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Coagulacin
Cuando una lesin afecta la integridad de las paredes de los vasos sanguneos, se ponen en marcha una serie de mecanismos que tienden a limitar la prdida de sangre. Estos mecanismos llamados de "hemostasia" comprenden la vasoconstriccin local del vaso, el depsito y agregacin de plaquetas y la coagulacin de la sangre. Se denomina coagulacin al proceso, por el cual, la sangre pierde su liquidez, tornndose similar a un gel en primera instancia y luego slida, sin experimentar un verdadero cambio de estado. Este proceso es debido, en ltima La cascada completa de coagulacin. En el texto se describen las diferentes vas y instancia, a que una protena soluble factores de coagulacin. que normalmente se encuentra en la sangre, el fibringeno, experimenta un cambio qumico que la convierte en insoluble y con la capacidad de entrelazarse con otras molculas iguales, para formar enormes agregados macromolculares en forma de una red tridimensional. El fibringeno, una vez transformado, recibe el nombre de fibrina. Coagulacin es por lo tanto, el proceso enzimtico por el cual el fibringeno soluble se convierte en fibrina insoluble, capaz de polimerizar y entrecruzarse. Un cogulo es, por lo tanto, una red tridimensional de fibrina que eventualmente ha atrapado entre sus fibras a otras protenas, agua, sales y hasta clulas sanguneas. Por una convencin se denomina "trombo" a un cogulo formado en el interior de un vaso sanguneo.
Factores de coagulacin
El proceso de coagulacin implica toda una serie de reacciones enzimticas encadenadas de tal forma que actan como un alud o avalancha, amplificndose en cada paso: un par de molculas iniciadoras activan un nmero algo mayor de otras molculas, las que a su vez activan un nmero an mayor de otras molculas, etc. En esta serie de reacciones intervienen ms de 12 protenas, iones de Ca2+ y algunos fosfolpidos de membranas celulares. A cada uno de estos compuestos participantes en la cascada de coagulacin se les denomina "Factor" y comnmente se lo designa por un nmero romano elegido de acuerdo al orden en que fueron descubiertos. Siete de los factores de coagulacin (precalicrena factor V, protrombina Factor II, proconvertina factor VII, factor antihemoflico beta IX, factor Stuart X, tromboplastina plasmtica XI y factor Hageman XII) son zimgenos sintetizados en el hgado, esto es, proenzimas que normalmente no tienen una actividad cataltica importante, pero que pueden convertirse en enzimas activas cuando se hidrolizan determinadas uniones peptdicas de sus molculas. Estas proenzimas, una vez recortadas, se convierten en proteasas de la familia de las serina proteasas; capaces de activar a las siguientes enzimas de la cascada.
Coagulacin Una enzima activa "recorta" una porcin de la siguiente protena inactiva de la cascada, activndola. Algunos factores de coagulacin requieren vitamina K para su sntesis en el hgado, entre ellos los factores II (protrombina), VII (proconvertina), IX (antihemoflico beta) y X (Stuart).
Factor Nombre Masa (KDa) Nivel en plasma (mg/dl) 250-400 Funcin
Fibringeno
340
Se convierte en fibrina por accin de la trombina. La fibrina constituye la red que forma el cogulo. Se convierte en trombina por la accin del factor Xa. La trombina cataliza la formacin de fibrina a partir de fibringeno. Se libera con el dao celular; participa junto con el factor VIIa en la activacin del factor X por la va extrnseca.
II
Protrombina
72
10-14
III
IV
In Calcio
40 Da
4-5
Median la unin de los factores IX, X, VII y II a fosfolpidos de membrana. Potencia la accin de Xa sobre la protrombina -Participa en la va extrnseca, forma un complejo con los factores III y Ca2+ que activa al factor X. Indispensable para la accin del factor X (junto con el IXa). Su ausencia provoca hemofilia A. Media la unin del factor VIII:C a plaquetas. Su ausencia causa la Enfermedad de Von Willebrand.
