Asco Hrmonterapie Prs

RONK
SLO
14.
OKTBRA
2010
Journal
of
CliniCal onCology
P E C I L N Y
L N O K
A S C O
Aktualizcia usmernenia adjuvantnej hormonlnej lieby ien skarcinmom prsnka spozitvnymi hormonlnymi receptormi pre klinick prax odAmerican Society of Clinical Oncology
Harold J. Burstein, Ann Alexis Prestrud, Jerome Seidenfeld, Holly Anderson, Thomas A. Buchholz, Nancy E. Davidson, Karen E. Gelmon, Sharon H. Giordano, Clifford A. Hudis, Jennifer Malin, Eleftherios P.Mamounas, Diana Rowden, Alexander J. Solky, MaryFran R. Sowers, Vered Stearns, Eric P.Winer, Mark R. Somerfield aJennifer J. Griggs
DanaFarber Cancer Institute, Boston, MA; American Society of Clinical Oncology, Alexandria, VA; Breast Cancer Coalition of Rochester; Interlakes Oncology and Hematology, Rochester; Memorial SloanKettering Cancer Center, New York, NY; M. D. Anderson Cancer Center, Houston; Susan G. Komen for the Cure, Dallas, TX; University of Pittsburgh Cancer Institute, Pittsburgh, PA; British Columbia Cancer Agency, Vancouver, British Columbia, Canada; Greater Los Angeles Veterans Affairs Healthcare System, Los Angeles, CA; Aultman Health Foundation, Canton, OH; Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, MD; University of Michigan, University of Michigan Comprehensive Cancer Center, Ann Arbor, MI. Podan 30. septembra 2009; prijat 20. mja 2010; publikovan online pred tlaou na www.jco.org 12. jla 2010. Tento text predstavuje skrten verziu kompletnej aktualizcie usmernenia a obsahuje aktualizovan odporania s krtkou diskusiou prslunej literatry. Kompletn usmernenie s komplexnou diskusiou literatry a s almi tabukami je k dispozcii na www.asco.org/ guidelines/endocrinebreast. Prehlsenie autorov o monom strete zujmov a podiel jednotlivch autorov na prprave lnku sa nachdzaj na jeho konci. Adresa pre korepondenciu: American Society of Clinical Oncology, 2318 Mill Rd, Suite 800, Alexandria, VA, 22314; email: guidelines@asco.org. 2010 by American Society of Clinical Oncology 0732183X/10/28991/$20.00 DOI: 10.1200/JCO.2009.26.3756
Cie Cieom je vytvori odporania zaloen na dkazoch, vychdzajcich zo systematickho prehadu, pre hormonlnu liebu postmenopauzlnych ien s karcinmom prsnka s pozitvnymi hormonl nymi receptormi. Metdy Prehadanie literatry urilo relevantn randomizovan tdie. Prehadan databzy zahali MEDLINE, PREMEDLINE, Cochrane Collaboration Library, vron konferencie Americkej spo lonosti klinickej onkolgie (Annual Meetings of the American Society of Clinical Oncology, ASCO) a Sympzium o karcinme prsnka v San Antoniu (San Antonio Breast Cancer Symposium, SABCS). Primrnymi hadanmi vsledkami boli preitie bez ochorenia (diseasefree survival, DFS), celkov preitie (overall survival, OS) a as do kontralaterlneho karcinmu prsnka. Sekundrne vsledky zahali neiadce udalosti (adverse events, AE) a kvalitu ivota (quality of life, QOL). Panel exper tov prehadal literatru, najm 12 vekch tdi, a vytvoril aktualizovan odporania. Vsledky Adjuvantn lieebn stratgia inkorporujca inhibtor aromatzy (aromatase inhibitor, AI) ako pri mrnu liebu (inicilnu hormonlnu liebu), sekvenn (pouijc tamoxifn aj AI v oboch pora diach) alebo preden (extendovan) (AI po 5 rokoch tamoxifnu) liebu zniuje riziko rekuren cie karcinmu prsnka v porovnan s 5 rokmi samotnho tamoxifnu. daje ukazuj, e pouitie AI v primrnej monoterapii alebo sekvennej liebe po 23 rokoch tamoxifnu prina podobn vsledky. Tamoxifn a inhibtory aromatzy sa odliuj v profile neiadcich inkov a tieto roz diely mu udva preferenciu v liebe. Zver Vbor pre aktualizciu (Update Committee) odpora, aby sa u postmenopauzlnych ien s kar cinmom prsnka s pozitvnymi hormonlnymi receptormi uvaovalo o zalenen AI lieby v istej chvli poas adjuvantnej lieby, i u na zaiatku lieby (upfront therapy) alebo ako sekvenn lieba po tamoxifne. Optimlne naasovanie a trvanie hormonlnej lieby zostva neobjasnen. Vbor pre aktualizciu podporuje starostliv posdenie profilov neiadcich inkov a preferenci pacienta poas rozhodovania, i a kedy nasadi liebu AI. J Clin Oncol 28:37843796. 2010 by American Society of Clinical Oncology VOD
Prv technologick zhodnotenie adjuvantnho pouitia inhibtorov aromatzy (aromatase inhi bitor, AI) pre eny skarcinmom prsnka spozi tvnymi hormonlnymi receptormi publikovala Americk spolonos klinickej onkolgie (Ame rican Society of Clinical Oncology, ASCO) vroku 2002.1 Technologick zhodnotenie bolo aktuali zovan vroku 20032 a2004.3 Odvtedy boli pub
likovan dodaton sprvy zrozsiahlych tdi adjuvantnej hormonlnej lieby. Tieto nov sku tonosti opodstatnili aktualizciu asystematick prehad. Usmernenia ASCO pre prax odraj kon senzus expertov zaloen naklinickch dkazoch aliteratre dostupnch vase, ke boli napsan. Maj zacie pomha lekrom pri klinickom roz hodovan a identifikova otzky isitucie pre al vskum. Kvli rchlemu toku vedeckch inform
188 2010 by American Society of Clinical Oncology
Journal of Clinical Oncology, Vol 28, No 23 (August 10), 2010: pp 37843796
Information downloaded from jco.ascopubs.org and provided by at Lekarska Knihovna LF UK Hradec Kralove on June 20, Copyright 2010 American Society195.113.123.86 2011 from of Clinical Oncology. All rights reserved.
Usmernenie adjuvantnej hormonlnej lieby ien s karcinmom prsnka od ASCO
ci vonkolgii me vyjs najavo nov dkaz oddoby, ke boli tieto usmernenia podan napublikovanie. Usmernenia ahodnotenia nie s kontinulne aktualizovan anemusia odra najnovie dkazy. Usmernenia sa dotkaj iba pecificky vybranch tm vtchto usmerneniach anedaj sa poui pre intervencie, ochorenie at di ochorenia, ktor neboli pecificky vybran. Usmernenia nemu pota sindividulnymi odchlkami medzi pacientmi anemu sa povaova zatak, ktor zahaj vetky sprvne postupy lieby avyluuj in typy lieby. Zodpovednos zaurenie najlepieho postupu lieby pre pacienta je naoetrujcom lekrovi alebo inom poskytovateovi zdravotnej starostlivosti, ktor sa opiera onez visl sksenos apoznanie pacienta. Poda tohto je dodriavanie akchkovek usmernen dobrovon, priom konen rozhodnutie tkajce sa ich pouitia vykon lekr sohadom naindividulne pomery pacienta. Usmernenia ASCO opisuj pouvanie procedr aterapi vklinickej praxi anemu by prevzat nazavedenie pou vania tchto zsahov vkontexte klinickch tdi. ASCO nepre ber zodpovednos zaiadne pokodenie aleboujmu osobm alebo namajetku, ktor vyplynuli vdsledku alebo sa vzahovali kpoui tiu usmernen ASCO, ani zodpovednos zaomyly alebo zanedbania.
METODOLGIA AKTUALIZCIE
Tabuka 1. Shrn odporan 2010 Klinick otzka 1a. Odporanie Ak adjuvantn Postmenopauzlne eny by mali zvi hormonlna lieba by uvanie AI v priebehu adjuvantnej lieby na znenie rizika rekurencie, i u ako mala by ponknut postmenopauzlnym primrnu liebu, alebo po 23 rokoch enm s karcinmom tamoxifnu. Trvanie lieby AI by nemalo presiahnu 5 rokov. prsnka s pozitvnymi hormonlnymi receptormi? Lieba s AI by nemala mimo klinickch tdi presiahnu 5 rokov, i u v primrnej, alebo predenej adjuvantnej liebe. V sekvennej liebe by mali pacientky dosta AI po 2 alebo 3 rokoch tamoxifnu, pri celkovom trvan adjuvantnej hormonlnej lieby 5 rokov. U pacientiek, ktor boli inicilne lieen s AI a preruili liebu pred dosiahnutm 5 rokov lieby, by sa mala zvi inkorporcia tamoxifnu na celkov trvanie 5 rokov adjuvantnej hormonlnej lieby. Pacientkam, ktor inicilne dostali tamoxifn ako adjuvantn liebu, sa me ponknu AI po 23 rokoch (sekvenne), alebo po 5 rokoch (predene) lieby. Najlep as vmeny (switch) AI za tamoxifn (alebo naopak) nie je znmy. Odpora sa vmena po 23 rokoch, ale vmena po 5 rokoch je takisto podloen dostupnmi dajmi. pecifick marker alebo klinick podskupina pecificky predpovedajce, ktor adjuvantn lieebn stratgia (tamoxifn samotn, AI samotn, i AI a tamoxifn) je najlepia, doteraz neboli zisten. U muov s karcinmom prsnka zostva tamoxifn tandardnou adjuvantnou hormonlnou liebou. genotyp CYP2D6 sa neodpora na selekciu adjuvantnej hormonlnej lieby. Odpora sa opatrnos pri sasnom pouvan inhibtorov CYP2D6 (ako napr. bupropionu, paroxetnu alebo fluoxetnu) a tamoxifnu kvli znmym liekovm interakcim. Klinick pracovnci by mali zvi profily neiadcich inkov, preferencie pacientky a preexistujce podmienky, ke diskutuj o adjuvantnch hormonlnych stratgich. Profily neiadcich inkov by mali prediskutova s pacientkami, ke predkladaj monosti dostupnej lieby. Klinick pracovnci mu odporui pacientkam zmeni liebu, ak neiadce inky s neznesiten, alebo ak pacientka dlhodobo nedodruje liebu. eny, ktor s pre alebo perimenopauzlne v ase diagnzy by mali by lieen 5 rokov tamoxifnom.
1b. Ak je sprvne trvanie adjuvantnej hormonlnej lieby?
1c.
Ak sa tamoxifn pod prv, ako dlho by malo trva jeho podvanie predtm, ako sa prejde na liebu AI?
Otzky usmernenia Vbor pre aktualizciu (Update Committee) (tab. A1 vprl.) sa zameral naoptimlnu adjuvantn hormonlnu stratgiu pou itia tamoxifnu, inhibtorov aromatzy, alebo oboch vsekvencii trvanie lieby inhibtorom aromatzy dlhodob neiadce inky lieby AI identifikciu subpopulcie, ktor me zska selektvny itok zlieby zaloenej naAI alebo tamoxifne; innos AI medzi premenopauzlnymi enami; apodobnosti aleborozdiely medzi komerne dostupnmi AI tretej genercie. Prehad a analza literatry Stratgia prehadania literatry. Pre tto aktualizciu tb ASCO vyhodnocoval nedvny systematick prehad zostaven Cancer Care Ontario (CCO), ktor zahal literatru domja 2007.4 MEDLINE, PREMEDLINE aCochranova databza (Cochrane Collaboration databases) boli prehadan odmja 2007 dofebrura 2009 (vprl.), rovnako ako elektronick databzy Sympzia okarcinme prsnka vSan Antoniu (San Antonio Breast Cancer Symposium, SABCS) avronch konferenci ASCO (Annual Meetings of the American Society of Clinical Oncology) odroku 2007 doroku 2009. Zaraovacie avyluovacie kritri. lnky, ktor boli zara den dotohto systematickho prehadu, splnili nasledujce kritri: (1) zsah bol adjuvantn lieba karcinmu prsnka, (2) astnky boli randomizovan naterapie opsan u predtm a(3) podan sprvy obsahovali aspo jeden znasledujcich hadanch primr nych vsledkov: celkov preitie, preitie bez ochorenia alebo pre itie pecificky viazan kukarcinmu prsnka. Boli identifikovan tri rzne lieebn stratgie nazklade naasovania lieby AI: ini cilna hormonlna lieba (alej bude oznaovan ako primrna adjuvantn stratgia), sekvenn lieba sodchlenm lieby, ak bola pacientka bez ochorenia po14 rokoch inicilnej lieby adjuvant nm hormonlnym liekom (najastejie tamoxifnom), alebo preden (extendovan) lieba srandomizciou, ak bola pacientka bez ochorenia po5 rokoch lieby adjuvantnm tamoxifnom.
www.jco.org
2.
Existuj pecifick populcie pacientiek, ktor zskavaj rzny stupe itku z AI v porovnan s tamoxifnom?
3.
Ak s toxicita a rizik uvania adjuvantnej hormonlnej lieby?
4.
S AI innou adjuvantnou liebou u pacientiek, ktor s premenopauzlne v ase diagnzy? Mu sa AI tretej genercie navzjom zamiea?
5.
Vznamn klinick rozdiely medzi komerne dostupnmi AI tretej genercie neboli dodnes preukzan. Vbor pre aktualizciu ver, e postmenopauzlnym pacientkam, ktor netoleruj jeden AI, sa me navrhn tamoxifn alebo in AI.
Skratky: AI, inhibtor aromatzy.
Tento systematick prehad sa sstredil nadvans prospek tvnych randomizovanch klinickch tdi pvodne identifikova nch vborom. Tieto ist tdie boli vybrat aj pre systematick
2010 by American Society of Clinical Oncology 189
Burstein et al.
prehad CCO a rovnako aj pre systematick prehad vykonan Nrodnm intittom pre vskum zdravia (National Institute for Health Research, NIHR) vo Vekej Britnii.5 Boli zisten niek tor dleit obmedzenia existujcej literatry. Zazvltnu pozor nos stoj naasovanie randomizcie (obr. 1). Vina sekvennch tdi avetky rozren tdie randomizovali eny, ktor boli bez rekurencie pomnohch rokoch lieby tamoxifnom, inne vylu ujc eny so skorou rekurenciou ochorenia. Ztchto dvodov sa populcie pacientiek vsekvennch apredench tdich mu vznamne odliova jedna oddruhej aodpacientiek vtdich sprimrnou liebou. alou limitciou je relatvne krtke sledo vanie (folowup). Rekurencia ochorenia desaroia podiagnze nie je vnimon. Najdlh dostupn medin sledovania vsas nch tdich je omlo viac ako 8 rokov, vina tdi m pod statne kratie sledovanie. Pre vinu vsledkov innosti vo vet kch tdich ete mus by dosiahnut medin doby doudalosti. Relatvne skromn poet udalost me tie limitova zvery tdie. Poet aktulnych udalost bol nevek pre veobecne priazniv prognzu pacientiek. Nsledkom vrtochov zbierania dt aasti pacientiek, tie distribcie klinickch podskupn, s vyhodnote nia podskupn saen relatvne malmi vekosami vzorky. Mal vekos vzorky je tie limitciou analzy dostupnch dajov kva lity ivota. Nakoniec, porovnania medzi tdiami s saen kvli rznym defincim cieov tdi.6 Vytvranie konsenzu na zklade dkazov Vbor pre aktualizciu bol poveren prehadanm dkazov zo systematickho prehadu avydanm novch odporan (tab.1). Poda tandardnej praxe ASCO bolo usmernenie predloen doJournal of Clinical Oncology naoponentsk posudok. Obsah usmernenia arukopis posdil aschvlil Vbor ASCO pre usmerne nia pre klinick prax (ASCO Clinical Practice Guidelines Commi ttee) aj Rada riaditeov (Board of Directors) pred ich zverejnenm. Usmernenie a konflikt zujmov Vbor pre aktualizciu bol zostaven v slade s Postupmi narieenie stretu zujmov pri usmerneniach pre klinick prax odASCO (ASCOs Conflict of Interest Management Procedures for Clinical Practice Guidelines). (Procedures s sumarizovan nawww.asco.org/guidelinescoi.) lenovia panelu vyplnili ASCOs disclosure form formulr vyadujci informovanie o finan nch ainch zujmoch, ktor s dleit vo vzahu kpodstate usmernen, vrtane vzahu skomernmi entitami, oktorch sa d odvodnene predpoklada, e by mohli pocti priamy regulan alebo komern dopad vdsledku uverejnenia usmernenia. Kate grie pre informovanie zahaj zamestnaneck vzahy, poraden sk innos, vlastnctvo akci, estn dary, honorre, financovanie vskumu aexpertn svedectv. Vina lenov Vboru pre aktuali zciu vslade sPostupmi neinformovala oiadnych takchto vza hoch. Zverejnenie informci kadho lena Vboru je uveden vprlohe ktomuto usmerneniu.
