metabolismo è sconvolto. Il punto fondamentale di questa condizione non
è tanto il controllo del metabolismo dei glucidi ma l’effetto sul metabolismo lipidico; l’insulina agisce
normalmente mantenendo inibita la lipasi ormone sensibile che tenderebbe a idrolizzare i trigliceridi
liberando acidi grassi. L’assenza di insulina stimola dunque la degradazione dei trigliceridi e gli acidi
grassi liberi in circolo aumentano enormemente: in questo contesto i lipidi anzichè essere usati per
fornire energia vengono sfruttati per formare glucosio da un lato e corpi chetonici dall’altro. In totale
assenza di insulina compare la glicosuria in quanto la glicemia supera il trasporto a Tm del glucosio
e si instaura anche una perdita di elettroliti: questo quadro viene contrastato dall’organismo con la
sete e la fame per reintegrare quanto perso. Riassumendo in caso di assenza di insulina si ottengono i
seguenti sintomi:
• Iperglicemia
• Glicosuria

140
 • Poliuria
• Polidipsia (sete)
• Iperchetonemia e chetonuria
• Acidosi metabolica

• Coma
L’acidosi viene contrastata dai meccanismi tampone, soprattutto quello ammoniaca-ione ammonio.
Una condizione diversa è quella in cui l’insulina viene rilasciata in dosi corrette ma il suo utilizzo
è minore del previsto ad esempio perchè i recettori non sono più in grado di riconoscerla. Il diabete
insulino resistente è un’alterazione di questo tipo. Un tessuto che risente molto di questi difetti è il
tessuto adiposo: in questo caso gli acidi grassi liberi le lipoprotein lipasi e le lipasi ormoni sensibili
non sono totalmente incontrollati ma si ha una situazione intermedia. In generale dunque questa
situazione è meno critica della totale assenza di insulina e lascia più spazio all’intervento.
Il valore di riferimento per la glicemia, cioè la normoglicemia, è pari a 80-110mg/dl: per valori
che si discostano da questo si parla di ipo o iperglicemia. Ad un valore glicemico di 45mg/dl c’è da
segnalare una condizione ipoglicemica derivata da un incremento di secrezione di insulina, quindi una
iperinsulinemia. In questa condizione ci si aspetta un sistema nervoso in crisi perchè manca della
fonte principale di energia: il paziente avverte vertigini, depressione respiratoria e si dirige ad uno stato
comatoso che può culminare nel decesso. Il coma ipoglicemico è più frequente di quello iperglicemico
perchè quest’ultimo è il frutto di un percorso più lungo di alterazioni dei vari metabolismi e di squilib-
ri acidobasici. Il coma ipoglicemico è dato semplicemente da un calo dell’attività cerebrale dovuto
all’assenza di glucosio: non si hanno alterazioni epatiche, lipidiche o acido basiche; la terapia è sem-
plicemente legata alla somministrazione di una fonte energetica immediata, tipo zolletta di zucchero. Il
trick dell’esperto è dare zucchero insieme a del caffè in modo da portare nell’organismo anche caffeina
che stimola il sistema nervoso simpatico. Il valore di glicemia al quale si instaura una crisi ipoglicemica
è in realtà soggettivo in quanto è necessario tenere conto di età, sesso, corporatura, attività fisica, dieta
e contesto

Glucagone Il glucagone è l’antagonista fisiologico dell’insulina perchè ha effetti glicogenolitici, cioè

favorisce la degradazione del glicogeno. Il suo meccanismo di azione si basa sull’aumento delle con-
centrazioni di cAMP che a sua volta attiva varie protein chinasi le quali catalizzano la trasformazione
da glicogeno fosforilasi B (inattiva) a glicogeno fosforilasi A (attiva). Questo ormone ha anche funzione
gliconeogenetica in quanto favorisce la degradazione degli aminoacidi a dare glucosio. Esiste poi
un’azione lipolitica in quanto viene esaltata la funzionalità della lipasi ormone sensibile che porta alla
produzione di acidi grassi. L’ultima azione è quella chetogenetica: viene favorita la formazione di acidi
grassi prima e di corpi chetonici poi.
Insulina e glucagone hanno effetti opposti e devono quindi essere in equilibrio. In situazione basale
con un apporto nutrizionale normale il rapporto tra la quantità di insulina e quella di glucagone in
circolo ha un valore intorno a 2,3. I due ormoni agiscono entrambi sul fegato e il loro bilancio è tale
per cui vengono liberati dal fegato circa 10 grammi di glucosio all’ora: di questi dieci quattro finiscono
al fegato, agli adipociti e al muscolo mentre sei vengono diretti al cervello. In caso di attività fisica il
rapporto insulina glucagone si sposta verso il secondo ormone: si passa allora ad una mobilitazione di
46g di glucosio all’ora e la quota per il cervello rimarrà sempre 6 grammi, lasciandone quaranta per il
muscolo. Quando si fa un pasto gli isolotti del pancreas vengono sollecitati e si ha un’esaltazione del
ruolo dell’insulina: in questo caso il rapporto con il glucagone arriva anche a 25.

Somatostatina e polipeptide pancreatico La somatostatina è particolare in quanto non è esclusiva

del pancreas ma viene secreta anche dal cervello soprattutto a seguito di un digiuno. Questa molecola
controlla l’attività del pancreas stesso e funziona da modulatrice tra glucagone ed insulina. La somato-
statina a livello centrale si occupa di controllare l’attività di altri ormoni con risvolti metabolici, quali il
GH (ormone della crescita), il TSH (ormone adenoipofisario) o l’ACTH (ormone adrenocorticotropo); ha
anche un ruolo elelttrolitico in quanto controlla l’aldosterone.

141
Diabete All’interno del diabete si riconoscono un diabete di tipo I (ad esordio anche tardivo, segnato
dalla scomparsa dell’insulina per mancata sintesi delle cellule beta) e un diabete di tipo II (più fre-
quente, legato in parte a downregulation e in parte a danni genetici). In entrambi i casi esistono tre
aspetti critici della patologia:
• Nefropatie. L’eliminare glucosio significa far scorrere nel tubulo un elemento normalmente trat-
tenuto nel tubulo prossimale. Il glucosio è osmoticamente attivo quindi la diuresi aumenta
moltissimo e si ha uno sbilancio elettrolitico perchè sfugge il sodio. Il glomerulo in queste con-
dizioni si altera come pure la barriera di filtrazione: per questi motivi il rene è tra i primi organi
ad essere compromesso.
• Retinopatie. Le retinopatie derivano dagli scompensi al metabolismo dei lipidi: la formazione di
placche arteriosclerotiche è alla base di queste condizioni.
• Neuropatie. I neuroni con assoni molto lunghi vengono danneggiati, quindi gli effetti si vedono
soprattutto sulla sensibilità degli arti che portano alla comparsa di tipiche ulcere diabetiche. La
perdita di sensibilità determina l’esposizione a traumi che lacerano i tessuti e portano a infezioni,
ulcere e gangrene.

142
14.3 Funzione tiroidea
La ghiandola tiroidea ha una morfologia variabile a seconda dello stato funzionale. La secrezione attiva
di ormoni tiroidei causa la riduzione delle riserve di colloide contenute nella ghiandola stessa. In
condizioni di riposo le cellule tiroidee sono appiattite e questo causa la formazione di un ampio spazio
interno dove si accumula la colloide: quando la tiroide si attiva le cellule aumentano di volume a scapito
della sede di accumulo di colloide. L’aumento di volume serve ad attivare alcuni organelli citoplasmatici,
tra i quali il RE ed il Golgi, fondamentali per prelevare la colloide, lavorarla e ottenere così i prodotti
essenziali per la formazione degli ormoni tiroidei, in particolare una glicoproteina detta tireoglobulina.
Il complesso della tiroglobulina con vari elementi iodati viene internalizzato dalla cellula, rimaneggiato
e liberato sul versante ematico come ormone tiroideo.
La tireoglobulina viene liberata dalla colloide e subisce delle iodazioni: lo iodio introdotto con la dieta
viaggia nel sangue e viene a contatto con la tiroide sotto forma di ioduro; a livello tiroideo lo ioduro entra
nella cellula, viene ritrasformato in iodio molecolare e scorre sulla molecola di tireoglobulina andando
a fermarsi nelle posizioni 3, 5, 3’ o 5’.

L’anello tirosinico può essere iodato nelle sole posizioni 3 e 5 ma due anelli possono condensarsi tra
loro e sono dunque disponibili anche le posizioni 3’ e 5’: il prodotto finale ha quindi quattro sedi di
iodazione. In base al numero di iodazioni subite le molecole hanno nomi diversi: monoiodotirosina
o mit (iodata in 3), diiodotirosina o dit (iodata in 3 e 5), triiodiotirosina o T3 (iodata in 3, 5 e
3’) o tetraiodotirosina o T4 (iodata in 3, 5, 3’ e 5’). La triiodiotirosina esiste anche in una seconda
configurazione, detta T3-reverse, in cui lo iodio è in posizione 3, 3’ e 5’. Le proporzioni di ormoni che
arrivano a circolare sono diverse, in particolare:

143
 • 35% di T4
• 7% di T3
• 2% di T3-reverse
• 23% di mit e 33% di dit, che però vengono riutilizzati

La tiroide produce al giorno circa 80 microgrammi di T4 e circa 4 di T3, quest’ultimo è prodotto in quan-
tità minore perchè si può ottenere facilmente a partire dal T4: nei diversi tessuti sono infatti presenti
degli enzimi, le deiodinasi, che tagliano questo enzima riformando il T3. Una volta in circolo il T4 è
legato per il 99,98% a proteine plasmatiche mentre il T3 lo è per il 99,8%; il T4 libero è lo 0,02% mentre
il T3 è lo 0,2% quindi dieci volte tanto. La frazione libera di questi ormoni serve al sistema endocrino,
in particolare all’ipotalamo e all’adenoipofisi, per controllare l’attività della ghiandola tiroidea. La quota
legata alle proteine plasmatiche è presa in carico soprattutto dalle albumine, dalle prealbumine e dalle
globuline leganti tiroxina: queste molecole legano gli ormoni T3 e T4 in maniera diversa. Se queste
proteine aumentano in concentrazione si otterrà un calo della frazione libera, evento che viene inter-
pretato dall’ipotalamo come un calo dell’attività della tiroide: questo è importante perchè l’ipotalamo
porterebbe ad un’iperattività della ghiandola anche se questa in realtà funziona a regime e il problema
sta nel trasporto degli ormoni.
Gli ormoni tiroidei hanno un recettore nucleare che è parte integrante del DNA e ha funzioni di
controllo della trascrizione genica: si tratta di un fattore di trascrizione attivato da queste molecole.
Questo recettore ha degli elementi ripetuti, in particolare una pozione carbossilica, una amminotermi-
nale e una centrale che lega il DNA. I recettori principali sono quattro: alfa uno, alfa due, beta uno e
beta due; il recettore alfa due sembra essere l’unico non sensibile al T3. Tutti i segnali di trascrizione
sono sia tessuto specifici che legati allo stadio dello sviluppo: esistono dunque differenze tra gli effetti
nel feto o nell’adulto. Gli ormoni tiroidei sono gli unici conservati nell’evoluzione al punto da essere
comuni a uomo, mammiferi, anfibi, rettili e pesci. Il legame ormone-recettore attiva il TRE o elemento
regolatorio tiroideo, il quale attiva a sua volta i meccanismi di trascrizione dei geni; queste azioni
avvengono nel mitocondrio, nel ribosoma o nella membrana plasmatica e quindi si tratta di eventi di
controllo post trascrizionali o pre traslazionali. All’interno del nucleo questi ormoni si portano invece
ad aumentare l’azione della RNA polimerasi e di varie protein chinasi mentre nel mitocondrio viene
aumentata in generale l’attività e vengono attivati enzimi quali succinato deidrogenasi, acido grasso
sintetasi, transaminasi.
Gli ormoni tiroidei hanno come bersaglio praticamente tutti i tessuti compreso il cervello e le loro
azioni umane possono essere riassunte in:

• Azione calorigena. Il potenziamento dell’attività mitocondriale porta ad un maggior consumo di

ossigeno e una maggior produzione di calore. In condizioni fisiologiche questa azione mantiene la
temperatura corporea a livelli ottimali ma in casi patologici si possono avere delle disfunzioni ter-
miche. Uno dei primi segni che fanno sospettare un’iperattività tiroidea è ad esempio un aumento
del metabolismo basale, segno di un aumentata attività di base dell’organismo.

• Azione sul muscolo scheletrico. Gli ormoni tiroidei favoriscono la sintesi proteica.
• Azione sul muscolo cardiaco. Gli ormoni favoriscono l’attività delle catene leggere della miosina,
in pratica potenziano il muscolo cardiaco.
• Azione sulle catecolammine. Le catecolammine sono responsabili degli effetti dromotropo,
cronotropo ed inotropo positivo; la loro azione biologica è particolarmente accentuata in pre-
senza di ormoni tiroidei, i quali ne aumentano l’affinità con i recettori beta. In caso di iperattività
tiroidea ecco che è lecito aspettarsi

– Muscolatura cardiaca ipertrofica

– Ipercontrattilità ed iperattività cardiaca
– Pressione pulsatoria aumentata
– Riduzione delle resistenze periferiche
– Grande dispersione termica

144
 • Azione sul metabolismo glucidico. Aumentano sia il riassorbimento intestinale che l’attività
epatica nei confronti del glucosio.
• Azione sul metabolismo del colesterolo. Il metabolismo è favorito per via del fatto che l’affinità
delle proteine HDL nei confronti del colesterolo aumenta.
• Azioni su accrescimento e sviluppo. Gli ormoni tiroidei agiscono dalla vita embrionale fino ai
primi mesi di vita: passata questa fase entra in gioco l’ormone della crescita. L’assenza di ormoni
tiroidei nel feto causa problemi di accrescimento e una forma peculiare di nanismo.
• Azioni sul SNC. Gli ormoni tiroidei controllano lo sviluppo delle vescicole sinaptiche e la mielin-
izzazione delle fibre.

