ALKALOID

Diniatik, M.Sc., Apt.

ALKALOIDA : metabolit sekunder yang mengandung
satu atau lebih atom –N- (nitrogen)

Sejarah perkembangan alkaloida:

•Secara tradisional telah digunakan oleh manusia
•Baru pada abad 19, upaya isolasi senyawa aktif dilakukan
•Papaver somniverum yang pertama kali dilakukan isolasi
•Narkotina pertama kali diisolasi dari P. somniverum
•Morfina, dan diketahui bahwa sifat alkaloida BASA
•Alkaloida lain berhasil diisolasi spt. Kinina, strichnina
•Namun Penentuan struktur membutuhkan waktu lama

KEBERADAAN ALKALOIDA:
-Dahulu hanya diketahui terdapat dalam tanaman saja
-Namun terdapat juga dalam bakteri, binatang, fungi, binatang laut
-Dll.
 CH3

CH3
N
N CH2OH
N O

O
1. Muskopiridina 2. Kastoramina 3. Derivat pirol

Tanduk menjangan Beaver sex pheromone insect

O
O
N CH3
O HOCH2 CH3
CH3 NH
H N
NH
HN + H
CH3
NH2
+
H2N N NH
5. Piosianina
OH
H Pseudomonas NH

4. Saksitoksina H3C 6. Khanoklavina-1

Claviceps purpurea
Gonyaulac catenela
(red tide)
N O

7. Likopodina
Lycopodium
 KEBERADAAN ALKALOIDA :
N CH3
Terdapat pada daun Hioscyamus
niger, fam. Solanaceae
H
N
O CH2OH HO
O
H O
8. Hiosiamina O
H3CO N O CH3
OH
CH3 N CH3
O H
H3CO
HO
9. Vindolin 10. Morfina
Terdapat dalam daun Dalam lateks buah
Catharanthus roseus papaver somniverum
N

NH
N O
CH3O NH OH
H H OCH3

O OCH3
H N
CH3O O OCH3 H O
O OCH3
CH3O N O CH3
OCH3 O H OH
11. Reserpina O
H OCH3
Rauvolfia serpentina (akar, 1%) 12. Vinkristina
Catharanthus roseus (daun, 4 x 10-6 %)
 KLASIFIKASI ALKALOIDA :
1. True alkaloids (Alkaloida sejati)
2. Proto alkaloids (Alkaloida sederhana)
3. Pseudo alkaloids (Alkaloida semu)
Ad 1. Alkaloida sejati
Ciri-ciri : a. Toksik / beracun
b. Mempunyai efek fisiologis
c. Mempunyai Atom –N- heterosiklik
d. Biogenetiknya dari asam amino
e. Bersifat basa / alkalis
O O
CH3O CH3
O OH
NH
CH3O NO2
O
OCH3
O
OCH3 OCH3
13. Kolkhisina 14. Asam aristolokhat-II
 Ad.2. Proto alkaloids (Alkaloida Sederhana)
Ciri-2: a. Merupakan molekul sederhana
b. Biogenetiknya dari asam amino
c. Mempunyai atom –N- bukan heterosiklik
c. Bersifat basa
d. Sering disebut Biological Amines

CH3O NH2 CH3

N
CH3
CH3O CH3
NH
OCH3 H H
HO NH 17. N,N-dimetiltriptamina
15. Meskalina
CH3
Lopophora williamsii 16. Efedrina Lopophora williamsii
Ephedra sinica
 Ad. 3. Pseudo alkaloids (Alkaloida semu)
Ciri-2: a. bersifat basa
b. bukan berasal dari asam amino

CH3
N CH3 O CH3
H3C N
N
CH3 H
O N N
H3C H H
CH3
N
H3C
18. Konessina 19. Kaffeina

Note: Dari mana asal atom nitrogen pd alkaloida semu…?