VSLEDKY
vprl.). Ztoho 49 informovalo ozisteniach zjednej z12 tdi749 alebo boli systematickmi prehadmi alebo metaanalzami tejto sku piny tdi rozhodujcich pre adjuvantn hormonlnu liebu.4,5054 Trins lnkov sprimrnymi dajmi bolo vyhadanch doplnko vou extrakciou. P dokumentov dostupnch poskonen prvot nho vyhadvania bolo posdench tie.55,56
ODPORANIA USMERNENIA
Vsledky zhrnutia prehadu literatry Odposlednej aktualizcie ASCO bolo vybratch 442 publiko vanch lnkov a42 prezentci, posterov alebo abstraktov (obr. A1
Klinick otzka 1a. Ak adjuvantn hormonlna lieba by mala by ponknut postmenopauzlnym enm skarcinmom prsnka spozitvnymi hormonlnymi receptormi? Odporanie 1a. Vbor pre aktualizciu odpora nazklade dajov zrandomizovanch, kontrolovanch tdi, aby sa uviny postmenopauzlnych ien zvilo uvanie AI vpriebehu adjuvant nej lieby naznenie rizika rekurencie, i u ako primrna lieba, alebo po23 rokoch tamoxifnu stratgie, ktor dosiahli ekvi valentn vsledky vprospektvnych tdich. Trvanie lieby AI by nemalo presiahnu 5 rokov. Aktualizcia literatry adiskusia 1a. Vporovnan s5 rokmi samotnho tamoxifnu zlepuje pouvanie AI i u vprimrnej, sekvennej alebo predenej liebe preitie bez ochorenia azniuje riziko udalost ukarcinmu prsnka, zahajcich vzdialen reku renciu, lokoregionlnu rekurenciu akontralaterlny karcinm prs nka (tab. 2 a3 obr. 1). Vabsoltnych hodnotch je redukcia rizika rekurencie priliebe zaloenej naAI vporovnan stamoxifnom mierna, typicky dosahuje < 5 % poas mnohch rokov sledovania (tab. 2). Tamoxifn alieba zaloen naAI s ekvivalentn vzmy sle celkovho preitia, ke s pouit i vprimrnej, alebo vpred enej lieebnej stratgii (tab. 4). Vdvoch zo iestich tdi so sek vennou lieebnou stratgiou sa dosiahlo tatisticky signifikantn zlepenie celkovho preitia vporovnan stamoxifnom samot nm, hoci absoltny rozdiel vcelkovom preit bol mierny (tab.4). Udalosti pri karcinme prsnka, ako napr. lokoregionlna rekuren cia,kontralaterlny karcinm prsnka askor vzdialen metasta tick rekurencia, s pre pacientky klinicky vznamn. Pre tieto pr iny Vbor pre aktualizciu odpora zvi liebu AI vistej chvli poas adjuvantnej hormonlnej lieby, aj ke iba niekoko tdi ukzalo tatisticky signifikantn rozdiel vcelkovom preit. Sekvenn lieba. Dve tdie priamo porovnali primrnu monoterapiu so sekvennou liebou ako inicilny 5ron hor monlny reim. tdia Medzinrodnej skupiny pre prsnk 198 (Breast International Group 198, BIG 198) porovnala primrnu monoterapiu tamoxifnom alebo AI oproti sekvennej liebe tamo xifnom nasledovanej AI, alebo liebe AI nasledovanej tamoxif nom.39 Viacnrodn tdia adjuvantnho tamoxifnu aexemestanu (Tamoxifen Exemestane Adjuvant Multinational, TEAM) porov nala sekvenn liebu tamoxifnom nasledovan AI oproti samot nmu AI.56,57 Ani jedna tdia nepreukzala klinick alebo ta tisticky signifikantn rozdiely medzi pacientkami, ktor dostali samotn AI, tamoxifn so sekvennm AI, alebo vprpade BIG 198 AI so sekvennm tamoxifnom, vyjadren vpreit bez ocho renia alebo celkovom preit. Avak vBIG 198 bola lieba nabze AI superirna nad monoterapiou tamoxifnom, pokia ide opre itie bez ochorenia (tab. 2).39 Tieto daje podporuj odporanie zaleni liebu AI vuritej chvli vpriebehu prvch 5 rokoch adju vantnej hormonlnej lieby, i ako primrnu liebu alebo vsek vencii stamoxifnom.
Journal of CliniCal onCology
Klinick otzka 1b. Ak je sprvne trvanie adjuvantnej hor monlnej lieby? Odporanie 1b. Lieba sAI by nemala mimo klinickch tdi presiahnu 5 rokov, i u vprimrnej alebo predenej adjuvant nej liebe. Vsekvennej liebe Vbor pre aktualizciu odpora nazklade dostupnch dkazov zrandomizovanch, kontrolova nch tdi, aby pacientky dostali AI po2 alebo 3 rokoch tamo xifnu, pri celkovom trvan adjuvantnej hormonlnej lieby 5 rokov. Vbor pre aktualizciu odpora, aby pacientky, ktor boli ini cilne lieen sAI apreruili liebu pred dosiahnutm 5 rokov lieby, dostali tamoxifn nacelkov trvanie 5 rokov adjuvantnej hormonlnej lieby. Aktualizcia literatry adiskusia 1b. Je vznamn, e iadna tdia priamo neporovnala sekvenn alebo preden adjuvantn stratgie navzjom alebo primrne oproti predenm stratgim. tdie pouvaj rzne doby trvania celkovej hormonlnej lieby arzne doby trvania lieby AI atamoxifenom. Nie je znme, i tieto rozdiely vdobe trvania lieby s klinicky signifikantn. Opti mlne trvanie lieby vextendovanom reime nie je vtejto chvli jasn. daje obezpenosti aefektivite zprimrnych tdi podpo ruj trvanie lieby AI do5 rokoch ako primrnu adjuvantn strat
giu, trvanie pouit vdvoch tdich predenej terapie po5rokoch tamoxifnu. Terapeutick reim pre pacientky vsekvennch tdich trval 5 rokov. iadne daje nepodporuj klinick itok ztrvania lieby AI dlhie ako 23 roky prisekvennej stratgii. daje zrandomi zovanch kontrolovanch tdi demontruj, e eny, ktor dostali primrnu liebu AI, by mali by lieen celkovo 5 rokov eny, ktor dostali nazaiatku tamoxifn ansledne mali zmenen liebu naAI, by mali dosta celkovo aspo 5 rokov hormonlnej lieby. eny, ktor dostali preden adjuvantn liebu, by mali dosta cel kovo 810 rokov hormonlnej lieby 5 rokov tamoxifn nasle dovan 35 rokmi AI. Vbor pre aktualizciu priznva, e tieto odporania prinaj nezvyajn schmu rznych db trvania adjuvantnej hormonlnej lieby, vzvislosti odpouitej lieebnej stratgie. Je to funkciou ponknutia AI vrznom momente vslade skadou stratgiou. Odporan limit trvania AI lieby je cel kovo 5rokov naprie stratgiami. Dve tdie MA.17R aNrodn chirurgick adjuvantn projekt pre prsnk arevo (NSABP B42, National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B42) sk maj, i dlhie trvanie lieby AI zlepuje vsledky, zvery vak ete nie s dostupn.
Tabuka 2. Preitie bez ochorenia Medin sledovania (mesiace) 100 76 47,8 71 71 72 64 61 55,7 42 30,1 ITTg 64 62,3 30 089,7 3,260 <12 a 84 1695 1293 Poet sledovanch pacientov AI 3 125 2 463 903 1 548 1 540 1 865 223 4 868 2 352 347 489 2 583 386 783 Kompartor 3 116 2 459 900 1 546 1 546 1 849 225 4 898 2 372 349 490 2 587 466 779 Udalosti preitia bez ochorenia AI Poet 817 509 72 259 236 227 39 714 354 26 38 164 30 37 7,5 7,8 6,3 7,8 4,7 % 26,1 20,7 8,0 16,7 15,3 12,2 17,5 Kompartor Poet 887 565 65 248 248 261 63 712 455 37 56 235 57 52 10,6 11,4 9,1 12,2 6,7 % 28,5 23,0 7,2 16,0 16,0 14,1 28 HR 0,90 0,88 1,10 1,05 0,96 0,85 0,57 0,97 0,76 0,69 0,66 0,68 0,62 0,68 95% CI 0,820,99 0,780,99a 0,781,53 0,841,32b 0,761,21b 0,711,01c,d 0,380,85e 0,881,08 0,660,88 0,421,14 0,441,00 0,550,83 0,400,96h p 0,025 0,03 0,59 NR NR 0,067 0,005 0,604 < 0,001 0,14f 0,049 < 0,001 0,031 0,07
tdia Primrne ATAC20 BIG 19841 ABCSG1222 Sekvenn BIG 19841 ABCSG829 ITA9 TEAM56 IES13 NSAS BC038 ARNO 9533 Preden MA.1725 ABCSG6a30 NSABP B3336
Rameno ANA vs. TAM ITT LET vs. TAM ITT ANA vs. TAM TAM/LET vs. LET LET/TAM vs. LET TAM/ANA vs. TAM ITT ITT TAM/EXE vs. EXE ITT ITT
Rozsah (mesiace) 0126
POZNMKA. Percento vypotan ako poet udalost delen potom sledovanch pacientov. Skratky: AI, inhibtor aromatzy; HR, pomer rizk (hazard ratio); ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination), Arimidex, tamoxifn, samotn alebo v kombincii (tdia); ANA, anastrozol; TAM, tamoxifn; ITT (intent to treat), so zmerom lieby; BIG (Breast International Group), Medzinrodn skupina pre prsnk; LET, letrozol; ABCSG (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group), Rakska tudijn skupina pre karcinm prsnka a hrubho reva; NR (not reported), nehlsen; ITA (Italian Tamoxifen Anastrozole), Taliansky tamoxifn a anastrozol (tdia); TEAM (Tamoxifen Exemestane Adjuvant Multinational), Viacnrodn tdia adjuvantnho tamoxifnu a exemestanu; EXE, exemestan; IES (Intergroup Exemestane Study), Medziskupinov tdia s exemestanom; NSAS (National Surgical, Adjuvant Study), Nrodn chirurgick adjuvantn tudijn (skupina); ARNO, tdia ArimidexNolvadex; NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project), Nrodn chirurgick adjuvantn projekt pre prsnk a revo. a Analza zaha iba pacientky z ramien s monoterapiou, skrenia (crossovers) neboli cenzorovan. b 99% intervaly spoahlivosti (confidence interval, CI) pouit na potanie pri viacnsobnch porovnaniach. c Preitie bez relapsu zaha loklnu a vzdialen rekurenciu, kontralaterlny karcinm prsnka a mrtie bez rekurencie. d Pacientky, ktor preli na skren liebu, boli cenzorovan. e Preitie bez udalosti zaha lokoregionlnu a vzdialen rekurenciu, druh primrne ochorenie (vrtane kontralaterlneho karcinmu prsnka) a mrtia bez rekurencie. f Boli hlsen dve rzne hodnoty p (p = 0,06 v abstrakte; p = 0,14 na posteri) g Sedemns pacientiek vynechanch z ITT analzy. h Preitie bez rekurencie.
www.jco.org
Burstein et al.
Tabuka 3. Kontralaterlny karcinm prsnka Medin sledovania (mesiace) 100 68 33 72 55,7 30,1 64 62,3 089,7 <12 a 84 Poet sledovanch pacientov AI 3 125 4 003 4 898 1 865 2 352 489 2 583 386 Kompartor 3 116 4 007 4 868 1 849 2 372 490 2 587 466 Udalosti kontralaterlneho karcinmu prsnka AI Poet 61 16 21 19 18 7 30 6 % 1,9 0,4 0,4 1,0 0,76 1,4 1,16 1,6 Kompartor Poet 87 27 17 29 35 5 49 11 % 2,8 0,7 0,3 1,6 1,5 1 1,89 2,4 HR 0,68 NR NR 0,64 0,57 NR 0,61 0,67 95% CI 0,490,94 NR NR 0,361,13 0,330,98 NR 0,390,97 p 0,02 NR NR NR 0,04 NR 0,033
tdia Primrne ATAC20 BIG 1985 TEAM32 Sekvenn ABCSG829 IES13 ARNO 9533 Preden MA.1728 ABCSG6a30
Rameno ANA vs. TAM ITT LET vs. TAM EXE vs. TAM ITT* TAM/ANA vs. TAM ITT ITT
Rozsah (mesiace)
0,251,80 0,422
POZNMKA. Percento vypotan ako poet udalost delen potom sledovanch pacientov. Skratky: AI, inhibtor aromatzy; HR, pomer rizk (hazard ratio); ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination), Arimidex, tamoxifn, samotn alebo v kombincii (tdia); ITT (intent to treat), so zmerom lieby; BIG (Breast International Group), Medzinrodn skupina pre prsnk; LET, letrozol; TAM, tamoxifn; NR (not reported), nehlsen; TEAM (Tamoxifen Exemestane Adjuvant Multinational), Viacnrodn tdia adjuvantnho tamoxifnu a exemestanu; EXE, exemestan; ABCSG (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group), Rakska tudijn skupina pre karcinm prsnka a hrubho reva; ANA, anastrozol; IES (Intergroup Exemestane Study), Medziskupinov tdia s exemestanom; ARNO, tdia ArimidexNolvadex. *daje pre kontralaterlne riziko v tdii TEAM boli hlsen pre porovnanie inicilnej lieby TAM vs. EXE, ale nie pre TAM/EXE vs. EXE do tejto chvle. Doba sledovania pre vetky pacientky v TEAM je 33 mesiacov (daje za tmi cenzorovanmi). Riziko kontralaterlneho karcinmu prsnka.
Klinick otzka 1c. Ak sa tamoxifn pod prv, ako dlho by malo trva jeho podvanie predtm, ako sa prejde naliebu AI? Odporanie 1c. Vbor pre aktualizciu odpora nazklade dostupnch dkazov zrandomizovanch kontrolovanch tdi, e pacientkam, ktor inicilne dostali tamoxifn ako adjuvantn liebu, sa me ponknu AI po23 rokoch (sekvenne) alebo po5rokoch (extendovane) lieby. as vmeny (switch) AI zatamo xifn (alebo naopak), ktor by maximlne zlepil vsledky, nie je znmy zdostupnch priamych dkazov. Vbor pre aktualizciu odpora vmenu po23 rokoch nazklade dajov zo sekven nch tdi, ktor pouili tto stratgiu. Vmena po5 rokoch je takisto stratgia, ktor je podloen predenmi adjuvantnmi randomizovanmi tdiami. Aktualizcia literatry adiskusia 1c. Vo vine tdi sek vennej lieby pacientky preli ztamoxifnu naAI po23 rokoch lieby. Niektor pecifikovali presn moment vmeny, zatia o ostatn dovoovali vmenu vrmci irokho okna. Dotdi spred enou liebou vstupovali pacientky, ktor u dostali tamoxifn vpriemere 5 rokov (obr. 1). Zo sekvennch alebo vmennch tdi iba doBIG 198,58 TEAM31 aRakskej tudijnej skupiny pre karcinm prsnka ahrubho reva (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group, ABCSG8)59 vstupovali pacientky pred zah jenm adjuvantnej hormonlnej lieby. Ostatn sekvenn avetky preden tdie randomizovali pacientky, ktor boli bez rekurencie poviacerch rokoch tamoxifnu. daje nestaia nato, aby sa sta novilo najlepie trvanie lieby tamoxifnom pred vmenou zaAI. Tri tdie predenej adjuvantnej lieby, ktor pouili liebu AI poas 35 rokoch po5 rokoch tamoxifnu ukzali, e lieba me zni riziko rekurencie karcinmu prsnka (tab. 2, tab. A2 vprl.) akontralaterlneho karcinmu prsnka (tab. 3), ale nezlepuje cel kov preitie (tab. 4). Vbor pre aktualizciu odpora preden liebu AI pre postmenopauzlne pacientky, ktor ukonili 5 rokov tamoxifnu.
Pri novodiagnostikovanch pacientkach alebo pacientkach, ktor uvali tamoxifn 25 rokov, nie je znme, i vmena ztamo xifnu naAI skr alebo neskr je efektvnejia pre dlhodob pre itie bez ochorenia. Pre nedostatok priamych porovnvajcich dkazov Vbor pre aktualizciu odpora zvenie vmeny naAI po23 rokoch lieby tamoxifnu. Toto odporanie je oboznmen sniekokmi pozorovaniami. Poprv, tdia ArimidexNolvadex (ARNO) 95 aj tdia ABCSG8, ktor previedli pacientky ztamo xifnu naAI po2 alebo 3 rokoch, ukzali prospech vpreit, rov nako ako ukzala metaanalza sekvennch tdi29,33,60 (tab. 3). Podruh, kad rameno zaloen naAI vBIG 198, vrtane tch svmenou po2 rokoch, zlepilo preitie bez ochorenia relatvne k5 rokom tamoxifnu39 (tab. 2). Zalenenie AI doadjuvantnho lieebnho reimu vuritom momente poas prvch 5 rokov hor monlnej lieby prina klinick zlepenia. Klinick otzka 2. Existuj pecifick populcie pacientiek, ktor zskavaj rzny stupe itku zAI vporovnan stamoxif nom? Odporanie 2. Priame dkazy zrandomizovanch tdi neod halili pecifick marker alebo klinick podskupinu, ktor by pe cificky predpovedali, ktor adjuvantn lieebn stratgia tamo xifn alebo AI monoterapia i sekvenn lieba by maximlne zlepila vsledky pacientky, ktor ju dostvala. Umuov skarcin mom prsnka zostva tamoxifn tandardnou adjuvantnou hormo nlnou liebou. Vbor pre aktualizciu odpora nepouva geno typ CYP2D6 naselekciu adjuvantnej hormonlnej lieby. Vbor pre aktualizciu odpora opatrnos pri sasnom pouvan inhibto rov CYP2D6 (ako napr. bupropion, paroxetn alebo fluoxetn; tab.5) atamoxifnu kvli znmym liekovm interakcim. Aktualizcia literatry a diskusia 2. Hormonlna lieba je inn iba upacientiek sndormi, ktor exprimuj hormonlne receptory ako estrognov receptor (estrogen receptor, ER) a/alebo progesternov receptor.61,62 Vekos tumoru, nodlny stav, gra