In base a questo spettro di azioni se in un bambino mancano gli ormoni tiroidei si avranno forme di
cretinismo con riduzione dell’accrescimento somatico, quindi un nanismo. L’ipofunzione tiroidea può
però svilupparsi anche nell’adulto ma le conseguenze sono più lievi: si avrà un metabolismo basale infe-
riore, una minor tolleranza al freddo (o al caldo se la disfunzione è in senso iperattivante). Il mixedema
è il deposito di materiale proteico dovuto al fatto che lo squilibrio di ormoni tiroidei porta a mancata
omeostasi proteica, lipidica e glucidica. Quando il metabolismo delle proteine viene alterato queste si
accumulano ed essendo osmoticamente attive queste richiameranno liquidi producendo l’edema. Una
dieta troppo scarsa di iodio produce diversi problemi in quanto la sintesi ormonale non potrà avvenire
in modo opportuno, la quota libera di ormoni si ridurrà e questo va a stimolare l’ipotalamo a produrre
più TRH e quindi a far liberare più TSH all’adenoipofisi; il TSH in assenza di iodio stimola la tiroide
a produrre tireoglobulina che si accumula in forma di colloide al punto da simulare un gozzo. L’iper-
funzione tiroidea è spesso dettata da situazioni autoimmuni: si riconoscono la malattia di Graves o
la malattia di Basedow in cui si sviluppano autoanticorpi contro i recettori per gli ormoni tiroidei. In
queste condizioni il TSH porta ad un’iperattività ed una ipersecrezione tiroidea quindi si avrà un in-
nalzamento del metabolismo basale, un’aumentata degradazione proteica e una riduzione della massa
magra: il quadro è quello di una tireotossicosi. Nell’adulto un effetto interessante dell’ipersecrezione di
ormoni tiroidei è l’iperriflessia patellare, cioè un riflesso particolarmente rapido (il contrario succede
in caso di iposecrezione).
La tiroide è posta sotto controllo dell’ipotalamo tramite il TRH e dell’adenoipofisi tramite il TSH. TSH
è un ormone glicoproteico dotato di due catene, una catena alfa e una catena beta. La catena alfa è
comune ad altre gonadotropine, cioè all’ormone luteinizzante LH e follicolostimolante FSH: è la catena
beta a dare la specificità a questi ormoni.

145
15 Funzioni dell’adenoipofisi in crescita
L’adenoipofisi è costituita da una popolazione eterogenea di cellule secernenti diversi ormoni:

• Cellule gonadotrope
• Cellule adenocorticotrope
• Cellule somatotrope
• Cellule prolattiniche

• Cellule tireotropiche
Le cellule somatotrope sintetizzano l’ormone GH, un polipeptide più noto come ormone della crescita.
In qualità di polipeptide questo ormone ha un recettore di membrana che attiva diverse vie: delle
fosfolipasi C producono DAG e IP3 che attivano le protein kinasi C, da qui si hanno attivazioni di canali
calcio ma anche controllo di eventi trascrizionali. Altre proteine importanti attivate da quest ormone
sono le stat, collettivamente dei fattori di trascrizione, e IRS, substrato per il recettore dell’insulina.
L’ormone GH controlla i metabolisimi di proteine, glucidi e lipidi, in particolare:
• Metabolismo proteico: favorisce la sintesi delle proteine diminuendone l’ossidazione.
• Metabolismo lipidico: favorisce l’utilizzo dei lipidi come fonte energetica.

• Metabolismo glucidico: deprime l’azione dell’insulina riducendo così il glucosio captato e favorendo
la sintesi di glucosio dal fegato.
Tutte queste azioni sono particolarmente utili ad un organismo in crescita in quanto in questo caso
servono parecchie proteine alla base della massa magra, cioè il muscolo, e molto glucosio in circolo per
avere energia subito; il ruolo di questo ormone è fondamentale dall’infanzia all’adolescenza in quanto
nella vita fetale ci sono gli ormoni tiroidei a svolgere il compito. Questo ormone viene secreto anche
sotto certe condizioni ad esempio:
• Attività fisica
• Digiuno

• Ipoglicemia
mentre la sintesi è ridotta in caso di iperglicemia e di presenza di acidi grassi liberi; anche in questo
caso è poi presente un meccanismo di down regulation tale per cui più ormone c’è in circolo meno
ne viene sintetizzato. Il ruolo dell’ormone della crescita non termina con la fase di accrescimento ma
è presente anche nell’adulto anche se i picchi di quantità sono molto minori: l’andamento è infatti
grossomodo lo stesso di quello nel bambino. Il rilascio avviene in modo incostante durante l’arco della
giornata: si ha maggior rilascio notturno e minor rilascio diurno. Il ruolo nell’adulto è legato soprattutto
al controllo metabolico e negli sportivi può aumentare le capacità fisiche e la massa muscolare.

146
Le cause del rilascio circadiano di GH sono legate ad una serie di feedback che coinvolgono l’ipotalamo
e i tessuti periferici e una serie di molecole di segnale. Le IGF-1 o fattori insulinosimili o somatome-
dine sono molecole ad azione similinsulinica prodotte in gran parte dal fegato: queste rappresentano
l’effettore grazie al quale la crescita può avvenire per moltiplicazione cellulare. Il GH da solo non è
in grado di duplicare le cellule mentre le somatomedine si: il meccanismo di accrescimento è svolto
dunque in tandem tra GH e le IGF-1: il primo fornisce i substrati energetici e attiva metabolicamente le
cellule per l’azione delle seconde. Le somatomedine, sollecitate dal GH, a loro volta agiscono sull’ipota-
lamo il quale per tramite del GRH favorisce la sintesi ed il rilascio del GH stesso; sempre l’ipotalamo
agisce però anche per tramite della somatostatina la quale è invece inibitrice del rilascio di ormone
della crescita. Le somatostatine sono prodotte anche dal pancreas ma la funzione è diversa: le azioni
di queste molecole sono infatti dipendenti dalla sede di rilascio. Il rilascio di GH è anche legato al-
la dieta: l’introduzione di alimenti induce la produzione a livello gastrico di grelina la quale agisce
sull’adenoipofisi sollecitando il rilascio di IGF-1 e GH. La grielina è un ormone prodotto dunque in
corrispondenza delle fasi prandiali: colazione, pranzo e cena.
L’azione più nota dell’ormone della crescita è la promozione dell’ossificazione delle ossa lunghe,
quindi il loro accrescimento: la porzione che consente la crescita è il disco epifisario ricco in tessuto
cartilagineo. La cartilagine con i suoi condrociti subisce ossificazione per azione delle somatomedine
e del GH: se questi mancano si può riscontrare una carenza di condrociti. In presenza di solo GH o
di sole somatomedine il disco epifisario perde la capacità proliferativa. Il compito del GH è dunque di
provvedere ad un adeguato accrescimento delle ossa lunghe; se questo compito viene a mancare i segni
che si sviluppano sono:

• Gibbosità del dorso (che non deve essere chiamata gobba perchè non è carino ma segretamente lo
si può pensare)
• Mani e piedi più grossi del normale
• Protrusione del mento (prognatismo)

• Ginecomastia (tette negli uomini)

• Irsutismo
Tutte queste deformità derivano da squilibri nell’adulto: i dischi epifisari non possono infatti proliferare
all’infinito ma si saturano durante la pubertà. In un ipersecrezione di GH in età adulta non si hanno
effetti solo ossei ma pure viscerali: aumenta dunque la massa viscerale e l’addome risulta deformato
con innalzamento del diaframma e dei polmoni e conseguente curvatura della spina dorsale (ecco la

147
ragione della gobba che non è carino chiamare gobba). I segni di ginecomastia ed irsutismo sono legati
al fatto che tutte le cellule che hanno sensibilità agli ormoni strutturalmente simili al GH vengono
coinvolte: si parla in particolare delle cellule sensibili all’ormone LH, al FSH, al TSH e alla prolattina.
In generale se c’è un’ipersecrezione di un ormone si registrano segni legati agli ormoni ad esso simili.
L’aumento della massa viscerale si accompagna spesso ad un’ipertrofia ventricolare di solito legata
ad ipertensione per via del limite fisico imposto dal pericardio. L’ultimo segno notevole è la comparsa
di un’emianopsia bitemporale dovuta alla pressione della ipofisi ipertrofica sul chiasma ottico.
Nei casi di ipofunzione adenoipofisaria è ammessa la somministrazione diretta di GH.

Se un bambino a otto anni presenta la statura di uno di due si parla di nanismo ma le forme possono
essere molto differenti come mostrato in figura. I casi possibili sono quelli di un bambino semplice-
mente basso ma proporzionato o di un bambino tarchiato e disarmonico. Nel primo caso si ha si una
carenza di GH ma non di ormoni tiroidei quindi il SNC si è sviluppato correttamente e l’unico problema
è l’altezza. Nel secondo caso sono stati carenti nello sviluppo entrambi i tipi di ormoni quindi il bambino
oltre che basso è anche ritardato, grasso e con una mimica facciale inadatta alla sua età. Riassumendo
un’ipofunzione tiroidea compromette sia le funzionalità nervose che l’altezza mentre un’ipofunzionalità
nella secrezione di GH compromette solo l’accrescimento somatico.

148
16 Ghiandola surrenalica
La ghiandola surrenalica è divisa in una zona midollare e una zona corticale; queste due zone hanno
un’origine embriologica distinta: la zona midollare è di origine neuroectodermica mentre la zona
corticale ha origine mesodermica. La zona corticale è ulteriormente suddivisa in tre zone con funzioni
diverse: la zona glomerulare, la zona fascicolata e la zona reticolare. Gli ormoni prodotti dalla
porzione corticale sono tutti derivati del colesterolo e in particolare:

• mineralcorticoidi nella zona glomerulare, tra i quali il capostipite è l’aldosterone

• glucocorticoidi nella zona fascicolata, tra i quali il capostipite è il cortisolo
• androgeni nella zona reticolare
La zona midollare è invece deputata alla sintesi di catecolammine.
Nella zona corticale i primi due passi della sintesi dei vari ormoni sono comuni: il colesterolo viene
prima trasformato in pregnenolone e successivamente in progesterone. A partire dal progesterone
vengono poi attivati pacchetti diversi di enzimi che portano alla sintesi delle tre diverse classi di steroidi.

Le reazioni che portano al passaggio da colesterolo a progesterone sono due idrossilazioni mediate dal
citocromo P450, una rottura ad ottenere pregnenolone e infine una riduzione:

A partire dal progesterone le tappe che portano alla sintesi dell’aldosterone sono:

• Deossicorticosterone (DOC)
• Corticosterone
• Idrossicorticosterone

• Aldosterone
Il corticosterone è però il punto di partenza anche per la sintesi dei glucocorticoidi: in tre passaggi di
idrossilazione (C17, C21 e C11) è possibile da esso ottenere il cortisolo. [N.B. probabilmente le sbobi-
nature sono sbagliate e si parla del progesterone e non del corticosterone. Vaffanculo.] La sintesi degli
androgeni è invece una via completamente separata a partire dal progesterone che viene ossidato a
17 idrossi-progesterone come primo passaggio; l’azione di una liasi fa otenere l’androstenedione che
viene poi ridotto in C17 per dare testosterone. A partire dal testosterone è possibile ottenere estradiolo

149
tramite un enzima detto aromatasi. In alternativa è possibile anche ottenere estrone a partire dall’an-
drostenedione tramite lo stesso enzima aromatasi. Esiste una via alternativa per produrre estradiolo
che si basa sull’enzima 5α reduttasi: a partire dal testosterone si passa per il di-idrossi-testosterone
e per l’aldo-androstenedione dal quale è possibile ottenere estradiolo. Il progesterone è dunque un
elemento critico della funzionalità surrenalica e basta una mutazione che coinvolga uno degli enzimi
alla base della sua formazione per avere un’alterazione funzionale di tutti gli ormoni steroidei. Tutti gli
ormoni surrenalici hanno la loro diversa funzione ma per via del percorso di sintesi comune alterando
uno dei vari enzimi la situazione fisiologica viene pesantemente compromessa.
Un’altra caratteristica delicata è il fatto che il recettore per gli ormoni steroidei è praticamente sem-
pre quello: non esiste la specificità che segnava gli ormoni polipeptidici. Il recettore per gli ormoni
steroidei è di tipo citoplasmatico e presenta tre porzioni: una carbossilica, una N-terminale e una cen-
trale che lega il DNA. Il recettore è sempre uguale ma esistono diversi tessuti bersaglio per i diversi
ormoni: questo è il risultato, nel caso dei mineralcorticoidi, del fatto che sul recettore stesso è collo-
cata una proteina con funzione enzimatica, la 11-beta-idrossisteroide-deidrogenasi. Questo enzima
disidrata il gruppo beta ossidrilico in posizione C11 e inattiva lo steroide che diventa incapace di legar-
si al recettore; se la deidrogenasi viene inibita il mineralcorticoide rimane invece attivo e si lega. Nel
tessuto renale la disidratazione viene inibita e si manifestano gli effetti biologici dell’aldosterone mentre
nel tessuto nervoso questa inibizione non si ha e si favorisce in questo modo l’effetto biologico del corti-
solo. Un inibitore naturale di questo enzima è la liquirizia, che infatti favorisce l’azione dell’aldosterone
e per questo nonv iene consigliata agli ipertesi.
La ghiandola surrenalica riceve dall’adenoipofisi informazioni sul regime di lavoro da mantenere
grazie all’ormone adenocorticotropo ACTH, un polipeptide al pari di GH o prolattina. La sintesi di
ACTH nell’adenoipofisi è regolata dall’ipotalamo il quale secerne una sostanza detta corticoliberina che
controlla non solo il rilascio di ACTH ma anche la formazione di beta endorfine e di fattore melanocita
stimolante; queste tre molecole hanno un precursore in comune, la pro-oppiomelanocortina, che
promuove la sintesi di ACTH nell’adenoipofisi e di beta endorfine e melanocita stimolante nella pars
intermedia. Il percorso che dalla corticoliberina porta ai vari prodotti finali è inibito o alterato da alcuni
fattori tra i quali l’ADH. La vasopressina agisce tramite due recettori che danno effetti differenti; nel
dotto collettore agisce tramite V2 favorendo la permeabilità del dotto stesso mentre nei vari tessuti per
tramite del recettore V2 agisce da vasocostrittrice attivando una fosfolipasi che produce IP3 e DAG.
L’ACTH, quando raggiunge le cellule surrenali, compie le sue azioni grazie ad un adenilato ciclasi che
promuove la formazione di cAMP il quale a sua volta attiva la protein chinasi A che da il via alla
fosforilazione delle proteine utili per la steroidogenesi. La prima azione di ACTH è dunque quella di
favorire l’esterificazione del colesterolo fornendo alle cellule quantità sufficienti di materia prima. La
seconda azione di ACTH è indurre la trascrizione degli enzimi necessari alla sintesi dei vari prodotti, in
particolare quelli interessati direttamente sono:
• 20-desmolasi
• 3β-idrossisteroido-diidrogenasi
• 11β idrossilasi
• 21 idrossilasi
• 17α idrossilasi