V VI VII
350 -45-54
1 -0.05
VIII:C
Factor antihemoflico
285
0.1-0.2
VIII:R
>10000
IX
Factor Christmas
57
0.3
Convertido en IXa por el XIa. El complejo IXa-VII-Ca2+ activa al factor X. Su ausencia es la causa de la hemofilia B. Activado por el complejo IXa-VIII-Ca2+ en la va intrinseca o por VII-III-Ca2+ en la extrnseca, es responsable de la hidrlisis de protrombina para formar trombina. Convertido en la proteasa XIa por accin del factor XIIa; XIa activa al factor IX.
Factor Stuart-Prower
59
XI
160
0.5
XII
76
--
Se activa en contacto con superficies extraas por medio de calicrena asociada a quiningeno de alto peso molecular; convierte al factor XI en XIa.Su ausencia es la causa de la hemofilia C. Activado a XIIIa, tambin llamado transglutaminidasa, por la accin de la trombina. Forma enlaces cruzados entre restos de lisina y glutamina contiguos de los filamentos de fibrina, estabilizndolos. Activada a calicrena, juntamente con el quiningeno de alto peso molecular convierte al factor XII en XIIa. Coadyuva con la calicrena en la activacin del factor XII.
XIII
320
1-2
Precalicrena
Factor Fletcher
--
--
Factor Fitzgerald-Flaujeac-Williams
--
--
Coagulacin
Mecanismo bsico
Cada reaccin de estas vas da como resultado el ensamblado de un complejo compuesto por una enzima (factor de coagulacin activado), un sustrato (proenzima de un factor de coagulacin) y un cofactor que acta posibilitando la reaccin. Estos componentes se ensamblan en general sobre una superficie fosfolipdica y se mantienen unidos por medio de puentes formados por iones Ca2+. Por lo tanto la reaccin en cascada tiende a producirse en un sitio donde este ensamblaje puede ocurrir; por ejemplo sobre la superficie de plaquetas activadas. Tanto la va intrnseca como la va extrnseca desembocan en la conversin del factor X en Xa (la letra "a" como subndice "a" significa "activado") punto en el que se inicia la va comn.
Va intrnseca
Recibe este nombre debido a que antiguamente se pensaba que la sangre era capaz de coagular "intrnsecamente" por esta va sin necesidad de contar con la ayuda de factores externos. Actualmente se sabe que esto no es exactamente as. De hecho la va extrnseca es la que realmente inicia el proceso y la va intrnseca sirve de amplificacin y seguridad del proceso homeosttico. El proceso de coagulacin en esta va se desencadena cuando la sangre entra en contacto con una superficie "extraa", es decir, diferente al endotelio vascular. En el caso de una lesin vascular, la membrana basal del endotelio o las fibras colgenas del tejido conectivo, proporcionan el punto de iniciacin. En general las superficies polianinicas (cargadas negativamente) pueden cumplir el mismo papel, tanto materiales orgnicos como la celulosa [1], o no orgnicos como el vidrio, el caoln o algunas resinas pueden actuar como desencadenantes de la reaccin. A esta va es posible subdividirla en tres pasos:
Coagulacin
Coagulacin
El factor IX se encuentra en el plasma como una proenzima. En presencia de iones Ca2+ el factor XIa cataliza la ruptura de una unin peptdica en la molcula del factor IX para formar un glucopptido de 10 KDa y liberar por otro lado al factor IXa. El factor IX se encuentra ausente en personas con hemofilia tipo B.
Coagulacin
Va extrnseca
Recibi este nombre debido a que fue posible notar desde un primer momento que la iniciacin de esta va requera de factores ajenos a la sangre. Cuando la sangre entra en contacto con tejidos lesionados o se mezcla con extractos de tejidos, se genera muy rpidamente factor Xa. En este caso la activacin de la proenzima X es mediada por un complejo formado por factor VII, Ca2+ y tromboplastina (no confundir con factor III o factor tisular de tromboplastina). El factor tisular es una lipoprotena sintetizada en el endotelio de los vasos sanguneos de todos los tejidos, aunque es especialmente abundante en pulmn, cerebro y placenta. El factor tisular se encuentra normalmente "secuestrado" en el interior de las clulas endoteliales y es secretado en respuesta a una lesin, o bajo el efecto de algunas citoquinas tales como el Factor de Necrosis Tumoral (TNF), InterLeucina 1 (IL-1); o por endotoxinas bacterianas. La va extrnseca es muy rpida, se cumple en apenas unos segundos y comprende dos pasos; mientras que la intrnseca insume varios minutos.