Tabuka 4. Celkov preitie Medin sledovania (mesiace) 100 76 47,8 72 71 71 64 61 55,7 42 30,1 ITT 64 62,3 30 089,7 3,260 <12 a 84 1695 1293 Rozsah (mesiace) Poet sledovanch pacientov AI 3 125 2 463 903 1 865 1 548 1 540 223 4 868 2 352 347 489 2 583 386 783 Kompartor 3 116 2 459 900 1 849 1 546 1 546 225 4 898 2 372 349 490 2 587 466 779 mrtia z celkovho preitia AI Poet 629 303 27 138 154 123 12 % 20,1 12,3 3,0 7,4 9,9 8,0 5,4 Kompartor Poet 624 343 15 165 137 137 21 % 20,0 14,0 1,7 9,0 8,9 8,9 9,3 HR 1,00 0,81 1,8 0,78 1,13 0,90 0,56 95% CI 0,891,12 0,690,94* 0,953,38 p 0,99 0,08 0,70
tdia Primrne ATAC20 BIG 19841 ABCSG1222 Sekvenn ABCSG829 BIG 19841 ITA9 TEAM56 IES13 NSAS BC038 ARNO 9533 Preden MA.1725 ABCSG6a30 NSABP B3336
Rameno ANA vs. TAM ITT LET vs. TAM ITT ANA vs. TAM TAM/ANA vs. TAM ITT TAM/LET vs. LET LET/TAM vs. LET ITT TAM/EXE vs. EXE ITT ITT
0,620,98 0,032 0,831,53 0,651,24 0,281,15 0,891,14 0,711,02 0,280,99 0,781,22 0,591,34 NR NR 0,1 0,999 0,08 0,59 0,045 0,853 0,570 NR
NR (90,6% preitie) 222 NR 15 154 40 16 3,1 6,0 10,4 2,0 9,4
NR 1,00 (90,6% preitie) 261 NR 28 155 55 13 5,7 6,0 11,8 1,7 11,0 0,85 NR 0,53 0,98 0,89 NR
POZNMKA. Percento vypotan ako poet udalost delen potom sledovanch pacientov. Skratky: AI, inhibtor aromatzy; HR, pomer rizk (hazard ratio); ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination), Arimidex, tamoxifn, samotn alebo v kombincii (tdia); ANA, anastrozol; TAM, tamoxifn; ITT (intent to treat), so zmerom lieby; BIG (Breast International Group), Medzinrodn skupina pre prsnk; LET, letrozol; ABCSG (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group), Rakska tudijn skupina pre karcinm prsnka a hrubho reva; NR (not reported), nehlsen; ITA (Italian Tamoxifen Anastrozole), Taliansky tamoxifn a anastrozol (tdia); TEAM (Tamoxifen Exemestane Adjuvant Multinational), Viacnrodn tdia adjuvantnho tamoxifnu a exemestanu; EXE, exemestan; IES (Intergroup Exemestane Study), Medziskupinov tdia s exemestanom; NSAS (National Surgical Adjuvant Study), Nrodn chirurgick adjuvantn tudijn (skupina); ARNO, tdia ArimidexNolvadex; NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project), Nrodn chirurgick adjuvantn projekt pre prsnk a revo. *Analza zaha iba pacientky z ramien s monoterapiou, skrenia (crossover) neboli cenzorovan. Pacientky, ktor preli na skren liebu, boli cenzorovan. 99% intervaly spoahlivosti (confidence interval, CI) pouit na potanie pri viacnsobnch porovnaniach. Sedemns pacientiek vynechanch z ITT analzy.
ding, kvantitatvne hladiny expresie hormonlnych receptorov, nadmern expresia HER2, markery prolifercie askre rekuren cie poda 21gnov63 s prognostick faktory upacientiek, ktor dostvaj hormonlnu liebu.37 Tieto prognostick markery pom haj definova relatvne riziko rekurencie poas prvch 510 rokoch podiagnze. Dleit tdie adjuvantnej AI lieby zahali pacientky stumormi spozitvnymi hormonlnymi receptormi, veobecne bez ohadu na ostatn markery alebo tdium. Retrospektvne podskupinov analzy zniektorch tdi posudzovali rzne pro gnostick faktory upacientiek, ktor dostvali tamoxifn alebo AI liebu. Vtchto retrospektvnych tdich sa zd, e vekos tumoru, nodlny stav, vek, kvantitatvne hladiny ER aprogesternovch receptorov, expresia HER2,44,60 grading, Ki6749 askre rekurencie poda 21 gnov64 slia ako prognostick faktory pre riziko reku rencie karcinmu prsnka upacientiek dostvajcich i u tamo xifn alebo AI liebu (tab. A3 vprl.). Tradin domnienka, e adjuvantnou liebou sa dosahuje pro porn znenie rizika, navrhuje, e rozdiely vklinickch vsled koch medzi rozlinmi liebami bud pravdepodobne vznamnej ie upacientiek svysoko rizikovm karcinmom prsnka. Naopak, medzi enami snzko rizikovmi tumormi bud rozdiely vo vsled koch medzi liebami nabze AI atamoxifnom alebo medzi pri mrnym alebo sekvennm pouitm AI pravdepodobne menie, ak vbec prtomn. Objavujce sa daje zBIG 198, zd sa, potvr
www.jco.org
dzuj tieto domnienky.37,65 Avak dostupn retrospektvne pod skupinov analzy s zviazan chbajcimi dtami oniektorch pacientkach, technickmi obmedzeniami vo vykonan korelanho markerovho testovania, testovania viacnsobnch hypotz, rzno rodmi pouitmi testami vrznych tdich anedostatkom pro spektvnych potvrdzujcich dajov. Na zklade dkazov z randomizovanch klinickch tdi avslade sodporanm Vbor pre aktualizciu odporuil liebu AI spouitm nazaiatku alebo sekvenne stamoxifnom, nasle dovanom AI, bez ohadu naakkovek pecifick klinick podsku pinu alebo prognostick marker. Karcinm prsnka umuov. Neexistuje iaden dkaz nazhod notenie innosti adjuvantnej lieby AI umuov. Tamoxifn zostva tandardnou adjuvantnou hormonlnou liebou umuov skar cinmom prsnka.66 Genotyp CYP2D6. Hromadiace sa daje naznauj, e variabi lita v metabolizme tamoxifnu me ovplyvni srov hladiny metabolitu tamoxifnu endoxifenu, ktor me nsledne ovplyv ni pravdepodobnos rekurencie karcinmu upacientov lieench tamoxifnom.6673 Faktory, ktor prispievaj ktejto variabilite, zah aj simultnne uvanie inch liekov, ktor inhibuj izoenzm CYP2D6 (ktor men tamoxifn naendoxifn) afarmakogenetick variciu (polymorfizmus) valelch CYP2D6. Nie je znme, i tieto varicie vgenotype CYP2D6 zodpovedaj zarozdiely vo vsled koch medzi pacientkami lieenmi tamoxifnom. Dostupn dta
Burstein et al.
tdia
ATAC111
-5
-4
-3
-2
-1
as od randomizcie 1 2 3 4
60-mes. stratgia, medin sledovania 100 mes. postmenopauzlne, HR(+)
TAM ANA TAM + ANA LET TAM LET (2 r.), TAM (3 r.) TAM (2 r.), LET (3 r.) TAM + GOS ANA + GOS TAM + GOS + ZOL ANA + GOS + ZOL
BIG 1-9839
60-mes. stratgia, medin sledovania 76 mes. (monotx), 71 mes. (vmena) postmenopauzlne, HR(+)
ABCSG-1222
36-mes. stratgia, medin sledovania 47,8 mes. premenopauzlne, ER a/alebo PR(+)
Sekvenovanie ABCSG-859
primrna randomizcia 60-mes. stratgia, medin sledovania 72 mes. postmenopauzlne, ER(+)/PR(+), iadna chemoterapia TAM TAM (2 r.), ANA (3 r.) TAM ANA TAM (2 r.), EXE (2 r.) EXE TAM (23 r.) TAM EXE TAM ANA TAM ANA
ITA112
randomizcia do 23 r. lieby (celkovo 5 r.) medin sledovania 64 mes. postmenopauzlne, ER(+), uzliny(+)
TAM (23 r.)
TEAM31
primrna randomizcia 60-mes. stratgia, sledovanie 61 mes. postmenopauzlne, ER a/alebo PR(+)
IES113
randomizcia do 23 r. lieby (celkovo 5 r.) medin sledovania 55,7 mes. postmenopauzlne, ER(+) alebo neznme
N-SAS BC-038
randomizcia do 14 r. lieby (celkovo 5 r.) medin sledovania 42 mes. postmenopauzlne
TAM (14 r.)
ARNO 95114
randomizcia do 3 r. lieby (celkovo 5 r.) medin sledovania 30,1 mes. postmenopauzlne, odpovedajce na hormn
TAM (2 r.)
Preden adjuvancia MA.17115
5 r. TAM, randomizcia do 60 mes. lieby medin sledovania 64 mes. postmenopauzlne, HR(+)
TAM ANA Placebo
LET Placebo
ABCSG-6a
116
5 r. TAM, randomizcia do 36 mes. lieby medin sledovania 62,3 mes. postmenopauzlne, odpovedajce na hormn
TAM
NSABP B-33117
5 r. TAM, randomizcia do 60 mes. lieby medin sledovania 30 mes. postmenopauzlne, ER(+) alebo PR(+)
TAM
EXE Placebo
Obrzok 1. Schma zahrnutch tdi. ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination), Arimidex, tamoxifn, samotn alebo v kombincii (tdia); mes., mesiace; HR(+) (hormone receptorpositive), pozitvne hormonlne receptory; TAM, tamoxifn; ANA, anastrozol; BIG (Breast International Group), Medzinrodn skupina pre prsnk; FU (followup), sledovanie; monotx, monoterapia; LET, letrozol; r., roky; ABCSG (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group), Rakska tudijn skupina pre karcinm prsnka a hrubho reva; ER(+) (estrogen receptorpositive), pozitvne estrognov receptory; PR(+) (progesterone receptorpositive), pozitvne progesternov receptory; GOS, gosereln; ZOL, kyselina zoledrnov; ITA (Italian Tamoxifen Anastrozole), Taliansky tamoxifn a anastrozol (tdia); TEAM (Tamoxifen Exemestane Adjuvant Multinational), Viacnrodn tdia adjuvantnho tamoxifnu a exemestanu; EXE, exemestan; IES (Intergroup Exemestane Study), Medziskupinov tdia s exemestanom; NSAS (National Surgical Adjuvant Study), Nrodn chirurgick adjuvantn tudijn (skupina); ARNO, tdia ArimidexNolvadex; NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project), Nrodn chirurgick adjuvantn projekt pre prsnk a revo.
Tabuka 5. Najastejie pouvan inhibtory CYP2D6 Siln inhibtory bupropion fluoxetn paroxetn quinidn Stredne siln inhibtory duloxetn terbinafn Slab inhibtory amiodaron cimetidn sertraln Flockhart DA: http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.asz.
ofarmakogenetike CYP2D6 s nedostaton nato, aby sa odpo ruilo testovanie ako prostriedok nastanovenie adjuvantnej hor monlnej stratgie. Vbor pre aktualizciu si uvedomuje hromadiace sa dkazy ointerakcich liekliek medzi tamoxifnom aostatnmi liekmi inhibujcimi CYP2D6 (ako napr. buproprion, paroxetn alebo fluoxetn; tab. 5). Dkazn spjanie takchto interakci svsled kami karcinmu prsnka zostva limitovan anepriame. Pacientky jasne profitujce zo znmych inhibtorov CYP2D6 sa mu vyhn tamoxifnu kvli potencionlnym farmakologickm interakcim. Naopak eny uvajce tamoxifn by mohli uprednostni vyhnu tie sa simultnnemu uvaniu znmych inhibtorov CYP2D6, ak s dostupn vhodn alternatvy. Klinick otzka 3. Ak s toxicita arizik uvania adjuvant nej hormonlnej lieby? Odporanie 3. Vbor pre aktualizciu odpora, aby klinick pracovnci zvili profily neiadcich inkov, preferencie pacientky apreexistujce podmienky, ke odporaj adjuvantn hormonlnu stratgiu postmenopauzlnym enm. Klinick pracovnci by mali prediskutova profily neiadcich inkov, ke predkladaj monosti dostupnej lieby. Vbor pre aktualizciu navrhuje, aby klinick pracov nci zvili odporui pacientkam zmeni liebu, ak neiadce inky s neznesiten, alebo ak pacientka dlhodobo nedodruje liebu. Aktualizcia literatry adiskusia 3. Tamoxifn aAI s ve obecne dobre tolerovan, ale s spojen so pecifickou toxicitou, vtane inkov nakosti, kardiovaskulrny systm agynekologick zdravie. Rzne profily neiadcich inkov s funkciou rznych mechanizmov psobenia. Tamoxifn je selektvny modultor ER so zmieanou pro aantiestrognovou aktivitou, zatia o AI dosa huj takmer kompletn potlaenie estrognov upostmenopauzl nych ien. Vbor pre aktualizciu nenaiel dkaz, e lieba AI je menej toxick alebo lepie tolerovan ako tamoxifn. Obe liekov skupiny maj odlin profily neiadcich inkov, ktor opodstat uj individualizovan liebu pacientov. Podtdie zvekch randomizovanch tdi ukazuj veo becne dobre zachovan apodobn skre kvality ivota uien dost vajcich akkovek adjuvantn hormonlne lieby. 18,36,43,48,7477 Stu pe viny bench neiadcich inkov je mierny a stredn uviny pacientiek, zvan neiadce inky s vzcne. Dlho dob profily neiadcich inkov pre pacientky lieench tamoxif nom s pevne stanoven zhistorickej literatry.78 Neskor inky lieby AI ete zostva plne charakterizova.
www.jco.org
Tab. A4 a A8 vprl. zahaj skrten zoznam neiadcich inkov, zostaven zlieenia hodnotenho vprospektvnych ran domizovanch tdich diskutovanch vtomto dokumente. Tamo xifn aAI maj rozdielne vplyvy nakardiovaskulrne zdravie. daje naznauj, e AI s asociovan snrastom kardiovaskulrnych ochoren, mono zahajc ischemick chorobu srdca, hoci vabsoltnych slach vsasnosti sa ver, e akkovek rozdiely s mal.40,51 Vporovnan stamoxifnom je lieba AI asociovan so zvenm rizikom hypercholesterolmie aj hypertenzie. Dta s nedostaton navylenie klinicky signifikantnch rozdielov vkardiovaskulrnych chorobch asociovanch sAI. Tamoxifn je spojen so zvenm rizikom venznych tromboembolickch pr hod, dvajc 12% zvenie rizika pre hlbok ilov trombzu vporovnan so enami, ktor uvaj AI (tab. A5 vprl.).51 daje orelatvnej incidencii mozgovch prhod pri tamoxifne alebo AI s nerozhodn. Nalepiu charakteristiku potencionlnej kardio toxicity lieby AI je potrebn dlhie sledovanie. Tamoxifn aAI maj odlin inky namuskuloskeletlne zdravie aprznaky. Vporovnan stamoxifnom sa AI spjaj sv ou stratou kostnej minerlovej denzity17 azlomeninami (tab.A6 v prl.). Incidencia osteoporzy a kostnch zlomenn79 sa li opribline 24 % vtdich sprimrnou adjuvantnou hormonl nou liebou porovnvajcich tamoxifn sAI;11,19,21 riziko je zv en pri liebe AI. Randomizovan klinick tdie naznauj, e lieba bisfosfontom me zmierni stratu kostnej denzity asoci ovan sAI.21,8082 Dlhodob vplyv lieby AI nariziko osteoporzy ariziko zlomenn nebol opsan. Vyzrievanm klinickch dajov ahromadenm klinickej sk senosti sa stalo zrejm, e AI zapriuj muskuloskeletlny/artral gick syndrm. Tento syndrm je charakterizovan kostnmi a kbovmi symptmami, asto opisovanmi pacientkami ako boles, stuhnutie alebo pobolievanie, ktor je symetrick anespja sa sostatnmi prznakmi reumatologickch ochoren.46,8386 Preva lencia tohto syndrmu je nejasn, hoci sa zd by vemi rozren. Vina pacientiek m mierne a stredne ak prznaky. Interven cie soverenou innosou proti muskuloskeletlnym symptmom asociovanch sAI nie s znme. Preruenie lieby AI prinesie zvy ajne avu odsymptmov vpriebehu 810 tdov. Tamoxifn aAI maj rozdielne inky nagynekologick zdra vie; neiadce inky s benejie medzi enami, ktor dostvaj tamoxifn. Vo veobecnosti je tamoxifn asociovan so zvenm rizikom karcinmu maternice (pribline 1 % pacientov), beng nych endometrilnych patologickch stavov (vrtane krvcania, polypov ahyperplzie), hysterektomie avaginlnych vtokov (tab. A7 vprl.). Inhibtory aromatzy sa zdaj by menej asto spo jen snvalmi tepla, ako sa spja tamoxifn (tab. A8 vprl.). Obe tdie MA.17 aArimidex, tamoxifn, samotn alebo vkombi ncii (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination, ATAC) podali sprvu oniej incidencii suchosti vpove medzi pacient kami lieenmi tamoxifnom.74,77 Nadruhej strane Medziskupinov tdia sexemestanom (Intergroup Exemestane Study, IES) doku mentovala podobn miery suchosti vpove medzi oboma lieeb nmi ramenami18 atdia TEAM tatisticky vyie miery suchosti vpove upacientiek dostvajcich sekvenne tamoxifn aexe mestan vporovnan so samotnm exemestanom.56 Vsledky vstrate libida boli zmiean: MA.17 aIES zaznamenali podobn miery, zatia o pacientky lieen AI vtdii ATAC mali miery vyie (tab. A8 vprl.).31,75,76