TATA NAMA ALKALOIDA :
1. Diberi akhiran –ina
2. Diberi penamaan spt. Genus
3. Diberi penamaan spt. Species
4. Asal alkaloida
5. Aktivitas fisiologis
6. Diberi penamaan sbg. Penghargaan

Misalnya :
Atropina ---------------- Atropa belladona
Cocaina ---------------- Erythroxylon coca
Ergotamina ----------- Jamur Ergot (Clavicept purpurea)
Emetina ---------------- Efek Emetika / muntah
Pelletierina ------------ Nama Peneliti alkaloida Pelletiere
SIFAT FISIS DAN KHEMIS ALKALOIDA :

Sifat fisis : Kristal, amorphous, liquid, tidak berwarna (umumnya)

Bentuk garam larut dlm air, bentuk basa larut dlm pelarut organik
O

N + -OH
N O
CH3 NH CH3 OCH3
N
21. Koniina
20. Nikotina
OCH3
(liquid) 22. Berberina
(Berwarna, visible, khromofor)
CH3O

+ -
HO N O
O
(berwarna, visible, khromofor/ikatan
Rangkap terkonjugasi)

HO OH
NH
O O
23. Betanina
 SIFAT KHEMIS : BASA (Sepasang elektron
bebas pada atom –N-)
Sifat ke-basa-an tergantung pada jenis substitusi pada atom –N-
- Electron donating : Pendonor/pemberi elektron

H3C CH3 H H
N
H3C
N
CH3
N Mana paling basa.?
H
H3C CH3
25. Dietilamina
24. Trietilamina 26. Etilamina

N
N N N
N N H
H N H H
32. Indol 33. Pirolidina
27. Piridina 28. Piperidina 29. Kuinolina 30. Isokuinolina 31. Pirol

- Electron withdrawing : Penarik elektron

-C=O, menghilangkan sifat basa -C=O
Ik. Amida
(menjadi netral)
N Ik. Peptida
 DETEKSI, ISOLASI, PURIFIKASI, DAN
PENENTUAN STRUKTUR ALKALOIDA
DETEKSI : Bahan (20 g)
1. Metoda Wall Refluks dg.80% EtOH, saring, filtrat diuapkan kering
Residu
Air, saring

Endapan filtrat
Diasamkan dg HCl 1%
+ Pereaksi Mayer

Konfirmasi Endapan putih

+ Amonia Alkaloida (+)

+ Kloroform
Lap. Kloroform
+ HCl 1%
Lapisan Air
Pereaksi Mayer

Endapan putih [alkaloida (+)]

2. Metoda KIANG-DOUGLAS
Bahan
Refluks 80% EtOH
Saring, pekatkan
Residu di + air

Lap. air
Amonia
+ kloroform

Lap. Air kloroform

Pekatkan/uapkan
+ HCl 2N

Lap. Kloroform lap. Air/asam

Pereaksi Mayer

Endapan putih

[Alkaloida (+)]
Isolasi alkaloida
BAHAN
Petroleum eter / PE

Ekst. PE Bahan
-95% EtOH / MeOH
-filter, filtrat diuapkan
-residu dipartisi antara
HO
EtOAc dan 2% as tartrat
O
H3C H N
N
EtOAc lap. Air asam
NH (Alk. Netral & basa lemah)
H O + EtOAc
O
O N CH3 - Basakan dg amonia
H

EtOAc Lap. basa

(Alk. Basa kuat) (Alk. Kuaterner/garam
N amonium)

34. Ergotamina O O

O NH4OH O
Suhu kamar
Glu O O N

35. Swerosida 36. Gentianina

 HO
O
H3C H N
N
NH

PERTANYAAN : H O
O
O N CH3
H

1. Apakah yang disebut dengan Alkaloid ….? N

2. Apa dasar pembagian alkaloid, sebutkan dan beri contoh..!34. Ergotamina

3. Apa sifat kimia alkaloid yang mendasar …? Berikan contoh…!
4. Dalam isolasi alkaloid, mengapa dilakukan ekstraksi asam-basa..?
5. Bagaimana anda memisahkan campuran alkaloid (Berberine,
mescaline, nicotine, ergotamine dan reserpine..?

