Endocrinologa

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ndice
TEMA 1. FISIOLOGA DEL SISTEMA ENDOCRINO. .............................................................1 1.1. Introduccin. ..............................................................................................................1 1.2. Hormonas hipotalmicas e hipofisarias. .....................................................................1 1.3. Hormonas tiroideas (T3 y T4). ..................................................................................4 1.4. Hormonas suprarrenales. ...........................................................................................5 1.5. Hormonas gonadales. .................................................................................................7 1.6. Hormonas fundamentales implicadas en el metabolismo hidrocarbonado. ...............7 1.7. Homeostasis clcica. ..................................................................................................7 1.8. Otras sustancias biolgicas de accin hormonal. .......................................................8 1.9. Nutricin y metabolismo lipdico. ..............................................................................9 TEMA 2. ENFERMEDADES DE LA HIPFISIS Y DEL HIPOTLAMO. ...............................10 2.1. Hiperprolactinemia. .................................................................................................10 2.2. Hipoprolactinemia....................................................................................................12 2.3. Exceso de hormona de crecimiento: acromegalia y gigantismo...............................12 2.4. Dficit de GH y enanismo hipofisario. .....................................................................13 2.5. Alteraciones de las gonadotrofinas. ..........................................................................14 2.6. Alteraciones de la tirotrofina. ...................................................................................15 2.7. Alteraciones de la corticotrofina. .............................................................................15 2.8. Enfermedades del hipotlamo. ................................................................................15 2.9. Adenomas hipofisarios. ...........................................................................................15 2.10. Hipopituitarismo. ....................................................................................................16 2.11. Sndrome de la silla turca vaca. ...............................................................................17 2.12. Diabetes inspida. ....................................................................................................18 2.13. Sndrome de secrecin inadecuada de vasopresina (SIADH). .................................19 TEMA 3. ENFERMEDADES DEL TIROIDES. .........................................................................20 3.1. Sndrome de enfermedad sistmica no tiroidea. .....................................................20 3.2. Bocio simple. ...........................................................................................................20 3.3. Hipotiroidismo. .......................................................................................................21 3.4. Hipertiroidismo. ......................................................................................................22 3.5. Tiroiditis. .................................................................................................................27 3.6. Tumores malignos del tiroides. ................................................................................28 TEMA 4. ENFERMEDADES DE LAS GLNDULAS SUPRARRENALES. .............................30 4.1. Sndrome de Cushing. ..............................................................................................30 4.2. Insuficiencia suprarrenal. ..........................................................................................33 4.3. Hiperaldosteronismo. ..............................................................................................35 4.4. Hipoaldosteronismo. ................................................................................................36 4.5. Incidentalomas suprarrenales. ..................................................................................37 4.6. Hiperandrogenismo suprarrenal. .............................................................................37 4.7. Feocromocitoma. .....................................................................................................38

MANUAL CTO 6 Ed. TEMA 5. DIABETES MELLITUS. ............................................................................................40 5.1. Epidemiologa. ..........................................................................................................40 5.2. Diagnstico. .............................................................................................................40 5.3. Clasificacin..............................................................................................................41 5.4. Patogenia. .................................................................................................................42 5.5. Manifestaciones clnicas. ..........................................................................................43 5.6. Complicaciones metablicas agudas. .......................................................................43 5.7. Complicaciones crnicas de la diabetes. ..................................................................45 5.8. Tratamiento. .............................................................................................................47 TEMA 6. HIPOGLUCEMIAS. ..................................................................................................51 6.1. Clasificacin y aproximacin diagnstica..................................................................51 6.2. Insulinoma. ..............................................................................................................51 TEMA 7. NUTRICIN, DISLIPEMIA Y OBESIDAD. .............................................................52 7.1. Principios generales de nutricin. ...........................................................................52 7.2. Dislipemias y su tratamiento. ..................................................................................54 7.3. Obesidad y su tratamiento. ......................................................................................56 TEMA 8. TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL CALCIO. ............................................58 8.1. Hipercalcemia. .........................................................................................................58 8.2. Hipocalcemia. ...........................................................................................................61 TEMA 9. TRASTORNOS QUE AFECTAN A SISTEMAS ENDOCRINOS MLTIPLES. ...............................................................63 9.1. Trastornos neoplsicos que afectan a mltiples rganos endocrinos. .....................63 9.2. Sndromes poliglandulares autoinmunes. .................................................................64 TEMA 10. TUMORES DE LAS CLULAS DE LOS ISLOTES PANCRETICOS. TUMORES CARCINOIDES. .....................................64 10.1. Gastrinoma. Sd. de Zollinger-Ellison. ......................................................................64 10.2. Insulinoma. ..............................................................................................................64 10.3. Vipoma. Sd. de Werner-Morrison. ...........................................................................64 10.4. Glucagonoma. .........................................................................................................64 10.5. Somatostatinoma. ...................................................................................................65 10.6. Tumores no funcionantes y otros. ...........................................................................65 10.7. Tumores carcinoides. ...............................................................................................65 TEMA 11. TRASTORNOS DE LA DIFERENCIACIN Y DESARROLLO SEXUAL. ..............66 11.1. Alteraciones del sexo cromosmico. ......................................................................66 11.2. Alteraciones del sexo gonadal. ................................................................................66 11.3. Alteraciones del sexo fenotpico. .............................................................................66 11.4. Pubertad precoz. .....................................................................................................68 11.5. Retraso de la pubertad. ...........................................................................................69

Endocrinologa TEMA 1. FISIOLOGA DEL SISTEMA ENDOCRINO. 1.1. Introduccin.

Citoslicos. Para hormonas esteroideas. Se forma el complejo hormona-receptor que se dirige al ncleo. Estos receptores contienen un rea de unin al ligando (LBD) y otra para unin al ADN (DBD).

Existen tres tipos fundamentales de hormonas: 1. Aminas: derivadas de aminocidos. Fundamentalmente son las tiroideas (derivadas de la tirosina) y las catecolaminas suprarrenales (adrenalina y noradrenalina). Se forman gracias a la accin de enzimas situadas en el citoplasma de las clulas glandulares. 2. Protenas y pptidos: (LH, FSH, GH, PTH, insulina, glucagn y hormonas de la neurohipsis principalmente). Estas hormonas se sintetizan en el retculo endoplsmico rugoso, generalmente como protenas de gran tamao sin actividad biolgica (prohormonas). Posteriormente en el aparato de Golgi se encapsulan en vesculas y diversas enzimas fragmentan la prohormona en dos fragmentos, el fragmento activo y el inactivo. Se liberan por exocitosis. 3. Esteroideas: hormonas suprarrenales, hormonas sexuales y metabolitos activos de la vitamina D. El precusor comn es el colesterol que, a travs de pasos sucesivos en el citoplasma, retculo liso y mitocondria da lugar a las distintas hormonas. Una vez formadas no se almacenan en cantidades apreciables (a excepcin de la vitamina D), por lo que su secrecin depende directamente de la regulacin enzimtica y de la velocidad de sntesis. Su secrecin se produce por difusin a travs de la membrana, y no por exocitosis. TRANSPORTE HORMONAL Una vez secretadas circulan por el plasma, bien en forma de molculas libres o bien ligadas a protenas transportadoras. Generalmente las hormonas peptdicas y proteicas, y las catecolaminas circulan libremente, ya que son hidrosolubles (existen excepciones), mientras que las hormonas esteroideas y tiroideas circulan unidas a globulinas especcas sintetizadas por el hgado o a la albmina (MIR 98-99F, 230). RECEPTORES HORMONALES. De membrana. Para hormonas polipeptdicas (como por ejemplo la insulina). La accin de las hormonas comienza en la activacin de sus receptores, tras lo que sigue una cascada de acontecimientos intracelulares que termina en la expresin de determinados genes a nivel nuclear y otras acciones no dependientes de la activacin de la transcripcin. Podemos clasicar a los receptores hormonales de membrana en: - Receptores de siete dominios transmembrana (PTH, ACTH, TSH, glucagn y receptores adrenrgicos): unidos a las protenas G (MIR 02-03, 137; MIR 01-02, 223). La activacin de la Gs produce aumento de la actividad de la adenilciclasa, y con ello, aumento de los niveles de cAMP. La activacin de la Gq produce aumento de la fosfolipasa C, lo que lleva a un aumento del calcio. - Receptores de factores de crecimiento (insulina, IGF): unidos a una tirosinquinasa. - Receptores de citoquinas (GH, prolactina): aumentan la actividad de las quinasas tipo Janus (JAK). - Receptores unidos a guanidil-ciclasa (PAN): aumentan la actividad de la xido ntrico sintetasa.

Figura 2.

Receptores citoslicos hormonales. Los esteroides gonadales y suprarrenales siguen este modelo. H: hormona; R: receptor.

Nucleares. Para hormonas tiroideas (stas tambin poseen receptores mitocondriales). Estos receptores poseen una zona a la que se une el ligando (LBD) y otra, mediante la que se unen al ADN (DBD) en una zona especca del mismo, denominada elemento de respuesta tiroidea (TRE). Dicha unin se estabiliza mediante protenas auxiliadoras (TRAPs).

Figura 3.

Receptores de hormonas tiroideas. Existen cuatro formas distintas que fijan T3 y comienzan o bloquean la transcripcin.

1.2.

Hormonas hipotalmicas e hipofisarias.

Los factores hormonales hipotalmicos actan ejerciendo un control sobre la secrecin hormonal hiposaria. Existe una regulacin hipotalmica estimuladora sobre las hormonas hiposarias que es predominante, salvo en el caso de la prolactina, en la que predomina el tono inhibitorio (ver tabla 1).

Figura 1.

Receptores hormonales de membrana. Se muestran los diferentes subtipos con las vas de transactivacin.

Figura 4.

Relaciones entre el hipotlamo y la hipfisis.

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Tabla 1. Hormonas hipotalmicas e hipofisarias.

Hormona liberadora de corticotrofina (CRH), 41 aminocidos, liberada de neuronas paraventriculares, suprapticas, arcuatas y lmbicas. Hormona liberadora de somatotrofina (GHRH), con dos formas de 40 y 44 aminocidos. Hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH), 10 aminocidos, liberada de neuronas prepticas Hormona liberadora de tirotrofina ( TRH), tres aminocidos, liberada del hipotlamo anterior. Factores liberadores de prolactina: serotonina, VIP, estrgenos, acetilcolina, opiceos, etc. Somatostatina, 14 aminocidos.
Dopamina, del ncleo arcuato.

Adrenocorticotrofina (ACTH), suponen el 20% de la hipfisis anterior, procede del gen de la proopiomelanocortina (POMC). Hormona de crecimiento (GH) representa el 50% de la hipfisis anterior. Hormonas luteinizante (LH) y foliculo-estimulante (FSH) el 10% Tirotrofina ( TSH), 5% de la hipfisis anterior. Prolactina, las clulas lactotrofas suponen el 10-30% del total. Inhibe la GH principalmente.
El control de la prolactina es inhibitorio de forma predominante.

HORMONAS ADENOHIPOFISARIAS. Existen cinco tipos celulares diferentes en la hipsis anterior que secretan seis hormonas distintas: 1) Las clulas lactotrcas producen prolactina (PRL). 2) Las somatotrcas, hormona de crecimiento (GH). 3) Las gonadotrcas, hormona luteinizante (LH), y hormona folculo-estimulante (FSH). 4) Las tirotrcas, tirotrona (TSH). 5) Las corticotrcas, corticotrona (ACTH). Vasopresina u hormona antidiurtica (ADH) y oxitocina se producen por las neuronas del hipotlamo y se almacenan en el lbulo posterior de la hipsis. Hormona de crecimiento (GH). La GH se secreta por las clulas somatotrcas, que representan aproximadamente el 50% de las clulas de la hipsis. La GH comparte una identidad estructural del 85% con el lactgeno placentario humano (HPL). Existen mltiples formas de GH en la circulacin. La forma dominante es la GH monomrica (22 KDa), pero hay tambin formas oligomricas (GH grande de 44 KDa) y formas ms pequeas (20 KDa). Todas estas variantes contribuyen a la concentracin total de GH circulante. La GH muestra una liberacin pulstil caracterstica. Los niveles circulantes son prcticamente indetectables durante gran parte del da y se producen de 4 a 8 picos de liberacin durante el ejercicio, el sueo de ondas lentas o sin causa evidente.

El crecimiento en la etapa prenatal y neonatal es independiente de la GH. La elevacin de los niveles de IGF-1 ocurre durante el brote de crecimiento puberal, y es responsable de la aceleracin del crecimiento en esa etapa de la vida. La GH posee varios efectos metablicos: estimula la incorporacin de los aminocidos a las protenas y aumenta la liberacin de los cidos grasos libres por los adipocitos. Posee un efecto antagonista de la insulina e inhibe la captacin de glucosa por los tejidos. En el dcit de GH hay ms susceptibilidad a la hipoglucemia inducida por la insulina y en el exceso de GH de resistencia insulnica. La GH est controlada por una regulacin hipotalmica dual: su secrecin se estimula por la hormona liberadora de la hormona de crecimiento (GHRH) y se inhibe por la somatostatina. La GH es la primera hormona que se altera cuando existe una lesin estructural del hipotlamo o bien cuando aparece un panhipopituitarismo secundario a radioterapia o ciruga, dando un dcit de GH. Existen tambin pequeas molculas denominadas secretagogos de GH que se unen a un receptor propio, estimulando la secrecin de hormona de crecimiento. La grelina, un ligando endgeno especco para este receptor, se ha identicado recientemente en humanos. Adems de secretarse en el hipotlamo, tambin se produce en el estmago (ver siologa de la nutricin). Adrenocorticotrona (ACTH).La ACTH se produce en las clulas corticotrcas, que constituyen el 20% de las clulas de la hipsis anterior. Se sintetiza a partir de una molcula precursora, la proopiomelanocortina que se escinde dando origen, adems de ACTH, a la betalipotropina y a un precursor N-terminal. Controla la liberacin de cortisol a partir de la corteza suprarrenal, y aunque tambin estimula la liberacin de aldosterona, sta se regula bsicamente por el sistema renina-angiotensina. La ACTH se libera en pulsos con un ritmo circadiano predominante, siendo su concentracin mxima a primera hora de la maana y mnima por la tarde. La CRH hipotalmica es el regulador principal de la ACTH. La vasopresina juega un cierto papel siolgico en la liberacin de ACTH ya que potencia la capacidad liberadora de CRH. El estrs, la ciruga, la hipoglucemia y los problemas psquicos estimulan la liberacin de ACTH. El cortisol regula mediante un sistema de retroalimentacin negativa la liberacin de ACTH y CRH. Gonadotronas. LH y FSH son liberadas por las clulas gonadotrcas, que constituyen el 10% de la hipsis anterior. Son glucoprotenas de tamao similar y comparten una subunidad alfa comn (que tambin existe en TSH y gonadotrona corinica humana o hCG) y poseen una subunidad beta caracterstica. LH y FSH son liberadas de forma pulstil bajo la inuencia de la hormona liberadora de gonadotronas (GnRH). La respuesta de LH y FSH vara considerablemente a lo largo de la vida; caractersticamente, la sensibilidad a GnRH disminuye hasta el inicio de la pubertad, y antes de la pubertad la respuesta de FSH es mayor que la de LH. Con el desarrollo puberal aumenta la sensibilidad a GnRH y comienza la secrecin pulstil de LH, inicialmente durante el sueo. Durante la vida frtil las pulsaciones de LH aparecen durante el da y la respuesta de LH a GnRH es mayor que la de FSH (para ms informacin, ver el captulo de ginecologa).

Figura 5. Regulacin de la hormona de crecimiento.

La GH es necesaria para el crecimiento lineal normal. No es, sin embargo, el principal estimulador directo del crecimiento, pero acta indirectamente induciendo la formacin de las somatomedinas o factores de crecimiento similares a la insulina (IGF). La somatomedina C o IGF-1 es la ms importante del crecimiento postnatal y se produce fundamentalmente en el hgado. Estas somatomedinas van unidas a protenas de transporte especcas (IGF-BP) que aumentan su vida media y hace que las concentraciones se mantengan relativamente constantes a lo largo del da, a diferencia de la GH.

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destruye el hipotlamo o se secciona el tallo hiposario. El principal factor hipotalmico inhibidor de la PRL es la dopamina (tambin se conoce como PIF: prolactin inhibiting factor), que es sintetizada en el hipotlamo y es transportada por la circulacin portal, actuando para inhibir la secrecin de PRL sobre los receptores D2 (MIR 97-98, 132). Existen varios factores y circunstancias que estimulan la prolactina: el estrs, la lesin en pared torcica y la succin del pezn (reejo de Fergusson-Harris), todos ellos, posiblemente, a travs de una va neural en la que podra estar implicada la serotonina; los opiceos, por su efecto de inhibir la dopamina (al igual que otros frmacos como neurolpticos o depletores de neurotransmisores, como la metildopa y reserpina); los estrgenos, por su accin central directa; la TRH hipotalmica, que explica la hiperprolactinemia que acompaa al hipotiroidismo primario evolucionado (incluso pudiendo llegar a producir hiperplasia) y descubierto recientemente el pptido liberador de prolactina, del que no se conoce totalmente su espectro de accin y regulacin. Tirotrona (TSH). La TSH se produce en las clulas tirotrcas, que constituyen el 5% de las clulas de la hipsis anterior. Es una glucoprotena compuesta por una subunidad alfa que comparte con FSH, LH y gonadotrona corinica (hCG) y una subunidad beta caracterstica. Es la responsable de la regulacin de la sntesis de las hormonas tiroideas y determina el tamao del tiroides. TRH es el factor hipotalmico principal que regula la liberacin de TSH. Las hormonas tiroideas tiroxina (T4) y triyodotironina (T3) inhiben la produccin de TSH por un mecanismo hiposario directo. Somatostatina, dopamina y glucocorticoides disminuyen la liberacin de TSH. HORMONAS NEUROHIPOFISARIAS. Oxitocina y vasopresina (hormona antidiurtica o ADH) son sintetizadas como prehormonas en los ncleos supraptico y paraventricular del hipotlamo, emigran por los axones neuronales y se almacenan en grnulos secretores dentro de las terminaciones nerviosas de la hipsis posterior, desde donde son liberadas a la circulacin. ADH controla la conservacin del agua, mientras que la oxitocina estimula las contracciones uterinas y la eyeccin de la leche. Vasopresina (ADH, AVP). La ADH conserva el agua por un mecanismo de concentracin de la orina. Para ello, la hormona se une en el tbulo contorneado distal y en los conductos colectores al receptor V2, potenciando la reabsorcin de agua desde la luz tubular hacia el intersticio medular, contribuyendo a mantener constante la osmolaridad plasmtica. Ello es posible gracias a la apertura de las aquaporinas del tbulo colector medular. La ADH en dosis suprasiolgicas puede actuar sobre los receptores V1 y producir vasoconstriccin, como ocurre en respuesta a la hipotensin severa. Tambin estimula la liberacin de ACTH y GH. La liberacin de ADH depende de varios estmulos: Regulacin osmtica. La osmolaridad plasmtica es el principal regulador de la liberacin de ADH. Los osmorreceptores son neuronas hipotalmicas situadas en estrecho contacto con las neuronas productoras de ADH y son muy sensibles a la variacin de la concentracin de solutos. Pequeas variaciones en la osmolaridad plasmtica inducen cambios de volumen en los osmorreceptores que estimulan la liberacin de ADH. En sujetos normales, el umbral osmtico de ADH oscila entre 275-290 mosm/Kg (media en 285). Pequeos aumentos de la osmolalidad por encima del umbral (1-2%) inducen un incremento lineal de la liberacin de ADH. Regulacin de volumen. La disminucin del volumen plasmtico estimula la liberacin de ADH (receptores de volumen de la aurcula izquierda y venas pulmonares). La respiracin a presin positiva, la bipedestacin y la vasodilatacin estimulan ADH. El aumento de volumen plasmtico inhibe la liberacin de ADH y determina diuresis con correccin de la hipervolemia. Esto ocurre en el decbito, la respiracin a presin negativa, la ausencia de fuerzas gravitatorias, el fro y la inmersin en agua. Regulacin de presin. La activacin de los receptores carotdeos y articos en respuesta a la hipotensin estimula la liberacin de ADH. La hipotensin secundaria a la prdida de sangre es el estmulo ms potente. Regulacin nerviosa. Numerosos neurotransmisores y pptidos intervienen en la regulacin de la liberacin de ADH. Frmacos. Estimulan la liberacin de ADH: nicotina, morna, vincristina, ciclofosfamida, clobrato, clorpropamida, algunos

Figura 6.

Cambios hormonales con el ciclo menstrual normal.

Figura 7.

Espermatognesis y secrecin de testosterona.

Prolactina (PRL). Las clulas lactotrofas representan el 10-30% de la glndula hiposaria normal; durante el embarazo, la masa celular aumenta hasta un 70%. La forma predominante de la hormona procesada contiene 198 aminocidos, aunque existen formas de mayor tamao biolgicamente no activas (prolactina big y prolactina big-big) en cuanta pequea en personas normales, y mayor en los adenomas hiposarios.

Figura 8.

Regulacin y acciones de la prolactina.

La PRL es fundamental para la lactancia (MIR 97-98, 187). El aumento de la produccin de estrgenos durante el embarazo estimula el crecimiento y la replicacin de las clulas lactotrcas de la hipsis, lo que incrementa la secrecin de PRL. Esta prepara la glndula mamaria para la lactancia a lo largo del embarazo. Los niveles elevados de estrgenos inhiben el efecto de la PRL sobre la mama, por lo que la lactancia no se inicia hasta que los niveles de estrgenos descienden despus del parto. En condiciones normales, la secrecin de PRL es frenada por el hipotlamo. Por eso, la concentracin de PRL aumenta cuando se

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antiepilpticos (carbamacepina) y algunos antidepresivos tricclicos. Inhiben la liberacin de ADH y producen diuresis: etanol, naloxona, difenilhidantona y clorpromacina. SNTESIS DE HORMONAS TIROIDEAS. La sntesis de hormonas tiroideas depende de la captacin adecuada de yodo por el tiroides. El yodo penetra en las clulas tiroideas en forma de yoduro inorgnico que procede de la desyodacin de T4 y T3 y de la administracin exgena (alimentos, agua, frmacos). La sntesis de hormonas tiroideas se puede dividir en cuatro etapas: El yodo es transportado al interior de la clula folicular acoplado al ujo de sodio, mediante un transportador de membrana (NIS), que lo hace contra gradiente qumico y elctrico, es decir, mediante transporte activo que consume energa. El yoduro es oxidado (organicacin) por la peroxidasa tiroidea y se une a la tiroglobulina en la interfase clula-coloide para realizar la yodacin de los residuos tirosilo de la tiroglobulina. Se forman las sustancias precursoras monoyodotirosina (MiT) y diyodotirosina (DiT). La peroxidasa cataliza el acoplamiento de DiT y MiT para formar T4 y T3. La sustancia coloidal entra por pinocitosis a la clula folicular, donde se une a los lisosomas tiroideos para dar lugar a los fagolisosomas, donde se realiza la hidrlisis de la tiroglobulina y la liberacin a la sangre de T4 y T3. TRANSPORTE Y METABOLISMO DE HORMONAS TIROIDEAS. El tiroides es la nica fuente de T4 endgena, pero slo produce un 20% de T3. La formacin extraglandular, por la 5-mono-desyodacin de T4, es la responsable del 80% de los niveles sanguneos de T3, que posee una potencia metablica tres veces superior a T4 y es la responsable de la mayor parte de su accin sobre los tejidos. T4 y T3 se unen a las protenas de la sangre. Se unen en orden creciente de intensidad a la globulina jadora de hormonas tiroideas (TBG), a la transtiretina (o prealbmina TBPA) y a la albmina, aunque no es as en cantidad (ver tabla 2). Las hormonas tiroideas se encuentran en equilibrio reversible con sus protenas transportadoras, estando la mayor parte de la hormona ligada y una pequea proporcin libre que es la que acta. Tabla 2. Unin de hormonas tiroideas a protenas.

0,4% 80% 10% 9,6%

Figura 9.

Regulacin y acciones de la vasopresina.