Gli ormoni sessuali non sono prodotti esclusivamente dal surrene in quanto vengono sintetizzati
anche nelle gonadi. In certi momenti della vita sono però necessari in quanto le gonadi richiedono
molto tempo per svilupparsi correttamente: questi ormoni sono dunque importanti e le loro carenze
possono portare anche alla comparsa di caratteristiche sessuali totalmente diverse da quelle dettate
dal genoma, quindi mascolinizzazione nelle donne e femminilizzazione negli uomini.
I glucocorticoidi hanno come capostipite il cortisolo e sono prodotti nella porzione intermedia del
surrene; il cortisolo controlla il metabolismo intermedio ma anche la secrezione di ACTH, il tessuto
osseo, muscolare e nervoso e gli effetti antifinfiammatori e antiallergici: in effetti si tratta di un anti-
infiammatorio naturale che viene spesso somministrato proprio grazie a questa proprietà. Il cortisolo
è uno steroide e entra nella cellula dove incontra il recettore citoplasmatico; all’ingresso nella cellula
questa molecola si stacca dalla proteina transcortina, la quale lo trasportava nel sangue (la quantità
di cortisolo libera si aggira intorno all’8%). Il complesso cortisolo-recettore si porta poi nel nucleo dove

150
va a stimolare la sintesi di enzimi o di prodotti che a loro volta stimoleranno gli enzimi: si tratta di un
lavoro di regolazione dell’attività cellulare.
• Effetti sui glucidi
Una delle vie controllate dal cortisolo è la via gluconeogenetica in quanto facilita la degradazione
proteica, la trasformazione di alanina in glucosio e inibisce la sintesi di nuove proteine potenzian-
do allo stesso tempo l’azione del glucagone; il cortisolo è dunque gluconeogenetico sia in senso
diretto (trasformazione di alcuni aa in glucosio e degradazione proteica) sia in senso indiretto
(potenziamento degli effetti del glucagone). Il cortisolo controlla anche la trascrizione del gene
della fosfoenolpiruvato carbossichinasi coinvolto nella glicolisi e nella gluconeogenesi. La depres-
sione degli effetti dell’insulina è un altro dei compiti di questo ormone, in modo da non vanificare
gli effetti sul glucagone.
• Effetti sui lipidi
A digiuno il cortisolo facilita la degradazione dei lipidi e fa quindi calare la massa grassa ma può
portare anche ad obesità in quanto attiva in parallelo i centri della fame aumentando gli introiti
calorici.
• Effetti sulle proteine
L’effetto principale è la facilitazione al degradamento delle proteine liberando aminoacidi per le
varie sintesi.
Esistono poi anche delle azioni tessuto specifiche, tra le quali le principali sono:
• Tessuto nevoso
Azione sui centri della fame e sul ciclo sonno veglia (è in grado di deprimere il sonno REM). Effetti
minori sono la riduzione dell’acuità di gusto e olfatto.
• Tessuto osseo
Riduce la sintesi di collagene e deprime la formazione di tessuto osseo. In parallelo viene ridotta la
capacità di assorbimento del calcio a livello intestinale e quindi si riduce la calcemia. Le condizioni
nelle quali il cortisolo è presente in circolo in quantità massicce possono portare ad osteoporosi.
• Tessuto muscolare
Agisce sulla sintesi e sul rilascio della acetilcolina facilitando entrambi i processi: in presenza di
cortisolo i muscoli lavorano ad alte prestazioni.
Il cortisolo è l’unico caso di ormone, o meglio di derivati, che viene somministrato come farmaco gra-
zie alle proprietà antiinfiammatorie e antiallergiche; la molecola esercita però anche azioni sul midollo
osseo e sul tessuto osseo e può indurre osteoporosi. Le azioni antiinfiammatorie sono mediate dal-
la produzione di lipocortina, una sostanza che inibisce le tappe che portano alla formazione degli
eicosanoidi, cioè prostaglandine, tombossani e leucotrieni. La lipocortina in particolare inibisce
l’azione della fosfolipasi A2e quindi la formazione di acido arachidonico, substrato per l’azione di lipos-
sigenasi e ciclossigenasi (anch’esse tra l’altro inibite. Il cortisolo ha anche effetti immunitari riducendo
la sintesi di IL-1, IL-2 ed IL-6: se questo ormone non esistesse si avrebbe infiammazione ad ogni stimolo
per ipersensibilità del sistema, in pratica il cortisolo alza la soglia di tolleranza.
Il cortisolo è l’ormone più sintetizzato nel surrene ed è quindi quello più influenzato da ACTH: i picchi
delle due sostanze si seguono fedelmente. Le concentrazioni maggiori si hanno nelle prime ore della
giornata (4-8 del mattino) e nelle fasi prandiali. Il picco mattutino serve a preparare l’organismo al
risveglio fornendo energia mentre quelli prandiali servono in relazione al controllo del metabolismo
intermedio. Il rilascio circadiano mal si sposa però con il ruolo immunitario: le difese devono essere
sempre pronte. A fronte di un rilascio basale esistono infatti condizioni che aumentano la secrezione
in modo continuativo tipo un forte lavoro muscolare, un grande stress o la paura.
L’azione del cortisolo diventa evidente quando vi è un alterazione del suo rilascio. In caso di ipofunzione
della corticale si ha il morbo di Addison con pazienti astenici e svogliati; in caso di iperfunzione i
soggetti sono invece obesi e affetti da sindrome di Cushing.
Il surrene nella sua porzione midollare secerne le catecolammine i cui effetti si sviluppano sul
sistema simpatico; le principali funzioni di queste molecole sono:

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• Aumento della forza e della frequenza dei battiti cardiaci
• Aumento dell’eccitabilità del miocardio
• Aumento della vasocostrizione (nor)
• Aumento della vasodilatazione nei muscoli scheletrici e nel fegato (adr)

• Aumento dello stato di vigilanza

• Aumento della glicogenolisi

152
153
17 Funzione endocrina dei testicoli
A fecondazione avvenuta lo zigote ha già nel suo patrimonio cromosomico un sesso cromosomico,
cioè due cromosomi sessuali o XY o XX: questo non fornisce però garanzie sul corretto sviluppo del
fenotipo corrispondente in quanto è necessario un corretto rilascio ormonale. La differenziazione del-
l’espressione sessuale è precoce in quanto già dalle prime settimane di gestazione sono previste due
linee cellulari diverse: cellule del Sertoli nell’uomo e cellule di Lyedig nella donna. In caso di sesso
cromosomico maschile le cellule del Sertoli producono il fattore antimulleriano che induce l’atrofia
dei dotti di Mueller. Le cellule del Leydig sintetizzano un ormone steroideo che ha azione sia sui dotti
di Wolf che su quelli di Muller: in sostanza nel maschio c’è necessità di abbattere il fenotipo femminile
mentre nelle femmina no. A partire dalla quinta settimana il contributo ormonale diventa essenziale
per garantire il fenotipo corretto corrispondente al sesso cromosomico: questo contributo sarà poi fon-
damentale per la comparsa dei caratteri sessuali primari e secondari. La maturazione del testicolo è
poi associata alla spermatogenesi, processo che è anch’esso ormone dipendente. La maturazione ses-
suale è un processo lentissimo che richiede anni e l’azione ormonale va a periodi: le gonadotropine
ad esempio possono avere bersagli diversi ed effetti diversi nelle varie fasi. Le gonadotropine vengono
prodotte dall’adenoipofisi e sono l’FSH (ormone follicolostimolante) e l’LH (ormone luteinizzante); questi
ormoni hanno la catena alfa in comune all’ormone TSH e si differiscono per la catena beta. La pubertà
è una fase di transito per l’organismo dalla fase infantile a quella di raggiunta maturità sessuale: la
pubertà non è raggiungere la maturità sessuale bensì il periodo lungo anni che porta all’acquisizione
della capacità di riprodursi e conservare la specie. Le gonadotropine in pubertà ricompaiono di colpo e
hanno attributi diversi sia in termini di quantità in circolo che in termini di bersagli.
L’FSH ha come bersaglio le cellule del Sertoli che favoriscono e sostengono le cellule germinali; solo
alla pubertà e grazie a questo ormone gli spermatociti secondari iniziano a diventare spermatidi prima
e spermatozoi dopo. In periodo embrionale l’FSH invece guidava la maturazione degli spermatogoni a
spermatociti primari e secondari. L’FSH è fondamentale per la spermatogenesi: se manca l’individuo
non è fertile. L’attività delle cellule del Sertoli porta alla formazione di sostanze, tipo inibina e attivina,
che controllano la secrezione di FSH grazie ad un meccanismo a feedback. Le altre azioni dell’FSH
includono il controllo dell’aromatasi (che trasforma il testosterone in estradiolo o l’androstenedione in
estrone) e la regolazione della sintesi delle proteine che legano gli androgeni.
L’LH ha due azioni importanti: controlla la trascrizione del gene per la 17-idrossidesmolasi (con-
trolla il passaggio pregnenolone - idrossipregnenolone) e la conversione del colesterolo in pregnenolone
ad opera della 17,20 desmolasi. LH sostanzialmente favorisce la sintesi del testosterone che, oltre a
controllare la spermatogenesi, controlla anche lo sviluppo dei caratteri secondari del maschio. Il testos-
terone è anche un preormone perchè necessario alla sintesi di diidrotestosterone e androstenediolo. Il
diidrotestosterone è prodotto grazie ad una 5 alfa reduttasi e a sua volta viene trasformato dalla 3
alfa reduttasi in androstenediolo. Un altro prodotto derivato dal testosterone è l’estadiolo, risultato
dell’azione di un’aromatasi: questo ormone viene prodotto anche nel maschio e non solo nella donna.
L’azione del testosterone è fondamentale in coppia con il fattore antimulleriano per il differenziamento
sessuale. Il diidrotestosterone è coinvolto nel garantire la comparsa dei genitali esterni nel feto e dello
scroto e della prostata nella vita postnatale. Nell’adulto il diidrotestosterone mantiene la secrezione
prostatica e mantiene una funzionalità sessuale adeguata. L’androstenediolo è anch’esso importante
per la comparsa dei genitali, della prostata e per la maturazione sessuale in genere.
Se mancano gli enzimi 5 e 3 alfa reduttasi le alterazioni sono gravi. In mancanza di diidrotestos-
terone e androstenediolo mancano i genitali esterni (un bambino senza cazzo?) ma alla pubertà l’LH
viene comunque rilasciato e si manifestano tutti i caratteri secondari legati al testosterone compre-
sa la comparsa della libido (non hai il cazzo ma vuoi trombare?): questo individuo che prima della
pubertà sembrava comportarsi da donna ora presenta un doppio comportamento detto di pseudoer-
mafroditismo.
Sulle gonadotropine esiste un controllo ipotalamico dettato dal fattore GnRH: lo stesso fattore gov-
erna sia la sintesi nella donna che la sintesi nell’uomo. Un altro ormone importante per la capacità
riproduttiva del maschio è la prolattina prodotta dall’adenoipofisi: il suo ruolo nel maschio è rendere
le cellule più sensibili al testosterone e di favorire la spermiogenesi con effetti benefici sulla fertilità in
generale.