Burstein et al.
Klinick otzka 4. S AI innou adjuvantnou liebou upacientiek, ktor s premenopauzlne vase diagnzy? Odporanie 4. Vbor pre aktualizciu odpora, aby sa eny, ktor s pre alebo perimenopauzlne vase diagnzy karcinmu prsnka, lieili 5 rokov tamoxifnom. Doplujce stanovisko. Vbor pre aktualizciu odpora, aby klinick pracovnci opatrne hodnotili menopauzlny stav pacien tiek, ktor boli pre alebo perimenopauzlne vase diagnzy. Jed noznan urenie menopauzlneho stavu me by ak dokza. Dokonca aj uien, ktor nemali mentruciu viac ako 1 rok, je laboratrne testovanie nedostaton, pretoe sa unich me obno vi funkcia vajenkov. To sa tka obzvl pacientiek, ktor u za ksili chemoterapiou alebo tamoxifnom indukovan amenoreu. Aktualizcia literatry adiskusia 4. Lieba AI sa ukzala inn iba upostmenopauzlnych ien aje kontraindikovan upacien tiek srezidulnou funkciou vajenkov. Pacientky zABCSG12, jedinej tdie zahajcej premenopauzlne eny, boli vetky lie en agonistom hormnu uvoujceho gonadotropn, aby dosiahli postmenopauzlny stav.22 Vhodn pacientky mali priazniv pro gnzu alowgrade karcinm prsnka aiadna nedostala adjuvantn chemoterapiu, hoci 5 % dostalo neoadjuvantn chemoterapiu. Tieto pacientky nie nevyhnutne predstavuj mladie eny so skorm tdiom karcinmu prsnka. Pokia ide oas dorekurencie, pre itie bez ochorenia acelkov preitie, ABCSG12 ukzala rovno cennos medzi tamoxifnom aAI liebou upremenopauzlnych ien, ktor dostali ovarilnu supresiu.22 Kvli ekvivalencii tamo xifnu aAI lieby vtejto situcii aobasn zlyhanie dosiahnutia menopauzlneho stavu ovarilnou supresiou Vbor pre aktualiz ciu vemi odpora tamoxifn ako primrnu adjuvantn hormo nlnu liebu pre vetky pre alebo perimenopauzlne eny aeny sliebou indukovanou amenoreou. Niektor eny, ktor boli pre alebo perimenopauzlne vase diagnzy, sa mu sta jednoznane postmenopauzlne vnasledu jcich rokoch. Pre tieto pacientky Vbor pre aktualizciu navrhuje zalenenie AI, i u ako sekvenn, alebo preden adjuvantn hormonlnu liebu. Relatvne mlo ien vtdich so sekven nou alebo predenou liebou spad dotohto opisu. Apreto ve kos itku zalenenia AI donslednej lieby utakchto ien nie je dobre charakterizovan.87 Chemoterapia aj tamoxifn mu prispie k amenoree. Tento efekt me by prechodn alebo trval, vzvislosti odveku pacientky a podvanej terapie. Poetn sprvy dokumentuj neskor klinick obnovenie ovarilnej funkcie uien sliebou indukovanou amenoreou, ktor by uinilo liebu AI neefektv nou.88,89 Vynechanie mentrucie viac ako 1 rok je klinick znmka menopauzy. Avak, tto klinick defincia sa vzahuje iba naeny bez zdravotnch akost, chirurgickho zkroku alebo medik cie, ktor by mohli prispie kamenoree, ako napr. chemoterapia alebo tamoxifn, apreto sa neme poui pre mnoh pacientky skarcinmom prsnka. Vsasnosti je postavenie ovarilnej supresie pridanej ktamo xifnu upremenopauzlnych pacientiek neznme. tdia so supre siou ovarilnej funkcie (Suppression of Ovarian Function Trial, SOFT) porovnva tamoxifn, tamoxifn plus ovarilnu supresiu aexemestan plus ovarilnu supresiu, apokrauje vnbore pacien tiek. Vsledky ztejto tdie bud viac definova najlepiu prax pre premenopauzlne pacientky atie pre pacientky sliebou induko vanou amenoreou.
Klinick otzka 5. Mu sa AI tretej genercie navzjom zamiea? Odporanie 5. Pri absencii priamych porovnan Vbor pre aktualizciu interpretuje dostupn dta ako naznaujce, e i tok zAI lieby predstavuje inok celej liekovej skupiny. Vznamn klinick rozdiely medzi komerne dostupnmi AI tretej gener cie neboli dodnes preukzan. Poda klinickho nzoru Vbor pre aktualizciu (skr ako zpriamych dkazov zrandomizovanch tdi) by postmenopauzlnym pacientkam, ktor netoleruj jeden AI, ale zrove s stle kandidtkami naadjuvantn hormonlnu liebu, mohol navrhn tamoxifn alebo in AI. Aktualizcia literatry adiskusia 5. Predchdzajce vsledky boli obmedzen nasprvy ozsadnom uvan jedinho AI vka dej zklinickch situci primrnej, sekvennej alebo predenej adjuvantnej liebe. Stle neexistuj daje zpriameho vzjomnho porovnania AI. Avak existuj daje zrandomizovanch tdi pre kad komerne dostupn AI tretej genercie pri vetkch adju vantnch lieebnch stratgich (primrna, sekvenn apreden, obr. 1). Vbor pre aktualizciu interpretuje existujce dta porov nvajce AI stamoxifnom ako kvalitatvne podobn, pokia ide oinnos aznanlivos. Sprvy otoxicite (tab. A4 a A8 vprl.) neukazuj naoividn klinick vhody jednho AI nad druhm, pokia ide odobr spoluprcu (compliance), kontitun alebo menopauzlne prznaky, kostn zdravie, kardiovaskulrne ochore nia alebo kvalitu ivota. Epizodick sksenos ukazuje, e pacientky mu tolerova jeden AI lepie ako druh, ale schma nie je ani predvdaten ani konzistentn. Dve tdie MA.27 aKlinick hodnotenie Femara verzus anastrozol (Femara versus Anastrozole Clinical Evaluation, FACE) priamo porovnvaj jeden AI proti druhmu vprimrnej adjuvantnej liebe. Avak daje ani zjednej tdie ete nie s dostupn.
KOMUNIKCIA S PACIENTOM
Cieom tejto sekcie je venovanie sa aspektom komunikcie poskytovatepacientka, ktor hr lohu pri rozhodovan opouit adjuvantnej hormonlnej lieby, vbere lieku, prekkach vdodr iavan lieebnho reimu (uvan medikcie tak, ako bola pred psan) avytrvan vlieebnom reime (uvan medikcie pocel as tak, ako bola predpsan). Naprpravu tejto sekcie boli pouit separtne prehadania literatry anzory lenov Vboru pre aktu alizciu, skr ako systematick prehady. Pacientky potrebuj by informovan orizikovch faktoroch rekurencie ndoru, lohe rezidulneho subklinickho (t. j. mikro skopickho) ochorenia vspsoben rekurencie apotencionlnom itku adjuvantnej hormonlnej lieby. Klinick pracovnci mu zaloi odhady rizika uien sochorenm spozitvnymi hormonl nymi receptormi nadobre stanovench prognostickch markeroch, ako je tdium, stav HER2 agrading. Objavujce sa molekulrne diagnostick vyetrenia, ako napr. skre rekurencie poda 21 gnov, sa zdaj by npomocn ako prognostick markery uERpozitv neho karcinmu prsnka snegatvnymi uzlinami.90,91 Rozhodovacie nstroje ako napr. Adjuvant! Online92 kvantifikuj aoboznamuj, virokch pojmoch, oriziku rekurencie karcinmu aoitku rz nych adjuvantnch hormonlnych lieebnch stratgi nazklade charakteristiky pacientkinho ndoru, komorbidity, veku aprijat chemoterapie.93 Miery nevytrvania vliebe (skor vysadenie medikcie) uien, ktor zaali uva tamoxifn, s tak vysok ako 30 % v3 rokoch
ponapsan prvho receptu. Naprklad tdia s2 816 enami odha lila 22% mieru nevytrvania vliebe vdobe 12 mesiacov pozaat tamoxifnu.94 Vinej tdii s392 pacientkami 32 % ien preruilo adjuvantn tamoxifn v2 rokoch a39 % v3 rokoch.95 Podobne vo vzorke 961 ien vo veku 65 rokov alebo starch preruilo tamoxifn po2 rokoch lieby 24 %, po3 rokoch lieby 33 % a50 % preruilo tamoxifn pred uplynutm 5 rokov; preruenie nebolo zdvodu rekurencie ochorenia.96 daje zklinickch tdi97 avskumu zaloenho naiados tiach opreplatenie zpoistenia98 naznauj, e vytrvanie vliebe AI nie je lepie. Lekri mu podhodnocova miery nedodria vania anevytrvania vliebe apacienti mu by neochotn odha li problmy sdodriavanm avytrvanm. Viera pacientky vi tok arizik liekov s spojen sdodriavanm avytrvanm, apreto prediskutovanie avenovanie sa tejto viere je oprvnen.99 Neiadce inky s obzvl dleit vpredchdzan skorho preruenia lieby. Pacientky, ktor maj neiadce inky vyplva jce zlieby, pravdepodobnejie preruuj adjuvantn hormonlnu liebu, hlavne vpriebehu prvho roka.100,101 Neiadce inky boli poda jednej tdie najastejou prinou preruenia, hlavne vprie behu prvho roka. Medzi tmi, o vysadili tamoxifn poas prvho roka, ho 70 % vysadilo kvli neiadcim inkom.96 Pacientky majce neiadce inky, naktor neboli pripraven, sa zdaj by obzvl vysokorizikov pre nezotrvanie vliebe.101 Podobne sa uk zalo, e muskuloskeletlne neiadce inky AI zaprinia prerue nie lieby uviac ako 10 % pacientiek, ktor zaali uva AI.85 Infor man podpora pacientiek ooakvanch neiadcich inkoch amanamente tchto neiadcich inkoch me zvi vytrvanie.91 alou hlsenou prinou nevytrvania vliebe s finann obmedzenia. Jedna tdia spacientkami uvajcimi tamoxifn zaznamenala, e 60 % pacientiek, ktor skoro preruili liebu, oznailo tento problm ako kov faktor.96 Je pravdepodobn, e outofpocket ceny (ceny, ktor treba hne zaplati vlekrni aktor bud potom preplaten) AI (tab. 6) predstavuj ete viu bariru pre pacientky. Hoci lekri s veobecne zdrhav diskuto va ocench protindorovej lieby,102 informovanie sa omonos tiach finannej spoluasti pacientky me pomc nasmero va pacientku naasistenn programy atak vytvori prleitosti nazdraznenie itku pri vytrvan vadjuvantnej hormonlnej liebe. ASCO podporuje rozvoj zdrojov nauahenie komunik cie poskytovatepacient ocench protindorovej starostlivosti.103 Nazver, optimlna adjuvantn hormonlna lieba zaha sta rostliv posdenie ndorovho rizika, itku lieby,neiadcich inkov apacientovho dodrania lieby. Klinick pracovnci by mali prediskutova realistick, kvantitatvne rizik rekurencie karcinmu asmrti, aitok zlieby ndoru ako sas procesu rozhodovania
oadjuvantnej liebe. Klinick pracovnci by mali varova pacientky pred benmi neiadcimi inkami lieby aperiodicky sa infor mova otoxicite vyplvajcej zlieby, ododriavan lieby aofak toroch, ktor me ovplyvni dodriavanie avytrvanie vliebe.
ZDRAVOTN ROZDIELY
Usmernenia ASCO pre klinick prax predstavuj odporania odvoden zvysoko kvalitnch dkazov pre najlepiu prax vmana mente ochorenia. Avak vSpojench ttoch americkch existuj apretrvvaj rasov, etnick asocilnoekonomick rozdiely. le novia rasovch aetnickch meninovch skupn apacienti smalmi finannmi zdrojmi s nchyln navyiu za pridruench ocho ren, maj vyiu pravdepodobnos, e nie s poisten alebo s nedostatone poisten, elia vm prekkam vdostupnosti sta rostlivosti amaj vie riziko, e dostan starostlivos nzkej kva lity ako ostatn Ameriania.104108 Zastpenie menn vklinickch tdich sadjuvantnou hor monlnou liebou je nzke. Dodnenho da iaden dkaz nena znauje rozdiely vterapeutickom itku medzi ernoskmi abelo skmi enami dostvajcimi adjuvantn tamoxifn v prostred klinickch tdi. Pr tdi naznauje, e eny patriace domeni novch skupn maj meniu pravdepodobnos, e dostan hormo nlnu liebu vslade susmernenm. Jedna tdia opreskribnch vzorcoch109 ukzala, e miery predpisovania hormonlnej lieby vslade susmernenm boli niie uhispnskych (71 %) aerno skch (75 %) pacientiek vporovnan snehispnskymi beloskmi (85 %) pacientkami. Iba mal vzorky meninovch pacientiek boli zahrnut v tdich o vytrvan v liebe, o z vekej asti zabrnilo vye treniu koreltov a mechanizmov optimlnej lieby u menn. Hispnky boli zvekej asti vynechan. Vjednej tdii95 nebelosk pacientky (ktor boli poolovan, pretoe reprezentovali iba 17 % vzorky) maj vyiu pravdepodobnos, e preruia adjuvantn hormonlnu liebu pred plnovanm ukonenm lieby. Ostatn tdie zameran narasov rozdiely vdodriavan avytrvan vhor monlnej liebe priniesli zmiean vsledky.96,101 Rasa nebola aso ciovan s dodriavanm a vytrvanm poda nedvno publiko vanej tdie zaloenej na iadostiach o preplatenie z poistenia, u pacientiek s nzkym prjmom v Medicaid;110 80 % pacientiek, ktor zaali adjuvantn hormonlnu liebu, vytrvalo vjej uvan poas sledovania 1 rok. Vedomos orozdieloch vkvalite starost livosti by sa mala vzia do vahy v kontexte tchto usmernen pre klinick prax.
ZVER A BUDCE SMEROVANIE
Tabuka 6. Cena terapi Cena ($) Liek Anastrozol (Arimidex), 1 mg Exemestan (Aromasin), 25 mg Letrozol (Femara), 2,5 mg Tamoxifn (Nolvadex), 20 mg Tamoxifn, 20 mg Za tabletu 12,66 11,38 13,91 3,67 0,73 30dov lieba 379,80 341,40 417,30 110,10 21,90
Poznmka. V americkch dolroch; www.drugstore.com.
Inkorporcia AI zlepuje preitie bez ochorenia upostme nopauzlnych ien skarcinmom prsnka spozitvnymi hormo nlnymi receptormi. Vbor pre aktualizciu odpora liebu AI vistom momente poas adjuvantnej lieby, i u hne nazaiatku lieby, alebo ako sekvenn i preden liebu potamoxifne. Optimlne naasovanie atrvanie AI lieby zostva nevyrieen; nie je jasn, i sekvenn lieby prinaj vhody nad monotera piou AI. Vbor pre aktualizciu pozn profily neiadcich in kov tamoxifnu aAI, aver, e posdenie profilov neiadcich inkov apreferenci pacientky s relevantn pri rozhodovan, i akedy zaleni AI liebu.
www.jco.org
Burstein et al.
Dleit anezodpovedan otzky oadjuvantnej hormonlnej liebe upostmenopauzlnych ien pretrvvaj. Vbor pre aktuali zciu uril nasledujce otzky ako klinicky vznamn pre prebie hajce vskumn tdie apre odporania vliebe: OO Dlhodob sledovanie nastanovenie pretrvvajcich klinickch inkov AI avplyvu napreitie, prevajcich akvalitu ivota. OO Porovnanie aktulne dostupnch AI navzjom. OO Stanovenie optimlnych schm hormonlnej lieby, vrtane trvania lieby, preruench lieebnch schm asekvenovania. OO Neskor neiadce inky AI lieby. OO Stratgie nazlepenie dodrania lieby anaminimalizciu roz dielov vdostupnosti lieby. OO Intervencie naminimalizciu sliebou svisiacich neiadcich inkov uien, uvajcich adjuvantn hormonlnu liebu. OO Komparatvne analzy innosti adjuvantnch hormonlnych stratgi zaloen nainnosti, toxicite acene. OO Rozvoj biomarkerov na vber hormonlnych stratgi anaspresnenie odhadov rizika upostmenopauzlnych ien skarcinmom prsnka spozitvnymi hormonlnymi recep tormi. OO Identifikcia prediktorov neskorej (po510 rokoch) rekuren cie nastanovenie primeranch db trvania lieby. OO Rozhodujce analzy lohy liekovho metabolizmu afarma kogenetiky ako prediktorov itku a/alebo lieebnch mo nost adjuvantnej hormonlnej lieby. OO Zalenenie novch antiestrognov alebo inch terapi naroz renie hormonlnej lieby a na redukovanie rizika reku rencie. OO Objasnenie lohy AI lieby aovarilnej supresie uien, ktor s premenopauzlne vase diagnzy karcinmu prsnka. Vbor pre aktualizciu oakva, e vsledky zprospektvnych randomizovanch tdi, zprebiehajcich korelatvnych vedec kch tdi (correlative science studies), zdlhodobho sledova nia zvznamnch adjuvantnch tdi avsledky zmench, zko zameranch skman svisiacich vedeckch aklinickch otzok, tkajcich sa hormonlnej lieby, bud stle informova akori gova odporania pre adjuvantn hormonlnu liebu vrokoch, ktor s pred nami.
PREHLSENIE AUTOROV O MONOM STRETE ZUJMOV