Otros. El envejecimiento, el estrs, la hipoxia, las nuseas, hipertermia e hipoglucemia estimulan la liberacin de ADH. Sed. Existe una estrecha relacin entre la liberacin de ADH y la sed, ya que ambas se encuentran reguladas por pequeos cambios de la osmolalidad plasmtica. Cuando hay prdidas importantes de volumen, la angiotensina II estimula la liberacin de ADH y aumenta la sed.

Oxitocina. Secretada por la zona paraventricular hipotalmica. El mecanismo de estmulo es el contacto del pezn (succin del lactante), aunque a veces se segrega con el simple juego de la madre con su hijo, al margen del acto de mamar. Asimismo, el estmulo del tracto genital (endometrio) favorece su liberacin. Su accin se ejerce sobre las clulas mioepiteliales de la mama, permitiendo la eyeccin lctea, y sobre el tono y contracciones uterinas. Asimismo, acta sobre el peristaltismo intestinal, pieloureteral y de la vescula biliar.

1.3.

Hormonas tiroideas (T3 y T4).

El tiroides adulto (peso 15-20 g) contiene dos lbulos unidos por un istmo y se sita inmediatamente por debajo y por delante de los cartlagos larngeos. Est formado por acinos o folculos cuyo epitelio se encarga de sintetizar las hormonas tiroideas, y cuyo interior est formado por una sustancia coloide que contiene la tiroglobulina, protena fundamental para la sntesis de T4 y T3. En el tiroides existen adems otras clulas, las clulas parafoliculares o C, encargadas de liberar calcitonina.

0,04% 70% 10 % 19 %

Cuando existen alteraciones en las concentraciones de TBG, pueden existir alteraciones en la cantidad total de hormona tiroidea (TBG, T4 total), pero la concentracin de hormona libre se mantendr intacta y la TSH normal. Este hecho es importante para la interpretacin de los resultados de laboratorio. Tabla 3. Estados de alteracin de la concentracin de TBG.
Aumento de TBG - Hiperestrogenismo: embarazo, recin nacido, ACO. - Tamoxifn. - Aumento sntesis heptica o disminucin de aclaramiento: hepatitis crnica activa, cirrosis biliar, porria. - Causa hereditaria. Disminucin de TBG - Hiperandrogenismo. - Disminucin de sntesis heptica: cirrosis, enf. sistmica grave. - Sndrome nefrtico y acromegalia. - Corticoides dosis altas. - Causa hereditaria.

Figura 10. Sntesis de hormonas tiroideas. NIS: yodo-sodio simporte; MIT: monoyodotirosina; DIT: diyodotirosina; T3: triyodotironina; T4: tiroxina.

Se denomina hipertiroxinemia eutiroidea a la situacin en la que la T4 total est elevada, mantenindose la T4 libre normal. Entre las causas de la misma se encuentra la elevacin de concentracin de TBG. La accin primaria de las hormonas tiroideas se ejerce a travs de su unin a uno o varios receptores intracelulares, que a su

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vez se unen a lugares reguladores especcos de los cromosomas, modicando la expresin del genoma. Tabla 4. Estados asociados a una disminucin de la conversin perifrica de T4 en T3. Feto y neonato prematuro. Ayuno y desnutricin. Enfermedad sistmica grave, traumatismo o postoperatorio. Frmacos: amiodarona, dexametasona, propranolol, contrastes yodados, propiltiouracilo. mente andrognica; mientras que los esteroides C21 poseen actividad glucocorticoide y mineralcorticoide. Cada zona de la corteza suprarrenal se encarga de la sntesis de una hormona especca, la zona externa (glomerular) se encarga de la sntesis de aldosterona y la zona interna (fasciculoreticular) participa en la sntesis de cortisol y de los andrgenos suprarrenales. La secrecin diaria de cortisol presenta un ritmo circadiano muy pronunciado, de forma similar al de ACTH (niveles mximos por la maana, bajos por la tarde). El cortisol circula unido a dos tipos de protenas: transcortina o globulina transportadora de cortisol (CBG) de alta anidad y a la albmina, de baja anidad y alta capacidad. Slo un 5% de la hormona circula libre, que es la hormona activa. Es metabolizado fundamentalmente en el hgado por la 11-hidroxiesteroide-deshidrogenasa, que transforma el cortisol en cortisona. La aldosterona se une a protenas en una proporcin de un 50%, por ello ms del 75% de la hormona circulante se inactiva durante el primer paso a travs del hgado.

Las hormonas tiroideas se metabolizan fundamentalmente (70%) por la desyodacin de sus tomos de yoduro. La segunda va metablica de T4 y T3 es la conjugacin en el hgado y su eliminacin por la bilis. La eliminacin fecal de ambas hormonas y sus metabolitos supone el 20% de la eliminacin total de T4. Por ltimo, un pequeo porcentaje es sometido a desaminacin oxidativa y descarboxilacin para producir tetrayodoactico y triyodoactico. REGULACIN DE LA FUNCIN TIROIDEA. La funcin tiroidea est regulada por dos mecanismos fundamentales: un mecanismo supratiroideo mediado por la TSH hiposaria, y un mecanismo intratiroideo que depende de los cambios del yodo orgnico glandular. La secrecin de TSH depende de dos mecanismos opuestos sobre la clula tirotrca: la TRH hipotalmica se encarga de estimular la secrecin de TSH, mientras que las hormonas tiroideas inhiben su liberacin por un mecanismo de retroalimentacin negativa. Esta regulacin negativa se produce sobre la clula tirotrca (el mecanismo fundamental) y sobre la secrecin de TRH. El responsable principal de esta accin a nivel hiposario es la T3. Somatostatina y dopamina inhiben la secrecin de TSH siolgicamente. Los estrgenos aumentan la respuesta a TRH.
_
TRH Dopamina Serotonina

Corticoides
Hgado (conjugacin y excrecin)

( )

Figura 12. Esteroidognesis suprarrenal. MC: mineralocorticoides, GC: glucocorticoides, P450scc: enzima de escisin de cadena lateral del colesterol, P450c21: 21 hidroxilasa, P450c11beta: 11 hidroxilasa, P450c11AS: aldosterona sintetasa, SK: sulfoquinasa, 17-beta-HSO: 17 oxidorreductasa y cetorreductasa.
Los esteroides difunden pasivamente a travs de la membrana celular y se unen a receptores intracelulares. Existen dos subtipos de receptores de esteroides suprarrenales: tipo I (a travs del que se ejerce el efecto mineralcorticoide) y el tipo II (a travs del que se ejerce el efecto glucocorticoide).

_ ( )
TSH

( )

PROPILTIOURACILO DEXAMETASONA PROPRANOLOL Contrastes yodados AMIODARONA

Bloqueo del Paso de T4 a T3

T3

Figura 13. Receptores de esteroides suprarrenales.

FISIOLOGA DEL EJE RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA. La renina es una enzima producida y almacenada en los grnulos de las clulas yuxtaglomerulares, acta sobre el angiotensingeno (globulina sintetizada en el hgado) produciendo angiotensina I. Esta es transformada por la enzima de conversin, presente en mltiples tejidos, especialmente en el endotelio vascular del pulmn hacia angiotensina II, que estimula la sntesis de aldosterona en la zona glomerular de la corteza suprarrenal. La liberacin de renina est controlada por cuatro factores: Estmulos de presin, vehiculizados por las clulas yuxtaglomerulares. La disminucin de la presin de perfusin renal estimula la sntesis de renina, es el factor ms importante. Quimiorreceptores de la mcula densa, son clulas ntimamente relacionadas con las clulas yuxtaglomerulares y son sensibles a la concentracin de cloro en el tbulo distal inicial. El exceso de cloro en el lquido tubular aumenta la produccin de adenosina en la mcula densa y ello inhibe la produccin de renina en las clulas yuxtaglomerulares. Al contrario, la disminucin de la concentracin de cloro en dicho segmento, aumenta la produccin de prostaglandinas (PGE2), lo que estimulara la produccin de renina. Los diurticos de asa impiden el ujo del cloro desde el lquido tubular, aumentando la concentracin de renina (adems de hacerlo por una disminucin de volumen).

rT3

TBG T4 + TBPA (prealbmina) Albmina

Figura 11. Regulacin de las hormonas tiroideas.

1.4.

Hormonas suprarrenales.

DIVISIN FUNCIONAL DE LAS SUPRARRENALES. Corteza. Origen mesodrmico. Capas: glomerular (mineralocorticoides: aldosterona), fascculo-reticular (glucocorticoides: cortisol y andrgenos: DHEA). Mdula. Origen ectodrmico. Pertenece al sistema simptico. No es imprescindible para la vida. Contiene clulas cromanes pertenecientes al sistema APUD. Segrega principalmente adrenalina y en menor proporcin noradrenalina. FISIOLOGA DE LOS ESTEROIDES. La estructura bsica de los esteroides es un ncleo de ciclopentanoperhidrofenantreno (3 anillos de 6 carbonos y 1 anillo de 5 tomos de carbono). El precursor de las mismas es el colesterol. Los esteroides suprarrenales contienen 19 o 21 tomos de carbono: los esteroides C19 muestran actividad fundamental-

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Sistema nervioso simptico, estimula la liberacin de renina en respuesta a la bipedestacin. Potasio, el aumento de potasio disminuye directamente la liberacin de renina y viceversa. La angiotensina II ejerce una retroalimentacin negativa sobre la liberacin de renina. de la reabsorcin renal de sal que desaparece en 3-5 das. A esto se le denomina fenmeno de escape y slo ocurre con el sodio, lo que explica que en el hiperaldosteronismo primario no existan edemas. Se ha implicado un aumento del PAN en la gnesis de este fenmeno. El potasio y los hidrogeniones no sufren este mecanismo de escape. FISIOLOGA DE LOS GLUCOCORTICOIDES. Las concentraciones de ACTH y cortisol aumentan rpidamente en situaciones de estrs fsico (traumatismos, ciruga) o psquico (ansiedad, depresin), hipoglucemia y ebre. Los niveles elevados de glucocorticoides protegen al organismo en situaciones de estrs. El cortisol, que es el principal glucocorticoide, ejerce su efecto sobre el metabolismo intermediario al actuar sobre los receptores de tipo II. Regulan el metabolismo de las protenas, hidratos de carbono, lpidos y cidos nucleicos. Los glucocorticoides aumentan la glucemia, ya que actan como hormonas contrainsulares inhibiendo la liberacin de insulina, estimulando la gluconeognesis heptica y disminuyendo la captacin de glucosa en los tejidos perifricos. Adems favorecen la sntesis de glucgeno heptico. A nivel perifrico, inhiben la captacin y utilizacin de glucosa, motivo por el que los estados de exceso crnico de glucocorticoides pueden llevar a un aumento de la secrecin de insulina. El efecto sobre el metabolismo proteico es fundamentalmente catablico, aumenta la degradacin de protenas y la eliminacin de nitrgeno. Inhiben la sntesis de cidos nucleicos en la mayora de los tejidos, excepto en el hgado, donde estimulan la sntesis de ARN. Estimula la movilizacin de los lpidos y estimulan la lipasa celular (estimulan la liplisis). Los glucocorticoides tienen adems otra serie de propiedades: antiinamatorias, alteran la inmunidad celular (disminuyen los linfocitos T) y humoral (inhiben la produccin de interfern por los linfocitos e interleucinas y otros mediadores), suprimen la ebre. Sobre las clulas sanguneas producen leucocitosis con neutrolia y eosinopenia; modican la conducta (existen trastornos emocionales en los sndromes por exceso o defecto de cortisol, etc.). Contribuyen a mantener el volumen del lquido extracelular favorenciendo el aclaramiento de agua libre (inhiben ADH y estimulan PAN), evitando la intoxicacin hdrica. Poseen tambin acciones mineralcorticoideas dbiles, al aumentar las dosis se produce aumento en la reabsorcin de sodio y eliminacin urinaria de potasio (MIR 99-00, 220). ANDRGENOS SUPRARRENALES. Los andrgenos suprarrenales principales son la dehidroepiandrosterona (DHEA) y su forma sulfato (DHEAs). El 90% de estas hormonas se producen en las suprarrenales. Estas hormonas tienen una muy pequea actividad andrognica, aunque pueden transformarse en androstendiona y testosterona no slo en las suprarrenales, sino en tejidos perifricos (folculo piloso, tejido adiposo, prstata, glndulas sebceas y genitales externos). DHEA y DHEAs se metabolizan por reduccin y conjugacin heptica y sus metabolitos se eliminan como 17-cetosteroides en orina. Tabla 5. Efectos de estimulacin de receptores adrenrgicos. Alfa-1: constriccin del msculo liso. Alfa-2: presinpticos inhibitorios. Beta-1: aumento de frecuencia y contractilidad cardaca. Beta-2: vasodilatacin del msculo esqueltico, broncodilatacin, relajacin uterina. Beta-3: activan la termognesis. MDULA SUPRARRENAL. La secrecin de catecolaminas se produce tras la liberacin de acetilcolina en bras postganglionares simpticas de la mdula suprarrenal, durante el estrs, ejercicio, hipoglucemia, angor, hemorragias, ciruga, anestesia, anoxia. En caso de anoxia-asxia se libera ms norepinefrina que epinefrina. Estas se producen en cantidades sucientes y se almacenan como para cubrir las necesidades de varios das. Producen un aumento de la glucemia por produccin de glucosa heptica (efecto beta) e inhibicin de insulina (efecto alfa) y estimulan la liplisis. Catabolismo de catecolaminas: COMT (catecolortometiltransferasa) y MAO (monoaminooxidasa).

La angiotensina II inuye en la homeostasis del sodio. Sus acciones se ejercen a travs de sus receptores tipo 1 y 2. Entre ellas destaca: aumento de la reabsorcin de sal en el tbulo proximal, contraccin de las arteriolas aferente y eferente renales (ms sta ltima) favoreciendo la reabsorcin renal, estimula la liberacin de aldosterona, estimula el centro de la sed y parece que tambin la sntesis y liberacin de ADH. Adems produce vasoconstriccin directa. La aldosterona realiza dos acciones, fundamentalmente: acta como regulador del volumen del lquido extracelular y controla el metabolismo del potasio. El volumen se regula por la accin directa de la aldosterona sobre el transporte renal tubular de sodio; acta sobre el tbulo contorneado distal aumentando la reabsorcin de sodio y aumentando la eliminacin de potasio (y de hidrogeniones) en la orina. Los mecanismos primarios de control de la aldosterona son tres: 1) El sistema renina-angiotensina (estimulacin, el ms importante). 2) El potasio (estimulacin). 3) ACTH (estimulacin, importancia secundaria).

Figura 14. Sistema renina-angiotensina-aldosterona.

La sobrecarga de sodio, el pptido atrial natriurtico y la dopamina inhiben la secrecin de aldosterona. Cuando se realiza una infusin intravenosa de aldosterona se produce un aumento

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Aumenta la captacin de aminocidos en tejido muscular y aumenta la sntesis proteica. Es necesaria para la sntesis de somatomedina, mediador de la GH. Receptores. En la membrana de hepatocitos, adipocitos, clula muscular, monocito, broblastos, incluso hemates. La unin insulina-receptor es rpida y reversible, dependiente de la temperatura y el pH. Cuando la hormona se une al receptor, el complejo formado se internaliza dentro de la clula (MIR 98-99, 218). GLUCAGN. Se produce en las clulas alfa de los islotes pancreticos. Regulacin de su secrecin y accin: Aumenta en la ingesta de protenas y el ejercicio, y sobre todo en la hipoglucemia. Se inhibe por ingesta de hidratos de carbono e hiperglucemia y por la somatostatina. Produce glucogenlisis, gluconeognesis, estimula la liplisis y la formacin de cuerpos cetnicos (al aumentar la carnitina y disminuir el malonil-CoA) a la vez que inhibe el almacenamiento de triglicridos en el hgado. OTRAS HORMONAS CONTRAINSULARES. Catecolaminas, estrgenos, gestgenos, GH, esteroides suprarrenales (producen bloqueo perifrico de insulina y estimulan neoglucognesis). Estas hormonas son importantes en el ayuno, en el que se estimula su sntesis para liberar glucosa desde el glucgeno heptico y para aumentar la gluconeognesis. En el ayuno caen los niveles de insulina en favor de las hormonas contrainsulares.

Figura 15. Sntesis y metabolismo de catecolaminas. COMT: catecol-ometiltransferasa; MAO: monoamino-oxidasa.

1.5.

Hormonas gonadales.

OVARIO. En este rgano se producen diversas hormonas con acciones determinadas sobre los tejidos. Estrgenos. En la mujer no gestante, el ovario es el principal productor de estrgenos. En la gestante se producen en mayor cantidad en la placenta. El 17-betaestradiol es el principal estrgeno ovrico. Son necesarios para el ciclo menstrual y la gestacin. En la pubertad estimulan el crecimiento de tero, trompas, vagina y genitales externos. Progesterona. Esencial para la reproduccin y la gestacin. Su produccin comienza en la segunda parte del ciclo menstrual, con la aparicin del cuerpo lteo. En el embarazo se produce primero por el cuerpo gravdico y luego en la placenta. Favorece los cambios secretores en trompas y endometrio necesarios para la implantacin del huevo fecundado y estimula el desarrollo nal de los lobulillos y alveolos de la glndula mamaria. Aumenta la temperatura corporal y estimula la respiracin. Produce una relajacin del msculo liso y, al contrario que los estrgenos, un aumento del espesor del tapn de moco cervical. Andrgenos. Androstendiona y testosterona. Los andrgenos y estrgenos circulan en su mayora unidos a la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG). Otras hormonas no esteroideas. Relaxina. Inhibe las contracciones uterinas espontneas, estimula el crecimiento tubuloalveolar de la mama. Inhibina folicular. Efecto feed-back negativo sobre FSH, inhibe la luteinizacin de clulas de la granulosa. TESTCULO. Funcionalmente se puede dividir en dos tipos de clulas con funciones diferentes. Clulas intersticiales de Leydig. En contacto con el lquido extracelular. Controladas por LH. Sintetizan testosterona (principal hormona testicular). Clulas de Sertoli. Presentes en tbulos seminferos, favoreciendo la espermatognesis. Estimuladas por la FSH. Producen protenas jadoras de andrgenos (ABP), la inhibina testicular y el inhibidor del plasmingeno.

1.7.

Homeostasis clcica.

CALCIO. El 98% del calcio corporal est en el hueso. El calcio extracelular, que es fundamental en diversas funciones orgnicas, est presente en tres formas: 1) calcio ligado a protenas (40-50%), principalmente a la albmina; 2) calcio libre o ionizado (40-50%) y, 3) calcio formando complejos difusibles con citrato, acetonas, fosfatos (8-12%). El calcio libre o ionizado es la forma activa y est sometido a un control hormonal riguroso sobre todo por la paratohormona (PTH). Existen varios factores no hormonales importantes que inuyen sobre la concentracin de calcio libre: la concentracin de albmina (la hipoalbuminemia se relaciona con un calcio total bajo y un calcio libre normal) y el pH (el equilibrio cido-base modica el calcio ionizado, disminuyendo ste en la alcalosis). Del calcio de la dieta (requerimientos 1 g/da) se absorbe netamente el 30% en el intestino delgado proximal y este proceso es facilitado por la vitamina D. Se elimina en el rin y sufre una elevada reabsorcin tubular: 2/3 en el tbulo contorneado proximal y 1/3 en el asa de Henle. La excrecin habitual de calcio en orina es de unos 175 mg/da. FSFORO. El 85% del fsforo corporal se encuentra en el esqueleto. El fosfato plasmtico, que interviene en casi todos los procesos metablicos, se compone tambin de tres fracciones: unido a protenas (12%), ionizado (55%) y formando complejos (35%). La absorcin del fsforo de la dieta por el intestino es bastante ecaz (70-80% de lo ingerido). Se elimina por el rin (que es el rgano que ejerce sobre el fsforo un control ms importante) y sufre reabsorcin tubular proximal que es variable (50-90%) y no existen pruebas de que en el tbulo distal sea secretado. La cantidad de fosfato eliminada en la orina depende de la dieta. Si la sobrecarga de fsforo disminuye, aumenta la reabsorcin tubular proximal y disminuye la fosfaturia; si la cantidad de fsforo que llega al rin aumenta, ocurrir lo contrario. La PTH favorece la eliminacin de fosfato en la orina. MAGNESIO. Como ocurra con el calcio y el fsforo la mayor parte del contenido corporal del magnesio se localiza en los huesos (67%). Del magnesio srico la principal forma es la ionizada (55-65%), una fraccin ms pequea (25-35%) ligada a protenas y un 10-15% en forma de complejos. El magnesio unido a ATP es fundamental para las reacciones metablicas. Los factores que inuyen sobre las fracciones del calcio inuyen de forma similar sobre el magnesio.

1.6.

Hormonas fundamentales implicadas en el metabolismo hidrocarbonado.

INSULINA. Es la principal hormona implicada en el metabolismo hidrocarbonado. Codicada en el cromosoma 11. Sintetizada en las clulas beta del pncreas. Est formada por dos cadenas polipeptdicas: A de 21 aa; B de 30 aa. Su precursor es la proinsulina, que contiene insulina y el pptido C. Efectos biolgicos. Favorece la captacin de glucosa en hgado, msculo y tejido adiposo. Estimula la glucogenognesis e inhibe la neoglucognesis y glucogenlisis. En presencia de glucosa e insulina, el hgado es el ms importante formador de cidos grasos libres.

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VITAMINA D. La vitamina D es una hormona encargada de regular la homeostasis del calcio. El origen de la vitamina D es doble: 1) Cutneo: el colecalciferol o D3 es una prehormona producida por la piel bajo la accin de la luz solar. 2) Dieta: cantidades adicionales de vitamina D, D2 (vegetal-cereales) y D3 (animal-hgado de pescado, leche) se obtienen a partir de alimentos. Una vez que la D3 penetra en la circulacin es metabolizada en el hgado a 25 (OH) D3, que es la forma circulante principal de esta familia de esteroles y carece de efectos metablicos in vivo. La 25 (OH) D3 es metabolizada en rin a 1,25 (OH)2 D3 (calcitriol) por la enzima 25 (OH)2 D3-1 alfa hidroxilasa, y es el metabolito ms activo y a 24,25 (OH)2 D3 que es una forma menos activa (MIR 0203, 157; MIR 95-96F, 95; MIR 05-06, 246). La formacin de calcitriol est estrechamente regulada por PTH (aumenta PTH, aumenta calcitriol), y por la concentracin de fosfato y de calcio (baja el fsforo y el calcio, aumenta calcitriol). La hidroxilacin renal est inhibida por calcitonina. La vitamina D realiza a su vez una regulacin con feed-back inhibitorio sobre la secrecin de PTH. El receptor de la vitamina D pertenece a la superfamilia de los receptores intracitoplasmticos esteroideos (MIR 99-00F, 219). Acciones hormonales: A nivel intestinal aumenta la absorcin de calcio y fsforo (estimula la sntesis de protena transportadora de calcio desde la luz intestinal hacia el plasma). En el hueso facilita la resorcin sea de forma sinrgica con la PTH, pero la regulacin de esta accin no se conoce exactamente. CALCITONINA. Es un polipptido de 32 aa. sintetizado por las clulas C o parafoliculares del tiroides. Es una hormona hipocalcemiante que acta como antagonista de la PTH. Su secrecin est controlada por el calcio, siendo estimulada por la hipercalcemia. Acciones hormonales: Inhibe la resorcin sea ocasionando una disminucin del calcio y el fsforo sricos. A nivel renal disminuye la reabsorcin tubular de calcio y fsforo, as como inhibe la hidroxilacin del calcitriol. En el hombre, el exceso de calcitonina (tumores secretores de calcitonina) o el dcit de la misma (tiroidectoma) no se asocia a alteraciones del metabolismo fosfoclcico. La calcitonina es un agente farmacolgico ecaz para reducir la resorcin sea en la enfermedad de Paget y en la osteoporosis(MIR 95-96, 202).

Figura 16. Hormonas que intervienen en el metabolismo mineral y sus interacciones.