Coagulacin
El complejo VIIa-III-Ca2+ acta sobre el factor X convirtindolo en la proteasa activa Xa. En este punto termina la va extrnseca y se inicia la va comn
Activacin extrnseca
Coagulacin
Va comn
Llegando al punto en que se activa el factor X, ambas vas confluyen en la llamada va comn. La va comn termina con la conversin de fibringeno en fibrina, y el posterior entrecruzamiento de la misma estabilizando el cogulo. La va comn implica tres etapas:
Formacin de trombina
La trombina (tambin llamada factor II a) es una proteasa generada por la ruptura de la cadena proteica de la proenzima protrombina (factor II), una glicoprotena constituida por 582 aminocidos y con 12 puentes disulfuro intracatenarios. La trombina se activa luego de que la proteasa Xa hidroliza dos uniones peptdicas de la protrombina. La Xa produce en primer trmino la escisin de un fragmento de 32 KDa de la regin N-terminal de la cadena, cortndola sobre una unin arginina-treonina. En segundo trmino produce la ruptura de un enlace entre una arginina y una isoleucina; sin embargo estos dos ltimos fragmentos permanecen unidos por un puente disulfuro. La trombina es una serina-proteasa similar a la tripsina, pero mucho ms selectiva. Ataca casi de manera exclusiva las uniones arginina con un aminocido cargado positivamente en sus sustratos.
Representacin del mecanismo de activacin de la trombina
La conversin de protrombina a trombina debida al factor Xa se acelera notablemente por la formacin de un complejo con el factor Va y Ca2+ sobre la superficie de las membranas plaquetarias (fosfolpidos de membrana). El factor Xa y la protrombina se adsorben sobre la membrana utilizando iones Ca2+ como puentes. El factor Va se une a la protrombina acelerando la reaccin. El factor Va se produce por la accin de la trombina sobre el factor V en un claro ejemplo de una reaccin que va acelerndose a medida que progresa (reaccin autoacelerada).
Formacin de fibrina
El fibringeno (factor I) es una glicoprotena compuesta por seis cadenas polipeptdicas: dos A-alfa, dos B-beta y dos gamma; unidas entre s por puentes disulfuro. Se trata de una molcula alargada y simtrica formada por tres dominios globulares conectados por segmentos fibrilares. Cada mitad de la molcula se encuentra formada por tres cadenas (A-alfa, B-beta y gamma) que se enrollan en una triple hlice muy compacta en los sectores fibrilares. Los extremos amino de las seis cadenas se renen en el dominio globular central. En un hecho que parecera muy curioso, los extremos N-terminales de las cadenas A-alfa y B-beta emergen como cabos libres del dominio globular central.
Coagulacin
Estas cadenas son muy ricas en aspartato y glutamato, adems las cadenas B-beta poseeen en esta regin residuos tirosina-O-sulfato formados postraduccionalmente. Estos residuos con una alta tendencia a adquirir carga negativa contribuyen a formar una regin central con una muy alta densidad de carga. Esta regin electronegativa central es la responsable de la repulsin entre molculas de fibrina que las mantiene en solucin.