Vetci autori vyplnili toto prehlsenie; nasledujci autori udali finann alebo in zujem, ktor je relevantn vo vzahu kpredmetnej veci posudzovanej vtomto lnku. Urit vzahy oznaen psmenom U s tie, zaktor nebola obdran iadna kompenzcia; vzahy oznaen psmenom C boli kompenzovan. Pre detailn popis kategri prehlsen alebo pre viac informci opolitike stretu zujmov ASCO odkazujeme itateov naAuthor Disclosure Declaration akapitolu Disclosures ofPotential Conflicts of Interest vinformcich pre autorov. Zamestnanie alebo vedca pozcia: Nikto Funkcia konzultanta alebo poradcu: Jennifer Malin, Pfizer (C); Eleftherios P.Mamounas, Novartis (C), Pfizer (C) Vlastnctvo akci: Nikto Honorre: Karen E. Gelmon, Novartis, AstraZeneca, Pfizer; Eleftherios P.Mamounas, Pfizer, Novartis; Vered Stearns, AstraZeneca Financovanie vskumu: Vered Stearns, Novartis, Pfizer Znaleck posudok: Nikto In odmeny: Nikto
PODIEL AUTOROV NA LNKU

Koncepcia anvrh: Harold J. Burstein, Jennifer J. Griggs Administratvna pomoc: Ann Alexis Prestrud, Jerome Seidenfeld, Mark R. Somerfield Zber akompletcia dajov: Harold J. Burstein, Ann Alexis Prestrud, Jerome Seidenfeld, Jennifer J. Griggs Analza ainterpretcia dajov: Harold J. Burstein, Ann Alexis Prestrud, Jerome Seidenfeld, Holly Anderson, Thomas A. Buchholz, Nancy E. Davidson, Karen E. Gelmon, Sharon H. Giordano, Clifford A. Hudis, Jennifer Malin, Eleftherios P.Mamounas, Diana Rowden, Alexander J. Solky, MaryFran R. Sowers, Vered Stearns, Eric P.Winer, Mark R. Somerfield, Jennifer J. Griggs Psanie rukopisu: Harold J. Burstein, Ann Alexis Prestrud, Jerome Seidenfeld, Holly Anderson, Thomas A. Buchholz, Nancy E. Davidson, Karen E. Gelmon, Sharon H. Giordano, Clifford A. Hudis, Jennifer Malin, Eleftherios P.Mamounas, Diana Rowden, Alexander J. Solky, MaryFran R. Sowers, Vered Stearns, Eric P.Winer, Mark R. Somerfield, Jennifer J. Griggs Konen schvlenie rukopisu: Harold J. Burstein, Ann Alexis Prestrud, Jerome Seidenfeld, Holly Anderson, Thomas A. Buchholz, Nancy E. Davidson, Karen E. Gelmon, Sharon H. Giordano, Clifford A. Hudis, Jennifer Malin, Eleftherios P.Mamounas, Diana Rowden, Alexander J. Solky, MaryFran R. Sowers, Vered Stearns, Eric P.Winer, Mark R. Somerfield, Jennifer J. Griggs
LITERATRA
1. Winer EP, Hudis C, Burstein HJ, et al: Amer ican Society of Clinical Oncology technology assess ment on the use of aromatase inhibitors as adjuvant therapy for women with hormone receptorposi tive breast cancer: Status report 2002. J Clin Oncol 20:33173327, 2002 2. Winer EP, Hudis C, Burstein HJ, et al: American Society of Clinical Oncology technology assessment working group update: Use of aromatase inhibitors in the adjuvant setting. J Clin Oncol 21: 25972599, 2003 3. Winer EP, Hudis C, Burstein HJ, et al: Amer ican Society of Clinical Oncology technology assess ment on the use of aromatase inhibitors as adjuvant therapy for postmenopausal women with hormone receptorpositive breast cancer: Status report 2004. J Clin Oncol 23:619629, 2005 4. Eisen A, Trudeau M, Shelley W, et al: Aroma tase inhibitors in adjuvant therapy for hormone
receptor positive breast cancer: A systematic review. Cancer Treat Rev 34:157174, 2008 5. Hind D, Ward S, De Nigris E, et al: Hormonal therapies for early breast cancer: Systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess 11:iiiiv, ixxi, 1134, 2007 6. Hudis CA, Barlow WE, Costantino JP, et al: Proposal for standardized definitions for efficacy end points in adjuvant breast cancer trials: The STEEP system. J Clin Oncol 25:21272132, 2007 7. Aihara T, Hozumi Y, Suemasu K, et al: The effects of exemestane, anastrozole and tamoxifen on bone mineral density and bone turnover markers in postmenopausal early breast cancer patients: Prelim inary results of NSAS (national surgical adjuvant study) BC04, the TEAM Japan substudy. Presented at the 30th Annual San Antonio Breast Cancer Sympo sium, San Antonio, TX, December 1316, 2007 (abstr 2086) 8. Aihara T, Takatsuka Y, Osumi S, et al: Phase III randomized adjuvant study of tamoxifen alone versus sequential tamoxifen and anastrozole in postmeno
pausal women with hormoneresponsive breast cancer: NSAS BC03 study. Presented at the 31st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, December 1014, 2008 (abstr 1138) 9. Boccardo F, Rubagotti A, Guglielmini P, et al: Switching to anastrozole versus continued tamoxifen treatment of early breast cancer: Updated results of the Italian tamoxifen anastrozole (ITA) trial. Ann Oncol 17:vii1014, 2006 (suppl 7) 10. Chapman JA, Meng D, Shepherd L, et al: Competing causes of death from a randomized trial of extended adjuvant endocrine therapy for breast cancer. J Natl Cancer Inst 100:252260, 2008 11. Coleman RE: Longterm effects of anastrozole on bone mineral density: Sevenyear results from the ATAC trial. J Clin Oncol 26:27s, 2008 (suppl; abstr 587) 12. Coleman RE, Banks LM, Girgis S, et al: Reversal of skeletal effects of endocrine treatments in the intergroup exemestane study. Presented at the 31st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, December 1014, 2008 (abstr 1128)
13. Coombes RC, Kilburn LS, Snowdon CF, et al: Survival and safety of exemestane versus tamox ifen after 23 years tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study): A randomised controlled trial. Lancet 369:559570, 2007 14. Crivellari D, Sun Z, Coates AS, et al: Letrozole compared with tamoxifen for elderly patients with endocrineresponsive early breast cancer: The BIG 198 trial. J Clin Oncol 26:19721979, 2008 15. Cuzick J: Hot flushes and the risk of recurrence retrospective, exploratory results from the ATAC trial. Presented at the 30th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, December 1316, 2007 (abstr 2069) 16. Cuzick J, Sestak I, Cella D, et al: Treat mentemergent endocrine symptoms and the risk of breast cancer recurrence: A retrospective analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol 9:11431148, 2008 17. Eastell R, Adams JE, Coleman RE, et al: Effect of anastrozole on bone mineral density: 5year results from the anastrozole, tamoxifen, alone or in combina tion trial 18233230. J Clin Oncol 26:10511057, 2008 18. Fallowfield LJ, Langridge CI, Kilburn LS, et al: Quality of life in the Intergroup Exemestane Study (IES) 5 years postrandomisation. Presented at the 30th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, December 1316, 2007 (abstr 1091) 19. Forbes JF, Cuzick J, Buzdar A, et al: ATAC: 100 month median followup (FU) shows continued superior efficacy and no excess fracture risk for anas trozole (A) compared with tamoxifen (T) after treat ment completion. Presented at the 30th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, December 1316, 2007 (abstr 40) 20. Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) Trialists Group, Forbes JF, Cuzick J, et al: Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treat ment for earlystage breast cancer: 100month anal ysis of the ATAC trial. Lancet Oncol 9:4553, 2008 21. Gnant M, Mlineritsch B, LuschinEbengreuth G, et al: Adjuvant endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal women with earlystage breast cancer: 5year followup of the ABCSG12 bonemineral density substudy. Lancet Oncol 9:840849, 2008 22. Gnant M, Mlineritsch B, Schippinger W, et al: Endocrine therapy plus zoledronic acid in premeno pausal breast cancer. N Engl J Med 360:679691, 2009 23. Goetz M, Ames M, Gnant M, et al: Pharma cogenetic (CYP2D6) and gene expression profiles (HOXB13/IL17BR and molecular grade index) for prediction of adjuvant endocrine therapy benefit in the ABCSG 8 trial. Presented at the 31st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, December 1014, 2008 (abstr 57) 24. Goss PE: Letrozole in the extended adjuvant setting: MA.17. Breast Cancer Res Treat 105:4553, 2007 (suppl 1) 25. Goss PE, Ingle JN, Martino S, et al: Efficacy of letrozole extended adjuvant therapy according to estrogen receptor and progesterone receptor status of the primary tumor: National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group MA.17. J Clin Oncol 25:20062011, 2007 26. Hadji P, Ziller M, Kieback D, et al: Bone effects of exemestane vs. tamoxifen within the TEAM trial: Results of a prospective randomized bone sub study. Presented at the 31st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, December 1014, 2008 (abstr 1143) 27. Hozumi Y, Aihara T, Takatsuka Y, et al: Chrono logical changes of side effect profile of anastrozole compared with tamoxifen in Japanese women: Find ings from NSAS BC03 trial every 3 months after one year of randomization. Presented at the 30th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, December 1316, 2007 (abstr 3059)
28. Ingle JN, Tu D, Pater JL, et al: Intenttotreat analysis of the placebocontrolled trial of letrozole for extended adjuvant therapy in early breast cancer: NCIC CTG MA.17. Ann Oncol 19:877882, 2008 29. Jakesz R, Gnant M, Griel R, et al: Tamoxifen and anastrozole as a sequencing strategy in post menopausal women with hormoneresponsive early breast cancer: Updated data from the Austrian breast and colorectal cancer study group trial 8. Presented at the 31st Annual San Antonio Breast Cancer Sympo sium, San Antonio, TX, December 1014, 2008 (abstr 14) 30. Jakesz R, Greil R, Gnant M, et al: Extended adjuvant therapy with anastrozole among postmeno pausal breast cancer patients: Results from the randomized Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Trial 6a. J Natl Cancer Inst 99:18451853, 2007 31. Jones SE, Cantrell J, Vukelja S, et al: Compar ison of menopausal symptoms during the first year of adjuvant therapy with either exemestane or tamox ifen in early breast cancer: Report of a Tamoxifen Exemestane Adjuvant Multicenter trial substudy. J Clin Oncol 25:47654771, 2007 32. Jones SE, Seynaeve C, Hasenburg A, et al: Results of the first planned analysis of TEAM (tamox ifen exemestane adjuvant multinational) prospective randomized phase III trial in hormone sensitive post menopausal early breast cancer. Presented at the 31st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, December 1014, 2008 (abstr 15) 33. Kaufmann M, Jonat W, Hilfrich J, et al: Improved overall survival in postmenopausal women with early breast cancer after anastrozole initiated after treatment with tamoxifen compared with continued tamoxifen: The ARNO 95 Study. J Clin Oncol 25:26642670, 2007 34. Kieback DG, Harbeck N, Bauer W, et al: Endo metrial effects of exemestane compared to tamox ifen within the TEAM trial: Results of a prospective randomized study. J Clin Oncol 25:20s, 2007 (suppl; abstract 572) 35. Koeberle D, Thuerlimann B: Letrozole as upfront endocrine therapy for postmenopausal women with hormonesensitive breast cancer: BIG 198. Breast Cancer Res Treat 105:5566, 2007 (suppl 1) 36. Mamounas EP, Jeong JH, Wickerham DL, et al: Benefit from exemestane as extended adjuvant therapy after 5 years of adjuvant tamoxifen: Inten tiontotreat analysis of the National Surgical Adju vant Breast And Bowel Project B33 trial. J Clin Oncol 26:19651971, 2008 37. Mauriac L, Keshaviah A, Debled M, et al: Predictors of early relapse in postmenopausal women with hormone receptorpositive breast cancer in the BIG 198 trial. Ann Oncol 18:859867, 2007 38. Monnier AM: The Breast International Group 198 trial: Big results for women with hormonesensi tive early breast cancer. Expert Rev Anticancer Ther 7:627634, 2007 39. BIG 198 Collaborative Group, Mouridsen H, GiobbieHurder A, et al: Letrozole therapy alone or in sequence with tamoxifen in women with breast cancer. N Engl J Med 361:766776, 2009 40. Mouridsen H, Keshaviah A, Coates AS, et al: Cardiovascular adverse events during adjuvant endo crine therapy for early breast cancer using letrozole or tamoxifen: Safety analysis of BIG 198 trial. J Clin Oncol 25:57155722, 2007 41. Mouridsen HT, GiobbieHurder A, Mauriac L, et al: BIG 198: A randomized, double blind phase III study evaluating letrozole with tamoxifen given in sequence as adjuvant endocrine therapy for post menopausal women with receptor (+) breast cancer. Presented at the 31st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, December 1014, 2008 (abstr 13)
42. Muss HB, Tu D, Ingle JN, et al: Efficacy, toxicity, and quality of life in older women with earlystage breast cancer treated with letrozole or placebo after 5 years of tamoxifen: NCIC CTG inter group trial MA.17. J Clin Oncol 26:19561964, 2008 43. Ohsumi S, Shimozuma K, Ohashi Y, et al: Healthrelated qualityoflife and psychological distress of postmenopausal breast cancer patients after surgery during the randomized trial, NSAS BC 03, comparing further tamoxifen with switching to anastrozole after adjuvant tamoxifen for 1 to 4 years: The final results. Presented at the 31st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, December 1014, 2008 (abstr 1136) 44. Rasmussen BB, Regan MM, Lykkesfeldt AE, et al: Adjuvant letrozole versus tamoxifen according to centrallyassessed ERBB2 status for postmeno pausal women with endocrineresponsive early breast cancer: Supplementary results from the BIG 198 randomised trial. Lancet Oncol 9:2328, 2008 45. Schilder CM, Seynaeve C, Linn SC, et al: Effects of tamoxifen and exemestane on cogni tive functioning of postmenopausal patients with early breast cancer: Results from the TEAM trial. Presented at the 31st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, December 1014, 2008 (abstr 1133) 46. Sestak I, Cuzick J, Sapunar F, et al: Risk factors for joint symptoms in patients enrolled in the ATAC trial: A retrospective, exploratory analysis. Lancet Oncol 9:866872, 2008 47. Takehara M, Ohsumi S, Takei H, et al: Healthrelated quality of life and psychological distress in Japanese patients with breast cancer treated with tamoxifen, exemestane or anastrozole for adjuvant therapy: A phase III randomized study of National Surgical Adjuvant Study of Breast Cancer (NSAS BC) 04. Presented at the 30th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, December 1316, 2007 (abstr 2088) 48. van Nes JG, Voskuil DW, van Leeuwen FE, et al: Quality of life in relation to hormonal treatment of postmenopausal women in the Dutch Tamox ifen Exemestane Adjuvant Multicentre (TEAM) trial. Presented at the 31st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, December 1014, 2008 (abstr 21) 49. Viale G, GiobbieHurder A, Regan MM, et al Prognostic and predictive value of centrally reviewed Ki67 labeling index in postmenopausal women with endocrineresponsive breast cancer: Results from Breast International Group Trial 198 comparing adjuvant tamoxifen with letrozole. J Clin Oncol 26:55695575, 2008 50. Aydiner A, Tas F: Metaanalysis of trials comparing anastrozole and tamoxifen for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer. Trials 9:47, 2008 51. Cuppone F, Bria E, Verma S, et al: Do adju vant aromatase inhibitors increase the cardiovascular risk in postmenopausal women with early breast cancer? Metaanalysis of randomized trials. Cancer 112:260267, 2008 52. Ingle JN, Dowsett M, Cuzick J, et al: Aroma tase inhibitors versus tamoxifen as adjuvant therapy for postmenopausal women with estrogen receptor positive breast cancer: Metaanalyses of random ized trials of monotherapy and switching strategies. Presented at the 31st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, December 1014, 2008 (abstr 12) 53. Kalder M, Hadji P: Bone health in postmeno pausal women (PMW) with hormonesensitive breast cancer (HSBC) receiving adjuvant aromatase inhibitor (AI) therapy. J Clin Oncol 26:611s, 2008 (suppl; abstr 11556) 54. Vakaet LA: Metaanalysis of side effects (SEs) of aromatase inhibitors (AI) and of tamoxifen (TAM)
www.jco.org
Burstein et al.
in large randomized clinical trials (RCT). J Clin Oncol 25:595s, 2007 (suppl; abstr 11015) 55. Bliss JM, Kilburn LS, Coleman RE, et al: Disease related outcome with long term followup: An updated analysis of the Intergroup Exemes tane Study (IES). Presented at the 32nd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, December 913, 2009 56. Rea D, Hasenburg A, Seynaeve C, et al: Five years of exemestane as initial therapy compared to 5 years of tamoxifen followed by exemestane: The TEAM Trial, a prospective, randomized, phase III trial in postmenopausal women with hormonesensitive early breast cancer. Presented at the 32nd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, December 913, 2009 57. Referencia vymazan 58. Breast International Group (BIG) 198 Collab orative Group, Thrlimann B, Keshaviah A, et al: A comparison of letrozole and tamoxifen in post menopausal women with early breast cancer. N Engl J Med 353:27472757, 2005 59. Jakesz R, Gnant M, Greil R, et al: The benefits of sequencing adjuvant tamoxifen and anastrozole in postmenopausal women with hormoneresponsive early breast cancer: 5 yearanalysis of ABCSG Trial 8. Presented at the 28th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, December 811, 2005 (abstr 13) 60. Dowsett M, Cuzick J, Ingle JN, et al: Metaanal ysis of breast cancer outcomes in adjuvant trials of aromatase inhibitors versus tamoxifen J Clin Oncol 28:509518, 2010 61. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG): Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recur rence and 15year survival: An overview of the randomised trials. Lancet 365:16871717, 2005 62. Fisher B, Anderson S, TanChiu E, et al: Tamox ifen and chemotherapy for axillary nodenegative, estrogen receptornegative breast cancer: Findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B23. J Clin Oncol 19:931942, 2001 63. Paik S, Shak S, Tang G, et al: A multigene assay to predict recurrence of tamoxifentreated, nodenegative breast cancer. N Engl J Med 351: 28172826, 2004 64. Dowsett M, Cuzick J, Wale C, et al: Risk of distant recurrence using oncotype DX in post menopausal primary breast cancer patients treated with anastrozole or tamoxifen: A Trans ATAC study. Presented at the 31st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, December 1014, 2008 (abstr 53) 65. Viale G, Regan MM, DellOrto P, et al: Central review of ER, PgR and HER2 in BIG 198 evalu ating letrozole vs letrozole followed by tamoxifen vs tamoxifen followed by letrozole as adjuvant endocrine therapy for postmenopausal women with hormone receptorpositive breast cancer. Cancer Res Treat 69:504s, 2009 (suppl; abstr 76) 66. Giordano SH, Perkins GH, Broglio K, et al: Adju vant systemic therapy for male breast carcinoma. Cancer 104:23592364, 2005 67. Technology Evaluation Center (Blue Cross Blue Shield Association): CYP2D6 Pharmacogenomics of Tamoxifen Treat ment, 2008. http://www.bcbs.com/bluere sources/tec/vols/23/23_01.pdf 68. Albain K, Barlow WE, Shak S, et al: Prognostic and predictive value of the 21gene recurrence score assay in postmenopausal, nodepositive, ERpositive breast cancer (S8814,INT0100). Presented at the 30th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, December 1316, 2007 (abstr 10) 69. Borges S, Desta Z, Li L, et al: Quantitative effect of CYP2D6 genotype and inhibitors on tamox ifen metabolism: Implication for optimization of breast
cancer treatment. Clin Pharmacol Ther 80:6174, 2006 70. Goetz MP, Knox SK, Suman VJ, et al: The impact of cytochrome P450 2D6 metabolism in women receiving adjuvant tamoxifen. Breast Cancer Res Treat 101:113121, 2007 71. Goetz MP, Rae JM, Suman VJ, et al: Pharmaco genetics of tamoxifen biotransformation is associated with clinical outcomes of efficacy and hot flashes. J Clin Oncol 23:93129318, 2005 72. GonzalezSantiago S, Zrate R, HabaRodrguez J, et al: CYP2D6*4 polymorphism as blood predic tive biomarker of breast cancer relapse in patients receiving adjuvant tamoxifen. J Clin Oncol 25:25s, 2007 (suppl; abstr 590) 73. Schroth W, Goetz MP, Hamann U, et al: Association between CYP2D6 polymorphisms and outcomes among women with early stage breast cancer treated with tamoxifen. JAMA 302:14291436, 2009 74. Cella D, Fallowfield L, Barker P, et al: Quality of life of postmenopausal women in the ATAC (Arim idex, tamoxifen, alone or in combination) trial after completion of 5 years adjuvant treatment for early breast cancer. Breast Cancer Res Treat 100: 273284, 2006 75. Fallowfield L, Cella D, Cuzick J, et al: Quality of life of postmenopausal women in the Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) Adjuvant Breast Cancer Trial. J Clin Oncol 22:42614271, 2004 76. Fallowfield LJ, Bliss JM, Porter LS, et al: Quality of life in the intergroup exemestane study: A randomized trial of exemestane versus continued tamoxifen after 2 to 3 years of tamoxifen in post menopausal women with primary breast cancer. J Clin Oncol 24:910917, 2006 77. Whelan TJ, Goss PE, Ingle JN, et al: Assess ment of quality of life in MA.17: A randomized, placebocontrolled trial of letrozole after 5 years of tamoxifen in postmenopausal women. J Clin Oncol 23:69316940, 2005 78. Osborne CK: Tamoxifen in the treatment of breast cancer. N Engl J Med 339:16091618, 1998 79. Rabaglio M, Sun Z, Price KN, et al: Bone frac tures among postmenopausal patients with endo crineresponsive early breast cancer treated with 5 years of letrozole or tamoxifen in the BIG 198 trial. Ann Oncol 20:14891498, 2009 80. Brufsky A, Harker WG, Beck JT, et al: Zole dronic acid inhibits adjuvant letrozoleinduced bone loss in postmenopausal women with early breast cancer. J Clin Oncol 25:829836, 2007 81. Bundred NJ, Campbell ID, Davidson N, et al: Effective inhibition of aromatase inhibitorasso ciated bone loss by zoledronic acid in postmeno pausal women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole: ZOFAST Study results. Cancer 112:10011010, 2008 82. Hillner BE, Ingle JN, Chlebowski RT, et al: American Society of Clinical Oncology 2003 update on the role of bisphosphonates and bone health issues in women with breast cancer. J Clin Oncol 21:40424057, 2003 83. Burstein HJ, Winer EP: Aromatase inhibitors and arthralgias: A new frontier in symptom manage ment for breast cancer survivors. J Clin Oncol 25: 37973799, 2007 84. Crew KD, Greenlee H, Capodice J, et al: Prev alence of joint symptoms in postmenopausal women taking aromatase inhibitors for earlystage breast cancer. J Clin Oncol 25:38773883, 2007 85. Henry NL, Giles JT, Ang D, et al: Prospective characterization of musculoskeletal symptoms in early stage breast cancer patients treated with aromatase inhibitors. Breast Cancer Res Treat 111:365372, 2008 86. Sestak I, Sapunar F, Cuzick J: Aromatase inhib itorinduced carpal tunnel syndrome: Results from the ATAC trial. J Clin Oncol 27:49614965, 2009
87. Goss PE, Ingle JN, Martino S, et al: Outcomes of women who were premenopausal at diagnosis of early stage breast cancer in the NCIC CTG MA.17 trial. Cancer Res Treat 69:487s, 2009 (suppl; abstr 13) 88. Burstein HJ, Mayer E, Patridge AH, et al: Inad vertent use of aromatase inhibitors in patients with breast cancer with residual ovarian function: Cases and lessons. Clin Breast Cancer 7:158161, 2006 89. Smith IE, Dowsett M, Yap YS, et al: Adjuvant aromatase inhibitors for early breast cancer after chemotherapyinduced amenorrhoea: Caution and suggested guidelines. J Clin Oncol 24:24442447, 2006 90. Harris L, Fritsche H, Mennel R, et al: American Society of Clinical Oncology 2007 update of recom mendations for the use of tumor markers in breast cancer. J Clin Oncol 25:52875312, 2007 91. Haynes RB, Ackloo E, Sahota N, et al: Interven tions for enhancing medication adherence. Cochrane Database Syst Rev 2: CD000011, 2008 92. Adjuvant! Online. http://www.adjuvantonline. com 93. Ravdin PM: A computer program to assist in making breast cancer adjuvant therapy decisions. Semin Oncol 23:4350, 1996 (suppl 1) 94. Barron TI, Connolly R, Bennett K, et al: Early discontinuation of tamoxifen: A lesson for oncolo gists. Cancer 109:832839, 2007 95. Partridge AH, Wang PS, Winer EP, et al: Nonad herence to adjuvant tamoxifen therapy in women with primary breast cancer. J Clin Oncol 21:602606, 2003 96. Owusu C, Buist DS, Field TS, et al: Predictors of tamoxifen discontinuation among older women with estrogen receptorpositive breast cancer. J Clin Oncol 26:549555, 2008 97. Chlebowski RT, Geller ML: Adherence to endo crine therapy for breast cancer. Oncology 71:19, 2006 98. Partridge AH, LaFountain A, Mayer E, et al: Adherence to initial adjuvant anastrozole therapy among women with earlystage breast cancer. J Clin Oncol 26:556562, 2008 99. Horne R, Weinman J: Patients beliefs about prescribed medicines and their role in adherence to treatment in chronic physical illness. J Psychosom Res 47:555567, 1999 100. Demissie S, Silliman RA, Lash TL: Adjuvant tamoxifen: Predictors of use, side effects, and discon tinuation in older women. J Clin Oncol 19:322328, 2001 101. Kahn KL, Schneider EC, Malin JL, et al: Patient centered experiences in breast cancer: Predicting longterm adherence to tamoxifen use. Med Care 45:431439, 2007 102. Schrag D, Hanger M: Medical oncologists views on communicating with patients about chemo therapy costs: A pilot survey. J Clin Oncol 25:233237, 2007 103. Meropol NJ, Schrag D, Smith TJ, et al: Amer ican Society of Clinical Oncology guidance statement: The cost of cancer care. J Clin Oncol 27:38683874, 2009 104. U.S. Cancer Statistics Working Group. United States Cancer Statistics: 19992002, Incidence and Mortality Webbased Report. U.S. Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention, and National Cancer Insti tute Atlanta, 2005. http://apps.nccd.cdc.gov/uscs/ 105. American Cancer Society. Cancer Facts and Figures for African Americans 20052006. Atlanta, 2005. http://www.cancer.org/down loads/STT/CAFF2005AACorrPWSecured.pdf 106. Mead H, CartwrightSmith L, Jones K, et al: Racial and Ethnic Disparities in U.S. Health Care: A Chartbook. New York, NY, The Commonwealth Fund, 2008 107. Ries LA, Eisner MP, Kossary CL, et al: SEER Cancer Statistics Review, 19731997.
National Cancer Institute. Bethesda, MD, 2000. http://seer.cancer.gov/csr/1973_1997/ 108. Smedley BD, Stith AY, Nelson AR: Unequal Treatment: Confronting Racial and Ethnic Disparities in Health Care. Washington, DC, National Academies Press, 2003 109. Bickell NA, Wang JJ, Oluwole S, et al: Missed opportunities: Racial disparities in adjuvant breast cancer treatment. J Clin Oncol 24:13571362, 2006 110. Kimmick G, Anderson R, Camacho F, et al: Adjuvant hormonal therapy use among insured, lowincome women with breast cancer. J Clin Oncol 27:34453451, 2009 111. Baum M, Budzar AU, Cuzick J, et al: Anastro zole alone or in combination with tamoxifen versus
tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmeno pausal women with early breast cancer: First results of the ATAC randomised trial. Lancet 359:21312139, 2002 112. Boccardo F, Rubagotti A, Amoroso D, et al: Anastrozole appears to be superior to tamox ifen in women already receiving adjuvant tamox ifen treatment. Breast Cancer Res Treat 82, 2003 (abstr 3) 113. Coombes RC, Hall E, Gibson LJ, et al: A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med 350:10811092, 2004 114. Jakesz R, Jonat W, Gnant M, et al: Switching of postmenopausal women with endocrinerespon
sive early breast cancer to anastrozole after 2 years adjuvant tamoxifen: combined results of ABCSG trial 8 and ARNO 95 trial. Lancet 366:455462, 2005 115. Goss PE, Ingle JN, Martino S, et al: A random ized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for earlystage breast cancer. N Engl J Med 349:17931802, 2003 116. Jakesz R, Samonigg H, Greil R, et al: Extended adjuvant treatment with anastrozole: Results from the Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Trial 6a (ABCSG6a). J Clin Oncol 23:10s, 2005 (suppl; abstr 527) 117. Mamounas EP, Jeong JH, Wickerham L, et al: Benefit from exemestane (EXE) as extended adjuvant therapy after 5 years of tamoxifen (TAM): Intenttotreat analysis of NSABP B33. Breast Cancer Res Treat 100:A49, 2006 (suppl 1)
Poakovanie
Vbor pre aktualizciu akuje tmto spolupracovnkom: Kaitlin Einhaus; Karen Hagerty; Christina H. Jagielski; Carol Palackdharry; Richard Theriault, DO; Linda Vahdat, MD; Robert Langdon, MD; aSandra Swain, MD; externm recenzentom Journal of Clinical Oncology; Rade riaditeov Americkej spolonosti klinickej onkolgie aVboru pre usmernenia pre klinick prax zaich starostliv recenzie skorch nvrhov.
Ploha Search Strategy for MEDLINE (PUBMED)