PARATOHORMONA (PTH). Es un polipptido de 84 aa producido por las glndulas paratiroides. La PTH intacta es metabolizada en las glndulas paratiroides y en localizaciones extraglandulares, formando los fragmentos carboxiterminal (biolgicamente inactivo) y aminoterminal (biolgicamente activo). La funcin principal de esta hormona consiste en mantener la concentracin de calcio del lquido extracelular. La secrecin de PTH est regulada fundamentalmente por la fraccin de calcio libre: la disminucin del calcio estimula la liberacin de PTH. El magnesio regula de forma similar la secrecin de PTH, aunque se ha demostrado secrecin de PTH defectuosa en situacin de hipomagnesemia severa y mantenida. Acta sobre receptores de membrana de siete dominios. En el hueso favorece la resorcin sea con liberacin de calcio. En el rin inhibe la reabsorcin de fosfato en el tbulo proximal (aumenta la fosfaturia), aumenta la reabsorcin de calcio y favorece la eliminacin de bicarbonato (acidosis metablica); tambin estimula la conversin de 25(OH)D3 a 1,25-(OH)2-D3 al estimular la 1-25 alfa hidroxilasa. Tabla 6. Hormonas responsables del metabolismo del calcio.
HORMONA

PTH

VITAMINA D

CALCITONINA

1.8.

Otras sustancias biolgicas de accin hormonal.

Se activa por la Se activa disminucin del por calcio, la adrenalina la actividad y los agonistas beta. de la Regulacin Se inhibe por la hihidroxilasa percalcemia y por renal, una gran disminucin activada por del Mg intracelular. la PTH.

Estimulada por el calcio, la gastrina, catecolaminas, glucagn y CCK.

Acciones seas

Aumenta la resorcin sea, produciendo hipercalcemia.

Aumenta la resarrin sea.

Inhibe la reabsorcin sea.

PPTIDOS OPIOIDES (endornas y encefalinas). Sntesis. Las endornas y los aminocidos de la leuencefalina se encuentran en la molcula POMC (proopiomelanocortina), sintetizada en la adenohipsis por clulas corticotropas bajo la accin de la CRF. La principal endorna, la betaendorna, existe en mximas concentraciones a nivel de la porcin intermedia de la adenohipsis. Las encefalinas (leuencefalina y metencefalina) se localizan preferentemente en el asta posterior medular. Acciones. Intervienen en la modulacin de la percepcin del dolor, la regulacin hormonal (aumentan PRL y GH) y de la motilidad intestinal (encefalinas); la betaendorna estimula el apetito (efecto inhibido por la naloxona). Para su accin se jan a receptores especcos de membrana. PROSTAGLANDINAS. Son cidos grasos cclicos bsicos de 20 tomos de carbono con un anillo de ciclopentano. Sntesis y acciones. Se forman a partir del cido araquidnico por medio del enzima ciclooxigenasa (el enzima lipooxigenasa da lugar a los leucotrienos). Un derivado prostaglandnico, el tromboxano A2, es sintetizado en las plaquetas, con efecto vasoconstrictor y agregante plaquetario.

Acciones renales

Aumenta la resorcin de calcio y disminuye la reabsorcin del fosfato, produciendo hipoP.

Aumento reabsorcin tubular de calcio

Aumenta la excrecin de calcio y fsforo.

No directamente. Aumenta la De forma indirecta, al absorcin de estimular la vit. D. calcio y Acciones fosfatos, intestinales produciendo hiperCa e hiperP.

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La prostaciclina (PGI2), sintetizada en el endotelio vascular, tiene acciones opuestas. Leptina: esta hormona, que se produce fundamentalmente en el tejido adiposo, acta como seal de reservas energticas, aumentando cuando existen sucientes y favorece la fertilidad, el crecimiento y el metabolismo. La leptina aumenta la secrecin de la insulina de forma indirecta al aumentar la actividad simptica. Tabla 7. Acciones de la leptina.

Actividad tiroidea ( TRH) Liberacin de GH Termognesis (beta-3) Actividad horm. sexuales Hambre Produccin glucocorticoides

Regulacin. Los salicilatos (aspirina), por medio de la inhibicin de la ciclooxigenasa, deprimen la formacin de TXA2 y PGI2, predominando un efecto antiagregante. Otras acciones, siempre por mediacin del AMPc, son la vasodilatacin renal, regulando la excrecin de agua y sodio, el estmulo de la lutelisis (PGE y F2) y contraccin uterina. Tambin inuye en la liberacin de LH y TSH. PPTIDOS NATRIURTICOS. Existen varios pptidos natriurticos con funciones similares. El principal es el pptido auricular natriurtico. Este se sintetiza en el tejido auricular, aumentando la natriuresis y el ltrado glomerular, por lo que tiende a la reduccin de la tensin arterial. Los glucocorticoides y la endotelina estimulan su secrecin. Sus principales acciones son (MIR 96-97F, 79): A nivel cardiovascular: capacitancia de las venas, paso de lquido al espacio extravascular, tono simptico, inhibe el sistema reninaangiotensina-aldosterona, el umbral vagal y es antimitgeno. A nivel renal: dilata arteriola aferente, contrae la arteriola eferente, aumenta el ltrado glomerular, GMPc en mesangio y aumenta el rea de ltracin. A nivel del SNC: crecimiento glial, disminuye la sed, disminuye el apetito por la sal, inhibe la secrecin de AVP ACTH y el simptico , del tronco. Existen otros pptidos natriurticos con acciones similares, pero menos importantes que el auricular: BNP, CNP, guanilina y uroguanilina. La denominada urodilatina se cree que es un pptido similar al PAN que acta en el rin.

METABOLISMO LIPDICO. Las lipoprotenas son partculas globulares de alto peso molecular que transportan lpidos no polares (TGs y colesterol) en el plasma. En su ncleo se encuentran los lpidos no polares en proporcin variable, rodeados de una envoltura que contiene fosfolpidos y unas protenas especcas (apoprotenas). Tabla 8. Principales lipoprotenas.
Tipo lipoprotena Lpidos Apoprotenas

Quilomicrones y partculas residuales. VLDL.

Triglicridos dietticos. Triglicridos endgenos. steres de colesterol, triglicridos. steres de colesterol. steres de colesterol.

AI, AII, B48, CI, CII, CIII, E. B100, CI, CII, CIII, E. B100, CIII, E.

1.9.

Nutricin y metabolismo lipdico.

IDL

NUTRICIN. El metabolismo es el conjunto de reacciones qumicas que permiten la vida de las clulas. Se denomina catabolismo a aquellas reacciones encaminadas a la obtencin de energa a travs de la degradacin de determinados compuestos y anabolismo a las reacciones de sntesis de compuestos. Las clulas necesitan energa para su funcionamiento y molculas que sirvan de base para la creacin de estructuras propias. Dichos elementos se obtienen de las sustancias ingeridas que luego sern transformadas en las reacciones celulares. Regulacin de la ingesta de los alimentos. En los ltimos aos se ha demostrado la enorme complejidad de la regulacin de la ingesta, tanto por las mltiples vas de regulacin como por la interaccin conjunta de varios sistemas (neurolgico, endocrinolgico y digestivo). El centro del hambre, situado en el hipotlamo, parece regulado fundamentalmente por el neuropptido Y (NPY) que se produce en el ncleo arcuato. Este neurotransmisor llega a travs de las proyecciones de las neuronas de dicho ncleo hasta el ncleo paraventricular, que es la zona donde se libera. Existen varios estudios que han demostrado que el aumento de NPY lleva a un aumento de la sensacin de hambre, y con ello a la hiperfagia y obesidad. La leptina, as como otros factores neurales y hormonales (como la grelina) actan a nivel central, posiblemente en dicho ncleo arcuato. La grelina, pptido secretado en el estmago, adems de participar en la regulacin de la GH a nivel central (parte se produce tambin en el hipotlamo), se ha implicado recientemente en la estimulacin del apetito, producindose sus pulsos de secrecin tras unas horas post-ingesta. Los pacientes gastrectomizados podran tener mayor saciedad debido a una falta de produccin de grelina. Recientemente se ha implicado al pptido inhibidor gstrico (GIP) como un factor determinante en el almacenamiento de la grasa procedente de la ingesta, estimulando la captacin de la misma por el tejido adiposo. En animales de experimentacin que carecen del gen del GIP se ha visto que no almacenan grasa, ya que la derivan al catabolismo. El GIP se produce en el intestino por la estimulacin del contenido de grasas de los alimentos. Otros factores neuroendocrinos y neurales no dilucidados totalmente podran jugar tambin un papel en la regulacin del apetito.

LDL.

B100.

HDL.

AI, AII.

Va exgena del transporte de los lpidos. Los TGs y el colesterol ingeridos con la dieta se incorporan dentro de las clulas de la mucosa intestinal a unas grandes partculas lipoproteicas, denominadas quilomicrones, que son segregadas hacia la linfa intestinal y de all pasan a la circulacin general. Quilomicrones: los quilomicrones se dirigen hacia los capilares del tejido adiposo y del msculo, donde se adhieren a la supercie endotelial. La apoprotena CII activa la enzima lipoproteinlipasa (LPL) que al actuar sobre los quilomicrones libera cidos grasos libres y monoglicridos (MIR 00-01, 248). Los cidos grasos se incorporan al adipocito o a la clula muscular, donde son reestericados a TGs o bien oxidados. Quilomicrones residuales: una vez desprendidos los triglicridos del quilomicrn, ste se incorpora de nuevo a la circulacin transformado en una partcula residual, que contiene una cantidad relativamente escasa de TGs y est enriquecida por steres de colesterol y en apoprotenas B48 y E. Esta partcula se desplaza hacia el hgado, donde es captada mediante la unin de la Apo E a un receptor especco de la supercie del hepatocito, donde es degradada en los lisosomas. El resultado neto: consiste en la liberacin de los TGs de la dieta al tejido adiposo y del colesterol al hgado. Parte del colesterol que llega al hgado es convertida en cidos biliares que se eliminan por el intestino para actuar como detergentes, facilitando la absorcin de las grasas, y otra pequea parte es eliminada por la bilis sin transformar en cidos biliares. El resto del colesterol es distribuido por el hgado a otros tejidos. Va endgena del transporte de los lpidos. El exceso de hidratos de carbono en la dieta facilita la sntesis de triglicridos por el hgado, que convierte los azcares en cidos grasos y los esterica con glicerol formando estas partculas. Estos TGs son

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liberados a la circulacin general, formando parte de unas lipoprotenas de gran tamao denominadas VLDL (lipoprotenas de muy baja densidad). VLDL: contienen 5 a 10 veces ms TGs que colesterol y poseen una Apo B100 diferente de la del quilomicrn. Las lipoprotenas VLDL se desplazan hacia los capilares endoteliales, donde interaccionan con la enzima lipoproteinlipasa y liberan TGs al adipocito. IDL: las partculas resultantes de la accin de la lipoproteinlipasa sobre las VLDL. Son unas partculas de densidad intermedia o IDL que pueden seguir dos caminos: una parte es captada y catabolizada por el hgado a travs de receptores diferentes a los de los quilomicrones y la mayor parte se transforma en el plasma, al perder todos los TGs, en lipoprotenas de baja densidad o LDL. LDL: durante la transformacin la partcula pierde todas las Apo excepto Apo B100. El ncleo de LDL se compone casi exclusivamente de steres de colesterol y es la encargada de transportar 3/4 del colesterol total del plasma humano. Una de las funciones de las lipoprotenas LDL consiste en transportar colesterol a las clulas parenquimatosas extrahepticas (corteza suprarrenal, linfocitos, clulas renales). Las LDL se unen a un receptor de supercie especco que poseen estas clulas y son captadas por endocitosis. Los steres de colesterol son hidrolizados por la lipasa cida, el colesterol liberado se dirige, p. ej. a la sntesis hormonal. Las LDL son tambin captadas por el hgado, que posee asimismo muchos receptores LDL. El colesterol liberado de la hidrlisis de las LDL, al igual que el de origen exgeno, se elimina en parte formando cidos biliares o como colesterol libre hacia la bilis. El 70-80% de las partculas LDL son eliminadas del plasma por la va del receptor LDL. El resto de las LDL son degradadas por clulas del sistema reticuloendotelial. HDL: el colesterol no estericado procedente de las clulas barrenderas y de las clulas parenquimatosas. Conforme estas se destruyen y renuevan, es captado por las HDL (lipoprotenas de alta densidad) nacientes. Este colesterol es estericado por la enzima plasmtica lecitina-colesterol aciltransferasa dentro de las HDL. Este colesterol estericado en las partculas HDL es transferido hacia las VLDL (protena transferidora de steres de colesterol), y nalmente de estas a las LDL. Es decir, que se forma un ciclo en el que las LDL transportan el colesterol a las clulas extrahepticas, y ste regresa de nuevo a las LDL va HDL y VLDL.

Figura 18. Metabolismo intracelular del colesterol y va de los receptores para LDL. EC: steres de colesterol, ACAT: acil-colesterol aciltransferasa, HMGCoA: hidroximetil-glutaril-CoA-reductasa.
El contenido intracelular de colesterol libre o no estericado es el principal modulador de la sntesis de colesterol celular y de receptores para LDL. Cuando es alto, se inhibe la sntesis tanto de receptores como de colesterol por la enzima hidroximetilglutaril coenzima A (HMG CoA) reductasa.

TEMA 2. ENFERMEDADES DE LA HIPFISIS Y DEL HIPOTLAMO.

La glndula pituitaria (hipsis) asienta dentro de la silla turca del hueso esfenoides y desde el punto de vista morfolgico est compuesta fundamentalmente por los lbulos anterior (adenohipsis) y posterior (neurohipsis). Las paredes laterales de la silla turca terminan en el seno cavernoso, que contiene la arteria cartida interna y los pares craneales III, IV, V y VI. El hipotlamo est situado por encima de la hipsis. La zona central de su base inferior (eminencia media) est formada por el suelo del tercer ventrculo y se contina en el plano inferior, dando lugar al tallo hiposario. Los factores liberadores hipotalmicos se sintetizan por neuronas situadas a lo largo del tercer ventrculo, cuyas bras se proyectan para terminar en la eminencia media cerca de los capilares portales. Oxitocina y vasopresina se sintetizan en los ncleos supraptico y paraventricular del hipotlamo y viajan a lo largo de los axones de los haces nerviosos hasta alcanzar el lbulo posterior. La comunicacin entre hipotlamo e hipsis anterior se establece a travs de la circulacin portal hipotlamo-hiposaria, los factores liberadores producidos por las neuronas hipotalmicas acceden a los capilares en la eminencia media y son transportados hacia el lbulo anterior hiposario. Las venas del sistema porta hiposario aportan el ujo principal de sangre a la hipsis anterior y aportan tanto nutrientes como informacin desde el hipotlamo.

2.1.

Hiperprolactinemia.

Figura 17. Representacin esquemtica del metabolismo de las lipoprotenas.

El contenido intracelular de colesterol libre reeja el balance entre el colesterol sintetizado por la clula, el transportado a la clula, la tasa de conversin de colesterol libre en colesterol estericado por la acil-colesterol acil-transferasa (ACAT) y la tasa de la salida de la clula.

ETIOLOGA Existen diversas causan que pueden dar origen a la elevacin en las cifras de prolactina, siendo la ms frecuente la secundaria a frmacos. (ver tabla) Algunos pacientes con hiperprolactinemia (10-25 %) presentan una elevacin plasmtica de formas de prolactina de alto peso molecular, entidad denominada macroprolactinemia. Estos complejos parecen estar constituidos por la unin de la prolactina a anticuerpos de tipo Ig G. La macroprolactinemia debe ser sospechada ante cualquier paciente con hiperprolactinemia sin sintomatologa asociada, y el diagnstico se conrma con la determinacin de prolactina tras precipitacin con polietilenglicol (PEG). Tras el diagnstico no es preciso realizar ninguna prueba de imagen ni se requiere tratamiento.

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Tabla 9. Etiologa de la hiperprolactinemia. IV. Trastornos sistmicos I. Hipersecrecin siolgica A. Insuciencia renal crA. Embarazo nica B. Lactancia B. Hipotiroidismo C. Estimulacin pared del C. Cirrosis trax D. Crisis comiciales D. Sueo E. Estrs V. Frmacos II. Lesin del hipotlamo o tallo A. Bloqueantes del receptor de la dopamina hiposario A. Tumores 1. Fenotiazinas: clor1. Craneofaringioma promazina 2. Meningioma 2. Butirofenonas: halo3. Disgerminoma peridol 3. Tioxantenos 4. Metstasis B. Silla turca vaca 4. Metoclopramida B. Inhibidores de la sntesis C. Hipositis linfocitaria de dopamina D. Adenoma con compresin del tallo 1. - metildopa E. Granulomas C. Deplecin de catecolaF. Quistes de Rathke minas G. Radiacin 1. Reserpina H. Traumatismos D. Opiceos E. Antagonistas H2 1. Seccin del tallo hiposario 1. Cimetidina, raniti2. Ciruga supraselar dina F. Imipraminas III. Hipersecrecin hiposaria 1. Amitriptilina A. Prolactinoma G. Inhibidores de la recapB. Acromegalia tacin de serotonina H. Antagonistas del calcio 1. Verapamilo I. Estrgenos y antiandrgenos trimestre del embarazo y alcanza su mximo en el momento del parto; los valores mximos oscilan entre 100 y 300 ug/l. Se debe sospechar una enfermedad hiposaria o hipotalmica ante cualquier hiperprolactinemia, una vez descartado el embarazo, el puerperio, la cirrosis, los estados postcrticos, la ingestin de determinados medicamentos, el hipotiroidismo y la insuciencia renal (MIR 01-02, 74).

DATOS DE LABORATORIO. Las concentraciones sricas de PRL se deben medir en todo paciente con hipogonadismo o galactorrea. Hay que tener en cuenta que la PRL es una hormona de estrs, por lo que es necesario hacer varias determinaciones en situacin basal para establecer el diagnstico de hiperprolactinemia (PRL >25 g/l). No existe ninguna prueba para diferenciar las diversas causas de hiperprolactinemia, aunque los niveles sricos superiores a 250 ug/l son diagnsticos de adenoma hiposario productor de PRL (incluso los superiores a 150 sin embarazo). La mayora de los pacientes con prolactinoma muestran una elevacin nula o mnima en respuesta a TRH, en comparacin con el aumento normal del 200%. No obstante, la respuesta a TRH es extremadamente variable y no posee valor diagnstico. En general, a los pacientes con una hiperprolactinemia inexplicada se les debe realizar estudios de imagen del hipotlamo y la hipsis mediante resonancia magntica (RM) o tomografa computerizada (TC) para descartar la existencia de lesin a ese nivel. Se habla de hiperprolactinemia idioptica cuando no se detectan anomalas radiolgicas, a pesar de que pueda existir un microadenoma oculto, y se ha descartado la existencia de macroprolactina.

MANIFESTACIONES CLNICAS. El exceso de prolactina causa galactorrea y trastornos de la funcin sexual y reproductora en varones y mujeres. En la mujer hiperprolactinmica son habituales las anomalas del ciclo menstrual como oligomenorrea, infertilidad debida a ciclos anovulatorios o amenorrea. Los signos ms precoces en el varn son disminucin de la lbido, impotencia e infertilidad. El hipogonadismo asociado a hiperprolactinemia se debe a una inhibicin de la liberacin hipotalmica de GnRH (MIR 00-01F, 131). La galactorrea (produccin de leche fuera del perodo postparto) se observa en el 30-90% de las mujeres hiperprolactinmicas. La asociacin de amenorrea y galactorrea indica exceso de PRL en el 75% de los casos. La hiperprolactinemia del varn rara vez produce ginecomastia o galactorrea. Las causas de ginecomastia aparecen en la siguiente tabla:
Tabla 10. Causas de ginecomastia (MIR 02-03, 122; MIR 98-99, 255).
Estados fisiolgicos: - Perodo neonatal, adolescencia, edad avanzada. Estados patolgicos: - Idioptica. - Frmacos: estrognos, antiandrgenos, cimetidina, omeprazol, IECAs, antagonistas del calcio, tricclicos, opiceos, anabolizantes esteroideos, etc. - Alteracin en accin o sntesis de testosterona: hipogonadismos, pseudohermafroditismo masculino, etc. - Aumento de produccin de estrgenos: tumores testiculares productores de estrgenos, tumores productores de hCG, hermafroditismo, aumento de sustrato para la aromatasa tisular (enf. suprarrenal, heptica, desnutricin e hipertiroidismo).

Figura 19. Regin selar normal (arriba); microadenoma hipofisario (abajo, puntas de flecha). La flecha muestra la desviacin del tallo.
PROLACTINOMAS. Los prolactinomas son los adenomas hiposarios ms frecuentes. Se dividen arbitrariamente en microadenomas (<10mm) y macroadenomas (>10 mm). El tamao del prolactinoma no se relaciona de manera lineal con la secrecin hormonal, aunque cifras de prolactina elevadas de forma considerable (> 150-200 ug/l) nos orientan hacia su existencia. Los macroadenomas hiposarios con elevacin discreta de PRL (50-100 ug/l) no son prolactinomas, sino adenomas no funcionales con hiperprolactinemia por compresin del tallo. Presentacin clnica. Los microprolactinomas son ms frecuentes que los macroprolactinomas, el 90% de los pacientes con microprolactinomas son mujeres y el 60% de los pacientes con macroadenomas son varones. La galactorrea y las alteraciones menstruales suelen conducir a un diagnstico precoz en la mujer. El retraso del varn en acudir al mdico explica probablemente la mayor frecuencia de tumores voluminosos en el sexo masculino. Los estrgenos estimulan las clulas lactotrofas, no se sabe si los anticonceptivos orales desempean un papel etiolgico en la aparicin de los prolactinomas. Es obligatorio medir los niveles de PRL en toda mujer que presenta galactorrea y recibe tratamiento con anticonceptivos. Los prolactinomas pueden ser causa de amenorrea primaria (5-7%). El 15% de los prolactinomas son diagnosticados durante el puerperio.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL. La concentracin de PRL es algo mayor en la mujer (<20 ug/l) que en el varn (<15 ug/l) en condiciones normales. Se eleva en el segundo

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Tabla 11. Indicaciones del tratamiento de los prolactinomas.
Microprolactinomas: en los siguientes casos: - Mujeres: deseo de embarazo, hipogonadismo severo con alto riesgo de osteoporosis, galactorrea molesta, disminucin lbido. - Varones: disminucin lbido o potencia sexual, esterilidad. Macroprolactinomas: se tratan siempre.

o quirrgico, o si tras la ciruga el paciente no curado no tolera la bromocriptina. Tabla 12. Actitud teraputica ante un prolactinoma.

Tratamiento mdico. Los agonistas de la dopamina reducen la concentracin de PRL prcticamente en todos los pacientes con hiperprolactinemia. Son el tratamiento de primera eleccin (MIR 97-98F, 33). Agonistas dopaminrgicos clsicos: la bromocriptina es un derivado ergotamnico con efecto dopaminrgico. El tratamiento se inicia de forma progresiva para reducir los efectos colaterales de nuseas, vmitos, fatiga, congestin nasal e hipotensin ortosttica. Tomar la medicacin con las comidas reduce esta sintomatologa. Una vez que se ha conseguido la normoprolactinemia, cesa la galactorrea y los ciclos ovulatorios reaparecen, restaurndose la fertilidad y el riesgo de embarazo. La bromocriptina reduce los niveles de prolactina srica y la masa tumoral en los pacientes con macroprolactinomas. Las alteraciones de los campos visuales mejoran con el tratamiento mdico en el 90% de los pacientes. Si esta mejora no se produce debe realizarse ciruga. Lisuride y pergolide: son similares a la bromocriptina en ecacia (MIR 02-03, 117). Agonistas dopaminrgicos modernos: quinagolida y cabergolina: aunque su coste es mayor, presentan menos efectos secundarios que los anteriores y su ecacia es mayor. Los macroprolactinomas que no responden a los agonistas clsicos s pueden hacerlo a estos frmacos. Tratamiento quirrgico. La reseccin transesfenoidal de los microadenomas est indicada en las mujeres que deseen embarazo y no toleren o rechacen los frmacos agonistas de la dopamina. La mortalidad y morbilidad de la intervencin son mnimas, existen recidivas en el 40% de los casos a los 6 aos de seguimiento. La ciruga (transesfenoidal o transcraneal) rara vez es curativa en los macroprolactinomas. La ciruga es necesaria en los pacientes con defectos visuales persistentes a pesar del tratamiento con bromocriptina y en aquellos que no toleran los agonistas dopaminrgicos; tambin puede ser necesaria la ciruga descompresiva en los tumores con gran componente qustico o hemorrgico para aliviar los sntomas visuales y la cefalea. La tasa de recidiva puede ser hasta del 80%. Suele ser necesario el tratamiento con agonistas dopaminrgicos prolongado postquirrgicamente.