N + -OH CH3O NH2 CH3O NH

N

O H H
N O OCH3
OCH3 CH3O
H
CH3 CH3O O OCH3
N OCH3 O OCH3
OCH3 20. Nikotina 11. Reserpina
OCH3

22. Berberina 15. Meskalina

 PEMURNIAN ALKALOIDA :

1. Kristalisasi langsung : Cepat, mudah tapi tidak pernah diperoleh

senyawa murni karena Ko-kristalisasi atau Ko-Presipitasi. Oleh
perlu dilakukan pemurnian awal dengan Kromatografi terlebih dahulu.
Campuran pelarut yang sering dipergunakan adalah: Metanol-air,
Metanol-kloroform, Metanol-aseton, metanol-aseton, etanol-aseton
2. Destilasi uap: Terutama digunakan untuk pemurnian alkaloida
dengan bobot molekul relatif kecil, alkaloida dengan bobot molekul besar
tidak dapat dilakukan pemurnian dengan destilasi uap. Coniina, Nikotina
dan sparteina dpt dimurnikan dengan cara destilasi uap.
H
H
N
N
N
CH3 NH CH3 H
N H
21. Koniina
20. Nikotina 37. Sparteina
 3. Gradient PH Technique: Suatu teknik yang mendasarkan atas sifat
alkaloida basa larut dalam pelarut organik dan alkaloida bentuk garam
larut dalam air.

Alkaloida ’basa lemah’ Alkaloida ‘basa kuat’

Alkaloida
(garam)

Penambahan NH4OH-------

PH
3,0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5 8.0 8.5 9.0 9.5
EtOAc

EtOAc-3; EtOAc-4; EtOAc-5; EtOAc-6; EtOAc-7 -------- EtOAc-9

ELUSIDASI STRUKTUR:
Dahulu:
1. Dengan cara reaksi degradasi, reaksi konjugasi, oksidasi, reduksi
2. Senyawa yang diperoleh dianalisis produk yang terjadi
3. Oleh karena itu, membutuhkan waktu yang lama, terutama
molekul-molekul yang besar dan kompleks

Metoda Spektroskopi (sekarang):

1. Ultraviolet spektrum: menginformasikan adanya gugus
khromofor
2. Inframerah spektrum: Menginformasikan jenis gugus fungsional
3. Spektrum Massa: Menginformasikan bobot molekul senyawa
(BM),gugus fungsional, struktur dan elemen penyusun
senyawa spt. mis. Jumlah atom C, H, N, O, S, P, Halogen.
Dengan teknik spektroskopi ini, elusidasi struktur menjadi
lebih mudah-Cepat; butuh 1 bulan untuk alkaloid yang telah
diketahui. Untuk senyawa baru, membutuhkan 6 bulan.
 _
-OH
R + CH CH3
3 R CH CH2 +
H3C N N CH3
CH3 _ H CH3
HO-
_
Jod Reaksi eliminasi Hofmann
H3C CH3
R N
+ + H 2O
CH3

_
+ -OH
N N N
H3C CH3 H3C CH3
H

Reaksi degradasi Hofmann

_
+ -OH
N
H3C CH
CH3 3

38
 CNBr

N Br N
NC CH3
CH3
LiAlH 4 Reaksi degradasi von Braun

HN
CH3

KONSEP DASAR FARMAKOLOGI ALKALOIDA

Dalam tubuh terdapat 2 sistem informasi:

1. Sistem syaraf
2. Sistem hormonal
Sebagian besar Alkaloid berperan pada sistem
syaraf.
Synapse (2x10-5 mm)
Syaraf

Neurotransmitters
Acetylcholine, dopamine, adrenaline, serotonine Receptor = Reactive site
SISTEM SYARAF:
1. Central nervous system, CNS: Intergrasikan sistem utama dalam tubuh
2. Autonomic nervous system, ANS: Yang menghubungkan spinal cord pada verteb
ANS mempunyai pusat pengontrol di hypothalamus, terbagi menjadi 2 yang
efeknya berlawanan pada organ tubuh yaitu::
a. Parasympatik dan b. Sympatik

Fungsi organ Reaksi parasympatik Reaksi sympatik

Denyut jantung Turun Naik

Kecepatan nafas pelan dan dalam cepat dan dangkal
Kelenjar keringat tidak ada sekresi bertambah
Kelenjar ludah ??? sekresi bertambah
Pembuluh darah pinggir dilatasi konstriksi
Kelenjar lambung & usus aktivasi penghambatan
Pupul mata konstriksi dilatasi
 OBAT : Dapat memberikan aksi/efek, memfasilitasi atau melawan
proses-proses normal tubuh
H3CO

H
N Specific Blocker neuromuscular skeletal dengan
HO CH3
O H menduduki receptor acetylcholine,
sehingga terjadi kegagalan transmisi dari
CNS pada skeletal.