La trombina ataca los enlaces arginina-glicina presentes en estos "cabos libres", separando cuatro pptidos; dos segmentos A de 18 aminocidos cada uno (provenientes de las cadenas A-alfa), y dos segmentos B de 20 aminocidos (provenientes de las cadenas B-beta). A estos pptidos se los suele denominar "fibrinopptidos". El resto que queda de la molcula es un monmero de fibrina de composicin alfa2beta2gamma2. Al eliminarse los fibinopptidos desaparecen las fuerzas de repulsin intermoleculares con lo que los monmeros de fibrina tienden a agruparse espontneamente formando asociaciones altamente ordenadas. Los monmeros se disponen uno a continuacin del otro, cabeza con cabeza en forma de largas hebras. Estas hebras a su vez forman manojos, emparejndose con otras hebras de tal manera que la regin central de los monmeros de fibrina de una se encuentra rodeada por las cabezas de los monmeros de fibrina de las otras. Este emparejamiento se hace posible gracias a interaciones de tipo electrosttico y puente hidrgeno entre las regiones centrales de los monmeros de una y las cabezas globulares de otras.
Entrecruzamiento de la fibrina
Los haces paralelos de fibrina polimerizada forman una asociacin laxa, que se encuentra en equilibrio con la forma monomrica de la molcula; por lo que sera imposible que cumplieran su papel de formar un cogulo estable sin reforzar esta estructura por medio de enlaces covalentes entre hebras vecinas. La formacin de estos "puentes" covalentes intercatenarios es catalizada por la enzima transglutaminasa (conocida tambin como factor XIIIa). La transglutaminidasa cataliza la formacin de enlaces amida entre restos glutamina y lisina de hebras prximas entre s. En la reaccin se libera amonaco en forma de in amonio (NH4+). Esta enzima se forma a partir del factor XIII por accin de la trombina.
Coagulacin
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Protena C
La protena C es una proenzima que se encuentra normalmente en el plasma, y cuya sntesis en el hgado es dependiente de la vitamina K. Esta protena es convertida en una proteasa activa por la accin de la trombina. La protena Ca acta especficamente degradando a los factores Va y VIIIa, con lo que limita la proyeccin de la cascada. Es interesante notar el triple papel que desempea la trombina: cataliza la formacin de fibrina, activa a la enzima responsable de su entrecruzamiento, y una vez que el proceso de coagulacin y estabilizacin del cogulo est en marcha; ejerce acciones tendientes a limitarlo.
Antitrombina III
La antitrombina III es una glicoprotena de 60 Kda sintetizada en el hgado sin depender de la vitamina K, es considerada la principal inhibidora de la coagulacin. Esta protena acta inhibiendo irreversiblemente a varios factores procoagulantes activos, el principal de los cuales es la trombina; aunque tambin acta sobre la calicrena y los factores Xa, XIa y XIIa. La accin de la antitrombina es notablemente aumentada por el heteropolisacrido heparina. La heparina se encuentra en el endotelio de los vasos sanguneos y en los grnulos de las clulas cebadas, tiene una poderosa accin anticoagulante ya que facilita la unin de la antitrombina III con los factores procoagulantes activos. Existen otras anti-proteasas sanguneas que tambin ejercen accin anticoagulante aunque menos potente tales como la alfa2 macroglobulina y la alfa1 antitripsina.
Anticoagulantes
Un anticoagulante es, como su nombre lo indica, una sustancia qumica que retrasa o impide la coagulacin de la sangre, ya sea en el interior de un organismo (In Vivo) o en el exterior (In Vitro) Existen diferentes tipos de anticoagulantes que actan dificultando o impidiendo alguno de los pasos de la cascada de coagulacin. Existen dos tipos principales de anticoagulantes, los anticoagulantes para uso "In Vitro" y los que tienen empleo "In Vivo", entre estos ltimos se encuentran los medicamentos con accin anticoagulante. En general los anticoagulantes para uso In Vitro actan como quelantes del in Ca2+, de manera tal que este no puede participar en la formacin de los complejos que activan al factor X, y por lo tanto se interrumpe la cascada de coagulacin casi en su inicio.
Coagulacin Los anticoagulantes para uso In Vivo actan de maneras un poco ms complicadas. La adicin de algunos agentes quelantes tales como el EDTA entraan un grave riesgo para la salud del individuo sometido a tratamiento, ya que estos agentes son capaces de acomplejar gran cantidad de iones con alta afinidad, algunos de los cuales desempean importantes funciones en el organismo tales como el Cu2+, Fe3+, Zn2+, etc; mientras que otros agentes acomplejantes del calcio tales como el citrato, no tienen gran utilidad ya que son rpidamente metabolizados perdiendo su capacidad anticoagulante. Entre los anticoagulantes para uso in vivo encontramos sustancias tales como la heparina o los anticoagulantes dicumarnicos.