No siempre se trata. Tratar SIEMPRE: 1. Ag dopaminrgicos. 1. Ag dopaminrgicos. 2. Ciruga transesfenoid. 2. Ciruga. 3. Radioterapia. 3. Radioterapia.

Estable: PRL/6m y RM a los 5 aos. Aumento de PRL: hacer RM.

Evaluar 1-3m tras iniciar tto mdico. PRL y RM/3m el primer ao.

Prolactinoma y embarazo. Respecto a las mujeres con prolactinomas que desean el embarazo, hay que considerar que el 9598% de las pacientes con microprolactinomas tratadas tienen un embarazo sin complicaciones. El aumento asintomtico de tamao del microprolactinoma se observa en el 5%. Las complicaciones del macroprolactinoma por el crecimiento tumoral durante el embarazo son ms frecuentes, el 15% de estos pacientes muestran sntomas de crecimiento tumoral. Ante un embarazo, se debe suspender la medicacin y las concentraciones de PRL se deben medir peridicamente a lo largo del mismo. Si superan los 400 ug/l, indican que ha existido crecimiento tumoral y habr que reiniciar el tratamiento con bromocriptina. Es posible que el adenoma sufra un infarto o involucin durante el embarazo, con la consiguiente curacin.

2.2.

Hipoprolactinemia.

El dcit de PRL se maniesta por la incapacidad para la lactancia. Esta es la primera manifestacin del infarto hiposario postparto (sndrome de Sheehan). Para diagnosticar una hipoPRL se necesitan pruebas de estimulacin (TRH). Tambin puede observarse en las causas de panhipopituitarismo que producen destruccin hiposaria.

2.3.

Exceso de hormona de crecimiento: acromegalia y gigantismo.

Figura 20. Ciruga transesfenoidal.

Radioterapia. Tiene un papel muy limitado en el tratamiento de los prolactinomas. Puede ser necesaria en los macroadenomas de crecimiento persistente a pesar del tratamiento mdico

ETIOLOGA. Casi todos los pacientes acromeglicos padecen adenomas hiposarios perfectamente denidos. Los niveles de GH se correlacionan, en general, con el tamao del tumor. El 75% de los adenomas productores de GH son macroadenomas. El tamao suele ser ms voluminoso y el comportamiento ms agresivo en los pacientes ms jvenes. Los carcinomas productores GH son raros y se diagnostican slo por la presencia de metstasis. Los tumores que producen invasin local se denominan adenomas invasores. MANIFESTACIONES CLNICAS. El exceso de GH produce acromegalia, enfermedad crnica debilitante asociada a un crecimiento exagerado de los huesos y partes blandas. Cuando el exceso de GH surge antes del cierre de las epsis en los nios, se produce un aumento del crecimiento lineal y gigantismo. Los pacientes presentan un crecimiento de las manos, pies y permetro craneal, prognatismo, desarrollo exagerado la lengua y rasgos faciales toscos. La hipertroa larngea determina una voz cavernosa. Es frecuente tambin observar manos hmedas y pastosas, aumento de los surcos cutneos, acantosis nigricans y piel untuosa. Los pacientes muestran debilidad y cansancio. El metabolismo basal se eleva por lo que aumenta la sudoracin. Puede existir apnea del sueo. Muchos acromeglicos padecen sntomas neurolgicos y osteomusculares: cefalea, sndrome del tnel carpiano, debilidad muscular y artralgias. Existe hipertensin arterial (HTA) en la tercera parte de los casos. Existe aumento del grosor de la pared ventricular (miocardiopata e insuciencia cardaca), bocio, hepato y esplenomegalia. La amenorrea puede cursar con o sin hiperprolactinemia; el hirsutismo es frecuente. Aparecen con ms frecuencia plipos nasales y aneurismas in-

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tracraneales. La acromegalia se ha asociado con un riesgo de tres a diez veces mayor para la aparicin de plipos premalignos y cncer de colon. Se recomienda vigilar la aparicin de estos en todos los pacientes con edad superior a 50 aos, en los que tienen una acromegalia de larga evolucin (>10 aos), historia familiar de cncer de colon y en los que tienen 3 o ms plipos cutneos (acrocordomas o acrocordones). Se observa resistencia insulnica en el 80%, intolerancia a la glucosa (40%) y diabetes mellitus clnica (20%). Puede existir hipercalciuria y clculos renales, y es frecuente la existencia de niveles de fosfato elevados. Cuando existe hipercalcemia suele deberse a la asociacin con hiperparatiroidismo primario dentro de un MEN tipo 1 (MIR 02-03, 118). Se ha descrito hiperprolactinemia hasta en un 50% de los casos por cosecrecin de prolactina o por desconexin hipotalmico-hiposaria en casos de macroadenomas que comprimen el tallo hiposario. La radioterapia se utiliza en aquellos pacientes no curados tras la ciruga o cuando est contraindicada o el paciente la rechaza. La radiacin con partculas pesadas es til para disminuir la concentracin de GH en la acromegalia, aunque su efecto tarda mucho tiempo en aparecer. No se utiliza en los pacientes con extensin supraselar. El riesgo de hipopituitarismo es del 20%. La radioterapia convencional tambin es til, reduce la GH al 50% a los 2 aos. El riesgo de hipopituitarismo es del 50%. El tratamiento mdico de eleccin en la acromegalia son los anlogos de la somatostatina. Normalizan las concentraciones de GH e IGF-I en la mitad de los acromeglicos y en un 30-50% de los pacientes produce una regresin moderada del tumor. Los efectos colaterales ms frecuentes son la esteatorrea y el dolor abdominal y el riesgo a largo plazo de colelitiasis es alto. Estn indicados como tratamiento coadyuvante tras un tratamiento quirrgico o radioterpico no satisfactorio. Parece tambin que su utilizacin preoperatoria en pacientes con macroadenomas mejora el resultado quirrgico. Preparados: Octretido: se aplica por va subcutnea en dosis repetidas diariamente. Octretido de liberacin lenta: va intramuscular profunda en dosis nica cada 28 das. Lanretido: va intramuscular profunda en dosis nica cada 14 das. Se puede aumentar su frecuencia de administracin en una inyeccin cada 10 das si no responden a la pauta anterior. Existe un nuevo preparado de administracin subcutnea cada 28 das (Autogel). El pegvisomant es un nuevo frmaco que acta como antagonista del receptor de GH y que ha demostrado normalizar las cifras de IGF-1 en ms del 90% de los pacientes. Se administra va subcutnea en inyecciones diarias. Est indicado como tratamiento de segunda eleccin tras los anlogos de somatostatina, en caso de no alcanzar con estos frmacos criterios de curacin, o por la aparicin de efectos secundarios graves. Los agonistas dopaminrgicos, ya que en acromeglicos suelen inhibir la secrecin GH, a diferencia de los normales, pueden ser utilizados como tratamiento coadyuvante en dosis superiores a las utilizadas para el prolactinoma (MIR 96-97, 127); sin embargo, no son muy ecaces. Se pueden usar tambin en combinacin con los agonistas de la somatostatina. Se considera el tratamiento curativo cuando se alcanzan niveles de IGF-I normales y la GH se reduce por debajo de 2 ug/l tras SOG con RIA convencional o por debajo de 1 ug/l con mtodos ultrasensibles como el IRMA. Cuando se consiguen estos, se iguala la mortalidad a la de la poblacin general (en la acromegalia existe aumento de mortalidad por causas cardiovasculares y tumores). Todos los pacientes acromeglicos precisan un seguimiento y evaluacin a largo plazo para detectar la recidiva de la enfermedad (MIR 98-99, 72).

Figura 21. Macroadenoma hipofisario productor de GH. DIAGNSTICO. Las determinaciones aleatorias de GH no deben utilizarse para el diagnstico de la acromegalia. Se dispone de dos pruebas de deteccin selectiva: la determinacin de los niveles de IGF-I y la supresin de la secrecin de GH con la sobrecarga de glucosa. Los criterios diagnsticos de la acromegalia son la presencia de unos niveles de GH a las dos horas de una sobrecarga oral con glucosa > 1ug/L (>2 si se determina por RIA) y la existencia de niveles elevados de IGF-1 para el sexo y edad del paciente. Pueden existir respuestas paradjicas de GH a otros estmulos hipotalmicos que, en condiciones normales, no la estimulan: TRH (80%) y GnRH (10-15%). En acromeglicos, la bromocriptina suele inhibir la secrecin de GH. Una vez diagnosticada la acromegalia es necesario realizar estudios de imagen, preferentemente RM y TC craneal y estudios del campo visual. Es necesario realizar una evaluacin completa de la funcin hiposaria para descartar la existencia de panhipopituitarismo. Rara vez se asocia a hiperaldosteronismo 1 y a feocromocitoma.
Tabla 13. Criterios diagnsticos y de curacin (MIR 99-00, 70; MIR 96-97, 206).
SOG para GH (120 min.): GH>1 con IRMA (> 2g/l con RIA). Aumento de IGF-1 para valor normal segn edad y sexo.
SOG para GH (120 min.): GH<1 con IRMA (<2 ug/l con RIA). IGF-1: normales (para edad y sexo).

TRATAMIENTO. La ciruga transesfenoidal es un mtodo potencialmente curativo y se considera como tratamiento de eleccin. Las tasa de curacin es slo de un 20-40% de los macroadenomas, aunque llega al 90% cuando se trata de un microadenoma. Tras la operacin se produce hipopituitarismo en un 10-20% de los casos con macroadenomas. Los resultados de la ciruga pueden aparecer en pocos das.

Figura 22. Tratamiento de la acromegalia.

2.4.

Dficit de GH y enanismo hipofisario.

La GH es la primera hormona que desaparece en las enfermedades de la hipsis y del hipotlamo cuando el proceso es gradual.

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La carencia absoluta o relativa de GH es una de las causas ms importantes de retraso del crecimiento en la infancia. Su incidencia es baja y representa el 10% de los pacientes remitidos a una clnica de crecimiento. Actualmente se puede llegar a identicar una lesin hiposaria en el 25-35% de los casos (displasia septoptica, holoprosencefalia, histiocitosis, craneofaringioma). Aproximadamente el 10% son hereditarios y el 70% restante se consideran idiopticos. Tabla 14. Clnica del dficit de GH del adulto (MIR 96-97F, 193).

Aumento de la grasa corporal. Disminucin de la masa muscular. Disminucin de fuerza fsica. Disminucin de la sudoracin. Disminucin de la vitalidad. Alteracin psicolgica y de calidad de vida. Sobrepeso. Aumento de adiposidad abdominal. Hipotrofia muscular. Piel fina y seca. Afectividad deprimida.

MANIFESTACIONES CLNICAS. Los pacientes con dcit de GH presentan una velocidad de crecimiento inferior a la normal y su curva de crecimiento se desva progresivamente del canal normal. Si el dcit es congnito se maniesta a partir de los 6-12 meses de edad, siendo la talla y el peso al nacer normales. Si es adquirido, existe una detencin del crecimiento despus de un perodo de crecimiento normal (radioterapia craneal o postciruga). La edad sea esta retrasada. Es tpica la presencia de una obesidad troncular y un fenotipo peculiar con frente amplia y abombada, raz nasal hundida y mejillas redondeadas (aspecto de mueco). La voz es aguda y chillona y la denticin suele estar atrasada. En algunas formas congnitas la primera manifestacin del dcit de GH puede ser una hipoglucemia, sobre todo si se acompaa de dcit de ACTH. Puede existir micropene en el varn (MIR 99-00F, 195; MIR 96-97F, 193). DIAGNSTICO. Los niveles circulantes de GH son indetectables y la determinacin basal no tiene ningn valor. De ah que deban realizarse pruebas de estimulacin de GH, bien farmacolgicas (clonidina, arginina, hipoglucemia insulnica) o bien siolgicas (ejercicio), que valoran la capacidad de reserva de la GH. La respuesta de GH a estos estmulos se considera normal si el valor mximo obtenido es igual o superior a 10 ug/l. Clsicamente se ha considerado dcit total de GH cuando en dos pruebas se obtienen valores inferiores a 5 ug/l. En los sujetos prepuberales estas pruebas de estimulacin deben realizarse con primacin previa con esteroides gonadales. La determinacin integrada de GH en 24 horas es til en el diagnstico de la disfuncin neurosecretora. La determinacin de IGF-I y de IGFBP3 (protena de transporte de IGF-I) son tambin tiles como mtodo de deteccin selectiva, ya que los pacientes con dficit de GH presentan niveles reducidos de ambas, aunque no siempre. En los sndromes de resistencia a la GH, como el enanismo de Laron, existen niveles reducidos de IGF-I y elevados de GH. En casos de sospecha de insensibilidad a GH debe realizarse prueba teraputica con GH recombinante. El diagnstico diferencial con otras causas de hipocrecimiento se contempla en el captulo de Pediatra. TRATAMIENTO. La mayora de los nios con dcit de GH responden al tratamiento con GH sinttica con una aceleracin de la velocidad de crecimiento hasta un lmite normal o incluso por encima de lo normal. En los casos de insensibilidad a GH como el s. de Laron, el tratamiento se realiza con IGF-1 recombinante (MIR 96-97, 209).
DFICIT DE GH EN EL ADULTO. Etiologa. La causa ms frecuente de disfuncin hipotlamohiposaria en el adulto son los tumores hiposarios y paraselares. Alrededor del 80% de estos pacientes tienen hipopituitarismo en el momento del diagnstico y un 50% tienen dcit de GH, gonadotronas o cortisol. Tras la ciruga un 80% tienen dcit de GH y casi un 100% lo presentan a los 5 aos de la radioterapia hiposaria. La frecuencia del dcit de GH se asocia al dcit de otras hormonas hiposarias de tal forma que cuando hay 3 o ms alteradas, la GH lo est en el 100% de los pacientes. Los nios con dcit aislado de GH deben repetirse las pruebas en la edad adulta, ya que aproximadamente en las tres cuartas partes de los casos persiste el dcit de GH. Clnica. Existe evidencia cientca de que el dcit de GH en el adulto produce un sndrome de alteraciones metablicas, alteracin de la composicin corporal, disminucin de la capacidad de ejercicio y actividad fsica y alteraciones psicolgicas y de la calidad de vida.

DIAGNSTICO. Hipoglucemia insulnica. Es el test de referencia (gold standard). El dcit de GH se dene como la incapacidad de llegar a un pico mximo estimulatorio superior a 3 ng/mL (con mtodos modernos inmunomtricos). IGF-1 basal. Es una prueba que s suele usarse por su sencillez y su especicidad, aunque hasta un 40% de los adultos con dcit de GH pueden tener valores normales de IGF-1. Otros test de estimulacin. Estn menos estandarizados pero se pueden utilizar, siempre determinando el lmite de corte para cada test que dene el dcit de GH. Existen varios: estimulacin con GHRH, combinacin de hexarelin y GHRH, etc. Otras pruebas complementarias: bioqumica con lpidos (LDL elevada con HDL disminuida), aumento de la insulinemia de ayuno, disminucin de la densidad sea.
Tratamiento. El benecio del tratamiento sustitutivo en los casos de dcit de GH asociado a hipopituitarismo se ha demostrado en una mejora de la calidad de vida, correccin de las alteraciones de composicin corporal y metablicas, recuperacin de la masa sea y muscular, incluso la reversin del engrosamiento de la ntimamedia de la cartida que puede existir en el dcit de GH. Todava no existe evidencia clara del benecio del tratamiento en el dcit aislado de GH en el adulto (a diferencia de lo que ocurre en nios). La dosis recomendada es menor que en nios y se debe aumentar si es necesario para mantener los niveles de IGF-1 en el rango normal para sexo y edad. Pueden aparecer edema y sndrome del tnel del carpo al inicio del tratamiento, que suelen remitir en corto perodo de tiempo. Ms rara es la hiperglucemia, aunque conviene monitorizarla. No hay evidencia de que aumente la recidiva de tumores, pero la RM de control se recomienda. La GH est contraindicada con malignidad activa, retinopata diabtica proliferativa y con hipertensin intracraneal.

2.5.

Alteraciones de las gonadotrofinas.

TUMORES HIPOFISARIOS SECRETORES DE GONADOTROFINAS. Los tumores secretores de gonadotropinas son raros y generalmente de gran tamao. Producen habitualmente FSH o FSH junto LH, rara vez LH sola. En otros, se encuentran cantidades normales de gonadotropinas intactas con aumento de la produccin de subunidades de stas, sobre todo de alfa. En la mayora de los casos no producen clnica derivada de la secrecin hormonal (parecen no secretores). Otras veces se diagnostican sobre todo en varones con disminucin de la lbido y reduccin de la concentracin de testosterona (en ocasiones, la LH secretada es inactiva). Puede haber aumento del tamao de los testculos debido al exceso de produccin de FSH y elevacin de la testosterona por exceso de produccin de LH, aunque esto es ms raro. En el 40% de los tumores secretores de gonadotropinas existe una respuesta anmala a TRH de FSH. El diagnstico diferencial se debe establecer con el hipogonadismo primario y es necesario realizar pruebas de imagen para excluirlos. El tratamiento de los macroadenomas productores de gonadotropinas es similar al de los adenomas no funcionantes: ciruga, radioterapia o ambas. El tratamiento mdico con bromocriptina, anlogos de GnRH o con octretide no da resultados. HIPOGONADISMO HIPOGONADOTROFO O CENTRAL. El hipogonadismo hipogonadotrco o central se caracteriza por niveles sricos bajos de testosterona, acompaados de con-

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centraciones bajas de FSH y de LH. El dcit de gonadotropinas puede ser congnito o adquirido. Entre los trastornos hereditarios asociados a hipogonadismo encontramos trastornos hipotalmicos como el sndrome de Prader-Willi y el sndrome de LaurenceMoon-Bield. El sndrome de Kallman o hipogonadismo hipogonadotrco idioptico se debe a un dcit aislado de gonadotropinas por un defecto en la sntesis o liberacin de GnRH. La secrecin del resto de las hormonas hiposarias suele mantenerse intacta. Frecuentemente asocia anosmia o hiposmia, criptorquidia y malformaciones renales. Los valores de LH, FSH y testosterona estn por debajo de lo normal y no responden al estmulo con GnRH; sin embargo, la administracin de GnRH sinttica restaura la respuesta de las gonadotropinas y puede iniciar la espermatognesis. Este trastorno se hereda de forma recesiva ligada al cromosoma X o como rasgo autosmico dominante de expresividad variable. Los defectos adquiridos de produccin de GnRH son frecuentes: hiperprolactinemia, desnutricin, anorexia nerviosa, ejercicio fsico intenso y el estrs parecen inhibir la liberacin de GnRH. Puede existir un dcit relativamente precoz de FSH y LH en los macroadenomas hiposarios. Tambin existe este dcit en la hemocromatosis y en algunos trastornos endocrinos poliglandulares (MIR 95-96F, 9). Los pacientes con dcit de GnRH pueden alcanzar la fertilidad mediante el tratamiento con anlogos de GnRH de forma pulstil. Si el trastorno es hiposario, es necesario administrar FSH y LH. altas de TSH, fundamentalmente con la resistencia a las hormonas tiroideas, de la que clnicamente slo se diferencia por la ausencia de tumor hiposario demostrable y cociente TSH-alfa/TSH <1 en el ltimo. El test de TRH es menos able para el diagnstico diferencial (MIR 01-02, 72). En ambos casos, la secrecin de TSH disminuye tras tratamiento con octretide. El tratamiento de los adenomas productores de TSH va dirigido generalmente al tumor, aunque a veces es necesario el tratamiento mdico del hipertiroidismo.

2.7.

Alteraciones de la corticotrofina.

EXCESO DE ACTH. Sndrome de Nelson. El sndrome de Nelson est causado por el crecimiento del tumor hiposario residual tras la suprarrenalectoma bilateral en los pacientes con enfermedad de Cushing. Se caracteriza por la hiperpigmentacin cutnea, a pesar de un tratamiento sustitutivo adecuado con glucocorticoides. Estos tumores pueden presentar un patrn de crecimiento agresivo y se diagnostican fcilmente con TC o RM. Sndrome de Cushing ACTH dependiente: ver captulo de patologa suprarrenal. DFICIT DE ACTH. La insuciencia suprarrenal secundaria por dcit de ACTH se puede observar de modo aislado o asociado a otros dcits hormonales hiposarios. Una causa frecuente de dcit reversible de ACTH es el tratamiento prolongado con glucocorticoides. El dcit aislado de ACTH puede ser de origen hipotalmico o hiposario. Clnicamente se distingue de la insuciencia suprarrenal primaria por la ausencia de hiperpigmentacin y la ausencia de hiperpotasemia (ya que la va mineralcorticoidea no se altera en el dcit de ACTH). Los pacientes pueden presentar hiponatremia, ya que el cortisol es necesario para eliminar agua libre (luego ser una hiponatremia dilucional).

2.6.

Alteraciones de la tirotrofina.

HIPOTIROIDISMO HIPOFISARIO (CENTRAL O SECUNDARIO). Los pacientes con hipotiroidismo central no padecen bocio, no presentan elevacin del colesterol y suelen presentar dcits asociados de otras hormonas hiposarias. Se caracteriza por la existencia de niveles bajos de T4 con cifras normales o bajas de TSH; en algunas raras ocasiones puede existir cifras elevadas de TSH pero esta es biolgicamente inactiva. Durante el tratamiento sustitutivo no debe emplearse la concentracin de TSH para controlar la ecacia del tratamiento, sino los niveles de T4 o T3 libres. Las enfermedades graves pueden producir alteraciones en las pruebas de laboratorio indistinguibles del hipotiroidismo central (sndrome de enfermedad sistmica eutiroidea), salvo que en este caso la rT3 est elevada. Tabla 15. Caractersticas diferenciales entre hipotiroidismo 1 e hipotiroidismo central.

2.8.

Enfermedades del hipotlamo.

Las enfermedades del hipotlamo anterior comprenden los craneofaringiomas, los gliomas del nervio ptico, los tumores de clulas germinales, las enfermedades granulomatosas, los meningiomas del ala del esfenoides y los aneurismas de la cartida interna. Las lesiones del hipotlamo posterior comprenden los gliomas, los hamartomas, los ependimomas, los tumores germinales y los teratomas (ver Neurociruga).

2.9.

Adenomas hipofisarios.

Disminuidos

Disminuidos

Aumentada

Normal o disminuida

Aumentado

Normal

Los adenomas hiposarios representan aproximadamente el 1015% de las neoplasias intracraneales y pueden producir sntomas relacionados con el crecimiento tumoral y sndromes de exceso hormonal.

S o No

No

No frecuentes

S frecuentes (ACTHcortisol)

Levotiroxina

Levotiroxina (+ otras hormonas, si precisa)

ANATOMA PATOLGICA. Se clasican segn su tincin inmunohistoqumica. Otra clasicacin se basa en el tamao del adenoma (microadenoma <10 mm; macroadenoma >10 mm) o segn sus caractersticas invasivas (intrahiposario, intraselar, difuso, invasor). MANIFESTACIONES CLNICAS. Manifestaciones endocrinas. Los tumores hiposarios secretores ms frecuentes son los prolactinomas (galactorrea, hipogonadismo) (MIR 96-97F, 80). Los tumores productores de GH (acromegalia) son los segundos en orden de frecuencia. Le siguen los adenomas corticotrcos (secretores de ACTH - enfermedad de Cushing), los adenomas productores de gonadotropinas (la mayora clnicamente silentes) y los productores de TSH (hipertiroidismo). El 15% de los tumores hiposarios producen varias hormonas; la combinacin ms frecuente es la de GH y prolactina. El 30-40% de los adenomas hiposarios operados son, en apariencia, no secretores. Algunos de estos tumores secretan grandes cantidades de subunidad alfa que clnicamente pasa desapercibida. La mayor parte de los adenomas no funcionantes suelen ser voluminosos en el momento del diagnstico. Los adenomas hiposarios pueden formar parte del MEN 1 (MIR 98-99, 76).