154
18 Apparato riproduttivo femminile
L’ovogenesi inizia da una proliferazione di un elevato numero di ovogoni che va incontro a meiosi per
andare a formare una popolazione di ovociti. Gli ovociti ed i follicoli primordiali sono gli elementi
cellulari presenti all’interno dell’ovaio alla nascita: solo al momento della pubertà le trasformazioni
cellulari riprendono e i follicoli primordiali diventano follicoli primari, secondari e terziari (o di Graaf).
Il follicolo primordiale è costituito essenzialmente dall’ovocita primario ed è una struttura che tende ad
aumentare di dimensione grazie alla proliferazione delle cellule della granulosa dalle quali si svilup-
peranno poi delle cellule della teca; nel frattempo di fianco all’ovocita inizia a formarsi l’antro il cui
volume aumenta sempre più fino a raggiunta maturazione del follicolo e all’ovulazione. Il follicolo a
quel punto cambia le sue caratteristiche morfologiche e fisiologiche diventando corpo luteo. Il follicolo
che raggiunte la maturazione completa è sempre singolo e prende il nome di follicolo dominante: dei
molti follicoli primordiali che iniziano la maturazione il dominante sarà quello maggiormente in grado
di rispondere alle sollecitazioni ormonali, quindi quello con la più alta densità recettoriale. Il follicolo
dominante dal punto di vista morfologico è più grande degli altri e questo è dovuto alle cellule della
granulosa, le quali presentano il recettore per gli estrogeni; le cellule della granulosa producono estro-
geni cui sono sensibili, si ha quindi un feedback positivo che fa prendere il largo al follicolo dominante.
Una proprietà particolare del follicolo dominante è quella di poter inibire la maturazione degli altri fol-
licoli in modo da assicurarsi ogni possibile sostegno per le fasi successive. L’ovaio è ricco di follicoli
che nel corso degli anni verranno avviati verso il processo di ovulazione: solo quando si arriva ad una
completa maturazione del follicolo con ovulazione e formazione del corpo luteo si può parlare di una
raggiunta maturità sessuale.
Le cellule fondamentali per i vari processi sono le cellule della granulosa e le cellule della teca. Le
gonadotropine hanno in questo ambito azioni e bersagli differenti. FSH agisce sulle cellule della gran-
ulosa favorendo la comparsa dei recettori per gli estrogeni e dei recettori per l’LH e favorendo anche
la liberazione dei fattori di crescita IGF-1. LH invece è responsabile di una serie di reazioni che por-
tano ad avere a disposizione molto colesterolo fondamentale per produrre gli estrogeni. Nella donna
sessualmente matura gli estrogeni sono soprattutto rappresentati dall’estradiolo, mentre l’estrone è
poco presente ma aumenterà dopo la menopausa. La cellula della teca è fondamentale per trasformare
il colesterolo in androstenedione e testosterone, cioè i precursori per la formazione degli estrogeni:
questi ultimi si formano però grazie ad un’aromatasi che è presente nelle cellule della granulosa. La
formazione degli estrogeni richiede dunque due cellule: nelle cellule della granulosa il colesterolo viene
trasformato in progesterone che migra nelle cellule della teca dove viene trasformato in androstene-
dione il quale torna di nuovo nella granulosa per subire l’azione dell’aromatasi. Il pacchetto enzimati-
co completo per la formazione degli estrogeni non è presente dunque in nessuna delle due tipologie
cellulari.
Il follicolo, grazie all’azione delle IGF-1 secrete grazie ad FSH, aumenta di volume in quanto aumen-
tano le cellule della granulosa e quelle della teca. LH a questo punto ha un altro ruolo: la sua presenza
inibisce il fattore antimeiotico che è la ragione dell’interruzione che si era verificata nell’evoluzione
dell’ovocita. L’azione di LH consente dunque alla meiosi di ripartire e trasformare l’ovocita primario in
ovicita secondario passando così da un patrimonio aploide a uno diploide. La seconda azione impor-
tante di LH è quella di inibire il fattore della luteolisi: quando l’ovocita è pronto per esser eliberato
il follicolo si trasforma in corpo luteo grazie all’inibizione di questo fattore che normalmente lo impedi-
rebbe. L’inibizione del fattore della luteolisi scatena la produzione di progesterone in quanto il corpo
luteo è un tessuto endocrino a tutti gli effetti. Le condizioni per un’ovulazione sono a questo punto
tutte soddisfatte e l’FSH garantisce l’ultimo passaggio, cioè il distacco del cumulo ooforo.
I processi di ovulazione e follicologenesi sono legati alle gonadotropine, in particolare il rilascio di LH
è un indice di riferimento. Il picco di rilascio di LH è correlato con l’ovulazione e in generale l’andamento
è correlato al rilascio di estradiolo e a quello del progesterone; il picco di LH precede l’ovulazione
e avviene immediatamente dopo il picco di estradiolo e subito prima dell’innalzamento dei livelli di
progesterone. Il ciclo mestruale si ripropone circa ogni 28-30-32 giorni ed è caratterizzato dall’evento
centrale dell’ovulazione; l’inizio del ciclo viene considerato il primo giorno di mestruazione mentre il
suo termine con l’ultimo giorno prima della mestruazione successiva. Il ciclo mestruale è caratteristico
della sola donna fertile; il menarca, cioè la prima mestruazione, non comporta un’ovulazione ed è
quindi un ciclo ana-ovulatorio non mestruale. Il primo giorno di ciclo mestruale segna l’inizio della fase
follicolare durante la quale il follicolo è portato a maturazione dietro sollecitazione delle gonadotropine:

155
FSH stimola lo sviluppo delle cellule della granulosa a prolifererare, e a sua volta è stimolato dal
fatto che gli estrogeni al primo giorno di mestruazione sono al livello minimo. I fattori di crescita
promossi da FSH fanno aumentare numericamente le cellule della granulosa e i recettori per l’LH e, in
collaborazione con le cellule della teca, si ha un innalzamento dei livelli di estrogenii: questo aumento
genera un feedback negativo che inibisce la secrezione di FSH. A metà circa della fase follicolare, quindi
circa dopo 7-10 giorni, ad un innalzamento degli estrogeni corrisponde un innalzamento di LH: questo
aumento elimina l’inibizione alla meiosi e inibisce la luteolisi, avvia dunque il processo di ovulazione.
Ad ovulazione avvenuta il follicolo di Graaf va incontro a trasformazione in corpo luteo che inizia a
secernere elevate quantità di progesterone: i livelli sono in ascesa fino a quasi metà della fase luteinica.
La fase luteinica vede dal punto di vista ormonale una caduta repentina di entrambe le gonadotropine
(FSH/LH) e un incremento del progesterone; il corpo luteo produce anche estrogeno e alla fine della
fase luteinica, a causa del decadimento di questo corpo luteo, calano dunque sia i livelli di progesterone
che di estrogeni. Un passaggio notevole del ciclo è che in corrispondenza del picco di LH si ha anche
un picco di FSH che è necessario per consentire il distacco del cumulo ooforo.
Nell’arco dei 28 giorni del ciclo si hanno parallele modifiche anche all’endometrio. Nella fase follico-
lare la parete va aumentando e il senso di questo fatto è il favorire l’annidamento dell’ovulo in caso di
fecondazione. Nella fase luteinica, qualora non sia avvenuta una fecondazione, l’endometrio si sfalda e
i suoi tessuti degenerano: l’effetto visibile di questo processo è la mestruazione.
In caso di fecondazione viene immediatamente liberato un fattore placentare, la gonadotropina
corionica umana, secreta in associazione alla prolattina. In caso di mancata fecondazione il processo
di luteolisi procede inesorabile e calano i livelli di progesterone e di estrogeni. Un ruolo importante del
corpo luteo è l’inibizione alla secrezione delle gonadotropine con il senso di evitare lo spreco di un’altra
popolazione follicolare.
L’ovulazione segna un evento apparentemente paradossale: normalmente il FSH è presente solo
quando le concentrazioni di estrogeni sono basse in quanto questi hanno azione di feedback negativo;
a cavallo del decimo giorno di ciclo il comportamento è opposto, cioè i livelli di estrogeni sono elevati
ma anche quelli delle gonadotropine. La ragione di questa inversione di tendenza è legata al rilascio
di GnRH, il fattore ipotalamico che controlla la secrezione delle gonadotropine. Nel bambino il GnRH
viene secreto a livelli costanti durante l’arco della giornata, anche se si nota un valore massimo not-
turno; con la pubertà il pattern di secrezione cambia e il GnRH inizia a essere presente in circolo in
modo pulsante. Alla pubertà non solo la variazione nel pattern di secrezione, ma anche la frequenza
degli eventi secretori, hanno effetti sulle gonadi. Nella prima settimana di ciclo gli effetti degli estrogeni
sulle gonadotropine sono tali per cui se aumenta uno diminuisce l’altro; nella settimana successiva,
segnata dall’aumento della frequenza di rilascio di GnRH, cambia il comportamento dei gonadotropi e
viene sintetizzato molto più LH. In fase luteinica il rilascio di GnRH cambia ancora: si hanno picchi
quantitativamente molto elevati frammisti a picchi molto bassi con una frequenza molto rallentata;
alla fine del ciclo si ha la ricomparsa del pattern tipico di inizio della fase follicolare. A fronte di un
rilascio pulsante di GnRH corrisponde dunque un rilascio pulsante di gonadotropine: questo ormone
è essenziale nel regolare la capacità riproduttiva femminile. Il GnRH è anche alla base del cosiddetto
self priming effect, sorta di consolidazione dell’attività dei gonadotropi che deriva dalle ripetute sol-
lecitazioni da parte dell’ormone ipotalamico. Il self priming effect10 è una sollecitazione che richiede
molto tempo per instaurarsi ed è la chiave di interpretazione del cambiamento che a partire dalla pu-
bertà trasforma una bambina in una donna adulta con capacità riproduttiva. Il ciclo mestruale, alla
luce del ruolo di GnRH, può allora essere riassunto in vari momenti:
• All’inizio del ciclo gli estrogeni sono bassi perchè le cellule della granulosa non sono attive: questo
sollecita la secrezione di GnRH e di FSH con liberazione dei fattori di crescita per le cellule della
granulosa. A questo punto inizia la produzione di estradiolo che appena si accumula inibisce
la secrezione di FSH. Il GnRH è invece sollecitato dalla presenza di estradiolo e la sintesi di LH
aumenta per fornire gli elementi di base per la sintesi degli estrogeni.
• Nella fase preovulatoria gli alti livelli di estrogeni non inibiscono più la secrezione di gonadotropine
in quanto la responsività dei gonadotropi si modifica a seguito della variazione di secrezione del
GnRH.
10 In pratica è il nome dato al fatto che i gonadotropi rispondono in modo diverso ai vari rilasci di GnRH.

156
 • Nella fase postovulatoria il follicolo evolve in corpo luteo e inizia a sintetizzare progesterone, il
quale inibisce il rilascio di GnRH. Il rilascio disarmonico di GnRH, con frequenza rallentata e
quantità irregolari, provoca un’inibizione della secrezione di FSH.
• Al termine del ciclo il corpo luteo va in senescenza e con lui le concentrazioni di estradiolo e
progesterone: questa mancanza di ormoni sollecita la secrezione di GnRH; il GnRH di nuovo
attivo favorisce il rilascio di FSH e il ciclo è libero di ricominciare.
Il GnRH a contatto con un gonadotropo attiva diverse strade biochimiche, in particolare:
• Attiva un’adenilato ciclasi che mobilita varie molecole per aumentare la sintesi di gonadotropine
• Rilascia il calcio intracellulare probabilmente tramite fosfatidil inositolo. Il calcio serve per liberare
le vescicole di gonadotropine in direzione del versante ematico.
Le azioni del GnRH dipendono dalla prolattina, che rappresenta un fattore inibitorio. Progesterone e
prolattina inibiscono il rilascio di LH tramite azioni sul GnRH: questo è il meccanismo fondamentale
di blocco dell’ovulazione a seguito di una fecondazione. La fecondazione inizia con il rilascio di go-
nadotropina corionica e di prolattina in modo da tutelare il feto bloccando il rilascio di LH; in caso di
fecondazione il corpo luteo non scompare.

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19 Pubertà e menopausa
Pubertà Nella pubertà è fondamentale l’andamento delle gonadotropine. FSH e LH compaiono nella
vita fetale e alla nascita, rimangono successivamente silenti per circa dieci o undici anni per poi ri-
comparire con andamento diverso nel maschio o nella femmina: in modo costante nel primo, in modo
ciclico nella seconda. La pubertà viene evidenziata nella ragazzina dalla presenza degli estrogeni che
hanno come bersaglio sia l’endometrio e le tube che la ghiandola mammaria: l’inizio dello sviluppo del
seno è indice di un rilascio opportuno di estradiolo e quindi di gonadotropine. L’età di maturazione
sessuale è legata al patrimonio genetico, ad esempio vi sono differenze legate al ceppo etnico: le popo-
lazioni africane raggiungono la fertilità già a nove anni, quelle europee a dieci o undici. La differenza
regionale si può spiegare grazie alle influenze che esercitano sull’ipotalamo i fattori ambientali quali
il ciclo luce buio o la temperatura. La maturità sessuale dipende poi anche da fattori nutrizionali: il
tessuto lipidico è ad esempio un tessuto endocrino, tanto più è presente, tanto più precoce sarà la
maturità (il che spiega le ciccione infoiate).
Nella donna l’estradiolo è il corrispettivo del testosterone nel maschio e caratterizza i caratteri sessu-
ali secondari. L’estradiolo viene sintetizzato dalle cellule della granulosa a partire dall’androstenedione
prodotto dalle cellule della teca. L’androstenedione è il precursore nel maschio degli androgeni: se è
presente l’enzima aromatasi può essere convertito in estradiolo, altrimenti si formeranno testosterone
e diidrotestosterone. L’avere precursori comuni è critico in quanto basta una piccola variazione nel-
l’espressione di questi enzimi per virilizzare una femmina o femminilizzare un maschio. Le azioni
dell’estradiolo dipendono dal periodo: ha azione sul seno, sui genitali esterni, sull’osso, determina
l’apertura dell’angolo pubico e la distribuzione della massa adiposa, regola il riassorbimento del sodio.
La pubertà è il periodo transitorio che porta la bambina alla condizione di donna adulta, cioè in
grado di riprodursi. La pubertà può essere definita ritardata nella femmina se a tredici anni non
compare il seno e a quindici sono ancora assenti le mestruazioni; nel maschio la pubertà ritardata è
tale se il testicolo non ha uno sviluppo corretto. La pubertà è invece precoce nella femmina se il seno o
i peli pubici si presentano prima degli otto anni e il menarca prima dei dieci; nel maschio la pubertà è
precoce se i testicoli sono ingrossati in modo anomalo prima dei nove anni o se compaiono i peli pubici
prima di tale età. Gli estrogeni nella femmina e gli androgeni nel maschio hanno entrambi l’effetto di
bloccare l’accrescimento osseo in lunghezza: la pubertà precoce causa infatti una bassa statura mentre
una pubertà ritardata causa una statura più elevata del normale.

Menopausa L’esaurimento dei follicoli determina la perdita della capacità riproduttiva nella donna,
cioè la menopausa; questo evento si accompagna ad un andamento ormonale completamente mutato,
in particolare:
• I livelli di estradiolo in circolo si annullano

• Le gonadotropine si presentano in concentrazioni invertite: c’è più FSH che LH mentre in età
fertile è il contrario
• I livelli di gonadotropine aumentano moltissimo in quanto viene a mancare il feedback negativo
dell’estradiolo

L’ovaio in menopausa non è più sensibile alle gonadotropine in quanto non esistono più i follicoli
e l’unico estrogeno ancora in circolo è l’estrone sintetizzato dal surrene e prodotto in quantità di
40µg/die nella donna magra e 200µg/die nella chiattona. A seguito degli squilibri ormonali introdotti
alla menopausa, i sintomi sono:
• Sintomi endocrini: sanguinamento irregolare, disturbi vasomotori, cambiamenti nel tratto uro-
genitale
• Sintomi nervosi: insonnia, nervosismo, mal di testa, irritabilità, depressione
• Variazioni metaboliche: osteoporoso, alterazione del metabolismo lipidico e glucidico, aterosclerosi
Nel maschio la capacità riproduttiva è conservata invece fino alla morte ma le gonadotropine e i livelli
di testosterone scendono con l’età (climaterio maschile) e quindi si ha la perdita delle caratteristiche
di vigore fisico tipiche della maturità e totalmente dipendenti dagli steroidi maschili.