(Breast neoplasms[mesh]NOT(Breast Neoplasms, Male[Mesh]ORPhyllodes Tumor[Mesh]ORCarcinoma, Ductal, Breast[Mesh]) OR(Breast[Mesh]AND(Carcinoma[Mesh]ORAdenocarcinoma[Mesh]ORNeoplasms[Mesh])))OR((breast[tiab] OR mammary[tiab]) AND (cancer[tiab] OR cancers[tiab] OR tumor[tiab] OR tumors[tiab] OR tumour[tiab] OR tumours[tiab] OR malignan*[tiab] OR carcinoma[tiab] OR carcinomas[tiab] OR adenocarcinoma[tiab] OR adenocarcinomas[tiab])) AND ((Aromatase Inhibitors[Mesh] OR aromatase inhibitors[nm] OR aromatase inhibitor[TIAB] OR aromatase inhibitors [TIAB] OR aromatase inhibition[TIAB] OR anastrozole[Substance Name] OR anastrozole [tiab] OR arimedex[tiab] OR letrozole[Substance Name] OR letrozole[tiab] OR femara[tiab] OR aromasil[tiab]OR exemestane [Substance Name] OR exemestane[tiab] OR aromasin[tiab] OR aromasine[TIAB] OR Tamoxifen[Mesh] OR Tamoxifen[substance name] OR Tamoxifen[tiab] OR novaldex [tiab]) NOT (aminoglutethimide[mesh] OR aminoglutethimide[tiab])) AND (((randomized controlled trial[pt] OR controlled clinical trial[pt] OR randomized controlled trials[mh] OR clinical trial[pt] OR clinical trial[tiab] OR clinical trials[tiab] OR clinical trials as topic[mh] OR controlled clinical trials as topic[mh] OR randomized controlled trials as topic[mh]ORclinical trials, phase II as topic[mh]ORclinical trials, phase III as topic[mh]ORclinical trials, phase IV as topic[mh] OR clinical trial, phase II[pt] OR clinical trial, phase III[pt] OR clinical trial, phase IV[pt] OR random allocation[mh] OR random allocation[tiab]ORrandomly allocated[tiab]ORdoubleblind method[mh]ORsingleblind method[mh])OR((random[tiab] OR randomly[tiab] OR randomized[tiab] OR randomised[tiab] OR randomization[tiab] OR randomisation[tiab]) AND (clinical[tiab] OR control[tiab] OR controlled[tiab] or control groups[mh])) OR ((single[tiab] OR single[tiab] OR double[tiab] OR double[tiab] OR triple[tiab] OR triple[tiab] OR multi[tiab] OR multi[tiab]OR evaluator[tiab] OR assessor[tiab] OR interviewer[tiab])AND(mask[tiab] ORmasked[tiab]ORmasking[tiab]ORblind[tiab]ORblinded[tiab]ORblinding[tiab]))OR((placebos[mh] OR placebo[tiab]ORplacebos[tiab] ORrandom[tiab]ORrandomly[tiab]ORrandomized[tiab]ORrandomised[tiab]ORrandomization[tiab]ORrandomization[tiab]) AND(research design[mh]ORcomparative study[tiab]ORcomparative study[pt]ORevaluation studies as topic[mh:noexp] OR evaluation studies[pt] OR evaluation study[tiab] OR evaluation studies[tiab] OR validation studies as topic[mh] OR followup studies[mh] OR followup study[tiab] OR follow up study[tiab] OR followup studies[tiab] OR follow up studies[tiab] OR prospective studies[mh] OR prospective[tiab] OR epidemiologic research design[mh] OR epidemiologic methods[mh] OR epidemiologic study characteristics as topic[mh] OR epidemiologic studies[mh] OR intervention studies[mh] OR crossover studies[mh]))) NOT (clinical trial, phase I[pt] OR clinical trials, phase Ias topic[mh]) NOT (animals[mh] NOT humans[mh])) AND English[la]
www.jco.org
Burstein et al.
Tabuka A1. lenovia Vboru pre aktualizciu len Harold J. Burstein, MD, PhD, spolupredseda Jennifer J. Griggs, MD, MPH, spolupredseda Holly Anderson, RN, BSN, reprezentant pacientov Diana Rowden, MS, reprezentant pacientov Thomas A. Buchholz, MD Nancy E. Davidson, MD Karen A. Gelmon, MD Sharon Hermes Giordano, MD Clifford Hudis, MD Jennifer Malin, MD, PhD Eleftherios P. Mamounas, MD Alexander J. Solky, MD MaryFran R. Sowers, PhD Vered Stearns, MD Eric P. Winer, MD Prslunos k organizcii DanaFarber Cancer Institute University of Michigan Comprehensive Cancer Center Breast Cancer Coalition of Rochester Susan G. Komen for the Cure M. D. Anderson Cancer Center University of Pittsburgh Cancer Institute British Columbia Cancer Agency M. D. Anderson Cancer Center Memorial SloanKettering Cancer Center Greater Los Angeles Veterans Affairs Healthcare System Aultman Health Foundation Interlakes Oncology and Hematology University of Michigan Johns Hopkins School of Medicine DanaFarber Cancer Institute
Tabuka A2. as do rekurencie Medin sledovania (mesiace) 100 61 55,7 42 30,1 64 30 089,7 3,260 <12 a 84 Rozsah (mesiace) Poet sledovanch pacientov AI 3 125 4 868 2 352 347 489 2 583 783 Kompartor 3 116 4 898 2 372 349 490 2 587 779 265 15 36 136 17 4,3 7,4 5,3 2,2 Udalosti asu do rekurencie AI Poet 538 10,9 325 27 47 190 37 7,7 9,6 7,3 4,7 % Kompartor Poet 645 10,2 % HR 0,81 0,94 0,7 0,54 NR NR 0,44 NR 95% CI 0,730,91 0,831,06 0,580,83* p < 0,001 0,293 NR NR NR 0,004
tdia Primrne ATAC20 ITT Sekvenn TEAM56 TAM/EXE vs. EXE ITT IES13 NSAS BC038 ARNO 9533 Preden MA.1725 NSABP B3336
0,291,02 0,06
POZNMKA. Percento vypotan ako poet udalost delen potom sledovanch pacientov. Skratky: AI, inhibtor aromatzy; HR, pomer rizk (hazard ratio); ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination), Arimidex, Tamoxifen, samotn alebo v kombincii (tdia); ITT (intent to treat), so zmerom lieby; TEAM (Tamoxifen Exemestane Adjuvant Multinational), Viacnrodn tdia adjuvantnho tamoxifnu a exemestanu; EXE, exemestan; TAM, tamoxifen; IES (Intergroup Exemestane Study), Medziskupinov tdia s exemestanom; NSAS (National Surgical Adjuvant Study), Nrodn chirurgick adjuvantn tudijn (skupina); ARNO, tdia ArimidexNolvadex; NR (not reported), nehlsen; NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project), Nrodn chirurgick adjuvantn projekt pre prsnk a revo. *Rekurencia ochorenia. Preitie bez relapsu. Dva rozdielne sbory sel boli publikovan v abstrakte a na posteri, tabuka zodpoved posteru (abstrakt: inhibtor aromatzy N = 15 [4,3 %]; kompartor N = 28 [NR], pomer rizk (hazard ratio, HR) 0,52; 95% interval spoahlivosti (confidence interval, CI) 0,280,98; p = 0,02). Doba sledovania preitia bez relapsu pre vetkch pacientov v TEAM je 33 mesiacov (daje za tmi cenzorovanmi).
Tabuka A3. Podskupinov analza preitia bez ochorenia Medin sledovania (mesiace) Poet sledovanch pacientov AI Kompartor Udalosti preitia bez ochorenia AI Poet % Kompartor Poet % HR 95% CI p
tdia Primrne ATAC20,60 (Goss PE, et al: J Natl Cancer Inst 97:12621271, 2005) ANA vs. TAM ITT Hormonlne receptory pozitvne ANA vs. TAM ITT Uzliny pozitvne Uzliny negatvne Uzliny neznme ER pozitvne/PR pozitvne ER pozitvne/PR negatvne ER negatvne/PR pozitvne ER negatvne/PR negatvne ER pozitvne/PR neznme ER a PR neznme BIG 19841,44,49 LET vs. TAM Uzliny negatvne alebo uzliny neznme Uzliny pozitvne ERBB2 negatvne ERBB2 pozitvne Nzke Ki67
Rozsah (mesiace)
100 100 68 68 68 68 68 68 68 68 68 68 76 71 71 51 51 51
0126 0126
3 125 3 116 2 618 2 598 Celkovo: 9,366 NR NR NR Celkovo: 5,719 Celkovo: 1,372 Celkovo: 220 Celkovo: 703 Celkovo: 518 Celkovo: 743 2 463 2 459 1 376 1 404 1 050 1 017 1 648 1 646 134 105 730 703
817 618 402 NR NR NR 191 50 17 66 22 46 509 200 303 178 27 56
26,1 23,6 12,9
887 702 498
10 11 27 28 13 19 20,7 14,5 28,9 1,08 20,1 7,7
222 102 25 79 20 47 565 227 332 240 32 66
28,5 27,0 16,0 NR NR NR 12 24 33 32 11 19 23,0 16,2 32,6 14,6 30,5 9,4
0,90 0,85 0,79 0,84 0,68 0,48 0,84 0,43 0,79 0,90 1,29 0,96 0,88 0,89 0,83 0,72 0,62 0,81
0,820,99 0,025 0,760,94 0,003 0,700,90* < 0,001 0,701,00 NR 0,550,84 NR 0,231,00 NR 0,691,02* 0,07 0,310,61* < 0,001 0,431,47* 0,5 0,651,25* 0,5 0,712,37* 0,4 0,641,44* 0,8 0,780,99 0,03 0,741,08 NR 0,710,98 NR 0,590,87 NR 0,371,03 NR 0,571,150 0,09 (pre interakciu medzi nzkym a vysokm Ki67) 0,390,72 0,491,03 0,621,10 0,530,98 0,841,32 0,671,38 0,841,52 0,761,21 0,671,39 0,721,59 0,660,88 0,580,94 0,610,86 0,650,87 0,09 0,18 0,04 NR NR NR NR NR NR 0,001 NR NR < 0,001 NR < 0,001 0,01 < 0,001 < 0,001 NR NR NR 0,07 0,01 0,74 0,15 0,17
Vysok Ki67 ER pozitvne/PR pozitvne ER pozitvne/PR negatvne ER pozitvne/PR neznme Sekvenn BIG 19841,44,49 TAM/LET vs. LET Uzliny negatvne alebo uzliny neznme Uzliny pozitvne LET/TAM vs. LET Uzliny negatvne alebo uzliny neznme Uzliny pozitvne IES13 ITT Uzliny negatvne Uzliny pozitvne ER pozitvne/ER neznme ER a PR vysok Preden MA.1725 ITT Uzliny pozitvne Uzliny negatvne ITT ER pozitvne/PR pozitvne ER pozitvne/PR negatvne ER negatvne/PR pozitvne NSABP B3336 Uzliny pozitvne Uzliny negatvne ER pozitvne a PR pozitvne ER pozitvne alebo PR pozitvne
51 25,8 25,8 25,8 71 71 71 71 71 71 55,7 55,7 55,7 55,7 NR 64 64 64 30 30 30 30 30 30 30 30 30 1695
631 2 542 808 579 1 548 894 635 1 540 920 611 2 352 1 217 1 050 2 296 NR 2 583 1 174 1 295 2 583 1 907 309 100 783 Celkovo: Celkovo: Celkovo: Celkovo:
621 2 513 823 575 1 546 886 645 1 546 886 645 2 372 1 230 1 039 2 306 NR 2 587 1 194 1 281 2 587 1 902 327 100 779 755 807 1 266 248
66 179 89 70 259 100 154 236 101 135 354
10,5 7 11 12,1 16,7 11,2 24,2 15,3
115 208 107 92 248 102 145 248 102 145 455 NR NR 439 NR
18,5 8,3 13 16 16,0 11,5 22,5 16,0
0,53 0,84 0,83 0,72 1,05 0,96 1,13 0,96 0,97 0,98 0,76 0,74 0,72 0,75 0,686
089,7 089,7 089,7 089,7
NR NR 339 14,8 NR 164
19,0
6,3 235 9,1 0,68 91,7 DFS 87,8 DFS 0,74 v 4 rokoch v 4 rokoch 97,0 DFS 94,6 DFS 0,51 v 4 rokoch v 4 rokoch 3,6 3,0 6,0 4,0 4,7 NR NR NR NR 155 117 17 5 52 NR NR NR NR 6,0 6,0 5,0 5,0 6,7 0,58 0,49 1,21 0,56 0,68 0,5 1,13 0,7 0,52
0,550,83 0,580,94 0,350,75 0,450,76 0,360,67 0,632,34 0,152,12 0,300,86 NR NR NR
92 60 19 4 37
POZNMKA. Percento vypotan ako poet udalost delen potom sledovanch pacientov. Skratky: AI, inhibtor aromatzy; HR, pomer rizk (hazard ratio); ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination), Arimidex, Tamoxifen, samotn alebo v kombincii (tdia); ANA, anastrozol; TAM, tamoxifn; ITT (intent to treat), so zmerom lieby; NR (not reported), nehlsen; ER, estrognov receptory; PR, progesternov receptory; BIG (Breast International Group), Medzinrodn skupina pre prsnk; LET, letrozol; IES (Intergroup Exemestane Study), Medziskupinov tdia s exemestanom; DFS (diseasefree survival), preitie bez ochorenia; NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project), Nrodn chirurgick adjuvantn projekt pre prsnk a revo. * as do rekurencie. Preitie bez relapsu, loklna a vzdialen rekurencia, kontralaterlny karcinm prsnka a mrtie bez rekurencie. 99% intervaly spoahlivosti (confidence interval, CI) pouit na vpoet pre nsobn porovnania. Sedemns pacientov vynechanch z ITT analzy.
www.jco.org
Burstein et al.
Tabuka A4. Neiadce kardiovaskulrne inky (kardiovaskulrne mrtia, ischemick choroba srdca, hypertenzia, vysok cholesterol) Kardiovaskulrne udalosti Kardilne Vetky udalosti, ischemick stupe Kardiovaskulrne choroby mrtia 3 a 5 srdca Poet % Poet % Ischemick choroby Hypertenzia srdca, akhokovek stupe stupa 3 a 5 Poet % Poet %
tdia ATAC (Howell A, et al: Lancet 365:60-62, 2005; Buzdar et al: Lancet Oncol 7:633-643, 2006)
Medin sledovania Poet (mesiace) Rameno pacientov Poet
Vetky kardilne udalosti
Vysok cholesterol Poet %
% Poet %
68
BIG 1-9814,35,40
30,1
ABCSG-829
75
ITA9 (Boccardo F, et al: J Clin Oncol 23:5138-5147, 2005)
64
ANA TAM OR 95% CI p LET TAM RR p TAM/ANA TAM P ANA
3 092 3 094
49 46 NR NR NR
2 1
127 104
3 975 3 988
140 127
1 469 1 453 223
5,7 5,2 NR 0,45 127 6,5 130 6,0 0,479 17 7,6
96 2,4 57 1,4 1,68 0,001
4,10 3,40 1,23 0,951,60 0,1 54 2,2 45 1,8 NR 0,42
45 1,1 29 0,7 1,55 0,06
13 11 1,18 0,691,44 0,04 150 3,8 135 3,4 1,11 0,37
402 349
278 108
9 3 2,73 2,02 3,69 < 0,001 43,60 19,20 NR
19
9,3
TEAM56
61
IES13
55,7
ARNO 9533 N-SAS BC-038 MA.1724
30,1 42 30
TAM p TAM/EXE EXE p EXE TAM p ANA TAM TAM/ANA TAM LET placebo p
225 4 814 4 852 2 320 2 338 445 452 347 349 2 572 2 577
14
6,2 0,6 60 1,2 77 1,6 0,183 185 8,0 162 6,9 0,17 9 2,0 4 0,9 4,5 6,0 0,001 830 35,8 772 33,0 0,05 215 293
382 16,5 350 15,0 0,16
23 1 18 < 1 NR
14 13 NR
<1 <1
185 8 162 6,9 0,17
4,0 0,04 134 2,8 227 4,7 < 0,001 166 7,2 141 6,0 0,12
0,6 0,9 5,80 5,60 0,76
16,00 16,00 0,79