TSH

T4 libre

HIPERTIROIDISMO HIPOFISARIO. El adenoma hiposario secretor de TSH es muy poco frecuente y habitualmente se presenta como macroadenoma. Clnicamente cursa con sntomas derivados del efecto masa del tumor, junto con hipertiroidismo y bocio difuso. Desde un punto de vista bioqumico el dato caracterstico es la asociacin de niveles elevados de T4 con TSH inapropiadamente normal o alta. Es caracterstica la liberacin de cantidades excesivas de subunidad alfa (cociente TSH alfa/TSH >1). En algunos casos, el tumor puede producir, tambin, hormona de crecimiento o prolactina. Plantea el diagnstico diferencial con otras formas de hipertiroidismo con cifras

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Manifestaciones locales de los adenomas hiposarios. Pueden existir defectos campimtricos, ya que el quiasma ptico se sita por delante y encima de la hipsis, y la expansin supraselar de los adenomas lo comprime. El defecto campimtrico ms frecuente es la hemianopsia bitemporal. Si la extensin del adenoma se realiza lateralmente invadiendo los senos cavernosos, se producen parlisis oculomotoras, la ms frecuente la del III par (simula una mononeuropata diabtica). Puede existir afectacin del IV y del VI pares, y si se afecta el V aparecen dolor y parestesias en su zona de distribucin, adems de obstruccin y compresin de la arteria cartida. La cefalea es frecuente en los tumores voluminosos. Si el adenoma invade el hipotlamo pueden producir hiperfagia, alteraciones de la regulacin hormonal y prdida de las aferencias hormonales hipotalmicas. La existencia de hidrocefalia y diabetes inspida es ms frecuente en los craneofaringiomas. Diagnstico diferencial. La existencia de un tumor hiposario debe incluir un diagnstico diferencial con otros tumores y masas selares (ver tabla 15), as como la realizacin de determinaciones hormonales, tanto para aclarar si son tumores secretores como una evaluacin de funcin hiposaria completa para descartar deciencias hormonales. Hay que recordar que entre un 10-20% de la poblacin general alberga incidentalomas hiposarios, es decir, microadenomas no secretores en los que la actitud implica slo un seguimiento con pruebas de imagen y hormonales, al menos una vez anualmente. Su signicado patolgico se desconoce en la actualidad. Tabla 16. Diagnostico diferencial de las masas selares.
Adenoma hipofisario (lo ms frecuente). Craneofaringioma. Meningiomas.
Tumor de clulas germinales. Metstasis pulmn o mama. Sarcoma. Cordoma. Carcinoma hipofisario (muy raro).
Quistes (Rathke, dermoide, aracnoideo). Hipofisitis linfoctica. Aneurisma carotdeo

La ciruga hiposaria es poco til en la curacin de los tumores secretores de gran tamao (slo un 30% de los tumores productores de GH y PRL y entre un 40-60% de los productores de ACTH). Las alteraciones de los campos visuales suelen revertir con la ciruga. Radioterapia. La radioterapia convencional resulta ecaz para frenar el crecimiento tumoral (70-90%), pero no es til para controlar de forma aguda la hipersecrecin hormonal. Las principales complicaciones son el hipopituitarismo (50%) y la astenia posteraputica, que puede llegar a durar varios meses. Se suele utilizar este tipo de radioterapia para el tratamiento coadyuvante postciruga en los tumores secretores de GH y prolactina no curados. No es til de forma aislada para el tratamiento de los adenomas productores de ACTH. El cuchillo gamma administra una dosis 2 3 veces superior a la de la radioterapia convencional en una sola sesin. Los resultados en acromegalia son similares a los obtenidos con la radioterapia convencional y se han obtenido resultados satisfactorios en el tratamiento de la enfermedad de Cushing. El tratamiento con partculas pesadas es ecaz en los tumores secretores, pero la respuesta es muy lenta. No se utiliza en los adenomas invasores y con extensin supraselar. El tratamiento con esta tcnica es ecaz en la curacin de la acromegalia, de la enfermedad de Cushing y en el sndrome de Nelson. Las complicaciones al tratamiento con partculas pesadas es el hipopituitarismo (20%) y defectos campimtricos y oculomotores transitorios (1,5%). En los adenomas hiposarios descubiertos casualmente y en los que no se objetiva hipersecrecin hormonal ni defectos campimtricos, suele recomendarse ciruga transesfenoidal, sobre todo, si estn cerca del quiasma, aunque otra opcin es el seguimiento de los <10 mm con RM seriadas sin tratamiento. Si el tumor se reproduce puede estar indicada la reintervencin o la radioterapia. El 10-15% de los adenomas no funcionantes se reducen de tamao tras tratamiento con bromocriptina.

2.10. Hipopituitarismo.
ETIOLOGA. El hipopituitarismo es el dcit de una o varias hormonas hiposarias y su etiologa puede ser mltiple. En la forma aguda, la prdida de hormonas se produce segn la secuencia: ACTH, LH/FSH, TSH. En la forma progresiva, tpica en los adenomas, el orden caracterstico es que falla primero GH seguido de LH y FSH. Posteriormente aparece el dcit de TSH y nalmente el de ACTH. El dcit aislado de ACTH es frecuente tras tratamiento prolongado con esteroides. El dcit de prolactina es raro, salvo en el sndrome de Sheehan. Si aparece diabetes inspida, el defecto suele ser hipotalmico o afectar a la parte superior del tallo. El hipopituitarismo funcional es frecuente. Se debe a: anorexia nerviosa, estrs y enfermedades graves. Suele producir defecto generalmente de GnRH, GH y a veces TSH (sndrome de enfermedad sistmica no tiroidea).
Tabla 17. Causas de Hipopituitarismo.
Idiopticas o genticas: - Dcit de hormona hipotalmica o hiposaria. - Sntesis de hormonas anmalas. Enfermedades infecciosas, granulomatosas e infiltrativas: - Sarcoidosis, histiocitosis, tuberculosis. - Slis, micosis, bacterianas. - Hemocromatosis. Necrosis y alteraciones vasculares: - Necrosis postparto (s. de Sheehan). - Enfermedad vascular (DM), aneurisma cartida interna. - Necrosis postraumtica (TCE). Enfermedades autoinmunes: - Hipositis linfocitaria. Neoplasias: - Metstasis. - Tumores hipotalmicos (glioma, craneofaringioma). - Macroadenomas hiposarios. Yatrgenas: - Seccin del tallo. - Radiacin. - Hiposectoma.

Apopleja hiposaria. El infarto hemorrgico agudo de un adenoma hiposario produce un sndrome espectacular que consiste en cefalea intensa, nuseas, vmitos, disminucin del nivel de conciencia, sntomas menngeos, oftalmoplejia y alteraciones pupilares. Aunque es ms frecuente en los tumores productores de GH y en los productores de ACTH, puede ser la primera manifestacin de cualquier adenoma. El panhipopituitarismo es una secuela bastante frecuente. La apopleja hiposaria es una urgencia neuroquirrgica que precisa descompresin de la hipsis por va transesfenoidal.

TRATAMIENTO. Tratamiento mdico. Los agonistas dopaminrgicos son considerados el tratamiento de eleccin de los prolactinomas. Los anlogos de la somatostatina son el tratamiento complementario ms ecaz en la acromegalia. Estos pueden ser tiles en los adenomas productores de TSH. Los adenomas no funcionantes o los productores de gonadotropinas se reducen menos de un 10% tras tratamiento con bromocriptina en dosis elevadas. Tratamiento quirrgico. La ciruga transesfenoidal de los microadenomas tiene una tasa de mortalidad del 0,27% y una morbilidad del 1,7%. Las complicaciones fundamentales comprenden rinorrea de lquido cefalorraqudeo, parlisis del III par y prdida de visin. Es una tcnica bastante segura que corrige la hipersecrecin hormonal rpidamente. Sin embargo, la recidiva postciruga puede alcanzar un 50% despus de 5-10 aos en los microprolactinomas y es tambin muy importante en los tumores productores de GH y en la enfermedad de Cushing. La ciruga de los macroadenomas tiene una tasa de mortalidad del 0,86% y una morbilidad del 6,3%. La complicaciones ms frecuentes son: hipopituitarismo (10%), diabetes inspida transitoria (5%) y permanente (1%), rinorrea de LCR (3,3%), prdida visual (1,5%), parlisis del III par permanente (0,6%) y meningitis (0,5%).

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La hipositis linfocitaria o hipositis linfoide autoinmune es una enfermedad de las mujeres embarazadas o en el postparto. Se debe a una destruccin linfocitaria de la hipsis. Algunas formas pueden producir hiperprolactinemia y diabetes inspida (infundbulo-neurohipositis). En la TC o RM aparece una masa, que tras la biopsia muestra una inltracin linfocitaria. Puede ser causa de hipopituitarismo. Puede asociarse a otras enfermedades autoinmunitarias como la tiroiditis de Hashimoto y atroa gstrica. determinacin de niveles basales hormonales (PRL, T4 libre, TSH, cortisol, LH, FSH, testosterona, estradiol) y pruebas dinmicas para valorar la reserva hiposaria.

TRATAMIENTO. En la mayora de los casos, las carencias hormonales del hipopituitarismo se tratan administrando las hormonas decitarias propias de los rganos diana afectados (tiroides, suprarrenales, ovario, etc.). Es importante comenzar sustituyendo los glucocorticoides antes que las hormonas tiroideas, para evitar una crisis suprarrenal (MIR 99-00F, 82). La reposicin de hormonas hiposarias se precisa en dos circunstancias: tratamiento con GH en los pacientes con dcit de hormona de crecimiento y gonadotropinas exgenas para estimular la funcin gonadal en pacientes hipogondicos que deseen fertilidad.

2.11. Sndrome de la silla turca vaca.

Cuando la hipsis no llena la silla turca, el espacio restante es ocupado por LCR. Esta situacin se denomina silla turca vaca. Una silla turca vaca puede presentarse en dos formas:

Figura 23. Hipofisitis linfocitaria (infundbulo-neurohipofisitis). Se aprecia prdida de seal hiperintensa en neurohipfisis y engrosamiento del tallo hipofisario (flechas blancas). Se visualiza en el mismo corte el quiasma ptico (flecha negra).
El sndrome de Sheehan es una necrosis hiposaria que aparece cuando el parto se complica con hemorragia intensa e hipotensin. La disminucin brusca del ujo sanguneo a la hipsis, hipertroada durante la gestacin, produce una hipoxia hiposaria y el infarto glandular. Como consecuencia de ello, se produce un hipopituitarismo completo. Las pacientes diabticas muestran un mayor riesgo de infarto hiposario.

MANIFESTACIONES CLNICAS. Las manifestaciones clnicas del hipopituitarismo dependen de la etiologa, del tiempo de instauracin, de la edad del paciente y de la hormona u hormonas decitarias (ver puntos previos) (MIR 01-02, 255). DIAGNSTICO. Debe realizarse un estudio morfolgico y funcional de la hipsis. Desde el punto de vista morfolgico es necesario realizar estudio oftalmolgico y campimtrico completo, as como estudio de imagen (RM y TC). Desde el punto de vista funcional debe realizarse

Figura 24. Silla turca parcialmente vaca, secundaria a tratamiento con agonistas dopaminrgicos por macroprolactinoma.
SILLA TURCA VACA PRIMARIA. En la que no hay evidencia de tumor preexistente. Clsicamente se asoci este sndrome con mujeres obesas, multparas e hipertensas, sin embargo, estas situaciones se acompaan de un aumento de presin del LCR, que es uno de los mecanismos patognicos implicados en el origen de la silla vaca. La funcin hiposaria suele ser normal, pero puede existir hiperprolactinemia posiblemente por compresin del tallo, y una minora

Tabla 18. Diagnstico y tratamiento del hipopituitarismo.

IGF-1 (puede tener falsos negativos en el diagnstico de dficit de GH)

1. Hipoglucemia insulnica (la de mayor utilidad) para GH. 1. Nios: dficit aislado o combinado. 2. Adultos: dficit GH con hipopituitarismo. 2. Otras: arginina, ornitina, clonidina, GHRH, hexarelin).
1. Hipoglucemia insulnica (la de mayor utilidad) para cortisol. 2. Test de ACTH con 1 g para cortisol.
Estimulacin con TRH o metoclopramida para excluir el dficit.
Test de TRH (en desuso porque no discrimina bien entre lesin hipotalmica de hipofisaria)

Cortisol basal <3,5 es diagnstico, >18 mg/dL excluye.

Prolactina basal (a veces no excluye el dficit). Si alta indica lesin en hipotlamo o tallo.
TSH y T4L basales (un 30% de pacientes con TSH basal normal)

Hidrocortisona oral o IV en caso de crisis. Primer dficit a sustituir.

No se sustituye. Lactancia artificial.
Levotiroxina oral despus de corticoides si dficit de ACTH.
1. Esteroides gonadales si no deseo de fertilidad. 2. LH y FSH si deseo de fertilidad. 3. GnRH en bomba con pulsos en algunos casos.

Testosterona varones. 1. Test de estimulacin con GnRH. Menstruacin mujeres. 2. Estimulacin con clomifeno. LH y FSH basales si las anteriores alteradas.

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de pacientes presentan dcit de GH y gonadotronas. Rara vez el quiasma ptico se desplaza hacia abajo traccionando las vas pticas y causando defectos visuales. Tambin puede existir rinorrea de LCR espontnea. Estas dos raras complicaciones son las nicas indicaciones de ciruga en los pacientes con silla turca vaca primaria. SILLA TURCA VACA SECUNDARIA. Se produce despus de un infarto o destruccin (ciruga, radioterapia) de una hipsis aumentada de tamao o portadora de un adenoma. En estos casos suele ser necesario la reposicin de las hormonas decitarias. parciales oscila entre 2-6 l/d, mientras que en casos graves se puede llegar hasta los 18 l/d, lo que obliga a efectuar micciones cada poco tiempo tanto por la noche como por el da. La orina presenta una densidad baja (<1010) y una osmolaridad disminuida (generalmente <300 mosm/Kg), junto con osmolaridades plasmticas elevadas (>290 mosm/Kg). El aumento de la osmolaridad plasmtica secundaria a la poliuria hipotnica estimula el centro de la sed y los pacientes ingieren grandes cantidades de lquido. La funcin normal del centro de la sed permite que la polidipsia se ajuste a la poliuria y se evite la deshidratacin. Esta puede ocurrir en los casos de falta de acceso al agua (perodos de inconsciencia o edades extremas de la vida). Si los pacientes no pueden vaciar correctamente la vejiga, puede complicarse con hidronefrosis e insuciencia renal.

2.12. Diabetes inspida.

La diabetes inspida (DI) se caracteriza por la liberacin por el organismo de grandes cantidades de orina diluida (poliuria hipotnica). Puede estar causado por una falta de liberacin de la ADH (diabetes inspida central) o bien por la ausencia de respuesta del rin a la ADH (diabetes inspida nefrognica). DIABETES INSIPIDA CENTRAL. Fisiopatologa. La DI central puede aparecer a partir de defectos de las neuronas secretoras de ADH o por defectos de los osmorreceptores hipotalmicos. La DI central puede dividirse en cuatro tipos: DI central completa. Caracterizada por una incapacidad para sintetizar o liberar ADH. DI central parcial. La ADH es liberada a un nivel osmtico normal, pero en cantidades inferiores a las normales. DI con osmorreceptor reprogramado. La ADH es liberada a un nivel osmtico ms alto de lo normal. DI por osmorreceptor defectuoso. La ADH no es liberada en respuesta a una osmolaridad elevada, pero es liberada normalmente en respuesta a estmulos no osmolares como la hipovolemia. Etiologa. La DI central es idioptica en el 25-30% de los casos, es de comienzo brusco y puede aparecer en cualquier edad, aunque es ms frecuente en la edad adulta temprana. El 15-20% son secundarios a tumores cerebrales o hiposarios, el 15-20% a la ciruga hipotlamo-hiposaria y el 20-25% a traumatismos craneoenceflicos. Otras causas son las alteraciones vasculares, infecciones y sustancias como el alcohol, la clorpromacina y la fenitona. La DI familiar es un trastorno poco frecuente, autosmico dominante que aparece en la infancia y que se debe a una degeneracin de las neuronas magnocelulares hipotalmicas. En el sndrome de Wolfram (DIDMOAD) se ha descrito la presencia de DI central. Este sndrome se caracteriza por herencia autosmica recesiva y la asociacin de diabetes mellitus, DI central, atroa ptica y sordera neurosensorial. DIABETES INSPIDA NEFROGNICA. Fisiopatologa. Existe una falta de respuesta a la ADH en el rin. En algunos casos, la orina no puede ser concentrada debido a la existencia de un gradiente osmolar medular renal deciente o por alteracin del sistema de contracorriente, aunque la ADH acte en el tbulo. En otros casos, la ADH no puede actuar por defectos en el receptor o a nivel postreceptor (protena G-sistema adenilatociclasa-AMPc). Etiologa. La forma adquirida es mucho ms frecuente que la congnita. La DI nefrognica raramente es severa y se asocia a un sndrome polirico moderado. Las causas ms frecuentes son la hipercalcemia, hipopotasemia, enfermedades tubulointersticiales renales y la administracin de determinados frmacos (litio, demeclociclina, metoxiuorano). La forma congnita se trasmite de forma recesiva ligada a X, produce cuadros de deshidratacin severa en la infancia que pueden causar dao cerebral y se debe a alteraciones en el gen del receptor V2 de la ADH. Otra forma, autosmica recesiva, se debe a una alteracin en el gen de la aquaporina.

DIAGNSTICO. La primera aproximacin es la determinacin de osmolalidades plasmtica y urinaria. En los pacientes con clnica clara y que presentan de entrada una osmolaridad plasmtica elevada (>295, es decir, ya deshidratados), con osmolaridades urinarias bajas (<300) no es necesario realizar el test de deshidratacin (incluso puede ser peligroso). Se descarta una polidipsia primaria razonablemente, y es suficiente la realizacin de una prueba teraputica con vasopresina o desmopresina (si responde doblndose la osmolaridad urinaria, es una DIC completa severa; si no lo hace, es una DIN).

Figura 25. Diagnstico de diabetes inspida. DIC: diabetes inspida central, DIN: diabetes inspida nefrognica, PP: polidipsia primaria, AVP: vasopresina, DDAVP: desmopresina (MIR 0304, 48; MIR 96-97, 203; MIR 96-97F 81). ,
En el resto de pacientes, una forma sencilla y able para diagnosticar la diabetes inspida y diferenciar el dcit de ADH de otros sndromes poliricos es la prueba de deshidratacin o prueba de la sed (test de Miller). Esta consiste en comparar la osmolaridad urinaria despus de la deshidratacin y la obtenida tras la administracin de AVP (5 UI) o DDAVP (1 ug). En esta prueba debe de estudiarse tambin la relacin entre la osmolaridad plasmtica y la urinaria. Tambin es posible la prueba con infusin de salino. La conrmacin diagnstica se podra llevar a cabo mediante la determinacin plasmtica de ADH; sin embargo, la tcnica es costosa y laboriosa y slo se realiza de forma ocasional. Otros hallazgos son la prdida de seal hiperintensa en la neurohipsis y engrosamiento del tallo en la RM (ambos inespeccos), junto a la posibilidad de existencia de anticuerpos citoplasmticos frente a clulas productoras de vasopresina en los casos de DIC idioptica.

MANIFESTACIONES CLNICAS. Los sntomas cardinales de la DI son la poliuria persistente, sed excesiva y polidipsia. Lo ms caracterstico es que los sntomas aparezcan de forma brusca, sobre todo en la DI central. El grado de poliuria vara en relacin con la intensidad de la DI. En las formas

TRATAMIENTO. La DI central se trata mediante la sustitucin hormonal. Existen tratamientos alternativos no hormonales que pueden disminuir la diuresis en los casos de DI parcial. Prdida de agua aguda. Los pacientes hipotensos o con sintomatologa severa del SNC precisan administracin de suero

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salino siolgico al 0,9% IV. Si no, utilizar soluciones hipotnicas (hiposalino o SG). Preparados hormonales. Existen diferentes preparados para administracin por va parenteral o intranasal. Una vez que se ha comenzado el tratamiento antidiurtico se deben tomar precauciones para evitar un consumo excesivo de agua y prevenir la intoxicacin hdrica. En los pacientes con DI que son adpsicos es necesario ajustar la ingesta a las prdidas corporales, de lo contrario pueden desarrollar hipernatremia y shock hipovolmico sin sentir sed. Arginina-vasopresina acuosa se administra por va subcutnea. Su vida media corta previene la intoxicacin hdrica. Evitar ruta IV por efectos vasopresores. Lypresina tiene una vida media relativamente corta (6h) y posee efectos presores. Desmopresina o DDAVP en spray, gotas intranasales o por va oral. Tambin existe una preparacin para inyeccin SC o IV que se utiliza en el control de los pacientes inconscientes con DI de comienzo brusco por traumatismo u operacin neuroquirrgica. Preparados no hormonales. Los pacientes con cierta reserva de ADH (DI parcial, DI con alteracin del osmorreceptor) pueden responder al tratamiento con carbamacepina, clobrato y clorpropamida. DI nefrognica. El nico tratamiento posible para la mayora de estos pacientes es la restriccin de sal y la administracin de diurticos que aumenten la natriuresis. Tiacidas y otros diurticos: hidroclorotiacida y amiloride. Hay que evitar el consumo de lquido excesivo, en los pacientes en tratamiento antidiurtico, por el peligro de ocasionar una intoxicacin acuosa. Los AINEs como tratamiento coadyuvante en DIN (indometacina). En todo caso, en las causas hereditarias, se debe intentar antes el tratamiento con dosis altas de DDAVP (aunque es raro que respondan). En los pacientes en tratamiento, debe vigilarse la cifra de sodio plasmtica y a aquellos que tiendan a la hiponatremia por ingesta excesiva de agua debe recomendarse disminuir la misma. El objetivo debe ser mantener una ingesta suciente para evitar la deshidratacin sin que sea excesiva y provoque una hiponatremia dilucional.

2.13. Sndrome de secrecin inadecuada de vasopresina (SIADH).

El sndrome de secrecin inadecuada de ADH (SIADH) viene denido como un conjunto de procesos patolgicos cuya caracterstica comn es la presencia de hiponatremia, secundaria a la retencin de agua libre debido a una secrecin de ADH inapropiadamente elevada en relacin a la osmolaridad del plasma e independiente del control osmtico. El origen de esta ADH puede ser la neurohipsis, tejidos neoplsicos o tejidos inamatorios.

Figura 26. Algoritmo de diagnstico diferencial de hiponatremia. MANIFESTACIONES CLNICAS. La clnica depende en general de la rapidez con la que descienden los niveles de sodio plasmtico. Si la hiponatremia es grave (<120 mmol/l) o de comienzo agudo, predominan los sntomas de edema cerebral como agitacin, irritabilidad, confusin, coma y convulsiones, junto con cambios inespeccos del EEG. Si la hiponatremia es leve (130-135 mmol/l) o de instauracin progresiva, no aparecen manifestaciones neurolgicas predominan la anorexia, nuseas y vmitos. DIAGNSTICO.
Tabla 20. Criterios diagnsticos de SIADH*.

FISIOPATOLOGA. La produccin excesiva de ADH provoca una reabsorcin de agua en el tbulo distal superior a la normal. Como consecuencia, disminuye la diuresis, aumenta la eliminacin de sodio urinario con aumento de la osmolaridad urinaria, y disminuye la osmolaridad plasmtica desarrollndose una hiponatremia dilucional.
Tabla 19. Causas de secrecin inadecuada de AVP (SIADH). Neoplasias: microctico pulmn, pncreas, timoma, etc. Enf.pulmonares no malignas: TB, absceso, EPOC, etc. Alteraciones del SNC: encefalitis, fracturas, meningitis, etc. Frmacos: opiceos, nicotina, clorpropamida, carbamacepina, clobrato, ciclofosfamida, vincristina, vinblastina, tricclicos. Otros: hipotiroidismo, ventilacin mecnica.