H HO
H O
N
H3C

CH3

Chondrocurine
Chondrodendron tomentosum
Obat-obat kholinergik: Obat yang menstimulasi syaraf-syaraf kholinergik, dapat
melalui salah satu dari 3 mekanisme.
1. Efek langsung pada stimulasi syaraf cholinergik. Choline dan derivatnya
2. Tidak langsung yi. Melalui penghambatan ensim cholinesterase. Fisostigmin
3. Langsung pada sel-sel efektor cholinergik. Nicotine dan Muscarine; shg.
dikenal dg reseptor sites (Muscarinic dan Nicotinic).

Obat-obat yang memblok efek kholinergik

Dikenal tiga grup senyawa yaitu,
1. Atropin
2. Kurare
3. Obat yang membelok ganglion (garam metonium, kuarterner alkloida)
Obat-obat adrenergik: Obat-obat yang mampu memberi stimulasi pada syaraf-
syaraf adrenergik (mis. melepaskan adrenaline). Epinefrin dan efedrin.

Obat-obat yang memblok adrenergik: Obat-obat ini dapat menghambat

stimulasi syaraf simpatik atau melawan efek dari epinefrine. Penggunaan
obat ini sangat terbatas karena dpt menimbulkan efek yang tidak
diinginkan. Termasuk obat ini adalah alkaloida ergot.
Mis. Ergotamine, methergine
ergonovine, dihidroergotamine
 KLASIFIKASI ALKALOIDA BERDASARKAN
ATAS PENDEKATAN BIOGENETIKNYA
• Alkaloida berasal dari
Ornithine
• Alkaloida berasal dari lysin H2N
H2N
H2N CO2H
• Alkaloida berasal dari asam H2N
CO2H
nikotinat O
• Alkaloida berasal dari CH3COCoA
polyacetate OH O

• Alkaloida berasal dari asam

O OH
anthranilat N

• Alkaloida berasal dari OH NH2

phenylalanine & tyrosine R
O
• Alkaloida berasal dari NH2
tryptophan N
OH
• Alkaloida berasal dari O NH2
histidine N
• Alkaloida dari jalur H
OH
isoprenoida NH2
• Alkaloida lain-lain N
H DMAPP
IPP
 Alkaloida berasal dari Ornithine

CH3

N
Alk. Kerangka Tropan

H2N
H2N CO2H
Alk. Nikotina
Ornithine N

CH3

OH

HO

N Alk. Pirrolizidina
 CH3
8
N 1
2
Alkaloida tropan
6 5
4 3

Substituen

Senyawa C-3 C-6 C-7

Atropina α(+)-O-tropyl H H
(-) Hyoscyamina α(-)-O-tropyl H H
Meteolidina α-O-tigloyl H H
Scopolamina α-O-tropyl β-oksido
Hyoscina α-O-tropyl β-oksido
O
CH3
OCH3
N H
O

OC
H Cocaina (dlm tan. Erythroxylon cocca)
 ALKALOIDA PIRROLIZIDINA
N

OH

1 N
HO 8
Bentuk N-oksida
6 N 3 O (Reaktif, carcinogenik)
Platynecine
O
OH
HO CH3 O
CH3 O H
H3C HO
O
OH
O OH H3C
O N
Indicine
N
Retronecine
Symphitum officinale
(Comfrey)
 N
ALKALOIDA DARI LYSINE H
Inti Piperidina
Sederhana / mirip alk. dari ornithina
OH

H
O
N
H
N N
N H H
N
Anaferina
Lupinine Anabasina

Tidak mirip alk. dari ornithina

OH O

N N O
CH3
Lobelina
Lycopodina
 Bagaimana dengan ini….?

HN

N
O

N
H CO2CH3
HO
Secodine Solasodina

Berasal dari apa…?