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Coagulacin Las heparinas de bajo peso molecular son fragmentos de peso molecular entre 3.500 y 6.000, con ello tiene una vida ms larga y aumenta su biodisponibilidad. Tiene una menor inhibicin de la agregacin plaquetaria. No sustituyen a las heparinas tradicionales sino que en terapias de baja dosis son ms cmodas por que se aplican 1 sola vez al da. En terapias de altas dosis se utilizan las heparinas tradicionales. Hirudina Anticoagulantes dicumarnicos. Reciben este nombre genrico un grupo de compuestos derivados del Dicumarol (un compuesto extrado del trbol dulce) entre los que se encuentran el Acenocumarol (el de uso ms frecuente en Espaa, bajo el popular nombre de Sintrom) y la Warfarina. Estos medicamentos presentan la ventaja de poder ser administrados por va oral y de poseer un efecto prolongado en el tiempo, con gran variabilidad interindividual, por ello necesitan controles peridicos para su ajuste teraputico. Todos ellos son inhibidores de la vitamina K (aVK). Debido a que la vitamina K interviene como cofactor enzimtico en la sntesis de los factores II,VII,IX y X (concretamente en la gamma-carboxilacin de estos); el resultado es que provoca la aparicin en sangre, de unas formas inactivas de los mismos denominadas PIVKAs (Proteins Induced by Vitamin K Antagonists). Dada la diferente vida media que presentan los factores de coagulacin (el tiempo que pemanecen en sangre antes de ser degradados), por ejemplo el VII comienza a descender en 6 horas pero el II tarda cerca de 70, no se consigue una anticoagulacin efectiva hasta el 3-4 da de tratamiento y el efecto no se estabiliza hasta despus de una semana. Curioso es que la activacin de dos inhibidores fisiolgicos de la coagulacin como son las Protenas C y S de importancia fundamental(inhiben a los Factores V y VIII activados), tambin depende de la Vit. K, por lo que los cumarnicos originan una paradoja bioqumica anticoagulante-procoagulante. No obstante, su efecto anticoagulante supera ampliamente al procoagulante, por lo que solo puede tener consecuencias clnicamente significativas en raros casos (Dficits congnitos de Protena C o S) y de forma transitoria al inicio del tratamiento..
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Fibrinlisis
Vase tambin: Cicatrizacin
Despus de que el cogulo se ha establecido, comienza la reparacin de los tejidos afectados con el proceso de cicatrizacin. Para hacer posible esto el cogulo es colonizado por clulas que formarn nuevos tejidos y en el proceso va siendo degradado. La degradacin de la fibrina (fibrinlisis), componente mayoritaria del cogulo, es catalizada por la enzima plasmina, una serina proteasa que ataca las uniones peptdicas en la regin triple hlice de los monmeros de fibrina. La plasmina se genera a partir del plasmingeno, un precursor inactivo; activndose tanto por la accin de factores intrnsecos (propios de la cascada de coagulacin) como extrnsecos, el ms importante de los cuales es producido por el endotelio vascular. Se le denomina "activador tisular del plasmingeno" (t-PA). El gen de este factor ha sido clonado y actualmente se puede obtener la protena producida por tecnologa de ADN recombinante. Este factor suele utilizarse en clnica para favorecer la disolucin de trombos.
Coagulacin
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Vase tambin
Factor de coagulacin
Enlace externo
Coagulacin (material grfico) [2]
Bibliografa
Ch.4 Haemodynamic diseases. Kumar: Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease 8th Ed. 2009 Saunders (Elsevier)
Referencias
[1] http:/ / www. cuantaciencia. com/ ciencia/ papel-higienico-coagulante [2] http:/ / www. medmol. es/ tema. cfm?id=75
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Licencia
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