1. Hiponatremia. 2. Hiposmolaridad plasmtica. 3. No edemas. 4. No deplecin de volumen 1. Sobrecarga hdrica ( T.A. normal). patolgica. 5. Falta de dilucin mxima de orina 2. Niveles de AVP plasma y (osm orina >100 mOsm/kg). orina elevados. 6. Exclusin de hipotiroidismo e insuficiencia suprarrenal.
*Se precisan todos los criterios mayores para el diagnstico. Los menores son opcionales.

ETIOLOGA. Existen mltiples procesos patolgicos que pueden producir SIADH por diferentes mecanismos (ver tabla 18).

El SIADH debe sospecharse siempre en todo paciente con hiponatremia (<135 mmol/l), hipoosmolaridad plasmtica (<275

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mosm/Kg) y orina sin mxima dilucin (>100 mosm/Kg), pero sin edemas, ni hipotensin ortosttica ni signos de deshidratacin, ni de hipofuncin tiroidea o suprarrenal. Otros hallazgos son la deteccin de niveles bajos de nitrgeno ureico, creatinina, cido rico y albmina en presencia de funcin renal normal (MIR 00-01, 121; MIR 98-99, 78). El diagnstico de SIADH se establece tras la exclusin de otras causas de hiponatremia (MIR 98-99F, 87; MIR 97-98, 128). La prueba de supresin en el SIADH es la sobrecarga hdrica, en la que se administra 1,5 litros de agua en 15-20 minutos. Es normal si a las 5 horas se elimina el 80% de lo ingerido. Contraindicada su realizacin con Na+<125. gravedad del proceso. T3R est aumentada siempre, ya que la va metablica de 5-monodesyodasa no est inhibida (MIR 00-01, 71; MIR 97-98, 133).

Figura 28. Monodesyodacin de la tiroxina. DIAGNSTICO DIFERENCIAL Y TRATAMIENTO. Las variaciones de la concentracin de T4 y T3 no deben confundirse con las originadas por patologa primaria tiroidea o hiposaria. En el momento actual no existe indicacin de tratamiento de este sndrome.

TRATAMIENTO. Etiolgico: identicar y tratar correctamente la causa desencadenante de base es primordial siempre que sea posible. El tratamiento sintomtico suele ser necesario y depende de lo siguiente:
Hiponatremia aguda con alteracin del SNC o crisis comicial o hiponatremia severa (<125): Salino hipertnico en bomba de perfusin: corregir el Na+ 1-2 mmol/l/h en sintomticos y 0,3 mmol/l/h en asintomticos con lmite mximo de 8 mmol/l/24h. No ms rpido para evitar mielinlisis pontina (locked-in syndrome). Se puede aadir furosemida (que favorece el aclaramiento de agua libre). Calcular el Na total a corregir = (Na+ nal Na+ real) x 0,6 x peso. Hiponatremia crnica cuando el paciente est asintomtico y los niveles de sodio son superiores a 125, est indicado lo siguiente (MIR 00-01F, 130; MIR 98-99, 77): Restriccin hdrica 500-1000 cc al da. Aportes de sal y dosis bajas de furosemida. Litio o demeclociclina (preferido este ltimo por presentar menos efectos adversos).

3.2. Bocio simple.

DEFINICIN Y ETIOLOGA. Se trata de la presencia de un bocio difuso con funcin tiroidea normal. Es decir, los niveles de hormonas tiroideas (T3 y T4) as como la de TSH son normales. Las causas son el dcit de yodo, la ingesta de bocigenos o los defectos en la sntesis de hormonas tiroideas, generalmente de la organicacin, aunque frecuentemente es desconocida. Hay que diferenciar el bocio simple espordico del endmico (el que se da en ms del 5% de una poblacin). Lo ms frecuente en este ltimo es que sea por dcit de yodo. Se produce cuando uno o ms factores alteran la normal produccin de hormonas tiroideas, lo que hace al tiroides ms sensible al efecto estimulador de la TSH. Cuando la alteracin es mayor o progresa el paciente puede entrar en hipotiroidismo subclnico (T4 normal con TSH elevada) o incluso llegar a desarrollar hipotiroidismo. De hecho, las causas de bocio simple tambin lo son, en general, de hipotiroidismo con bocio.
Tabla 21. Causas de bocio.
Dficit de yodo. Bocigenos. - Antitiroideos. - Litio. - Compuestos yodados (amiodarona, contrastes, etc.). Enfermedades inflamatorias e infiltrativas - Tiroiditis: linfocitaria crnica, brosante, etc. - Histiocitosis, cistinosis. Alteraciones congnitas. - Hemiagenesia tiroidea. - Quistes tiroglosos. - Dishormonognesis (mutacin en el gen del NIS, peroxidasa, pendrina, tiroglobulina, desyodinasas, etc.). Tumores.

Figura 27. Tratamiento del SIADH.

TEMA 3. ENFERMEDADES DEL TIROIDES. 3.1. Sndrome de enfermedad sistmica no tiroidea.

El sndrome de Pendred es un defecto en la organicacin del yoduro por dcit de la enzima pendrina. Clnicamente se caracteriza por bocio, sordera neurgena y eutiroidismo o hipotiroidismo leve.

DEFINICIN Y ETIOLOGA. El sndrome de enfermedad sistmica no tiroidea (antes llamado sd. del eutiroideo enfermo) es un conjunto de cambios en la funcin tiroidea asociados a enfermedades graves, traumatismos y estrs siolgico. Las anomalas detectadas consisten en alteraciones del transporte y metabolismo perifrico de las hormonas tiroideas e incluso de su regulacin por TRH a nivel hipotalmico. Estas anomalas condicionan cambios en las concentraciones de las hormonas tiroideas circulantes. HALLAZGOS DE LABORATORIO. La disminucin de la produccin de T3 por inhibicin de la 5-monodesyodacin de T4 es un hallazgo constante, lo que condiciona una disminucin de la concentracin de T3 libre. La concentracin de T4 total se encuentra dentro de los lmites normales en los sujetos moderadamente enfermos, disminuyendo a niveles bajos en los pacientes ms graves. La TSH puede ser normal o baja segn la

Figura 29. Bocio simple de gran tamao con clnica compresiva.

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CLNICA Y DIAGNSTICO. La clnica resulta de los sntomas compresivos del bocio tales como disfagia, molestias locales, incluso presentar el signo de Pemberton (al levantar los brazos se produce congestin facial, pudiendo llegar al sncope por compresin de los vasos cervicales). No existe clnica de hipo o hiperfuncin tiroidea porque los niveles hormonales son siempre normales (si no, no se puede hablar de bocio simple). La afectacin de los nervios larngeos recurrentes es excepcional y debe hacer siempre pensar que estamos ante un cncer de tiroides. DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO. El diagnstico se realiza al demostrar bocio difuso en la exploracin y con tcnicas de imagen como ecografa tiroidea o gammagrafa. Esta ltima es normocaptante o levemente hipercaptante. Las determinaciones hormonales son normales. La realizacin de una radiografa de trax o TC es til para valorar si existe desplazamiento traqueal o compresind e la va area. Una excreccin urinaria de yodo baja (<10g/dL) apoya el diagnstico de dcit de yodo. El tratamiento se realiza con ciruga si existen sntomas compresivos con tiroidectoma subtotal. Si no existe clnica compresiva, pueden valorarse las siguientes opciones: levotiroxina oral en dosis supresoras (para disminuir la TSH por debajo de los valores normales) aunque no es ecaz en todos los pacientes y presenta efectos secundarios a largo plazo (osteoporosis, cardiopata); la administracin de I-131, que puede disminuir el tamao del bocio, aunque presenta el riesgo de hipotiroidismo yatrgeno; o la vigilancia clnica, ya que el bocio simple puede ser estable en una parte importante de los pacientes. La administracin de dosis altas de yodo a estos pacientes puede desencadenar una tirotoxicosis (efecto Jod-Basedow).
Cuando el hipotiroidismo se maniesta a partir del nacimiento y causa anomala del desarrollo, se denomina cretinismo. El trmino mixedema se reere a un hipotiroidismo grave con acumulacin de mucopolisacridos hidrlos en la dermis, ocasionando un engrosamiento de los rasgos faciales y una induracin pastosa de la piel. Tabla 22. Causas de hipotiroidismo.
Nios: - Hipoplasia o aplasia. - Dcit congnito de biosntesis. - Hipopituitarismo. - Tiroiditis de Hashimoto. - Dcit grave de yodo. Adultos: - Ablacin: postradioyodo, postciruga, postradioterapia externa. - Hipotiroidismo idioptico autoinmune. - Tiroiditis de Hashimoto. - Hipopituitarismo. - Frmacos: yodo, antitiroideos, litio.

Figura 30. Tratamiento del bocio simple. BOCIO MULTINODULAR. La presencia de ndulos tiroideos mltiples es muy frecuente, encontrndose hasta en un 50% en series de autopsias y ecografas de cuello en personas de ms de 55 aos, sobre todo mujeres. Dentro de las causas de bocio multinodular la ms importante es la existencia de un bocio simple (ms frecuentemente por dcit de yodo) que con el tiempo produce ndulos mltiples y que incluso pueden acabar en la autonoma funcional (ver bocio multinodular txico). Otras causas son la tiroiditis crnica linfocitaria, quistes coloides, simples o hemorrgicos y los adenomas mltiples (ms raramente carcinomas multifocales). En la investigacin diagnstica, adems de solicitar niveles de TSH conviene determinar anticuerpos antitiroideos para descartar procesos autoinmunes en fase de eutiroidismo. Igualmente la realizacin de ecografa cervical y radiografa de trax (descartar bocio intratorcico y compresin traqueal) forman parte del estudio de imagen. La mayora de los ndulos tiroideos son benignos y los ndulos mltiples de menos de 1-1,5 cms no requieren investigacin con PAAF (ver captulo de ndulo tiroideo). Sin embargo, los ndulos predominantes en un bocio multinodular, s deben investigarse, ya que presentan una tasa de malignidad del 5%, es decir, similar a la del ndulo tiroideo solitario. El tratamiento es similar al del bocio simple, aunque el I-131 ha demostrado ecacia clara en estudios amplios, tanto en el bocio multinodular eutiroideo como en el pretxico (hipertiroidismo subclnico con TSH suprimida y T4L y T3L normales) y el tratamiento supresor con levotiroxina es menos ecaz en el bocio multinodular que en el bocio simple difuso.

ETIOLOGA. Las causas tiroideas primarias constituyen el 95% de los casos y slo un 5% o menos es de origen hiposario o suprahiposario. La causa ms frecuente de hipotiroidismo es el dcit de yodo a nivel mundial, siendo en los pases desarrollados el hipotiroidismo autoinmune. Tambin es una causa importante el hipotiroidismo postablativo (radioyodo o ciruga). Otras causas menos frecuentes son la irradiacin cervical externa, los bocigenos como el litio o la amiodarona, enfermedades inltrativas, granulomatosas o metastsicas del tiroides, y las alteraciones congnitas de la sntesis de hormonas tiroideas y agenesia tiroidea. Cuando el hipotiroidismo primario se asocia a anticuerpos circulantes, puede asociarse a otros procesos autoinmunes. En caso de sospecha de insuciencia suprarrenal concomitante (sndrome pluriglandular autoinmune, panhipopituitatismo, hiperpigmentacin,) no se debe iniciar el tratamiento con levotiroxina sin haber descartado sta previamente. En el caso que la sospecha clnica sea alta, se iniciar primero el tratamiento con corticoides y luego con levotiroxina, para impedir el desencadenamiento de una crisis suprarrenal. MANIFESTACIONES CLNICAS. Hipotiroidismo congnito. Existe hipotiroidismo en uno de cada 5000 nios recin nacidos. Se maniesta por la persistencia de la ictericia siolgica, llanto ronco, estreimiento, somnolencia y problemas de alimentacin. El diagnstico es difcil y dado que el tratamiento debe instaurarse precozmente para preservar el desarrollo intelectual es necesario realizar pruebas de deteccin selectiva en todos los recin nacidos, en los primeros cinco das de vida (MIR 98-99, 182). Cretinismo. Ms adelante, aparecen los rasgos fsicos del cretinismo: talla baja, rasgos toscos y lengua prominente, nariz chata y de base ancha, separacin de los ojos, escasez de vello, sequedad de piel, abdomen prominente, retraso en la edad sea, alteracin del desarrollo mental y retraso de la denticin. En los nios mayores las manifestaciones son intermedias entre el hipotiroidismo infantil y el del adulto, predominando la talla baja y el retraso puberal. En el adulto, los sntomas iniciales son poco especcos y de aparicin progresiva. Aparece fatiga, letargia, estreimiento, intolerancia al fro, rigidez y contractura muscular, sndrome del tnel carpiano y trastornos menstruales. Se produce un deterioro progresivo de la actividad intelectual y motora, como demencia y movimientos involuntarios anormales, prdida de apetito y aumento de peso. La piel se vuelve seca y spera, el vello se cae. La voz se hace ms profunda y puede aparecer apnea del sueo (MIR 95-96, 6; MIR 94-95, 37). Mixedema. Si el cuadro evoluciona aparece amimia, palidez y frialdad de la piel, escasez de vello, edema periorbitario y macroglosia. El corazn puede aumentar de tamao por dilatacin y derrame pericrdico (incluso taponamiento). Puede existir leo adinmico, megacolon y obstruccin intestinal.

3.3.

Hipotiroidismo.

El hipotiroidismo es la situacin que resulta de la falta de los efectos de la hormona tiroidea sobre los tejidos del organismo.

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Coma mixedematoso. Si el paciente con un hipotiroidismo grave no se trata, puede desarrollar un cuadro grave con estupor e hipotermia, que puede ser mortal. La causa ms frecuente del coma mixedematoso es la exposicin al fro o la realizacin de una ciruga en un paciente con hipotiroidismo no tratado o incorrectamente tratado. Tambin puede aparecer en un paciente hipotiroideo en tratamiento que suspende bruscamente la medicacin. Debes pensar en ella pero es una patologa poco frecuente. til para el control del tratamiento del hipotiroidismo primario (en el hipotiroidismo central el parmetro ms til es la T3 o T4 libres), siendo el objetivo su normalizacin (MIR 01-02, 68; MIR 98-99F, 86). En el caso del coma mixedematoso el hipotiroidismo requiere un tratamiento inmediato. Est indicada en estos casos la utilizacin de L-T4 intravenosa, junto con la administracin de hidrocortisona, para evitar que se desencadene una crisis suprarrenal (MIR 96-97F, 82). Si se sospecha un hipotiroidismo hiposario o hipotalmico, no debe iniciarse el tratamiento sustitutivo hasta que se demuestre la normalidad del eje hipso-suprarrenal.

Figura 32. Actitud ante el hipotiroidismo subclnico.

3.4. Hipertiroidismo.
El hipertiroidismo es la situacin clnica y analtica que resulta del efecto de cantidades excesivas de hormonas tiroideas circulantes sobre los tejidos del organismo. El trmino tirotoxicosis es sinnimo de hipertiroidismo, aunque algunos autores limitan su uso a aquellas situaciones en las que el exceso de hormonas tiroideas que no se debe a autonoma funcional del tiroides, como es el caso de la ingesta excesiva de medicacin con hormona tiroidea o el struma ovarii. La prevalencia del hipertiroidismo en la poblacin general es de alrededor de 1%. El hipertiroidismo, al igual que el resto de las enfermedades tiroideas, se presenta con mayor frecuencia en el sexo femenino (5:1) en todas las edades de la vida.

Figura 31. Clnica del hipotiroidismo. DIAGNSTICO. La determinacin ms til de forma aislada para el diagnstico del hipotiroidismo es la determinacin de TSH (MIR 98-99F, 226; MIR 95-96F, 7), que aumenta en el hipotiroidismo primario y est normal o indetectable en el hipotiroidismo hiposario. Si se sospecha este ltimo caso se debe solicitar T4L a la vez, ya que la TSH puede ser normal hasta en un 30% de los casos. Tambin se mide la T4L cuando el screening con TSH aislada nos da un resultado elevado. Es caracterstico el aumento del colesterol srico (slo en el de origen tiroideo), de CPK, LDH y GOT. Existe anemia perniciosa aproximadamente en un 12%. En el ECG es caracterstica la bradicardia, la disminucin de amplitud de los complejos QRS y la inversin de la onda T. Las pruebas de captacin de yodo radiactivo no son tiles en el diagnstico del hipotiroidismo (MIR 95-96, 134). Hipotiroidismo subclnico. Se trata de una situacin en la que la T4 libre y la T3 son normales, pero la TSH en suero est elevada (MIR 02-03, 120). La actitud respecto a ella es variable y depende de la situacin del paciente (ver gura 32). En general, se recomienda tratarlo siempre, a menos que exista una enfermedad de base que contraindique el tratamiento con hormona tiroidea (MIR 95-96, 141). TRATAMIENTO. En el momento actual, se dispone de hormonas sintticas para el tratamiento del hipotiroidismo: levotiroxina (L-T4) y liotironina (LT3). El preparado utilizado es la L-T4, por su potencia uniforme y larga vida media. En la mayora de los casos, el tratamiento se debe instaurar de forma progresiva para evitar el desencadenamiento de ngor, sobre todo en los ancianos y en los pacientes cardipatas. La dosis necesaria para mantener un estado eutiroideo suele ser 1,7 g/Kg/da de L-T4. La dosis diaria inicial en el adulto suele ser de 50 g/da, a no ser que exista cardiopata de base o en ancianos, en cuyo caso se comienza por 12,5-25 g. La dosis se aumenta de 12,5-50 g (segn el caso) cada 4 semanas hasta obtener la dosis denitiva. La tiroxina se puede administrar una vez al da por su larga vida media, y es la determinacin de TSH el parmetro ms

ETIOLOGA. La enfermedad de Graves es la causa ms frecuente de hipertiroidismo en el adulto en edades medias de la vida, y especialmente en mujeres jvenes, siendo muy infrecuente su aparicin en la infancia (MIR 05-06, 254) Se trata de una enfermedad multisistmica de origen autoinmune, que se caracteriza por la asociacin de: hipertiroidismo, bocio difuso y signos extratiroideos que incluyen alteraciones oftlmicas en un 50% de los casos (oftalmopata) y drmicas en el 5-10% de los casos (mixedema pretibial). Para el diagnstico clnico no es necesaria la presencia de todas las caractersticas clnicas que se mencionan en la denicin. Una caracterstica de la enfermedad de Graves es la presencia en el suero de autoanticuerpos (inmunoglobulinas IgG) estimulantes del tiroides, que son capaces de interaccionar con el receptor de membrana para TSH e inducir una respuesta biolgica consistente en la elevacin de los niveles intracelulares de AMP cclico y en la hipersecrecin hormonal. Se denominan TSI (thyroid stimulating immunoglobulins) o TSAb (thyroid stimulating antibodies). Existe una clara predisposicin gentica para desarrollar la enfermedad de Graves, habindose relacionado su aparicin con determinados haplotipos HLA, sobre todo HLA DR3 y HLA B8. Esta entidad puede asociarse a otros trastornos autoinmunes organoespeccos, como anemia perniciosa, vitligo, miastenia gravis, insuciencia suprarrenal u ovrica primarias o a alteraciones no organoespeccas como artritis reumatoide o lupus eritematoso. Desde el punto de vista anatomopatolgico se caracteriza por hipertroa e hiperplasia del parnquima (aumento de la altura del epitelio, repliegues papilares) asociado a inltracin linfocitaria que reeja su naturaleza autoinmune (MIR 97-98, 135).

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Figura 34. Gammagrafa de adenoma txico que muestra un ndulo caliente que suprime al resto de la glndula tiroidea.
La mola hidatiforme y el coriocarcinoma liberan grandes cantidades de hCG. Cuando las concentraciones sricas de hCG exceden las 3.000 UI/ml puede existir hipertiroidismo. La hCG es una estimuladora dbil del tejido tiroideo, que acta activando los receptores de TSH. La extirpacin de la mola o el tratamiento quimioterpico del coriocarcinoma curar este trastorno. Las tiroiditis subaguda y linfocitaria con tirotoxicosis transitoria pueden cursar con una fase transitoria de hipertiroidismo como consecuencia de la destruccin inamatoria de la glndula y la liberacin plasmtica de las hormonas previamente sintetizadas. La destruccin tisular que ocurre tras el tratamiento con yodo 131 puede inducir a una exacerbacin de hipertiroidismo (tiroiditis postyodo radiactivo). El struma ovarii y las metstasis de un carcinoma tiroideo son raras entidades capaces de producir hipersecrecin de hormona tiroidea de forma ectpica, con el consiguiente desarrollo de hipertiroidismo. El hipertiroidismo yatrgeno puede producirse en casos de administracin de dosis txicas de hormonas tiroideas, pero tambin puede aparecer tras la administracin de dosis teraputicas, especialmente en pacientes con bocios uni o multinodulares en situacin de autonoma funcional, es decir con supresin de TSH. La tirotoxicosis facticia se caracteriza por clnica de hipertiroidismo, gammagrafa abolida y tiroglobulina baja. Las hormonas sern: TSH baja con T4 y T3 altas (si toma un preparado con T4) o bien T3 alta y T4 baja (si toma slo T3) y no hay bocio. Se debe a la ingesta de hormona tiroidea por el paciente de forma subrepticia (MIR 00-01, 70; MIR 99-00, 75; MIR 97-98F, 28). Hipertiroidismo por amiodarona. La amiodarona posee un alto contenido de yodo en su molcula. La administracin de este frmaco se ha asociado a la produccin de hipotiroidismo, bocio simple y tambin hipertiroidismo. En este caso, la induccin de tirotoxicosis puede ser de dos formas: tipo 1 o hipertiroidismo con hipercaptacin, en el que el alto contenido de yodo de la amiodarona parece ser la causa fundamental. En estos casos, la gammagrafa suele ser normo o hipercaptante, la ecografa doppler del cuello muestra una hipervascularizacin del tiroides y el tratamiento se realiza con antitiroideos; y tipo 2 o tiroiditis por amiodarona, en la que la gammagrafa est abolida, los niveles de IL-6 estn elevados, la ecografa doppler tiroidea muestra hipovascularizacin y el tratamiento se realiza con glucocorticoides (MIR 01-02, 67).

Figura 33. Enfermedad de Graves-Basedow.

El bocio multinodular hiperfuncionante es la causa ms frecuente de hipertiroidismo en el anciano, aparece habitualmente en la sexta o sptima dcada de la vida y afecta con ms frecuencia a las mujeres. La forma ms caracterstica de presentarse este trastorno es sobre un bocio multinodular de larga evolucin, que desarrolla hipertiroidismo de manera larvada. En algunas ocasiones, los pacientes con bocio multinodular presentan datos analticos compatibles con hipertiroidismo subclnico, es decir, supresin de los niveles de TSH con concentraciones normales de hormonas tiroideas, mientras que en otros casos el paciente presenta una franca hiperfuncin tiroidea. El tiroides humano presenta una tendencia, que se acenta con la edad, a la formacin de ndulos cuya causa no es bien conocida, si bien tanto la secrecin de TSH como la presencia de inmunoglobulinas estimulantes del crecimiento tiroideo representan posibles factores implicados en su gnesis. Algunos de los ndulos pueden derivar de folculos tiroideos con capacidad autnoma de sntesis hormonal, mientras que otros provienen de folculos con escasa capacidad biosinttica, con lo que la consecuencia nal ser un tiroides multinodular con varios ndulos hiperfuncionantes (calientes en la gammagrafa) que alternan con otros normo o hipofuncionantes (fros gammagrcamente). El adenoma autnomo hiperfuncionante (adenoma txico) ocurre en un 20% de los pacientes portadores de un adenoma tiroideo. Aunque puede ocurrir en cualquier edad adulta e incluso en nios, la mayora de los pacientes con adenomas hiperfuncionantes pertenecen a los grupos de edad avanzada, con una proporcin mujer/varn alta, como en la enfermedad de Graves. Los adenomas txicos suelen ser de gran tamao, con ms de 3 cm de dimetro. El hallazgo caracterstico de estos pacientes es la presencia de un ndulo nico, que en la gammagrafa concentra intensamente el radiotrazador y se acompaa de una supresin casi total de la captacin del istopo en el resto de la glndula . El fenmeno Jod-Basedow. La administracin de yodo en sus diversas formas a pacientes que presentan ndulos con capacidad de funcionamiento autnomo puede desencadenar tambin un hipertiroidismo. El yodo se encuentra en altas concentraciones en contrastes radiolgicos orales o intravenosos, en preparados expectorantes y en la amiodarona. El mecanismo mediante el cual el yodo puede inducir hipertiroidismo parece relacionado con un aumento de la produccin hormonal en los ndulos tiroideos con gran capacidad de sntesis, que previamente se encontraban expuestos a un escaso aporte relativo de yodo, y a los que se les ofrecen grandes cantidades del mismo. No obstante, este fenmeno, denominado efecto Jod-Basedow, puede aparecer tambin en reas de consumo normal y elevado de yodo.