158
20 Funzione endocrina della placenta
La placenta è un organo temporaneo che si forma da una parte materna, la decidua, e da una parte
fetale, il corion; il suo ruolo è garantire lo sviluppo fetale fino al termine della gravidanza. Le due
popolazioni che concorrono a formare la placenta sono i citotrofoblasti, con ruolo simile all’ipotalamo,
e i sinciziotrofoblasti, con ruolo simile all’ipofisi.
La gestazione è caratterizzata dalla comparsa di diversi ormoni in vari momenti. Il primo a com-
parire è la gonadotropina corionica (HCG), sostanza liberata immediatamente dopo la fecondazione:
dopo nove giorni è presente in circolo già in quantità sufficienti da essere eliminata dal rene (è stata
usata come test di gravidanza). Nel giro di sette o otto settimane i livelli di HCG raggiungono un picco
e iniziano a scendere: il ruolo di questo ormone è infatti il mantenimento del corpo luteo che deve far
fronte alle necessità endocrine della gravidanza finchè la placenta non si è formata; quando la pla-
centa inizia a formarsi il corpo luteo perde il suo significato funzionale anche se rimane presente per
tutta la durata della gestazione. La gonadotropina corionica ha anche azioni dirette sul feto, ad esem-
pio favorisce l’attività surrenalica nella sintesi degli ormoni sessuali e, se il feto è cromosomicamente
maschio, induce il testicolo a sintetizzare testosterone per impostare il fenotipo maschile.
Gli estrogeni vanno progressivamente aumentando lungo tutta la gravidanza e i progestinici hanno
lo stesso comportamento se non al termine, quando iniziano a calare: la continua ascesa degli estrogeni
accompagnata al calo dei progestinici è indice di parto imminente. Estrogeni e progestinici hanno il
compito di aumentare la captazione del colesterolo e della sintesi degli enzimi necessari alla produzione
di progesterone. In parallelo a questi due ormoni si formano anche cortisolo e cortisone e il rapporto
tra i due è fondamentale nel regolare l’attività ipofisaria del feto in quanto il cortisone è stimolante
mentre il cortisolo è inibente. Il sistema fetale e quello placentare presi singolarmente non sono dotati
del pacchetto enzimatico completo per la sintesi di estrogeni e progestinici dal colesterolo: servono più
passaggi per ottenere i prodotti finiti

1. La madre produce il progesterone e il pregnenolone

2. Nel feto i precursori materni vengono trasformati in androstenedione e deidroepiandrosterone
(DHEA)
3. DHEA e androstenedione ritornano a livello materno dove vengono ritrasformati in testosterone
ed estradiolo
Gli estrogeni hanno anche altri ruoli, in particolare hanno azione trofica sul miometro, sui genitali
esterni, sui legamenti pelvici e sulla sinfisi pubica: in altre parole predispongono al parto. La ghian-
dola mammaria subisce anch’essa un’azione trofica degli estrogeni per predisporre l’allattamento. Il
progesterone ha invece funzioni inibitorie; inibisce le prostaglandine perchè favoriscono le contrazioni
uterine, inibisce l’ossitocina e anche le risposte immunitarie (per evitare azioni contro il feto). Le azioni
positive del progesterone sono lo sviluppo delle sacche alveolari nella ghiandola mammaria e lo stimolo
alla ventilazione (il feto modifica la capacità ventilatoria della madre). L’azione degli estrogeni deve
essere mantenuta durante tutta la gravidanza mentre quella del progesterone deve essere bloccata per
consentire il parto in quanto devono essere liberate le prostaglandine e l’ossitocina. L’ossitocina attua
la contrattilità del miometrio e provoca la dilatazione della cervice e la distensione della vagina: questi
eventi promuovono un ulteriore secrezione di ossitocina con un feedback positivo. Le contrazioni uter-
ine indotte dalle prostaglandine generano un progressivo rilascio di ossitocina e inizia l’espulsione del
feto.
L’ormone HBL, o ormone lattogeno placentare, viene prodotto dai sinciziotrofoblasti e immesso
quasi esclusivamente nella circolazione materna a partire dalla XII settimana per poi stabilizzarsi verso
la fine della gravidanza: i suoi livelli decadranno rapidamente dopo il parto. Questo ormone serve ad
assicurare una parte del normale nutrimento al feto, specialmente attraverso l’apporto di zuccheri.
Un altro ormone prodotto è la somatomammotropina corionica che governa il metabolismo li-
pidico e glucidico con un’azione diabetogena: il glucosio liberato in circolo viene poi sfruttato per
l’accrescimento fetale.
Un fattore scoperto di recente è detto PGH e ha ruolo lipolitico: si inserisce nel quadro di funzionalità
energetica della gravidanza.

159
21 Prolattina e ossitocina
La prolattina è un ormone con bersagli diversi in momenti diversi della vita; la sua struttura è simile
a quella di GH e HPL (somatomammotropina corionica) come pure quella del recettore di riferimento. I
bersagli principali sono la ghiandola mammaria, per la sintesi del latte, e l’endometrio, dove impedisce
la trasformazione della decidua materna dopo l’impianto del blastocita. Gli altri ruoli assegnati alla
prolattina sono:

• Sviluppo dei lobuli alveolari della mammella in collaborazione ad estrogeni e progestinici

• Inibire la produzione di gonadotropine nel normale ciclo mestruale per evitare nuove ovulazioni:
l’azione è condotta per inibizione del fattore ipotalamico GnRH
• Induzione degli aspetti comportamentali tipici della cura della prole

• Riduzione della libido post partum (grazie prolattina.)

Il latte umano, prodotto per stimolo della prolattina, è composto soprattutto di acqua (88g), lattosio
(6,8g), proteine (1,2), caseina, lipidi e calcio. Le cellule bersaglio della prolattina sono le cellule secer-
nenti della ghiandola mammaria dove viene indotto un aumento nella sintesi degli enzimi necessario
per la sintesi del lattosio e della caseina; l’attività secretoria vera e propria è poi provocada da un au-
mento della concentrazione intracellulare degli ioni calcio: in situazioni di liquido extracellulare povero
di questo ione la prolattina perde di efficacia. Sempre la prolattina stimola anche la sintesi di acidi
grassi e fosfolipidi, sostanze rintracciabili poi nel latte finale. I fattori importanti per la sintesi del latte
e che quindi influenzano il rilascio di prolattina sono:
• Allattamento: la sollecitazione del capezzolo invia dei segnali eccitatori a livello ipofisario

• Gravidanza
Esistono poi alcuni agenti antagonisti ad esempio certi stupefacenti. In assenza di queste sollecitazioni
occasionali il rilascio di prolattina è tonicamente inibito dall’azione ipotalamica tramite la dopamina:
questo è facilmente dimostrabile disconnettendo ipotalamo e ipofisi.
L’ossitocina è un ormone che induce il parto grazie alle contrazioni uterine che è in grado di sti-
molare: il parto indotto viene attuato somministrando proprio ossitocina alla partoriente. Un secondo
ruolo di questo ormone è evitare il sanguinamento durante il distacco della placenta riducendo i rischi
di un emorragia post partum; esiste anche un ruolo sull’allattamento in quanto favorisce l’espulsione
di latte dai dotti galattofori. Quando il neonato o il marito ciucciano la tetta, i segnali giungono fino al-
l’ipotalamo dove la sintesi e la secrezione di ossitocina vengono promosse e questo causa la contrazione
dei dotti galattofori: si tratta di un circuito riflesso. I principali bersagli dell’ossitocina sono dunque:

• Utero: induce contrazioni uterine ritmiche al momento del parto

• Tessuto mammario
• Adipocita: ha azione insulino simile favorendo la lipogenesi

• SNC: ha effetti analgesici per ridurre la soglia del dolore durante il parto e concorre all’instaurarsi
di un comportamento di cura della prole. Alterazioni nel rilascio di ossitocina sono alla base di
disordini metabolici quali situazioni ossessivo-compulsive e disordini alimentari.

160
22 Controllo ormonale del metabolismo del calcio
Il valore fissato come normocalcemia è pari a 10mg/dl o 2,5mmol/L; una parte del calcio è detta
diffusibile ed è quella sotto forma ionizzata o combinata con il carbonato (1,34mmol/L) mentre la parte
rimanente è detta non diffusibile perchè legata a proteine plasmatiche (1,16mmol/L). La maggior parte
del calcio dell’organismo è localizzato nell’osso, tessuto che ne contiene circa 1kg; il calcio osseo deriva
dal processo di ossificazione che parte dal costituente minerale, cioè l’idrossiapatite. L’idrossiapatite
è costituita per l’85% da fosfato tricalcico, per il 13,2% da carbonato di calcio, per l’1,3% da fosfato
trimagnesiaco e per lo 0,3% da fluoruro di calcio. Le altre componenti dell’osso sono poi l’acqua per il
17% e il collagene di tipo I per il 25-27%. Il tessuto osseo va costantemente incontro a due processi
opposti:
• Mineralizzazione, processo particolarmente sviluppato nelle fasi di crescita

• Demineralizzazione o riassorbimento, processo derivante dalla forza di gravità che preme sul-
l’osso (sicura guanda?)
In fase di crescita il processo di mineralizzazione è molto marcato mentre intorno ai vent’anni di età
i due processi sono all’equilibrio; la massa ossea ad un certo punto inizia poi a diminuire, segno
dello sbilanciamento dei processi a favore del riassorbimento. Il calo della massa ossea è diverso nei
sessi: nel maschio è lineare, nella donna ha una brusca caduta dovuta al fatto che nella donna la
mineralizzazione dipende dagli estrogeni che praticamente spariscono dopo la menopausa. Il tessuto
osseo adulto è formato da tre tipologie cellulari: osteoblasti, osteoclasti e osteociti; negli osteoblasti
sono espressi i recettori di interesse endocrino.Nell’adulto gli estrogeni e gli androgeni influenzano il
processo di rimodellamento osseo: l’estradiolo è in particolare fondamentale per conservare la massa
ossea nella donna. L’estradiolo agisce su:

• Osteoblasti, stimolando la sintesi e la secrezione di IGF-1 e inibendo la sintesi dei fattori coinvolti
nei processi di riassorbimento.
• Osteoclasti, qui i processi sono tre, tutti volti contro questa popolazione cellulare:

– Nel midollo osseo viene ridotto numericamente il pool di precursori degli osteoclasti
– Viene stimolata la sintesi di un fattore che ne inibisce la maturazione
– Viene impedita la formazione dell’orletto a spazzola sull’osteoclasta

Durante l’adolescenza questi ormoni sono responsabili dell’intero processo di modellamento osseo: al-
l’inizio favoriscono l’allungamento, alla fine chiudono le epifisi ponendo fine all’accrescimento in altezza.
Da ricordare però che oltre al GH e agli ormoni sessuali, sono importanti anche i glucocorticoidi, gli
ormoni tiroidei, l’insulina e altri fattori di crescita.
Il processo di demineralizzazione può anche seguire ad una richiesta di calcio: in ipocalcemia il
tessuto osseo può fornire il calcio a sue spese. La vitamina D3 è un derivato del colesterolo che ha
azione sulla calcemia e contribuisce all’innalzamento del calcio ematico in situazioni di ipocalcemia. La
vitamina D3 inizia la sua formazione a livello cutaneo grazie ai raggi UV che portano alla sintesi della
previtamina D3; questo prodotto viene rimaneggiato dal fegato e trasformato in 25-idrossicolecalciferolo
che viene a sua volta convertito dal rene in 1,25-diidrossicolecalciferolo che è la forma attiva. L’1,25-
diidrosicolecalciferolo ha azione ipercalcemizzante agendo su vari bersagli:
• Tessuto osseo

– Aumenta l’attività degli osteoclasti. La vitamina D3 ha i suoi recettori localizzati solo sugli
osteoblasti che, una volta stimolati, producono dei metaboliti tra i quali il fattore di differenzi-
azione osteoclastica che favorisce la moltiplicazione degli osteoclasti e la demineralizzazione.
– Aumenta l’osso di recente formazione, cioè la quantità di osteoide non mineralizzato: si ottiene
così un osso più fragile.
– Aumenta la sintesi di osteocalcina e di fibronectina, diminuendo quella di collagene di tipo I.