Bagaimana sifat kebasaan-nya Piperidine
Sumber atom -N……? O N
KOH 5%, air H
O
O
N O
OH
O
O
Piperina As. piperat
 N
ALK. BERASAL DARI ASAM NIKOTINAT Inti Piridina

CO2CH3 OCH3 CO2H

N
C
N
N N
H3C
N As. nikotinat
CH3 N O
Arecolina (Areca catechu) Nikotina
CH3

Ricinina (Ricinus communis)

O
Precursor..?

N
H3C N CH3 H H

N
Anatabina
Dioskorina
 ALK. BERASAL DARI POLIASETAT

Ciri-ciri umum :
•Rantai panjang, derivat asam lemak (Asetil Co-A)
•Mempunyai banyak atom oksigen (ester, eter, alkohol)

Fire ant (Selenopsis saivissima) venoms :

C-11: essential for social significance

H3C N (CH2)n-CH3
H3C N (CH2)nCH=CH-(CH2)7-CH3
H
H n= 10, 12, 14 n= 3, 5
Phomin/cytohalasan-B (Jamur: Helminthosporium
Kerangka Cytohalasans dematioideum)
H
3 7 OH
9
Cytohalasan = cell relaxers (Greek)
Cytotoxic dan antitumor
HN
O 23 C-3, -Bensil; C-7, -OH; C-9, -makrosiklik
O
(Essential untuk aktivitas)
OH
O
Alkaloida dari asam antranilat
O R1
O
R4
2-quinolone
OH
CoA
S R3 N O
NH2 NH2 R
Asam antranilat O R2
R1
R1
R4
R4

OH
R3 N O
R3 N O R
R2
R2
R5 R1 O

R4 R2

O
R3 N O R1 N O

O Pyranoquinolone CH3 R2
R2
Furanoquinoline R4

OH R1 N O
R
R3 N O
R1 Pyranoquinolone
R2 Furanoquinolone
 O (CH2C=O)n

OH O

NH2 NH2
Asam antranilat
O

n=3

O R1

R2 N R1
R
2-Alkyl-4-Quinolone
R6 N R3
R
R5 R4
Acridone R2

N R1
2-alkylquinoline
 Bagaimana dengan yang ini………?
O
HO

OCH3 O
Cinnamoylacetic acid
OCH3 O

O H3C OH
N N CH3
H O
Dictamine Melochinone
Dictamus sp. Melochia tomentosa L
OH

O
? O NH2

N N Anthranilic acid

N N N CH3
H
CH3
Rutaecarpine Glomerine
Glomeris marginata
(defensif agent)
 O

OH
ALKALOIDA DARI H NH2

PHENYLALANIN & TYROSIN Phe O

OH
H3CO NH2
H3CO NH2 H
HO Tyr
N CH3
Mescaline H3CO H3CO O
H3CO
OH CH3
OCH3
H3CO N OH
Pellotine
OCH3 O ?
H3CO
H3C N
OCH3 H O
O N CH3 Securinine

N
? N
O H O
O
OH HO
OCH3 O
Tetrandrine O OH
Betanidin
H
NS SN
H ?
Aranotine O
OH
O
 Alkaloida Phe & Tyr yang
mempunyai aktivitas farmakologi
• Mescaline, Lophopora williamsii – sebagai HALLUSINOGENIK
• Ephedrine, Ephedra sinica – sebagai SIMPATHOMIMETIKA
• Papaverine, Papaver somniverum – SMOOTH MUSCLE RELAXANT
• Tubocurarine, Chondrodendron tomentosum–SKELETAL MUSCLE
RELAXANT
• Tetrandrine, Cyclea peltata – ANTITUMOR
• Codeine, Papaver somniverum – ANALGETIC & ANTITUSSIVE
• Colchicine, Colchicum autumnale – SUPPRESION OF GOUT
• Emetine, Cephaelis ipecacuanha – EMETICA
• Thalicarpine, Thalictrum dassycarpum – ANTITUMOR
• Glaziovine, Octoea glaziovii – ANTIDEPRESSANT
• Morphine, Papaver somniverum – NARCOTIC ANALGESIC
• Fagaronine, Fagara zanthoxyloides – ANTITUMOR
• Dll.
 O