MANIFESTACIONES CLNICAS. Generales. La exposicin tisular a niveles elevados de hormonas tiroideas condiciona un estado catablico con incremento en el consumo de oxgeno y aumento del tono simptico, que condiciona en gran parte la clnica. El paciente hipertiroideo presenta un aspecto pletrico con nerviosismo, debilidad, labilidad emocional, disminucin del rendimiento, sudoracin excesiva e intolerancia al calor. Suele tener un trnsito intestinal aumentado y, aunque no es frecuente la diarrea, s existe un incremento en el nmero de deposiciones. El apetito est incrementado, pero la prdida calrica generalmente condiciona una paradjica prdida de peso.

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Las hormonas tiroideas poseen un efecto cronotrpico e inotrpico positivos e incrementan la demanda perifrica de oxgeno debido al estado hipercatablico que provocan. El exceso de hormonas tiroideas puede causar diversos tipos de arritmia como taquicardia sinusal, brilacin auricular, taquicardia supraventricular paroxstica y extrasstoles ventriculares. No es infrecuente la presentacin de un hipertiroidismo en un paciente anciano con una brilacin auricular como nica manifestacin signicativa. Tambin es habitual que se trate de pacientes con brilacin auricular resistente al tratamiento digitlico a dosis convencionales. El hipertiroidismo puede ser una causa tratable de insuciencia cardaca, tanto en pacientes con cardiopata previa como en los que no presentaban signos iniciales de alteracin cardaca. Esta complicacin tiene lugar con mayor frecuencia en la ancianidad que en edades ms precoces y suele responder adecuadamente al tratamiento antitiroideo. Es comn la agravacin de una cardiopata isqumica preexistente debido a los efectos miocrdicos de las hormonas tiroideas. La resorcin del hueso excede a la formacin, provocando hipercalciuria y ocasionalmente hipercalcemia. El hipertiroidismo no tratado de larga evolucin puede cursar con reduccin de la masa sea. El exceso de hormonas tiroideas a nivel neuromuscular causa debilidad generalizada, miopata proximal, temblor no distal, mioclonas, movimientos coreoatetsicos (sobre todo en los nios) e hiperreexia. A nivel cutneo, el hipertiroidismo cursa con prurito, mixedema localizado o pretibial (enfermedad de Graves), acropaquias, alopecia y alteraciones del lecho ungueal (oniclisis). El hipertiroidismo altera la fertilidad de las mujeres y puede causar oligomenorrea. En los varones, el recuento espermtico est reducido y puede presentarse impotencia. oftalmopata y su aparicin y grado de afectacin no se correlaciona con el grado de hiperfuncin tiroidea (MIR 98-99, 75). Mixedema pretibial. Se produce por acumulaciones localizadas de mucopolisacridos cidos; clnicamente aparecen como placas de coloracin rojiza, marrn o amarilla (piel de naranja), habitualmente en la parte anterior de las piernas, que no dejan fvea y son indoloras. En su gnesis se han implicado a los anticuerpos estimulantes del tiroides. El tratamiento son glucocorticoides tpicos. Hipertiroidismo neonatal. Es un trastorno poco comn que a veces, no siempre, se observa en nios nacidos de madres con historia de hipertiroidismo por enfermedad de Graves (en <5% de los mismos). En su patogenia se ha relacionado el paso transplacentario de TSI; la determinacin de TSI en las mujeres embarazadas con enfermedad de Graves en el ltimo trimestre del embarazo puede ayudar a predecir qu nios desarrollarn hipertiroidismo neonatal (aquellos con ms de 5 veces el lmite superior de la normalidad).

Figura 36. Oftalmopata infiltrativa tiroidea. DIAGNSTICO. Diagnstico del hipertiroidismo. La determinacin de los niveles sricos de las hormonas tiroideas. Es la prueba de laboratorio ms importante cuando se sospecha el diagnstico de hiperfuncin tiroidea. La conrmacin diagnstica del hipertiroidismo requiere la determinacin del ndice de T4 libre o de la estimacin directa de los niveles de T4 libre. La concentracin de T3 tambin suele elevarse en el hipertiroidismo. Su determinacin completa la informacin suministrada por la T4 total y podra ser solicitada en los casos que la T4 fuese normal y se mantuviese la sospecha de hiperfuncin tiroidea. Algunos pacientes, especialmente los ancianos que presentan ndulos hiperfuncionantes, o algunos casos de enfermedad de Graves pueden presentar elevacin aislada de T3, fenmeno conocido como tirotoxicosis T3. Determinacin de TSH. El desarrollo de mtodos inmunomtricos ha permitido la estandarizacin de tcnicas muy sensibles de determinacin de TSH y hoy es el mtodo de screening inicial (MIR 96-97, 199). Los niveles de TSH se encuentran suprimidos en el hipertiroidismo debido a la accin inhibidora de las hormonas tiroideas sobre la clula tirotrofa hiposaria, exceptuando los casos en los que la hiperfuncin se debe a la secrecin de TSH por la hipsis. La presencia de concentraciones normales de TSH siempre excluye la existencia de un hipertiroidismo primario. Lo contrario, sin embargo, no es cierto, ya que los niveles de TSH pueden estar disminuidos en enfermedades no tiroideas, con la toma de algunos frmacos como AAS, corticoides y dopamina, y en algunos ancianos.

Figura 35. Clnica del hipertiroidismo.

Hipertiroidismo aptico o enmascarado. Es una forma frecuente de manifestacin en la senectud. El paciente presenta prdida de peso, debilidad muscular, depresin, lentitud mental, apata y con frecuencia sntomas cardiovasculares en ausencia de las manifestaciones sistmicas clsicas de la hiperfuncin tiroidea, como la hiperactividad generalizada, nerviosismo y aumento de apetito. Se debe descartar hipertiroidismo, por tanto, en todo paciente con insuciencia cardaca no liada o arritmias auriculares. En la enfermedad de Graves existe un bocio que es caractersticamente difuso, esponjoso a la palpacin y presenta, como consecuencia de su extraordinaria vascularizacin, en ms del 50% de los casos, un soplo sistlico a la auscultacin de la glndula y un thrill palpable. Otras caractersticas tpicas de la enfermedad son las siguientes: Oftalmopata de la enfermedad de Graves (ver oftalmologa). Ms del 50% de los pacientes con enfermedad de Graves presentan

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Test de TRH. La respuesta de TSH al estmulo con TRH se encuentra abolida en el hipertiroidismo. La especicidad de la prueba ante la sospecha de hipertiroidismo es prcticamente del 100%, es decir, que la respuesta normal de TSH a TRH, en un adulto joven, excluye el diagnstico de hiperfuncin tiroidea. No obstante, desde la introduccin de las tcnicas ultrasensibles para la determinacin de TSH, su uso ha quedado obsoleto. Tabla 23. Clasificacin de los estados de tirotoxicosis segn la captacin gammagrfica.
Captacin aumentada: - Enfermedad de Graves. - Tumores productores de TSH y hCG. - BMNT y adenoma txico. Captacin disminuida: - Tiroiditis y fenmeno de Jod-Basedow. - Tirotoxicosis facticia. - Struma ovarii. - Metstasis funcionantes de carcinoma folicular.

Diagnstico etiolgico del hipertiroidismo. La captacin tiroidea de yodo radiactivo estudia el aclaramiento de una dosis de I-131 midiendo la captacin de yodo por el tiroides a las 2, 24 y 48 horas de la administracin del trazador. La gammagrafa tiroidea realizada con istopos de yodo (I-131 y I-123) o con Tc-99 en forma de pertecnetato es una prueba til para el diagnstico del bocio multinodular y el adenoma txico hiperfuncionantes y su diferenciacin de la enfermedad de Graves. En el caso del bocio multinodular hiperfuncionante, la imagen gammagrca muestra una captacin muy irregular con mltiples ndulos en diversos estados funcionales (calientes, templados y fros). En el adenoma txico, el radiotrazador se acumula en un slo ndulo que suprime al resto de la glndula, mientras que en la enfermedad de Graves, la captacin es homognea y difusa en un tiroides globalmente aumentado de tamao.

TRATAMIENTO FARMACOLGICO. Casi todos los pacientes con hipertiroidismo, independientemente de su etiologa, pueden ser controlados ecazmente con tratamiento farmacolgico.
Los frmacos antitiroideos o tionamidas (metimazol, carbimazol y propiltiouracilo) constituyen la base del tratamiento antitiroideo. Mecanismo de accin. Son capaces de inhibir la sntesis de hormonas tiroideas mediante la inhibicin de la accin de la peroxidasa tiroidea. En consecuencia, intereren la organicacin del yoduro y la unin de las yodotironinas. El propiltiouracilo, adems, posee una accin extratiroidea, inhibiendo parcialmente la conversin perifrica de T4 a T3. Aparte del efecto antitiroideo, estos frmacos tienen una accin inmunomoduladora, reducen las concentraciones de los anticuerpos estimulantes del tiroides (TSI), caractersticos de la enfermedad de Graves, y aumentan la actividad supresora de los linfocitos T. Efectos adversos. La reaccin ms severa al tratamiento con antitiroideos es la agranulocitosis (denida como una cifra de granulocitos <500/mm3), que se presenta en uno de cada 500 pacientes. El cuadro es de aparicin brusca, por lo que la realizacin de recuentos leucocitarios frecuentes no es til para prevenir su aparicin. Los pacientes con agranulocitosis suelen debutar con ebre y dolor de garganta, por lo que deben ser advertidos para que consulten en caso de aparicin de estos sntomas. Otros son la eritrodermia, el rash urticariforme, hepatitis, etc. Los bloqueantes de receptores betaadrenrgicos son tiles como tratamiento coadyuvante del hipertiroidismo, ya que producen una rpida mejora de la sintomatologa adrenrgica del cuadro (temblor, palpitaciones, ansiedad). No pueden ser utilizados como tratamiento exclusivo del hipertiroidismo ya que no alteran la sntesis ni la liberacin de las hormonas tiroideas. Su accin se centra en la modicacin de la accin perifrica de las hormonas tiroideas. Adems, el propranolol inhibe la conversin perifrica de T4 a T3. Tabla 24. Efectos del yodo sobre el tiroides. Inhibicin de la sntesis de hormonas tiroideas (efecto WolffChaikoff ), este efecto dura poco tiempo porque existen fenmenos de escape. Inhibe la liberacin de hormonas tiroideas. Inhibe la captacin de yodo por el tiroides. El yodo liberado de los contrastes yodados puede inhibir la conversin perifrica de T4 en T3. Puede producir tirotoxicosis (fenmeno de Jod-Basedow) en pacientes predispuestos por bocio simple o bocio multinodular, de larga evolucin. Puede producir bocio normofuncionante o incluso hipotiroidismo (mixedema por yodo) con la administracin crnica en pacientes con enfermedad autoinmune del tiroides. Administrado antes de la ciruga en la enf. de Graves produce una brosis de la glndula y disminuye la vascularizacin. El yoduro inorgnico produce un llamativo y rpido alivio en el paciente hipertiroideo. El yoduro, utilizado en dosis farmacolgicas, es capaz de limitar su propio transporte en las clulas tiroideas y de inhibir la organicacin, impidiendo la sntesis de yodotirosinas (efecto Wolff-Chaikoff ) y la liberacin de hormonas tiroideas. El

Figura 37. Gammagrafa de enfermedad de Graves, mostrando una hipercaptacin difusa del radiotrazador.

Figura 38. Gammagrafa de BMNT, mostrando hipercaptacin en ndulos que suprimen el resto de la glndula.
Autoanticuerpos: aunque se han descrito una gran cantidad de anticuerpos contra diferentes componentes estructurales del tiroides, en el momento actual solamente pueden ser considerados por su utilidad clnica los anticuerpos antitiroglobulina (anti-TG), antiperoxidasa (anti-TPO) y los anticuerpos estimulantes del tiroides (TSI). Los TSI son marcadores de la enfermedad de Graves. Los anticuerpos anti-TG y anti-TPO (poseen ms especicidad y representan el 90% de los clsicos anticuerpos antimicrosomales) son marcadores de autoinmunidad tiroidea que pueden presentarse en las enfermedades autoinmunes del tiroides y tambin en enfermedades no tiroideas (anemia perniciosa, miastenia gravis, lupus eritematoso) y en la poblacin normal. Los niveles de anticuerpos pueden descender en el curso de tratamientos esteroideos, antitiroideos, ciruga tiroidea y con el embarazo.

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principal inconveniente del empleo teraputico del yoduro es la limitacin de su accin, ya que se produce el fenmeno de escape de la accin antitiroidea en el plazo de una o dos semanas. Se emplea tambin en el tratamiento de la crisis tirotxica y, a veces, tras el tratamiento de radioyodo, pero nunca debe utilizarse como tratamiento nico del hipertiroidismo. El yodo liberado a partir de los contrastes yodados ejerce una accin similar y adems tiene una accin perifrica, inhibiendo el paso de T4 a T3. Los glucocorticoides en dosis altas tambin inhiben la sntesis perifrica de T3, as como la secrecin hormonal tiroidea en pacientes con enfermedad de Graves. Se emplean, generalmente, en el tratamiento de la crisis tirotxica. Dosis altas de prednisona se utilizan en el tratamiento de la oftalmopata de Graves severa. Yodo radiactivo. El istopo ms indicado en esta modalidad de tratamiento es el I-131. Mecanismo de accin. El I-131 es captado por las clulas tiroideas donde la radiacin emanada de su desintegracin produce un efecto de lesin celular, con la consiguiente reduccin de la cantidad de tejido tiroideo funcionante. El objetivo del tratamiento con I-131 es destruir la cantidad suciente de tejido tiroideo que consiga curar el hipertiroidismo y mantenga una funcin tiroidea normal, posteriormente. Su administracin es sencilla y su ecacia en el tratamiento del hipertiroidismo es alta. Preparacin: es recomendable un perodo previo de tratamiento con antitiroideos antes del tratamiento con radioyodo. Los frmacos deben suspenderse 3-4 das antes de la administracin de la dosis teraputica. El tratamiento antitiroideo debe restaurarse unos 4 das despus, en espera del efecto de la destruccin glandular por el I-131, que puede tardar entre 3 y 12 meses. Efectos adversos. Los efectos indeseables ms importantes de la administracin de radioyodo son la persistencia del hipertiroidismo y el desarrollo de hipotiroidismo. La incidencia de hipotiroidismo es de un 10-20% tras un ao de tratamiento (cuando se utilizan dosis elevadas, la incidencia en el primer ao puede alcanzar el 50%) y se incrementa a razn de 2-4% cada ao. Los pacientes tratados con I-131 deben ser revisados de por vida. Aparte del hipotiroidismo el tratamiento con I-131 tiene pocos efectos adversos; el dao inicial de la radiacin puede producir tiroiditis con liberacin al plasma de hormonas tiroideas y exacerbacin de los sntomas del hipertiroidismo en las dos semanas despus de administrar el yodo. Esta tiroiditis post-I-131 puede acompaarse de dolor local y aumento de tamao del tiroides, en cuyo caso existe benecio del tratamiento con AINEs. Contraindicaciones. Las contraindicaciones del yodo radiactivo son: embarazo y lactancia, bocios grandes retroesternales y cuando existen dudas de malignidad, edad inferior a 20 aos, oftalmopata de Graves severa y la presencia de un ndulo fro en la gammagrafa tiroidea. El embarazo es una contraindicacin absoluta para la utilizacin del I-131 y su administracin despus de la dcima semana de gestacin, cuando el tiroides ya se ha formado, se asocia a la ablacin del tejido tiroideo fetal y a la aparicin de hipotiroidismo congnito. Se recomienda a las mujeres tratadas con radioyodo que eviten el embarazo, al menos, hasta 6 meses despus de la administracin del istopo (MIR 98-99, 84). complicaciones. La incidencia de hipotiroidismo postquirrgico denitivo oscila entre el 5 y 50% segn el tiempo de evolucin. El hipoparatiroidismo transitorio no es infrecuente despus de la manipulacin quirrgica de la glndula, por lo que es obligado monitorizar los niveles de calcio hasta varios meses despus de la tiroidectoma (MIR 99-00F, 245).

Figura 39. Complicaciones posibles de la ciruga de tiroides. TRATAMIENTO EN SITUACIONES CONCRETAS. Enfermedad de Graves. En Europa y en Espaa, el tratamiento de primera eleccin son los antitiroideos durante perodos prolongados, de 12 a 18 meses (aunque en EEUU es el radioyodo), excepto en personas mayores de 40 aos en las que el radioyodo puede considerarse de primera eleccin. En el caso de falta de control con antitiroideos o de recidiva, se realiza un tratamiento ablativo (radioyodo o ciruga). En la mayora de los casos se escoge el radioyodo a no ser que existan contraindicaciones para el mismo. En bocios grandes con sntomas compresivos, la ciruga puede considerarse el tratamiento ablativo de primera eleccin. Antitiroideos. La forma clsica consiste en la reduccin progresiva de la dosis del frmaco una vez alcanzada la normofuncin tiroidea, hasta alcanzar la dosis de mantenimiento, que se mantendr un tiempo prolongado, 12-18 meses. Otros centros mantienen altas dosis de antitiroideos y asocian tiroxina para evitar un hipotiroidismo yatrgeno (pauta bloqueo-sustitucin). Tras un ciclo de tratamiento, slo la tercera parte de los pacientes obtiene la remisin completa (MIR 03-04, 39). Radioyodo. La dosis de I-131 a emplear en el tratamiento de la enfermedad de Graves es motivo de debate. El abordaje teraputico ms empleado es la administracin de una dosis de 5 a 10 mCi, lo que induce un paulatino restablecimiento del estado eutiroideo en un perodo de unos 6 meses en la mayora de los pacientes. Si pasado este tiempo no se ha curado el hipertiroidismo, se repite el tratamiento con una nueva dosis, que puede ser similar o inferior a la primera. El efecto del tratamiento con I-131 sobre la oftalmopata de Graves es objeto de controversia; datos recientes indican una mayor frecuencia de aparicin y/o empeoramiento de la enfermedad ocular entre los pacientes tratados con I-131. El mecanismo propuesto para este efecto deletreo es la liberacin de antgenos debido a la tiroiditis postradiacin. En general, se evita esta posibilidad de tratamiento en los casos de oftalmopata severa y progresiva. La asociacin de corticoides puede evitar este empeoramiento. Ciruga. Es un mtodo de tratamiento apropiado para pacientes jvenes con enfermedad de Graves recidivada, que rechazan el tratamiento con yodo radiactivo o son portadores de bocios grandes; en casos de enfermedad muy activa y contraindicacin de tratamiento mdico o en pacientes de ms edad cuando existen fenmenos de compresin, y es preferible en casos de oftalmopata severa, as como ante la existencia de ndulos fros en la gammagrafa (MIR 99-00F, 85). La recidiva del hipertiroidismo despus del tratamiento quirrgico ocurre en un 10% de los pacientes y en muchos casos esta exacerbacin de la enfermedad es tarda, muchos aos despus.

TRATAMIENTO QUIRRGICO. La tiroidectoma subtotal es la tcnica quirrgica de eleccin como forma teraputica del hipertiroidismo en el caso de enfermedad de Graves o BMNT, bastando con la hemitiroidectoma en el adenoma txico. Como en el caso del tratamiento con I-131, el paciente debe recibir previamente a la ciruga tratamiento mdico hasta alcanzar el eutiroidismo, con objeto de evitar el riesgo de crisis tirotxica durante la intervencin. En el tratamiento preoperatorio del hipertiroidismo es frecuente la utilizacin de lugol (yoduro potsico) porque, adems de ayudar a controlar el hipertiroidismo, disminuye la vascularizacin de la glndula, reduciendo as el riesgo de sangrado durante la intervencin. Las complicaciones derivadas de la intervencin incluyen el dao del nervio larngeo recurrente (disfona), el sangrado masivo, el hipoparatiroidismo y el hipotiroidismo permanente. La experiencia del equipo quirrgico es un factor fundamental en la aparicin de

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Graves-Basedow PRIMERA ELECCIN
< 40 aos Embarazada* Intolerancia Recidiva Antitiroideos >40 aos

I131 salvo < 20 aos o embarazada

*PTU de eleccin

I131 Salvo: - Oftalmopata grave - Bocio compresivo - Ndulo fro Qx

localizacin o por la entrada directa del germen (traumatismo, conducto tirogloso persistente). Se maniesta por dolor, calor y tumefaccin local, as como sntomas generales de infeccin. El tratamiento consiste en tratamiento antibitico y el drenaje si existen colecciones purulentas. Los grmenes implicados ms frecuentemente son S. aureus, estreptococo hemoltico y neumococo. En pacientes con SIDA puede haber tiroiditis aguda por Pneumocystis carinii. TIROIDITIS SUBAGUDA VIRAL (DE QUERVAIN O GRANULOMATOSA). Esta entidad es muy probablemente de origen viral. Los sntomas de tiroiditis suelen aparecer despus de una infeccin de vas respiratorias altas y se caracteriza por malestar general, febrcula y dolor, generalmente unilateral, sobre el tiroides o referido hacia los odos o la mandbula. En la exploracin destaca una gran sensibilidad a la palpacin del tiroides, que se encuentra aumentado de tamao y nodular. En algunas ocasiones no aparece dolor (MIR 94-95, 38). Es raro que debute con signos de hipertiroidismo grave (MIR 03-04, 38; MIR 95-96F, 1). Es caracterstico el aumento de la velocidad de sedimentacin y la disminucin de la captacin tiroidea de yodo radiactivo (MIR 95-96, 135). Respecto a los niveles hormonales, en una primera etapa T4, T3 estn elevadas y TSH suprimida; posteriormente, a medida que se vaca la glndula de hormona se produce una fase de hipotiroidismo. El diagnstico diferencial debe establecerse con la enfermedad de Graves y con la tiroiditis silente. Este proceso evoluciona a lo largo de varios meses y se produce recuperacin completa de la funcin tiroidea. En aquellos casos ms leves, los sntomas se suelen controlar con AAS, siendo necesaria la utilizacin de esteroides en los casos que presentan ms gravedad. No est indicado el tratamiento con antitiroideos y se puede utilizar el propranolol para controlar los sntomas de hipertiroidismo (MIR 97-98F, 29, MIR 05-06, 66). TIROIDITIS LINFOCITARIA CON TIROTOXICOSIS TRANSITORIA TLTT (SILENTE O INDOLORA). Este cuadro puede ocurrir a cualquier edad, si bien es ms frecuente en las mujeres. Las manifestaciones de hipertiroidismo son leves, aunque ocasionalmente pueden ser graves. La palpacin tiroidea demuestra una glndula aumentada de tamao, indolora y de consistencia aumentada. La velocidad de sedimentacin es normal, la captacin de yodo radiactivo est disminuida, los anticuerpos antitiroideos suelen ser positivos en ttulos bajos (aunque normalmente son negativos) y las hormonas tiroideas estn elevadas con TSH suprimida. Su etiologa es desconocida, aunque se cree que la autoinmunidad desempea un papel importante en su gnesis. El cuadro evoluciona insidiosamente durante 2-5 meses. Tras la primera fase hipertiroidea, un 20-40% de los pacientes sufren una fase de hipotiroidismo sintomtico y bioqumico que a veces requiere tratamiento sustitutivo. Es frecuente su aparicin despus del embarazo (tiroiditis postparto). Puede haber recurrencias hasta en un 10% de los casos. Puede asociarse a diabetes mellitus hasta en un 25% de los casos. El diagnstico diferencial se debe establecer en la fase tirotxica con la enfermedad de Graves y con el resto de causas de hipertiroidismo con tirotoxicosis con captacin disminuida. A veces, para su diagnstico denitivo se debe realizar biopsia tiroidea. TIROIDITIS LINFOCITARIA CRNICA (DE HASHIMOTO O BOCIO LINFOIDE). Esta enfermedad es un proceso inamatorio crnico en el que intervienen factores autoinmunitarios. Aparece con ms frecuencia en mujeres de edad media. El bocio es la principal manifestacin de este proceso. Suele ser asimtrico, de consistencia elstica y con aumento del lbulo piramidal. Al comienzo de la enfermedad, la reserva tiroidea suele estar intacta o mostrar un hipotiroidismo subclnico (MIR 97-98F, 32; MIR 95-96, 137). Conforme avanza la enfermedad, se desarrolla hipotiroidismo. Existen casi siempre ttulos elevados de anticuerpos antiperoxidasa. En vista de la frecuencia con la que se desarrolla hipotiroidismo y de la existencia de bocio, est indicado el tratamiento con tiroxina (MIR 99-00, 72). Histolgicamente se observa una inltracin linfocitaria difusa y algunas clulas epiteliales con alteraciones oxlas en el citoplasma, caractersticas de la tiroiditis de Hashimoto.