• Intestino: aumenta il riassorbimento di calcio introdotto con la dieta

161
 • Sistema immunitario: potenzia le difese
• Paratiroidi: reprime il gene per il paratormone, l’altro elemento del controllo della calcemia
La vitamina D3 si forma grazie all’azione dell’enzima 1-alfa idrossilasi la cui sintesi è favorita dal para-
tormone; la vitamina D3 circolante reprime però la sintesi di paratormone configurando un sistema di
regolazione a feedback negativo. L’1-alfa idrossilasi è soggetta anche all’azione di estradiolo e prolatti-
na, entrambi ormoni che ne favoriscono l’attività; l’estradiolo nella donna sparisce con la menopausa
ed è per questo che l’osteoporosi si manifesta in particolar modo nella donna non più fertile.
Il paratormone è il principale regolatore della calcemia e viene prodotto dalle cellule delle paratiroidi.
Le sue azioni si realizzano sia per vie dirette che per vie indirette su vari bersagli:
• Tessuto osseo: i recettori sono anche in questo caso sugli osteoblasti

• Rene: in modo diretto potenzia il riassorbimento di calcio nel tubulo prossimale e in quello dis-
tale favorendo in contemporanea l’eliminazione del fosfato. In maniera indiretta agisce sull’1-alfa
idrossilasi e in questo modo favorisce la sintesi di vitamina D3.
• Intestino: ha sola azione indiretta in quanto favorisce la sintesi di vitamina D3 e quindi l’aumento
del riassorbimento di calcio.
L’azione del paratormone e della vitamina D3 è la stessa, cioè ipercalcemizzante; il paratormone induce
inoltre la sintesi della proteina correlata al paratormone (PTHrP) che consente il trasporto di calcio nella
placenta e nel latte materno, lo sviluppo dei condociti nei neonati e la dentizione.
In assenza di paratormone non si può sopravvivere in quanto in condizioni di ipocalcemia compaiono
segni molto gravi:
• Ipereccitabilità muscolare con tetania calcemica: si va incontro ad una riduzione dei periodi
refrattari e a vari spasmi tra i quali pericoloso è quello della laringe
• Segno di Chvostek: rapida contrazione dei muscoli mimici ipsilaterali alla percusione del nervo
faciale all’angolo della mandibola

• Segno di Trousseau: spasmo dei muscoli delle estremità superiori con flessione di polso e pollice
ed estensione delle altre dita

Un terzo ormone che regola la calcemia è la calcitonina prodotta dalle cellule C della tiroide.
Questa molecola è antagonista di vitamina D3 e paratormone e ha dunque azione ipercalcemizzante:
il suo ruolo è però limitato infatti se vengono rimosse le cellule C non si alterano i livelli ematici. Le
altre azioni della calcitonina sono legate alla regolazione della quota riassorbita del calcio introdotto
con la dieta: quando si introduce molto calcio questa sostanza fa in modo che non venga sprecato ma
conservato.

162
Parte V
Riassunti Berne-Levy
23 Capitolo 37: Introduzione al sistema endocrino
La segnalazione endocrina comprende la secrezione regolata di un ormone nel fluido extracellulare, la
sua diffusione nella vascolatura e quindi la circolazione nel corpo, la diffusione al di fuori del com-
parto vascolare e il legame ad un recettore specifico sull’organo bersaglio. Il sistema endocrino è una
collezione di ghiandole la cui funzione è di regolare organi multipli; le ghiandole maggiori sono:
• Il pancreas endocrino
• Le paratiroidi
• L’ipofisi

• La tiroide
• Le ghiandole surrenali
• Le gonadi

La plancenta ha anch’essa un ruolo endocrino importante, anche se si tratta di un organo transitorio.

In aggiunta alle ghiandole endocrine dedicate esistono anche cellule endocrine sparse in organi la cui
funzione primaria non è endocrina.
Il sistema endocrino conta molto su vari circuiti chiusi di feedback negativo che forniscono stabilità
mantenendo un parametro fisiologico in intorni di un certo valore normale. Gli esempi di feedback
positivi sono più rari ma comunque esistono. I cicli di feedback sono legati a due modelli di base: quelli
guidati da una risposta fisiologica e quelli legati ad un asse endocrino. I feedback di risposta fisiologica
sono sfruttati dalle ghiandole endocrine che controllano la glicemia, la calcemia e la fosfatemia, l’osmo-
larità ematica ed il volume circolante, la natremia, la potassiemia e il pH; in questi casi la secrezione
ormonale è stimolata o inibita da una variazione nel livello di uno specifico parametro extracellulare.
I feedback legati ad un asse endocrino sono più comuni e tutti sono organizzati con un sistema a tre
livelli:

1. Ipotalamo: i neuroni ipotalamici secernono i releasing hormones (-RH) che stimolano la pro-
duzione e la secrezione dei tropic hormones (-SH) dell’ipofisi.
2. Ipofisi: dietro controllo ipotalamico si occupa di secernere i tropic hormones diretti verso le cellule
bersaglio

3. Ghiandole endocrine periferiche: ricevono gli ordini dai livelli superiori degli assi e secernono
l’ormone di riferimento
I vari assi presentano un feedback inibitorio: l’ormone rilasciato dalle ghiandole endocrine ha in-
fatti effetti inibitori sia sulla secrezione dei releasing hormones ipotalamici che sui tropic hormones
dell’ipofisi.
Un’importante modulazione neuronale all’attività secretoria dell’ipotalamo arriva dal nucleo sovrachi-
asmatico che è responsabile per l’imposizione del ritmo circadiano delle ventiquattro ore. Il ritmo circa-
diano è fortemente influenzato dal ciclo luce/buio ambientale e dunque sembra avere più dipendenza
ambientale che nervosa. L’input neurale è generalizzato da cellule retiniche specializzate diverse dai
fotorecettori che inviano segnali al nucleo tramite il tratto retino-ipotalamico; in condizioni di luce o
buio costanti il ritmo circadiano diventa sregolato e lentamente si allunga.
Gli ormoni sono classificati dal punto di vista biochimico in proteine/peptidi, catecolammine, iodotiro-
sine e steroidi. La natura chimica di ogni ormone ne determina le modalità di sintesi, secrezione,
trasporto e interazione con la cellula.

163
Ormoni proteici/peptidici Gli ormoni proteici ottengono la loro specificità grazie alla sequenza pri-
maria dei loro aminoacidi o da modifiche posttraduzionali, glicosilazioni in particolare. La maggior
parte di questi ormoni è prodotta sotto forma di proormone, un peptide che contiene la sequenza
aminoacidica dell’ormone attivo che richiede l’azione di un endopeptidasi per essere liberata. Gli or-
moni proteici sono conservati in vescicole secretorie che vengono esocitate lungo una via di secrezione
regolata da vari sistemi. Questi ormoni sono solubili nei fluidi corporei e, con l’eccezione delle IGF e
dell’ormone della crescita, circolano nel sangue tipicamente in forma libera e hanno dunque emivite
molto brevi. Molti ormoni di questa classe sono sufficientemente piccoli da essere ritrovati nelle urine,
ad esempio le gonadotropine FSH e LH sono riscontrabili. Le proteine sono rapidamente digerite nel
tratto GI se somministrate per via orale, quindi in caso di necessità gli ormoni peptidici devono es-
sere iniettati o somministrati attraverso una membrana mucosa. In virtù del fatto che le proteine non
possono attraversare le membrane cellulari, questi ormoni agiscono tramite recettori di membrana.

Catecolammine Le catecolammine sono sintetizzate dalla midollare del surrene e da vari neuroni e
includono l’adrenalina, la norepinefrina e la dopamina. Il principale prodotto della midollare del sur-
rene è l’epinefrina, seguito dalla noradrenalina. Le catecolammine sono solubili nel sangue e circolano
in forma libera o debolmente legate all’albumina. Queste sostanze non sono in grado di passare facil-
mente la membrana cellulare e infatti agiscono per tramite di un recettore di membrana. Tutte le
catecolammine hanno emivita breve: uno o due minuti al massimo.

Ormoni steroidei Questi ormoni vengono prodotti dalla corticale del surrene, dall’ovaio, dal testicolo
e dalla placenta. Si riconoscono cinque categorie di ormoni steroidei: progestinici, mineralcorticoi-
di, glucocorticoidi, androgeni ed estrogeni. Gli ormoni steroidei sono sintetizzati grazie ad una serie
di modifiche enzimatiche apportate al colesterolo; queste modifiche ricadono in tre tipologie: idrossi-
lazioni, riduzioni e reazioni delle liasi. Lo scopo delle varie modifiche è quello di creare un derivato
del colesterolo sufficientemente unico da essere riconosciuto da un recettore specifico: ogni catego-
ria di ormone steroideo ha un suo tipo di recettore anche se esiste un certo grado di nonspecificità
nei legami ormone-recettore. Tutti gli ormoni steroidei sono idrofobici e quindi passano facilmente la
membrana cellulare: i recettori steroidei sono infatti intracellulari e agiscono regolando l’espressione
genica. Le cellule steroidogeniche sono definite in base alla loro capacità di convertire il colesterolo
in pregnenolone, primo passo comune a tutte le vie di produzione di ormoni steroidei. Queste cellule
di solito hanno una blanda capacità di sintesi del colesterolo ma ne ottengono la maggior parte dalle
lipoproteine. La natura idrofobica degli steroidi permette loro di lasciare facilmente la cellula di sintesi
ed è questo il motivo per il quale non vengono mai conservati come accade per gli ormoni peptidici.
I vari ormoni sono spesso oggetto di ulteriori modifiche dopo il rilascio dalla ellula steroidogenica, ad
esempio la sintesi di estrogeni nell’ovaio e nella placenta richiede il lavoro di due cellule diverse; es-
iste poi il fenomeno della conversione periferica, ad esempio il testicolo secerne pochissimi estrogeni
ma il tessuto adiposo ed il muscolo possiedono gli enzimi per convertire il testosterone in estradiolo.
I processi di conversione periferica possono produrre un ormone più attivo della stessa classe, uno
meno attivo ma pronto a essere riconvertito in forma più potente o infine un ormone di classe diversa.
Gli ormoni steroidei sono insolubili nel sangue e quindi sono circolanti in forma associata a proteine,
ad esempio l’albumina o proteine specifiche quali la SHBG (sex hormone binding protein) o la CBG
(corticosteroid binding globulin). Gli steroidi sono ben assorbiti a livello del tratto GI e possono quindi
essere somministrati in forma orale.

Iodotironine Gli ormoni tiroidei sono iodotironine formate dall’accoppiamento di residui iodati di
tirosina. Questi ormoni vengono stoccati in posizione extracellulare sotto forma di parti integranti della
glicoproteina tireoglobulina. Gli ormoni tiroidei sono pochissimo solubili e sono trasportati per oltre
il 99% in associazione a proteine tra le quali importante è la TBG (thyroid hormone-binding globulin).
L’emivita di queste molecole è lunga (ore-giorni) e il recettore è stimile a quello degli steroidi in quanto
intracellulare e con azioni di fattore di trascrizione. Questi ormoni possono essere somministrati per
via orale.

164
24 Capitolo 40: Ipotalamo ed ipofisi
L’ipofisi è una ghiandola con una massa di circa mezzo grammo divisa in un’adenoipofisi epiteliale e
una neuroipofisi di derivazione nervosa. L’adenoipofisi è costituita da cinque tipologie di cellule che
secernono sei ormoni diversi mentre la neuroipofisi è di fatto una porzione di ipotalamo che sercerne
diversi neuroormoni. Tutte le funzioni ipofisarie sono sottoposte al controllo di vari assi neuroendocrini.
L’adenoipofisi forma la porzione anteriore della ghiandola ed è composta da tre porzioni: la pars
distalis, la pars tuberalis e la pars intermedia, quest’ultima assente negli umani adulti. La neuroipofisi
rappresenta un’escrescenza dell’ipotalamo e nella sua parte più bassa prende il nome di pars nervosa.
All’estremità superiore della neuroipofisi è presente un ingrossamento che prende il nome di eminenza
mediana: quel che rimane della parte neuroipofisaria prende il nome di infundibolo. L’ipofisi è con-
tenuta in una depressione dell’osso sfenoide detta sella turcica, sigillata e separata dal cervello dal
diaframma della sella.

24.1 Neuroipofisi
Gli ormoni peptidici rilasciati da questa porzione sono l’ormone antidiuretico (ADH o vasopressina) e
l’ossitocina. I corpi di questi neuroni sono localizzati nel nucleo sopraottico e nel nucleo paraventrico-
lare dell’ipotalamo (gli unici nuclei collocati nella neuroipofisi sono quelli dei pituiciti, cellule di sup-
porto tipo glia). ADH e ossitocina vengono sintetizzati come preproormoni; ogni proormone contiene la
struttura dell’ossitocina e dell’ADH in associazione a quella di un peptide cosecreto: la neuroipofisina I
nel caso di ADH o la neuroipofisina II nel caso dell’ossitocina. I peptidi sintetizzati vengono trasportati
verso le estremità assonali e il loro accumulo può essere osservato come un rigonfiamento, i corpi di
Herring. Entrambi questi ormoni vengono rilasciati dalla pars nervosa in risposta a stimoli rilevati
dai corpi cellulari: questi stimoli sono principalmente neurotrasmettitori rilasciati dagli interneuroni
ipotalamici. Il ruolo dell’ADH è principalmente quello di far trattenere acqua al rene mentre l’ossitoci-
na agisce sull’utero dell donna incinta inducendo il parto e sulle cellule epiteliali della mammella per
indurre l’allattamento.

24.2 Adenoipofisi
La funzionalità adenoipofisaria è strettamente correlata all’esistenza degli assi endocrini, ciascuno
composto da tre livelli di cellule endocrine:
• I neuroni ipotalamici
• Le cellule ipofisarie della pars anteriore
• I tessuti endocrini periferici
I neuroni ipotalamici rilasciano specifici fattori di rilascio ipotalamici (X-RH) che stimolano la secrezione
di specifici ormoni tropici ipofisari (X-TH); in alcuni casi la produzione ormonale dell’adenoipofisi è con-
trollata tramite ormoni inibenti il rilascio (X-IH). Gli ormoni ipofisari agiscono poi sui tessuti endocrini
periferici per stimolari a rilasciare l’ormone periferico (X). L’ormone periferico ha due ruoli principali:
regolare la fisiologia di vari organi e fornire un feedback negativo ad ipotalamo e ipofisi per la secrezione
dei fattori di rilascio e degli ormoni ipofisari. I fattori di rilascio ipofisari vengono immessi in un plesso
primario di capillari fenestrati che sfocia in un secondo plesso posto nella pars distalis: a collegare
i due plessi esiste un circolo portale ipotalamo ipofisario. Il peduncolo ipofisario che contiene il col-
legamento portale è abbastanza fragile e può essere interrotto da traumi, interventi o patologie: queste
condizioni causano un calo di tutti gli ormoni ipofisari tranne la prolattina. Gli assi endocrini hanno
varie proprietà importanti:
• L’attività dei vari assi è mantenuta ad un set point determinato primariamente dall’integrazione
tra la stimolazione ipotalamica e il feedback negativo dell’ormone in periferia. In questa situazione
gli assi si garantiscono una funzione semi indipendente rispetto alle variazioni fisiologiche che
inducono.
• La secrezione degli ormoni ipotalamici è spesso pulsante e legata a ritmi giornalieri e stagionali
dovuti agli input del SNC.