Skratky: ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination), Arimidex, tamoxifn, samotn alebo v kombincii (tdia); ANA, anastrozol; TAM, tamoxifn; OR (odds ratio), podiely anc; NR (not reported), nehlsen; BIG (Breast International Group), Medzinrodn skupina pre prsnk; LET, letrozol; RR (risk ratio), pomer rizika; ABCSG (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group), Rakska tudijn skupina pre karcinm prsnka a hrubho reva; ITA (Italian Tamoxifen Anastrozole), Taliansky tamoxifn a anastrozol (tdia); TEAM (Tamoxifen Exemestane Adjuvant Multinational), Viacnrodn tdia adjuvantnho tamoxifnu a exemestanu; EXE, exemestan; IES (Intergroup Exemestane Study), Medziskupinov tdia s exemestanom; ARNO, tdia Arimidex-Nolvadex; N-SAS (National Surgical Adjuvant Study), Nrodn chirurgick adjuvantn tudijn (skupina). *Porucha lipidovho metabolizmu. Kardiovaskulrne ochorenie. Ischmia/infarkt myokardu. Vyrauje venzne tromboembolick udalosti. Ochorenie srdca.
Tabuka A5. Neiadce kardiovaskulrne inky (ischemick cerebrovaskulrne, mtvica alebo TIA trombza) Kardiovaskulrne udalosti Vetky ischemick cerebrovaskulrne udalosti Poet % Mtvica alebo TIA stupa 3 a 5 Poet % Vetky udalosti venznej trombzy Poet % Udalosti venznej trombzy stupa 3 a 5 Poet %
tdia ATAC (Howell A, et al: Lancet 365:60-62, 2005; Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination Trialists Group, et al: Lancet Oncol 7:633-643, 2006)
20
Medin sledovania (mesiace)
Rameno
Poet pacientov
68
BIG 1-9840
30,1
ABCSG-1222 ABCSG-829
47,8 75
TEAM56
61
IES13
55,7
ARNO 9533 N-SAS BC-038
30,1 42
ANA TAM OR 95% CI p LET TAM RR p ANA GOS TAM GOS TAM/ANA TAM p TAM/EXE EXE p EXE TAM p ANA TAM TAM/ANA TAM
3 092 3 094
62 88 0,70 0,50 0,97 0,03
2 2,8
20 34 NR NR NR 47 49
0,16 0,28
87 140
3 975 3 988
1,2 1,2 1 0,99
453 451 1 469 1 453 4 814 4 852 2 320 2 338 445 452 347 349 3 1 0,7 0,2 35 51 0,112 0,7 1,1
2,80 4,50 0,61 0,46 0,80 < 0,001 68 1,7 154 3,9 0,44 < 0,001 0 0 44 2,3 47 2,2 0,833 97 2,0 45 0,9 < 0,001 28 1,2 54 2,3 0,004
35 92
0,9 2,3 0,38 < 0,001
7 19
<1 <1 NR
0,3 0,0
Skratky: TIA (transient ischemic attack), tranzitrny ischemick atak; ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination), Arimidex, tamoxifn, samotn alebo v kombincii (tdia); ANA, anastrozol; TAM, tamoxifn; OR (odds ratio), podiely anc; NR (not reported), nehlsen; BIG (Breast International Group), Medzinrodn skupina pre prsnk; LET, letrozol; RR (risk ratio), pomer rizika; ABCSG (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group), Rakska tudijn skupina pre karcinm prsnka a hrubho reva; GOS, gosereln; TEAM (Tamoxifen Exemestane Adjuvant Multinational), Viacnrodn tdia adjuvantnho tamoxifnu a exemestanu; EXE, exemestan; IES (Intergroup Exemestane Study), Medziskupinov tdia s exemestanom; ARNO, tdia Arimidex-Nolvadex; N-SAS (National Surgical Adjuvant Study), Nrodn chirurgick adjuvantn tudijn (skupina). *Cerebrovaskulrne prhody. Embolizmus, trombzy.
www.jco.org
Burstein et al.
Tabuka A6. Neiadce muskuloskeletlne inky Muskuloskeletlne symptmy Boles kost Poet % Muskuloskeletlna boles Poet % Pokles Pokles v BMD v BMD bedrovho driekovej Poet % kbu chrbtice Miera zlomenn
tdia ATAC17,20 (Howell A, et al: Lancet 365:60-62, 2005; Arimidex,Tamoxifen, Alone or in Combination Trialists Group, et al: Lancet Oncol 7:633-643, 2006)
Medin sledovania (mesiace) Rameno
Poet pacientov
Artralgia Poet %
Osteoporza Poet %
68
BIG 1-9814,35
30,1
47,8 75
ITA9
64
TEAM56
61
IES12,13
55,7
N-SAS BC-038 ARNO 9533 ABCSG-6a30
42 30,1 62,3
NSABP B-3336
30
ANA TAM OR 95% CI p LET TAM p ANA GOS TAM GOS TAM/ANA TAM p ANA TAM p TAM/EXE EXE p EXE TAM p TAM/ANA TAM ANA TAM ANA placebo OR 95% CI p EXE p lacebo p
3 092 3 094
132 235
4a 8
0,54 0,410,72 < 0,001 3 975 3 988 451 453 1 469 1 453 223 225 4 814 4 852 2 320 2 338 347 349 445 452 387 469 128 28,3 94 20,8 223 11,4e 179 8,2 < 0,001 22 15 0,2 302 188 6,3g 3,9 < 0,001 488 21,0 376 16,1 < 0,001 9,9f 6,7
1 100 35,6 911 29,4 1,32 1,191,47 < 0,001
325 226
11b 7 1,49 1,181,88 < 0,001
112 4,7 52 11,5
375 12,1 234 7,6 1,55 1,251,77 < 0,001 196 8 132 5,4 < 0,001 1 0,2 1 0,2 69 3,5 35 1,6 < 0,001
7,24c 0,74 NR NR NR
6,08c 2,77 NR NR NR
7,8%d 4,5%
961 20,0 1 140 23,5 < 0,001 432 18,6 275 11,8 < 0,001 50,4 31,8 52 11,7h 22 4,9
259 5,4 478 9,9 < 0,001 169 7,3 128 5,5 0,01
170 3,5 249 5,1 < 0,001 100 4,3 73 3,1 0,03
2,799 1,011 NR
3,726 0,412 NR
13 4
2,9 0,9
10 2,2 10 2,2
86 18,3i 95 24,5 1,55 1,112,17 0,009 799 0,50j 799 0,70 NR 15 k 12 0,004
1,00j 0,50 NR
28 20 0,33 3,60%l 0,71% 0,044 5,35%l 0,70% 0,008
MA.1724 (Goss PE, et al: J Natl Cancer Inst 97: 1262-1271, 2005)
30
LET placebo p
2 572 2 577
5 6 0,67
25 21 < 0,001
8,10 6 0,003
5,30 4,60 0,25
Skratky: BMD (bone mineral density), minerlna hustota kost; ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination), Arimidex, tamoxifn, samotn alebo v kombincii (tdia); ANA, anastrozol; TAM, tamoxifn; OR (odds ratio), podiely anc; NR (not reported), nehlsen; BIG (Breast International Group), Medzinrodn skupina pre prsnk; LET, letrozol; ABCSG (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group), Rakska tudijn skupina pre karcinm prsnka a hrubho reva; GOS, gosereln; ITA (Italian Tamoxifen Anastrozole), Taliansky tamoxifn a anastrozol (tdia); TEAM (Tamoxifen Exemestane Adjuvant Multinational), Viacnrodn tdia adjuvantnho tamoxifnu a exemestanu; EXE, exemestan; IES (Intergroup Exemestane Study), Medziskupinov tdia s exemestanom; N-SAS (National Surgical Adjuvant Study), Nrodn chirurgick adjuvantn tudijn (skupina); ARNO, tdia Arimidex-Nolvadex; NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project), Nrodn chirurgick adjuvantn projekt pre prsnk a revo. a Svalov ke. b Osteoporza alebo osteopnia. c Zmena v BMD od vchodiskovho bodu do roku 5. d Zmeny v 60 mesiacoch. e Kostn alebo kbov porucha. f Zaha muskuloskeletlne poruchy aj kostn zlomeniny. g Svalov ke/poruchy. h Artralgie aj bolesti kost. i Iba stupne 1 a 4. j Iba stupne 3 a 4. k Svalov boles. l BMD z 24 mesiacov: N (LET) = 122; N (placebo) = 104 prpadov len.
Tabuka A7. Neiadce gynekologick inky Gynekologick udalosti Medin sledovania (mesiace) 68 Gynekologick poruchy Poet 95 324 % Vaginlne krvcanie Poet 167 317 % Vaginlny vtok Poet % Biopsia endometria Poet % Endometrilny karcinm Poet 5 17 % Polypy maternice Poet %
tdia ATAC (Howell A, et al: Lancet 365:60-62, 2005)
Rameno ANA TAM OR 95% CI p LET TAM p ANA GOS TAM GOS TAM/ANA TAM p ANA TAM p TAM/EXE EXE p EXE TAM p TAM/ANA TAM ANA TAM ANA p lacebo OR 95% CI p
Poet pacientov 3 092 3 094
3a 10 0,27 0,200,37 < 0,001
BIG 1-985,35
25,8
3 975 3 988 453 451 442 681 223 225 4 814 4 852 2 320 2 338 347 349 445 452 387 469 22,6 31,2 < 0,001 16 7,2b 9 4,0 0,1 94 2,0c 64 1,3 0,017
5,4 10,2 0,50 0,410,61 < 0,001 3,3 6,6 < 0,001
109 3,5 408 13,2 0,24 0,190,30 < 0,001 2,3 9,1 < 0,001
0,2 0,8 0,29 0,110,80 0,02 6 0,1 15 0,3 NR 1 5 0,2 1,1
47,8 75
ITA9
64
TEAM56
61
243 114
IES5,13
55,7
42 30,1 62,3
5,0 402 8,4 187 3,9 d 2,3 123 2,5 20 0,4 < 0,001 < 0,001 < 0,001 91 4,6 65 2,8 1 < 0,1e 131 6,5 91 3,9 20 0,9 < 0,001 0,008 0,04 9,2g 16,1 8,0 24,4 7 1,6 8 1,8e 9 2,0 39 8,6 3 0,8h 23 59 1 0,2 13 2,8 3,84 2,34 1,40 37,06 1,17 4,68 0,245 0,017
17 7 5 11 0
0,4 0,1 0,040 0,2 0,5 NR 0,3
24 1,2f 65 (3,2) < 0,001
0 2
0,4
4 15
0,9 3,3
MA.175 (Goss PE, et al: J Natl Cancer Inst 97: 1262-1271, 2005)
30
LET p lacebo p
2 572 2 577
145 196
6,0 8,0 0,005
4 11 0,12
Skratky: ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination), Arimidex, tamoxifn, samotn alebo v kombincii (tdia); ANA, anastrozol; TAM, tamoxifn; OR (odds ratio), podiely anc; BIG (Breast International Group), Medzinrodn skupina pre prsnk; LET, letrozol; NR (not reported), nehlsen; ABCSG (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group), Rakska tudijn skupina pre karcinm prsnka a hrubho reva; GOS, gosereln; ITA (Italian Tamoxifen Anastrozole), Taliansky tamoxifn a anastrozol (tdia); TEAM (Tamoxifen Exemestane Adjuvant Multinational), Viacnrodn tdia adjuvantnho tamoxifnu a exemestanu; EXE, exemestan; IES (Intergroup Exemestane Study), Medziskupinov tdia s exemestanom; N-SAS (National Surgical Adjuvant Study), Nrodn chirurgick adjuvantn tudijn (skupina); ARNO, tdia Arimidex-Nolvadex. a Gynekologick udalosti. b Gynekologick symptmy. c In vulvovaginlne poruchy. d Endometrilne abnormality. e Endometrilna hyperplzia. f Fibroidy alebo polypy maternice. g Genitlne krvcanie. h Iba stupne 1 a 2.
www.jco.org
Burstein et al.
Tabuka A8. Neiadce klimakterick inky Klimakterick symptmy Medin sledovania (mesiace) Nvaly tepla % Slabos/ astnia Poet Poruchy nlady % Znenie libida Poet % Nauzea a zvracanie Poet Boles hlavy Kognitvne GI poruchy symptmy % Poet % Poet %
tdia
Rameno
Poet pacientov Poet
% Poet
% Poet
ATAC (Howell A, et al: Lancet 365:60-62,2005; Arimidex,Tamoxifen, Aloneor in Combination Trialists Group, et al: Lancet Oncol 7:633-643, 2006)
68
BIG 1-9835
25,8
47,8 75
ITA9
64
TEAM56
61
IES13,18
55,7
42 30,1 62,3
NSABP B-3336
30
ANA TAM OR 95% CI p LET TAM p ANA GOS TAM GOS ANA/TAM TAM p ANA TAM p TAM/EXE EXE p EXE TAM p TAM/ANA TAM ANA TAM ANA placebo OR 95% CI p EXE placebo p LET placebo p
3 092 3 094
3 975 3 988 453 451 1 469 1 453 223 225 4 814 4 852 2 320 2 338 347 349 445 452 387 469
1 104 35,7 1 264 40,9 0,80 0,73 0,89 < 0,001 33,5 38 < 0,001 25 5,5 28 6,2
575 18,6 544 17,6 1,07 0,941,22 0,3
597 19,3 554 17,9 1,10 0,971,25 0,2
39 1 12 < 1 3,28 1,4 7,7 < 0,001
393 12,7 384 12,4 1,03 0,88 1,19 0,7
9a 7 1,25 0,98 1,60 0,02 265 216
93 20,5 70 15,5
97 21,4b 70 15,5
32 23
7,1 5,1
63 13,9 59 13,1
0,7 0 80 4,1c 51 2,3 0,001
4 0 2 127 44,2 1 812 37,3 < 0,001
1,8 0,045
3,4 3,8 0,616 26 11,7d 15 6,6 0,07
67 82
799 799
957 41,3 526 22,7 228 9,8e 903 38,6 522 22,3 205 8,8 0,07 0,78 0,21 36,3 26,5 20,5f 44,7 25,5 18,1 29 6,5 29 6,4 151 39,0g 41 10,6h 105 22,4 20 4,3 2,44 2,82 1,803,3 1,624,90 < 0,001 < 0,001 0,90i 0,50 NR 1 486 58 1 383 54 0,003 999 39 998 39 0,95 272 249 NR
50,6 225 9,7 416 17,9 56,9 248 10,6 363 15,5 0,30 0,03 18,2 16,0
97 4,2a 51 2,2 < 0,001
32 8,3 11 2,3 3,97 1,977,9 < 0,001
16 12
4,1a 2,6 1,73 0,813,70 0,159
MA.174 (Goss PE,et al: J Natl Cancer Inst 97: 1262-1271, 2005)
30
2 572 2 577
16j 15
Skratky: ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination), Arimidex, tamoxifn, samotn alebo v kombincii (tdia); ANA, anastrozol; TAM, tamoxifn; OR (odds ratio), podiely anc; BIG (Breast International Group), Medzinrodn skupina pre prsnk; LET, letrozol; ABCSG (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group), Rakska tudijn skupina pre karcinm prsnka a hrubho reva; GOS, gosereln; ITA (Italian Tamoxifen Anastrozole), Taliansky tamoxifn a anastrozol (tdia); TEAM (Tamoxifen Exemestane Adjuvant Multinational), Viacnrodn tdia adjuvantnho tamoxifnu a exemestanu; EXE, exemestan; IES (Intergroup Exemestane Study), Medziskupinov tdia s exemestanom; N-SAS (National Surgical Adjuvant Study), Nrodn chirurgick adjuvantn tudijn (skupina); ARNO, tdia Arimidex-Nolvadex; NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project), Nrodn chirurgick adjuvantn projekt pre prsnk a revo; NR (not reported), nehlsen. a Hnaka. b Depresia alebo porucha spnku. c Neurologick alebo psychiatrick porucha. d GI akosti. e Depresia. f Vkyvy nlady. g Iba stupe 1. h Stupne 1 a 4. i Stupe toxicity 3 a 4. j Podskupinov analza: N (LET) = 1,813; N (placebo) = 1 799.
Potencionlne relevantn publikcie identifikovan elektronickm vyhadvanma trieden pre vber (n = 484) Vylen (n = 432) lnky znovu zskan v plnom znen na detailn zhodnotenie (n = 52) Vylen (n = 3) lnky, ktor splnili selekn kritri pre vber dt (n = 49)
Ostatn lnky odporan lenmi panelu alebo identifikovan runm hadanm (n = 13)
lnky, ktor splnili selekn kritri pre vber dt (n = 13) lnky zaraden do vberu dt (n = 62)
Vylen (n = 0)
Obrzok A1. Kvrum diagram. Zaradenie a vylenie publikci identifikovanch pre tento systematick prehad.
www.jco.org