ALKALOIDA BERASAL DARI TRYPTOPHAN OH

O H
NH
NH2
H
N
H H
HN
H
O

OR N H
N NH2
H

Echinulin N
H
N
H O-Glu
HO H
Psilocybin, R= -OPO3 NH
O H
H3C H N O
N
NH
O N
H H
N O H
CH3O NH O N CH3
H H H MeO
HO
O OCH3 O
H
CH3O O OCH3 Strictosidine
O OCH3
N
OCH3
11.Reserpine
Reserpina

34. Ergotamina
Ergotamine
 BEBERAPA AKTIVITAS FARMAKOLOGI DARI
MONOTERPENE INDOL ALKALOIDA
• Ajmalicine, Catharanthus roseus – HYPOTENSIVE
• Ajmaline, Rauvolfia sp. – ANTIARRYTHMIA
• Camptothecine, Camtotheca acuminata – ANTICANCER
• Deserpidine, Rauvolfia canescens – HYPOTENSIVE
• Iboganine, Tabernanthe iboga – PSYCHOMIMETIC
• Leurocrystine, Catharanthus roseus – ANTICANCER
• Quinidine, Remijia sp. – CARDIAC DEPRRESANT
• Quinine, Cinchona sp. – ANTIMALARIA
• Rescinamine, Rauvolfia sp. – HYPOTENSIVE
• Reserpine, Rauvolfia vomitoria – HYPOTENSIVE
• Strychnine, Strychnos nux vomica – CNS DEPRESSANT
• Vincaleucoblastine, Catharanthus roseus – ANTICANCER
• Vincamine, Vinca major – HYPOTENSIVE
• Dll.
 ALKALOIDA INDOL MONOTERPENE

H
be
rv
H ar
NH2
ias
N
i
H Tryptamin Enzyme: NH H O-Glu
Strictosidine synthase
O H
N H O
H
H H
O-Glu O
H
O OCH3
O
Strictosidine
OCH3
Type - 1
Secologanin
Type - 2

Type - 3
Type - 4
Type - 5
 HO N

H H3CO
N

N
N H
H H OH Quinine
N
Yohimbine H3CO
NH
Corynanthe yohimbe O
O
OH
OCH3

H O

CH3O N O CH3
O H OH
O
H OCH3

12.Vincristine
Vinkristina
 O

N
OH
NH2
ALKALOIDA DARI HISTIDINE N
H Histidine
O
H N
OH
O CH3
N
N NH2
NH N
O H H
N Histamine
H Pilocarpine N
Spinachin
Pilocarpus jaboramdi

H
O CH3
N
O H
N

Epi-pilocarpine
 OPP

ALKALOIDA DARI JALUR ISOPRENOIDA IPP

1. Hemiterpene alkaloida OCH3 OPP

2. Monoterpene alkaloida N N
3. Sequiterpene alkaloida DMAP

4. Diterpene alkaloida N
5. Triterpene alkaloida
Alchorneine H2N
6. Steroidal alkaloida
N
H H HN
H N
N
NH2 Pterogynine
N
H HO
O

Veratramine
Chaksine
HO
 ALKALOIDA LAIN-LAIN
• Toxin dari katak Dendrobatidae
• Saxitoxin
• Spermidine dan alkaloida sejenisnya
• Alkaloida peptida makrosiklik
• Racun dari jamur selain peptida makrosiklik
• Maytansinoids
• Alkaloda purina
 H
H H2N (CH2)3NH(CH2)N
4 H2
Spermidine

HN H2N (CH2)3NH(CH2)4NH(CH2)3NH2
Spermine
H

HO O
H
O
H O
NH
Histrionicotoxin
H Dendrobates histrionicoticus HN
HN
O O
O
N CH3
O HOCH2 CH
N3 Frangulanine
CH3 NH
H N O R3
NH CH3
HN + OH H
CH3 O R1
NH2 H3CO N
+ N CH3
H2N N NH N
5. Piosianina
OH
H O NH
CH3 N
O
O N
4. Saksitoksina H3C 6. Khanoklavina-1
Gonyalulax catenella R2
H N O
OH H Xanthine
OCH3
N CH
O3 Coffein, thephyllin
Maytensinol theobromin
Maytenus ovatus
7. Likopodina