165
 • Livelli troppo alti o troppo basi di un ormone possono essere legati a difetti della ghiandola per-
iferica, dell’ipofisi o dell’ipotalamo: si parla di disordini endocrini primari, secondari o terziari. I
disordini endocrini primari (della ghiandola periferica) tendono a essere i più gravi perchè spesso
significano completa assenza di un ormone.
L’adenoipofisi secerne ormoni proteici detti ormoni tropici: ACTH, TSH, FSH, LH, GH e PRL. Le
popolazioni di cellule endocrine che costituiscono questa struttura sono: corticotropi, tireotropi, go-
nadotropi, somatotropi e lattotropi.

Corticotropi Le cellule corticotrope stimolano la corticale del surrene producendo l’ormone adreno-
corticotropo o ACTH. ACTH è un peptide sintetizzato come componente di un proormone più grande, la
prooppiomelanocortina (POMC); la POMC contiene anche le sequenze peptidiche dell’ormone melanoci-
ta stimolante, di alcune endorfine e di alcune encefaline ma nei corticotropi umani è espresso il solo
enzima convertasi che genera solamente ACTH a partire dal proormone. L’ACTH circola in forma lib-
era e ha un’emivita di circa dieci minuti; il suo recettore è il recettore per la melanocortina di tipo
2. Questo ormone aumenta molto la produzione di cortisolo e di androgeni nella corteccia del sur-
rene e aumenta l’espressione dei geni per gli enzimi steroidogenici; effetti a lungo termine includono
la crescita e la sopravvivenza del surrene. Un gruppo di neuroni ipotalamici esprime il peptide pro-
CRH (procorticotropin-releasing hormone) che viene elaborato a dare CRH: questa molecola stimola la
secrezione di ADH e la trascrizione del gene POMC. I neuroni che esprimono CRH esprimono anche
ADH, i cui effetti sono di potenziare l’azione del CRH sui corticotropi. La secrezione di ACTH ha un
ritmo circadiano evidente, con un picco nelle prime ore del mattino e un calo nel tardo pomeriggio. In
aggiunta ai normali ritmi circadiani, l’ACTH è prodotto in quantità maggiori anche in caso di stress in
quanto il cortisolo ha potenti effetti sul sistema immunitario.

Tireotropi I tireotropi regolano la funzione della tiroide secernendo il TSH (thyroid stimulating hor-
mone); il TSH è uno dei tre ormoni ipofisari glicoproteici insieme ad FSH e LH. La struttura di questi
tre ormoni condivide la subunità alfa, mentre la beta è caratteristica per ognuno. L’emivita di tutte e
tre queste molecole è relativamente lunga, da decine di minuti a parecchie ore. Il TSH essenzialmente
stimola ogni aspetto della funzione tiroidea e ha anche potenti effetti ipetrofici ed iperplastici sulle cel-
lule epiteliali tiroidee: in regioni dove la disponibilità di iodio è bassa, i livelli di TSH sono alti perchè
manca il feedback negativo da parte degli ormoni tiroidei che non vengono più prodotti; alti livelli di
TSH per lunghi periodi possono produrre un’evidente ingrossamento della tiroide, cioè un gozzo. I
tireotropi tiroidei sono stimolati dal TRH (tireotropin-releasing hormone), un ormone sintetizzato da un
proormone; il TRH è rilasciato con un rtimo circadiano: la secrezione è maggiore di notte e, a differenza
del CRH, non è aumentata dallo stress ma anzi è inibita. La forma attiva dell’ormone tiroideo, cioè T3,
inibisce sia i tireotropi che i neuroni producenti TRH nell’ipotalamo.

Gonadotropi I gonadotropi secernono FSH e LH, le gonadotrpine, che regolano la funzione delle go-
nadi in entrambi i sessi. FSH e LH sono segregati in granuli secretori differenti e non vengono secreti
in quantità uguali: questo consente la secrezione indipendente di una molecola o dell’altra da parte
dei gonadotropi. In generale le gonadotropine promuovono la secrezione di testosterone nell’uomo e
di estrogeni e progesterone nella donna. L’FSH aumenta anche la secrezione di un ormone proteico,
l’inibina, sia nell’uomo che nella donna. La secrezione di queste due molecole è controllata dall’ormone
ipotalamico GnRH (gonadotropin-releasing hormone), prodotto da un proormone più grande e rilascia-
to con un ritmo pulsante: l’andamento pulsante e la sua frequenza hanno entrambi effetti importanti
sui gonadotropi. L’infusione continua di GnRH downregola i corrispettivi recettori e risulta quindi in
un calo della secrezione di FSH e di LH; la secrezione pulsante non desensibilizza invece i gonadotropi
e la produzione di FSH e LH è normale. Una frequenza di un impulso all’ora di GnRH stimola pref-
erenzialmente la secrezione di LH, una frequenza di un’impulso ogni tre ore stimola di preferenza la
secrezione di FSH. L’inibina produce un feedback negativo selettivo per l’FSH in entrambi i sessi; nelle
donne il progesterone ed il testosterone producono un feedback negativo sulla funzione gonadotropica
sia a livello ipotalamico che ipofisario.

Somatotropi I somatotropi producono l’ormone della crescita (GH o somatotropina). Un bersaglio im-
portante di questo ormone è il fegato, dove stimla la produzione di IGF-1. Il GH esiste in forme multiple

166
nel siero tanto da costituire una famiglia di ormoni: la forma più comune (75%) è quella da 22kDa. Il
recettore GH è accoppiato alla via di segnalazione JAK/STAT. Il 50% circa del GH 22kDa sierico è legato
alla porzione N-terminale del recettore GH e viene chiamato GHBP (GH binding protein). L’ipotalamo
stimola la secrezione di GH attraverso il rilascio di GHRH (growth hormone releasing hormone); GHRH
stimola sia la secrezione di GH che la trascrizione del suo gene. L’ipotalamo ha anche una funzione
inibitoria sulla sintesi di GH da parte dell’ipofisi tramite la somatostatina: questa molecola inibisce il
rilascio sia del GH che del TSH. La secrezione di GH è anche controllata dalla grelina, primariamente
prodotta nello stomaco ma anche nell’ipotalamo: questa molecola aumenta l’appetito e potrebbe coor-
dinare l’acquisizione di nutrienti con la crescita. Il feedback negativo primario sui somatotropi viene
però dalle IGF-1 e dal GH stesso che esercita un effetto negativo sul rilascio di GHRH e positivo sul
rilascio di somatostatina. L’ormone della crescita possiede un ritmo circadiano spiccatamente diurno,
con un picco di secrezione nelle prime ore del mattino prima del risveglio; la secrezione è minima du-
rante il giorno ma questo ritmo è legato al ciclo sonno veglia più che a quello luce buio e infatti viene
modificato nei lavoratori notturni. La secrezione di GH è pulsante e i valori oscillano in un range molto
ampio: di solito si va a misurare la concentrazione di IGF-1 in quanto hanno un’emivita maggiore e
minimizzano le variazioni dovute al ritmo di secrezione. Il GH è anche definito uno degli ormoni dello
stress in quanto promuove la lipolisi, la sintesi proteica e blocca gli effetti dell’insulina (e per questo
è anche classificato come iperglicemico). Gli effetti dell’ormone della crescita possono essere divisi in
diretti e indiretti:
• Effetti diretti

– Sposta il metabolismo verso l’uso dei lipidi come fonte primaria di energia
– Aumenta l’assunzione di aminoacidi nella cellula e inibisce la proteolisi
– Favorisce la lipolisi mobilitando le lipasi ormone dipendenti ad agire sul tessuto adiposo
– Aumenta la glicemia in parte grazie all’antagonismo degli effetti dell’insulina (può arrivare a
causare il diabete mellito) e in parte per stimolazione della gluconeogenesi

• Effetti indiretti

– GH aumenta la crescita scheletrica e viscerale tramite un gruppo di ormoni detti fattori di

crescita insulino simili (IGF)

Gli IFG sono ormoni polifunzionali in grado di regolare la proliferazione, la differenziazione ed il

metabolismo cellulare; IGF-1 è la forma principale prodotta nei tessuti adulti mentre IGF-2 è la forma
principale del feto. Entrambe le forme di IGF agiscono tramite i recettori IGF tipo 1, con azione tirosin
chinasica. Gli IGF un tempo venivano chiamati anche somatomedine in quanto mediano gli effetti del
GH su cartilagine e osso. Il fegato è probabilmente la fonte principale di IGF circolanti, che essen-
zialmente viaggiano in associazione alle proteine IGFBP (IGF-binding protein). In periodo di pubertà,
quando i livelli di GH salgono, i livelli di IGF-1 crescono in parallelo. L’insulina è anch’essa stimolante
per la produzione di IGF e l’ormone della crescita senza insulina non è in grado di stimolare la pro-
duzione. Gli IGF sono mitogeni con effetti marcati su osso e cartilagine: stimolano la crescita delle
ossa, delle cartilagini e regolano tutti gli aspetti del metabolismo dei condrociti.

Lattotropi I lattotropi producono l’ormone prolattina e differiscono dalle altre tipologie cellulari per
due motivi principali:

• Non fanno parte di un asse endocrino: la prolattina agisce direttamente su cellule non endocrine
inducendo variazioni fisiologiche
• La produzione e la secrezione di prolattina sono soprattutto sotto controllo inibitorio dell’ipota-
lamo. Se si ha una separazione tra ipotalamo ed ipofisi questo è l’unico ormone le cui concen-
trazioni aumentano anzichè diminuire.

167
25 Capitolo 41: La tiroide
L’unità funzionale della tiroide è il follicolo tiroideo. Il lato apicale dell’epitelio follicolare si affac-
cia verso il lume del follicolo che a sua volta si presenta pieno di colloide, una sostanza composta
da tiroglobulina. La dimensione delle cellule epiteliali e la quantità di colloide sono caratteristiche
dinamiche che cambiano a seconda dell’attività della ghiandola. Sparse all’interno della ghiandola
esistono poi le cellule parafollicolari che secernono l’ormone polipeptidico calcitonina.
I prodotti di secrezione della tiroide sono iodotironine, una classe di ormoni formata dall’accop-
piamento di due molecole di tirosina iodata. Il 90% circa dell’output tiroideo è rappresentato da
3,5,3’,5’-tetraiodiotironina (T4) che è fondamentalmente un proormone. Il 10% circa è dato dalla
3,5,3’-triiodiotironina (T3) che è la forma attiva dell’ormone tiroideo. Una quantità corrispondente
a meno dell’1% dell’output è rappresentata dalla 3,3’5’-triiodiotironina (T3 reverse o rT3), molecola
inattiva. L’asse tiroideo poggia molto sulla conversione periferica di T4 a T3 per azione di deiodinasi
tironina-specifiche. La deiodinasi di tipo 1 converte il T4 nel fegato, nei reni e nel muscolo schelet-
rico: l’affinità di questo enzima è abbastanza bassa. Nel cervello esiste una deiodinasi di tipo 2 con
un’affinità molto superiore e questo serve a garantire al tessuto nervoso un apporto costante di T3.
L’apporto minimo giornaliero di iodio è fissato a 150µg per gli adulti, 90-120 per i bambini e 200 per
le donne in gravidanza. La tiroide preleva ogni giorno circa 70-80µg dal pool circolante che complessi-
vamente ne contiene 250-750. Il contenuto totale di iodio della tiroide è pari a circa 7500µg sotto forma
quasi esclusiva di iodotironine. In condizioni di stato stazionario la tiroide rilascia la stessa quantità di
iodio che assume: di questa quantità il 75% viene rilasciata come ormone e il resto in forma libera. La
grande quantità di iodio stoccata nella tiroide è in grado di tamponare gli effetti di carenze nella dieta
per circa due mesi.
La sintesi degli ormoni tiroidei richiede due precursori: iodio e tiroglobulina. Lo iodio viene attiva-
mente pompato all’interno della ghiandola contro grandiente elettrochimico da un simporto 2N a+ − 1I −
che sfrutta l’energia dell’ATP per agire; la pompa che porta lo iodio nella tiroide è estremamente ef-
ficente tanto che in caso di ridotto apporto di questo ioni è in grado di sottrarre fino al 90% della
quantità in circolo. Lo iodio viene immediatamente incorporato in molecole di tirosina le quali una
volta iodinate vengono incorporate tramite legami peptidici alla proteina tireoglobulina. La tiroglobu-
lina è continuamente esocitata nel lume follicolare dove viene trasformata in monoiodotirosina (MIT)
o diiodotirosina (DIT). A seguito della iodinazione, due molecole di DIT vengono associate a formare
T4 oppure una molecola di MIT e una di DIT a formare T3. L’intera sequenza di reazioni è catalizzata
dall’enzima TPO (perossidasi tiroidea). In caso di scarsa disponibilità di iodio la formazione di T3 è
favorita in quanto è la forma attiva dell’ormone.
Gli ormoni T3 e T4 secreti dalla ghiandola circolano nel sangue quasi interamente accoppiati alle
proteine: normalmente solo lo 0.03% di T4 e lo 0.3% di T3 sono presenti in forma libera nel plasma. La
proteina principale che lega questi ormoni è la TBG (thyroxine-binding globulin) sintetizzata dal fegato;
circa il 70% degli ormoni tiroidei è legato a TBG, il 10-15% si presenta legato ad una proteina detta
transtiretina (TTR), il 15-20% è legato all’albumina e un 3% a lipoproteine. Le due funzioni principali
di TBG sono mantenere una grande riserva circolante di T4 in modo da tamponare le variazioni nello
stato di attività della tiroide e di prevenire la perdita di questi ormoni (che sono molto piccoli) attraverso
le urine.