Asco Hrmonterapie Prs

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Asco Hrmonterapie Prs

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

RONK

188 2010 by American Society of Clinical Oncology

Journal of Clinical Oncology, Vol 28, No 23 (August 10), 2010: pp 37843796

Usmernenie adjuvantnej hormonlnej lieby ien s karcinmom prsnka od ASCO

1b. Ak je sprvne trvanie adjuvantnej hormonlnej lieby?

Ak s toxicita a rizik uvania adjuvantnej hormonlnej lieby?

Skratky: AI, inhibtor aromatzy.

Journal of CliniCal onCology

Usmernenie adjuvantnej hormonlnej lieby ien s karcinmom prsnka od ASCO

Rozsah (mesiace) 0126

2010 by American Society of Clinical Oncology 191

Journal of CliniCal onCology

Usmernenie adjuvantnej hormonlnej lieby ien s karcinmom prsnka od ASCO

NR (90,6% preitie) 222 NR 15 154 40 16 3,1 6,0 10,4 2,0 9,4

60-mes. stratgia, medin sledovania 100 mes. postmenopauzlne, HR(+)

36-mes. stratgia, medin sledovania 47,8 mes. premenopauzlne, ER a/alebo PR(+)

TAM (23 r.)

primrna randomizcia 60-mes. stratgia, sledovanie 61 mes. postmenopauzlne, ER a/alebo PR(+)

randomizcia do 14 r. lieby (celkovo 5 r.) medin sledovania 42 mes. postmenopauzlne

TAM (14 r.)

Preden adjuvancia MA.17115

5 r. TAM, randomizcia do 60 mes. lieby medin sledovania 64 mes. postmenopauzlne, HR(+)

TAM ANA Placebo

194 2010 by American Society of Clinical Oncology

Journal of CliniCal onCology

Usmernenie adjuvantnej hormonlnej lieby ien s karcinmom prsnka od ASCO

Journal of CliniCal onCology

Usmernenie adjuvantnej hormonlnej lieby ien s karcinmom prsnka od ASCO

Poznmka. V americkch dolroch; www.drugstore.com.

PREHLSENIE AUTOROV O MONOM STRETE ZUJMOV

PODIEL AUTOROV NA LNKU

198 2010 by American Society of Clinical Oncology

Journal of CliniCal onCology

Usmernenie adjuvantnej hormonlnej lieby ien s karcinmom prsnka od ASCO

2010 by American Society of Clinical Oncology 199

200 2010 by American Society of Clinical Oncology

Journal of CliniCal onCology

Usmernenie adjuvantnej hormonlnej lieby ien s karcinmom prsnka od ASCO

Ploha Search Strategy for MEDLINE (PUBMED)

2010 by American Society of Clinical Oncology 201

202 2010 by American Society of Clinical Oncology

Journal of CliniCal onCology

Usmernenie adjuvantnej hormonlnej lieby ien s karcinmom prsnka od ASCO

817 618 402 NR NR NR 191 50 17 66 22 46 509 200 303 178 27 56

26,1 23,6 12,9

887 702 498

10 11 27 28 13 19 20,7 14,5 28,9 1,08 20,1 7,7

222 102 25 79 20 47 565 227 332 240 32 66

28,5 27,0 16,0 NR NR NR 12 24 33 32 11 19 23,0 16,2 32,6 14,6 30,5 9,4

51 25,8 25,8 25,8 71 71 71 71 71 71 55,7 55,7 55,7 55,7 NR 64 64 64 30 30 30 30 30 30 30 30 30 1695

66 179 89 70 259 100 154 236 101 135 354

10,5 7 11 12,1 16,7 11,2 24,2 15,3

18,5 8,3 13 16 16,0 11,5 22,5 16,0

089,7 089,7 089,7 089,7

NR NR 339 14,8 NR 164

0,550,83 0,580,94 0,350,75 0,450,76 0,360,67 0,632,34 0,152,12 0,300,86 NR NR NR

2010 by American Society of Clinical Oncology 203

Medin sledovania Poet (mesiace) Rameno pacientov Poet

Vetky kardilne udalosti

Vysok cholesterol Poet %

ITA9 (Boccardo F, et al: J Clin Oncol 23:5138-5147, 2005)

ANA TAM OR 95% CI p LET TAM RR p TAM/ANA TAM P ANA

1 469 1 453 223