25.1 Effetti fisiologici dell’ormone tiroideo

L’ormone tiroideo agisce essenzialmente su tutte le cellule e i tessuti. I principali effetti sono:
• Effetti cardiovascolari
T3 aumenta la gittata cardiaca assicurando un maggior quantitativo di ossigeno ai tessuti. La
frequenza cardiaca e la gittata sistolica vengono aumentate (effetto cronotropo ed inotropo) e la
durata della diastole viene ridotta. La pressione sistolica aumenta poco ma la pressione diastolica
scende: il polso è aumentato; l’aumento del polso deriva dagli effetti combinati sul cuore e sulla
resistenza vascolare periferica che risulta diminuita. L’effetto inotropo di T3 è in parte indiretto in
quanto agisce per aumento della sensibilità alle catecolammine e in parte diretto in quanto inibisce
l’espressione di un antiporto Na-Ca; l’aumento del calcio intracellulare aumenta la velocità e la
forza della contrazione del miocardio. Altri effetti sono l’aumento dei canali rianodinici al calcio sul

168
 reticolo sarcoplasmatico per permettere un maggior rilascio di calcio e uno stimolo alle funzionalità
della pompa SERCA per permettere una breve durata del ciclo cardiaco.
• Effetti sul metabolismo basale
Gli ormoni tiroidei aumentano il tasso basale di ossigeno consumato e di produzione di calore,
cioè aumentano il metabolismo basale. L’assunzione dal sangue di glucosio e acidi grassi e la loro
ossidazione vengono facilitate. La temperatura corporea segue le fluttuazioni della disponibilità
di ormone tiroideo ma esistono dei meccanismi compensatori per evitare un’ipertermia ormonale:
aumentano infatti anche il flusso ematico, la sudorazione e la ventilazione. L’ipotiroidismo si
accompagna per questo ad una scarsa tolleranza al freddo mentre l’ipertiroidismo ad una scarsa
tolleranza al caldo. L’aumento del consumo di ossigeno è legato all’aumento di substrati per l’ossi-
dazione. T3 aumenta l’assorbimento di glucosio nel tratto GI e in generale ne aumenta il turnover
(assunzione-ossidazione-sintesi). Nel tessuto adiposo la sintesi degli acidi grassi è incentivata così
come la lipolisi dei lipidi stoccati o assunti con la dieta; il turnover proteico è anch’esso aumenta-
to. L’ormone T3 potenzia gli effetti stimolatori delle catecolammine, del glucagone, del cortisolo e
del GH negli ambiti di gluconeogenesi, lipolisi, chetogenesi e proteolisi.
• Effetti respiratori
T3 aumenta il metabolismo basale, quindi sale la richiesta di ossigeno: la frequenza respiratoria
aumenta e vengono accentuate le risposte all’ipercapnia e all’ipossia.
• Effetti sullo sviluppo
Una piccola ma fondamentale quantità di T3 attraversa la placenta ed è cruciale per un normale
sviluppo neurologico ed osseo del feto. Nei bambini l’insufficienza di ormone tiroideo fetale causa
il cretinismo, caratterizzato da ritardo mentale irreversibile e bassa statura.
• Effetti nervosi
L’ormone tiroideo regola lo sviluppo del SNC nel feto. In periodo postnatale lo stesso ormone
aiuta nel risveglio, migliora l’attenzione, la responsività ai vari stimoli, l’udito e la memoria, la
fame e le capacità di apprendimento. In aggiunta a questo il normale tono emotivo dipende
dalla appropriata disponibilita di questo ormone. I riflessi periferici vengono stimolati dall’ormone
tiroideo, quindi i soggetti ipertiroidei tendono ad avere un’iperriflessia.
• Effetti endocrini e riproduttivi
Il normale ciclo follicolare nella donnna e la spermatogenesi nell’uomo, così come il mantenimento
della fertilità e della gravidanza, vengono tutti distrutti da variazioni significative dai livelli normali
di ormone tiroideo.

25.2 Regolazione della funzione tiroidea

Il principale regolatore della funzione tiroidea è l’asse ipotalamo ipofisario: il TSH ipofisario è uno
stimolante di ogni aspetto della funzione tiroidea. Le azioni a breve termine del TSH comprendono
l’endocitosi della colloide seguita dall’assunzione di iodio e dalla stimolazione dell’enzima TPO. Gli
effetti intermedi del TSH comprendono la sintesi e l’espressione di parecchi geni, tipo quello per il
trasportatore dello iodio, della tireoglobulina e del TPO. Gli effetti a lungo termine sono l’ipertrofia e
l’iperplasia delle cellule follicolari; una tiroide ingrossata al punto da diventare visibile è detta gozzo e
una causa può essere la scarsa assunzione di iodio che causa bassi livelli di T3 e alti livelli di TSH. Gli
ormoni tiroidei circolanti agiscono sull’ipofisi facendole ridurre la secrezione di TSH; l’ipofisi presenta
grandi quantità di deiodinasi di tipo 2 ad alta affinità per T4: piccole variazioni nel T4 circolante in
forma libera causano un aumento enorme di T3 intracellulare nell’ipofisi. Gli ormoni tiroidei agiscono
anche con un feedback sul TRH prodotto dall’ipotalamo.

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26 Capitolo 42: La ghiandola surrenalica
Le due ghiandole surrenaliche sono simili all’ipofisi nel senso che derivano in parte da tessuto nervoso
e in parte da tessuto epiteliale. La porzione esterna della surrenale, detta corticale, ha derivazione
mesodermica e nell’adulto appare composta da tre diverse regioni:
• La zona glomerulosa, che produce i mineralcorticoidi (aldosterone)
• La zona fascicolata, che produce i glucocorticoidi (cortisolo)

• La zona reticolare, che produce gli androgeni

Poco dopo la formazione della corticale, le cellule cromaffini di derivazione nervosa migrano all’interno
di questa regione neoformata e ne vengono circondate: queste cellule cromaffini si portano a formare
la midollare del surrene.

26.1 Midollare
Le catecolammine prodotte dalla midollare del surrene vengono secrete nel circolo sanguigno e agis-
cono come ormoni e non come neurotrasmettitori. L’80% circa delle cellule della midollare secernono
epinefrina e il restante 20% norepinefrina11 ; la midollare del surrene non è l’unica sede di produzione
delle catecolammine e pertanto non rappresenta un tessuto necessario alla vita.
La sintesi delle catecolammine parte dall’aminoacido tirosina che viene idrossilata dall’enzima tirosi-
na idrossilasi a dare diidrossifenilalanina (DOPA); la dopa viene convertita a dopamina da una decar-
bossilasi citoplasmatica e trasportata dentro una vescicola secretoria. Nella vescicola secretoria la
dopamina viene convertita in norepinefrina da un idrossilasi e in epinefrina da una metiltrasferasi. Il
segnale di avvio per la secrezione delle catecolammine nel surrene è l’acetilcolina, secreta dai neuroni
pregangliari simpatici.
I recettori adrenergici sono classificati in α-adrenergici e β-adrenergici, entrambe le classi sono
divise poi in tipo 1 e tipo 2. La divisione si ha in base alla potenza relativa degli agonisti ed antagonisti
esogeni o endogeni (ad esempio l’epinefrina è più potente della norepinefrina sui recettori beta2), in
base alle vie di segnalazione attivate o ancora in base alla posizione e alla densità di questi recettori.
La midollare del surrene è direttamente innervata dal SNA ed è quindi capace di fornire risposte ra-
pidissime. I principali ruoli delle catecolammine sono riassunti dalle risposte messe in atto durante un
esercizio fisico, che è essenzialmente una situazione di lotta o fuga ma senza componente emozionale.
Lo scopo principale di questo sistema è di andare incontro alle aumentare richieste di energia da parte
dei muscoli scheletrici e del cuore mantenendo però l’ossigenazione e la fornitura di glucosio al cervello.
Le principali risposte sono allora:

• Aumento del flusso ematico ai muscoli

• Riduzione della richiesta energetica da parte della muscolatura liscia viscerale
• Mobilitazione delle riserve energetiche

26.2 Corticale
Zona fascicolata La zona fascicolata produce gli ormoni glucocorticoidi, primariamente il cortisolo.
Queste cellule sono in grado di sintetizzare il colesterolo de novo ma lo importano soprattutto dalle
lipoproteine circolanti e lo accumulano al loro interno. Nella zona fascicolata il colesterolo è convertito
in maniera sequenziale a:
• Pregnenolone
• Progesterone
• 17-idrossiprogesterone
11 MOMENTO DI RIVELAZIONE: epinefrina, norepinefrina, adrenalina e noradrenalina sono la stessa robaccia, solo che così si

indica se sono dal surrene come ormoni o dal sistema nervoso come neurotrasmettitori! Un grande mistero svelato!

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 • 11-desossicortisolo
• Cortisolo
Una via parallela prevede la conversione del progesterone in 11-desossicorticosterone (DOC) e da
questo a corticosterone ma è una via minore nell’uomo; se manca però l’enzima di conversione da
17-idrossiprogesterone a 11-desossicortisolo la produzione di DOC è significativa e dato che questo ha
azione mineralcorticoide è associata ad ipertensione.
Il cortisolo è trasportato nel sangue primariamente in associazione alla proteina CBG (corticosteroid-
binding globulin) detta anche transcortina; l’emivita media del cortisolo in circolo è pari a circa 70
minuti. Il cortisolo viene reversibilmente inattivato a cortisone dall’enzima 11β-idrossisteroide deidro-
genasi tipo 2 (11β-HSD2); la riattivazione avviene ad opera dell’enzima 11β-HSD1 presente nel fegato,
nel tessuto adiposo, nel SNC e nella cute (motivo per il quale le pomate al cortisone arricchiscono i
farmacisti).
Il cortisolo agisce primariamente per tramite del recettore per i glucocorticoidi, un regolatore di
trascrizione. Gli effetti biologici principali sono:
• Aumento della glicemia per stimolo della gluconeogenesi e riduzione dell’uptake di glucosio da
parte dei recettori GLUT4 nel muscolo e nell’adipe
• Inibizione della sintesi proteica e aumento della proteolisi per fornire carbonio alla gluconeogenesi
epatica
• Aumento dell’efficacia delle catecolammine sul sistema cardiovascolare e stimolo alla sintesi di
eritropoietina
• Inibizione della produzione di citochine proinfiammatorie e stimolo alla sintesi di citochine antiin-
fiammatorie
• Inibizione dell’attività della fosfolipasi A2 con inibizione della via di sintesi di prostaglandine,
leucotrieni e trombossani
• Inibizione della migrazione dei leucociti ai siti di danno tissutale
• Riduzione dei comportamenti e delle funzioni sessuali (che finezza)
• Diminuzione dell’assorbimento di calcio nell’intestino e nel rene. Il calo di calcio libero nel sangue
stimola le paratiroidi a secernere il paratormone che mobilizza il calcio dalle ossa stimolando la
demolizione scheletrica
• Inibizione della secrezione dell’ADH
Il cortisolo ha anche effetti psicologici: una quantità eccessiva può inizialmente produrre una sen-
sazione di benessere ma tende a portare a instabilità emotiva e depressione. La tendenza all’insonnia
tende ad aumentare ad alte concentrazioni mentre i pazienti carenti in corticosteroidi tendono ad essere
depressi, apatici e irritabili.
La produzione di cortisolo è regolata da un asse ipotalamo ipofisario che coinvolge l’ormone CRH
(corticotropin-releasing hormone), l’ACTH e il cortisolo stesso. Il CRH presenta una forte dipendenza
dai ritmi giornalieri grazie al nucleo soprachiasmatico: il cortisolo infatti è più presente nelle ore prima
dell’alba o mattutine e poi cala costantemente durante il giorno e la sera.

Zona reticolata La zona reticolata, la più interna, inizia la sua formazione dopo la nascita, intorno
ai cinque anni. Gli androgeni surrenalici, in particolar modo il DHEAS (diidroepiandrosterone solfato),
iniziano a essere rintracciabili nella circolazione intorno ai sei anni e questo evento è detto adrenarca:
questo coincide con la comparsa dei peli ascellari e pubici intorno agli otto anni.
La zona reticolata è diversa dalla fascicolata dal punto di vista biochimico in quanto l’enzima 3β-
HSD (cioè quello che converte il pregnenolone in progesterone) è molto meno presente ed è quindi
favorita la via che porta alla formazione di 17-idrossipregnenolone. Il 17-idrossipregnenolone viene
poi convertito da una liasi a deidroepiandrosterone (DHEA); il DHEA viene infine convertito in DHEAs
per azione di una zolfotrasferasi. Una piccola quantità di androstenedione viene prodotta a partire
dal DHEA. Il DHEAS può essere convertito a DHEA da solfatasi periferiche: DHEA e androstenedione

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possono poi essere convertiti ad androgeni attivi (testosterone e diidrotestosterone) sempre in periferia
in entrambi i sessi.
Nell’uomo il contributo degli androgeni surrenali sul totale è minimo ma nelle donne può raggiungere
il 50% del totale ed è richiesto per la crescita dei peli ascellari e pubici e per il mantenimento della libido.
A parte il fornire precursori per la sintesi degli androgeni, non si sa se esistono altri ruoli della zone
reticolata nell’uomo. Il principale regolatore dell’attività della zona reticolata è l’ACTH; sia il DHEA che
l’androstenedione mostrano infatti lo stesso ritmo giornaliero del cortisolo.

Zona glomerulare La zona glomerulare produce il mineralcorticoide aldosterone, il quale regola l’omeostasi
della volemia e degli elettroliti; questa regione è controllata in minima parte dall’ACTH: dipende so-
prattutto dal sistema renina-angiotensina, dalla kaliemia e dal peptide natriuretico atriale (ANP). La
zona glomerulosa non è in grado di sintetizzare l’enzima CYP17 (pregnenolone - idrossipregnenolone
o progesterone - idrossiprogesterone) e quindi non è in grado di produrre cortisolo o androgeni; nella
glomerulare il progesterone viene prima convertito in tre passaggi di idrossilazione a 11-desossicorticosterone,
corticosterone e 18-idrossicorticosterone. Il passaggio finale di conversione ad aldosterone è promosso
dall’azione di un’ossidasi.

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