Qx

Figura 40. Actitud teraputica en la enfermedad de Graves.

En el tratamiento durante el embarazo y la lactancia, el frmaco de eleccin es el propiltiouracilo, ya que atraviesa la placenta en cantidades mnimas y aparece en la leche en un porcentaje muy escaso. En el caso de que la paciente estuviera ya diagnsticada de enfermedad de Graves en tratamiento con metimazol y quedara embarzada se mantiene dicho tratamiento durante la gestacin. Si no se controla con frmacos antitiroideos, habr que ir a ciruga en el segundo trimestre de gestacin. Durante la gestacin la enfermedad de Graves, como la mayora de los trastornos autoinmunes, tienden a remitir, y el hipertiroidismo puede ser controlado fcilmente con dosis bajas de antitiroideos o incluso se puede llegar a suspender el tratamiento. No se deben utilizar betabloqueantes ni yoduro. El hipertiroidismo suele empeorar o recidivar despus del parto (MIR 03-04, 39).

El bocio multinodular txico (BMNT). El tratamiento de eleccin es el radioyodo, dada la edad avanzada de los pacientes que lo presentan. La dosis de I-131 que se necesita para conseguir la curacin es superior a la de la enfermedad de Graves. La dosis recomendada oscila entre 10 y 50 mCi. En estos casos, es preferible utilizar dosis elevadas con objeto de conseguir una curacin del hipertiroidismo rpida, ya que la mayora de estos pacientes suelen ser ancianos y tener manifestaciones cardiovasculares severas. Cuando el BMN es normofuncionante, se realiza seguimiento (MIR 95-96F, 5). El adenoma txico. El tratamiento consiste en la administracin de radioyodo, con dosis similares a las empleadas en el BMNT, o hemitiroidectoma quirrgica, tras lo que se realiza un estudio histolgico de la pieza. El hipertiroidismo asociado con tiroiditis habitualmente es leve y poco duradero, generalmente no precisa tratamiento y, si las manifestaciones son llamativas, puede ser bien controlado con bloqueantes betaadrenrgicos. No est indicado el tratamiento con antitiroideos. Crisis cardaca. El tratamiento de una descompensacin cardiolgica (arritmias de tipo brilacin auricular) en un paciente con tirotoxicosis consiste: 1) Control de la tirotoxicosis con antitiroideos, a veces, acompaado de yodo si la situacin es urgente. 2) Control de la descompensacin cardaca con digital (que no es tan ecaz como en la FA sin hipertiroidismo), incluso en dosis altas, pero evitando la intoxicacin digitlica (MIR 97-98F, 27), y antagonistas adrenrgicos (betabloqueantes) si no existe insuciencia cardaca (MIR 96-97, 205). Crisis o tormenta tiroidea: es una situacin de emergencia que se caracteriza por irritabilidad, delirium o coma, ebre, taquicardia, hipotensin, vmitos y diarrea. El tratamiento va dirigido en primer lugar a asegurar las medidas de soporte y en segundo lugar al alivio de la tirotoxicosis de forma rpida. El tratamiento del hipertiroidismo consiste en la administracin de grandes dosis de antitiroideos, yodo o contrastes yodados, betabloqueantes (preferentemente propanolol ya que inhibe la desyodacin perifrica de T4) y dexametasona en dosis altas (MIR 00-01, 72).

3.5. Tiroiditis.
La tiroiditis es un conjunto heterogneo de procesos de etiologa y caractersticas clnicas diversas. TIROIDITIS AGUDA BACTERIANA (O PIGENA). Es un trastorno muy raro. La infeccin se produce por la extensin (va hematgena o linftica) de una infeccin bacteriana de otra

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Tabla 25. Caractersticas de las principales tiroiditis.
ETIOLOGA Aguda Bacteriana CLNICA Dolor, calor, rubor y tumefaccin en cara anterior del cuello, sntomas sistmicos de infeccin. Bocio doloroso nodular. Dolor cervical anterior, febrcula, hipertiroidismo. Bocio no doloroso, hipertiroidismo. Posible hipotiroidismo transitorio. Bocio indoloro, hipotiroidismo. A veces hipertiroidismo inicial autolimitado (Hashitoxicosis). Bocio muy duro, sntomas de compresin cervical Hipotiroidismo 25%. DIAGNSTICO Fiebre, leucocitosis con desviacin izquierda. VSG aumentada, captacin nula en gammagrafa, autoanticuerpos negativos. VSG normal, captacin nula en gammagrafa, ttulos bajos de antiperoxidasa. Altos ttulos de antiperoxidasa. Captacin nula en gammagrafa, anticuerpos negativos. TRATAMIENTO Antibiticos. Drenaje quirrgico. Aspirina. Corticoides. Betabloqueantes. Betabloqueantes. Levotiroxina.

Subaguda

Viral

Linfocitaria transitoria

Autoinmune

Linfocitaria crnica

Autoinmune

Tiroxina.

Fibrosante

Desconocida

Ciruga si produce compresin.

Entre los signos que demuestran la participacin de factores autoinmunes se encuentran la inltracin linfocitaria de la glndula y la presencia de anticuerpos antitiroideos (anticuerpos antitiroglobulina y antiperoxidasa). La tiroiditis de Hashimoto se puede asociar a otras enfermedades autoinmunes (anemia perniciosa, S. de Sjgren, lupus, insuciencia suprarrenal, etc.). Existe un aumento de incidencia del linfoma tiroideo. Algunos enfermos presentan hipertiroidismo (10%) y ttulos elevados de anticuerpos antitiroideos; este proceso se denomina Hashitoxicosis y puede sugerir la combinacin de dos procesos autoinmunes: enfermedad de Graves y tiroiditis de Hashimoto. El hipertiroidismo asociado a la tiroiditis de Hashimoto se trata de forma convencional, aunque tanto el I-131 como la ciruga se emplean raras veces, ya que el proceso inamatorio crnico suele limitar la duracin de la hiperfuncin tiroidea (MIR 98-99, 82). TIROIDITIS FIBROSANTE (DE RIEDEL O ESTRUMA DE RIEDEL). Es un trastorno inamatorio raro y de etiologa incierta. Clnicamente se presenta con sntomas de presin y en la exploracin se encuentra una glndula aumentada de tamao, dura e inmvil. Se asocia a veces con brosis mediastnica y retroperitoneal. Existe hipotiroidismo en un 25%, los anticuerpos antitiroideos son negativos y la captacin de yodo est disminuida. El diagnstico diferencial se debe establecer con las neoplasias de tiroides y el tratamiento es quirrgico si existen sntomas de compresin (MIR 98-99, 79).

tipo familiar sin otros tumores asociados. La mxima incidencia de la forma espordica se da entre la sexta y sptima dcada de la vida, suelen existir adenopatas en el momento del diagnstico, tiene tendencia a calcicarse y puede producir metstasis a distancia a pulmn y SNC (MIR 97-98, 250). Diagnstico: histolgicamente se caracteriza por acmulos de clulas C, junto con sustancia amiloide (MIR 05-06, 235). Se ha identicado el gen responsable en los casos familiares, encontrndose mutaciones en el protoncogn-RET (MIR 00-01F, 121). Ello permite el diagnstico precoz en los familiares del paciente (ver tema 9, apartado de MEN 2). La calcitonina plasmtica sirve de marcador tumoral para detectar enfermedad residual despus del tratamiento. Puede producir otra serie de pptidos (ACTH, CRH, CEA, etc.) (MIR 99-00F, 97). Tratamiento: el tratamiento de eleccin es la ciruga (tiroidectoma total con linfadenectoma central de rutina) (MIR 99-00F, 86), la radiacin externa y la quimioterapia tiene un papel paliativo en el tratamiento de la enfermedad residual. Cuando el carcinoma medular est en el contexto de un MEN, primero hay que operar el feocromocitoma y luego el carcinoma medular e hiperparatiroidismo.

3.6.

Tumores malignos del tiroides.

La incidencia de carcinoma de tiroides en la poblacin representa slo una fraccin de los pacientes que tienen ndulos tiroideos. En los ndulos nicos, la incidencia de carcinoma tiroideo es aproximadamente del 5% (MIR 99-00, 13); en los bocios multinodulares, la incidencia del cncer de tiroides es igualmente del 5%.

CLASIFICACIN. Tumores metastsicos. El tiroides es una localizacin habitual de metstasis; las fuentes ms habituales son: melanoma, carcinoma de pulmn, mama y esfago.
Linfoma tiroideo. Representa el 5% de todos los tumores tiroideos. La forma ms frecuente es el linfoma histioctico de clulas grandes, que aparece en mujeres de edades comprendidas entre los 55 y 75 aos, que generalmente padecen tiroiditis de Hashimoto o tienen anticuerpos antiperoxidasa positivos. El riesgo de padecer este tumor es mayor en las mujeres de edad avanzada portadoras de una tiroiditis de Hashimoto. Son tumores muy radiosensibles. La ciruga debe evitarse como tratamiento inicial por el riesgo de diseminacin. Carcinoma medular de tiroides. La lesin se origina sobre las clulas C parafoliculares y produce calcitonina. Clnica: puede presentarse de cuatro formas: en el 80% de los casos es espordico y en el 20% es familiar (ms frecuentemente multicntrico), como parte de un MEN tipo 2a o 2b, o como un

TUMORES DEL EPITELIO FOLICULAR. Carcinoma papilar: es el tumor tiroideo ms frecuente (70%); tiene una frecuencia de presentacin bimodal, con un pico entre la segunda y la tercera dcada y un segundo pico ms tardo en la edad media de la vida, siendo ms frecuente su aparicin en reas ricas en yodo. Es una lesin de crecimiento lento que se propaga a travs de la cpsula tiroidea hacia estructuras vecinas del cuello, sobre todo ganglios linfticos, siendo infrecuente la diseminacin hematgena . (MIR 05-06, 65) El pronstico est en funcin del tamao de la lesin original; los tumores <2 cm tienen un pronstico excelente (MIR 99-00, 78; MIR 97-98F, 234). La presencia de afectacin linftica se asocia con un mayor riesgo de recurrencia. El carcinoma papilar es el que aparece ms frecuentemente relacionado con la radiacin crneo-cervical durante la infancia. Anatomopatolgicamente se caracteriza por la presencia de papilas recubiertas de clulas atpicas. Es rara, pero diagnstica, la presencia de calcicaciones en grano de arena o cuerpos de psamoma y siempre existen asociados elementos foliculares (MIR 00-01, 228). Carcinoma folicular: representa el 15-20% de los tumores tiroideos. Tiene tendencia a presentarse en sujetos de edad avanzada. Anatomopatolgicamente se asemeja al epitelio tiroideo normal, es encapsulado y slo se diferencia del adenoma folicular benigno si hay invasin de la cpsula o invasin vascular. El carcinoma folicular se propaga rpidamente por va hemtica y el paciente puede presentar metstasis en pulmn, hueso (osteolticas) o sistema nervioso central. Las metstasis pueden llegar a producir hiperfuncin tiroidea por el exceso de produccin de T4 y T3 (aunque esto es raro). Un subtipo de carcinoma folicular, el carcinoma de clulas de Hrthle, tiende a ser ms invasor y menos radiosensible.

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Carcinoma anaplsico: representa aproximadamente el 5% de los cnceres tiroideos. Es una lesin de aparicin tarda en la 6-7 dcada de la vida, aunque puede aparecer a cualquier edad. Es de crecimiento rpido, invade y comprime estructuras vecinas y puede ulcerar la piel. A pesar de la ciruga radical, el pronstico es muy desfavorable, con una supervivencia de meses. No es til en su tratamiento el I-131, pues no lo concentra. Puede confundirse con un linfoma o un sarcoma, por lo que a veces es necesario recurrir a tinciones inmunohistoqumicas para tiroglobulina. la mayora de los pacientes (MIR 98-99F, 85). Permite diferenciar de forma able los ndulos malignos de los benignos en todos los casos, excepto en las lesiones con abundante celularidad o foliculares, en las que es necesario demostrar la invasin vascular para separar las lesiones malignas de las benignas. Por otro lado, dado que pueden existir falsos positivos y negativos con la PAAF, la clnica, factores de riesgo del paciente y evolucin del ndulo son tambin importantes en la toma de decisiones (ver tabla 25). En caso de ndulos no accesibles por palpacin o con componente qustico, la rentabilidad de la PAAF puede aumentarse si se hace guiada por ecografa. La gammagrafa: la demostracin de un ndulo fro en la gammagrafa constituye un parmetro sugestivo de carcinoma, aunque slo el 20% de los ndulos fros son malignos. Las lesiones calientes rara vez son malignas (<1% de los casos).

DIAGNSTICO. El diagnstico del cncer de tiroides se solapa con la evaluacin del ndulo tiroideo. Algunos hallazgos clnicos sugieren malignidad: crecimiento rpido de la lesin, fijacin a estructuras adyacentes, parlisis de cuerdas vocales, sd. de Horner, adenopatas presentes, antecedentes de radiacin en la infancia, tamao >4 cm, antecedentes familiares de CMT (MIR 98-99F, 94; MIR 94-95, 31).
Tabla 26. Factores de riesgo de carcinoma de tiroides ante un ndulo tiroideo (MIR 97-98F, 30; MIR 96-97, 201).
Familiares de cncer de tiroides o MEN 2. Personales de radiacin en cabeza o cuello, sobre todo en infancia. Dficit de yodo (Ca. folicular)

Antecedentes

Figura 42. Ndulo fro tiroideo en la gammagrafa.

La ecografa: los ndulos mixtos o slidos sugieren un tumor, los ndulos qusticos suelen indicar lesin benigna. Permite diferenciar el ndulo solitario del predominante en un bocio multinodular. Las pruebas de laboratorio: carecen de utilidad en la diferenciacin entre los ndulos tiroideos malignos y benignos. La funcin tiroidea suele ser normal y los marcadores tumorales carecen de inters, excepto la calcitonina y el CEA en los pacientes con carcinoma medular.

Anamnesis

Edad > 70 o < 20 aos. Sexo masculino. Ndulo palpable reciente, de crecimiento rpido e indoloro. Ronquera o parlisis de cuerdas vocales.

Exploracin

Tamao > 4 cms. Adenopatas palpables. Fijacin a estructuras profundas (no desplazable con deglucin).

La presencia de ndulos tiroideos es frecuente en la poblacin general, siendo mayor a medida que aumenta la edad. En algunas series ecogrcas en mujeres de ms de 50 aos, la presencia de ndulos tiroideos se ha demostrado hasta en el 50% de los casos. Dado un ndulo tiroideo solitario, la frecuencia de malignidad es baja, en torno al 5-6,5% de los casos. Dado que la mayora de los ndulos solitarios que aparecen fros en una gammagrafa son benignos (quistes coloides o adenomas no funcionantes), en la actualidad se desaconseja esta prueba como primer paso en la investigacin del ndulo tiroideo. Aunque en la prctica clnica el proceso diagnstico incluye unos niveles de TSH y una ecografa cervical, la prueba que ofrece la mayor rentabilidad diagnstica es la puncin aspiracin del ndulo con aguja na (PAAF) y constituye el primer paso sobre el que se sustenta la actitud ante el ndulo tiroideo solitario (ver gura 41) (MIR 97-98F, 34). La puncin aspiracin con aguja na para el estudio citolgico de la lesin es el mtodo inicial ms adecuado para el estudio de

TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CARCINOMA DIFERENCIADO DE TIROIDES (PAPILAR Y FOLICULAR). El tratamiento inicial es siempre la ciruga. El tratamiento quirrgico de eleccin es la tiroidectoma total, cuando la PAAF es maligna (MIR 99-00F, 78; MIR 98-99, 83). Si la PAAF es dudosa, folicular o no concluyente con factor de alto riesgo para lesin maligna, se realiza una extirpacin amplia de la lesin (hemitiroidectoma con istmectoma) y se realiza biopsia de la pieza quirrgica (MIR 98-99F, 93; MIR 98-99, 80; MIR 96-97F, 85). Algunos autores, cuando el tumor es un carcinoma papilar <1 cm, no multicntrico y sin metstasis, preeren realizar lobectoma ms istmectoma; la mayora, sin embargo, realiza una tiroidectoma total. Durante la ciruga, hay que valorar los ganglios linfticos, extrayndose en caso de afectacin. Si el estudio anatomopatolgico denitivo de una pieza demuestra la existencia de un carcinoma y la ciruga previa fue limitada, debe efectuarse una segunda intervencin para extraer los restos tiroideos lo ms rpidamente posible.

Figura 41. Aproximacin al diagnstico del ndulo tiroideo desde la puncin aspiracin con aguja fina (PAAF) (MIR 96-97, 200).

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Tratamiento supresor con L-T4. Los carcinomas operados deben recibir tratamiento con hormona tiroidea en dosis supresoras, que mantengan la TSH suprimida. La dosis necesaria de hormona tiroidea diaria para lograrlo suele ser de 150-200 ug/d. Este tratamiento debe interrumpirse previo a la realizacin de rastreos con radioyodo para permitir la captacin del istopo por las clulas malignas (MIR 02-03, 121). Para ello, se suspende la tiroxina de 4-6 semanas antes o se pasa a tratamiento con T3 y se suspende 2 semanas antes, de forma que la TSH se eleve por encima de 30 mUI/ml. Existe tambin la posibilidad de administrar TSH humana recombinante (rhTSH) sin suspender el tratamiento supresor, previa a la realizacin de un rastreo corporal total (RCT) en los pacientes de bajo riesgo de recidiva. Radioyodo. Despus del tratamiento quirrgico inicial se recomienda, en general, la ablacin de los restos tiroideos con I-131. Para ello, puede realizarse un rastreo corporal total (RCT) con 1-3 mCi de I-131, con objeto de demostrar la existencia de restos tiroideos o de metstasis y se administra una dosis ablativa de 50-100 mCi. El RCT debe repetirse anualmente hasta que no existan zonas captantes. Siempre que en un RCT se demuestren zonas que captan el istopo, se debe administrar una dosis ablativa de radioyodo (100-200mCi). determinacin de TG tras rhTSH sea suciente y no se precise la realizacin de RCT (MIR 01-02, 69; MIR 00-01F, 123). Es obligado determinar la existencia de anticuerpos antitiroglobulina (TG-Ab), dado que su positividad puede interferir en la interpretacin de las cifras de tiroglobulina (disminuye los valores de sta ltima cuando se determina por mtodos modernos de IRMA).

Figura 44. Rastreo corporal total con I-131 en el seguimiento de un paciente con carcinoma tiroideo que muestra localizacin patolgica cervical.
Otras actuaciones. En los pacientes con carcinoma folicular el tratamiento debe ser ms agresivo, ya que su pronstico suele ser menos favorable. En este tipo de tumores, por la tendencia a metastatizar en hueso y pulmn, se debe realizar seguimiento radiolgico peridico (Rx de trax anual). En el caso de la ausencia de captacin de radioyodo con tiroglobulina elevada, hay que buscar enfermedad residual o metastsica con otras tcnicas de imagen (ecografa cervical, TC, RM, PECT). El paciente, en estos casos, puede beneciarse de una reintervencin quirrgica para resecar tumor residual, frecuentemente en adenopatas o valorar radioterapia externa o quimioterapia (menor ecacia). La administracin de dosis altas de radioyodo en pacientes TG positivo con RCT negativo puede ser til cuando existen micrometstasis pulmonares que pueden pasar desapercibidas en el RCT.

Figura 43. Seguimiento del paciente con carcinoma diferenciado de tiroides.TG: tiroglobulina, RCT: rastreo con I-131.

TEMA 4. ENFERMEDADES DE LAS GLNDULAS SUPRARRENALES. 4.1. Sndrome de Cushing.

Tabla 27. Actitud segn resultados de TG y RCT.

TG

RCT

+ + -

+ +

I131 Seguimiento Pruebas de imagen I131 Acs anti TG + I

131

Se denomina sndrome de Cushing (SC) a un conjunto de sntomas diversos, debido a un exceso de produccin de glucocorticoides por la corteza suprarrenal (Cushing endgeno) o por la administracin mantenida de glucocorticoides (Cushing exgeno).

Determinacin de tiroglobulina (TG). En las revisiones peridicas de los pacientes con carcinoma tiroideo, se deben hacer determinaciones peridicas de tiroglobulina, ya que la elevacin de esta protena por encima de 10 ng/ml en pacientes que siguen tratamiento supresor suele indicar metstasis. Los mtodos de determinacin de TG modernos (inmunomtricos) son ms sensibles y la existencia de niveles de TG superiores a 2 ng/mL, en situacin de hipotiroidismo o tras la administracin de rhTSH, sugieren la presencia de cncer residual. Recientemente se ha propuesto que en el seguimiento de los pacientes con CDT de bajo riesgo, la

ETIOLOGA. El sndrome de Cushing exgeno o yatrgeno. La causa ms frecuente de SC es la administracin yatrgena de esteroides por otro motivo. Los pacientes presentan fenotipo Cushing (cara de luna llena, obesidad troncular, estras, equimosis, etc), los niveles de ACTH estn suprimidos y su diagnstico se realiza conrmando la supresin del cortisol plasmtico o urinario (MIR 98-99F, 253). El sndrome de Cushing endgeno comprende tres trastornos patognicos distintos: el sndrome de Cushing hiposario o enfermedad de Cushing (68%), el sndrome de Cushing suprarrenal (17%) y el sndrome de Cushing ectpico (15%). La enfermedad de Cushing est causada por un tumor hiposario (microadenoma en la mayor parte) que produce grandes cantidades de ACTH. Los tumores son demostrables en aproximadamente el 80% de los pacientes; en algunos casos, la secrecin excesiva puede ser hipotalmica (disregulacin de la

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secrecin de CRH). Aparece con ms frecuencia en mujeres de edad frtil. El SC ectpico surge de la produccin autnoma de ACTH o CRH a partir de enfermedades tumorales extrahiposarias, con niveles plasmticos de ACTH y de sus precursores muy elevados. Cada vez reconocemos con mayor frecuencia tumores de mltiples estirpes que producen ACTH. Los ms frecuentes son los tumores carcinoides de cualquier localizacin, los carcinomas bronquiales de clula pequea (oat cell), los feocromocitomas y paragangliomas, tumores de timo, pncreas, ovario y los carcinomas medulares de tiroides. Cuando el SC ectpico es por tumores que producen CRH (los menos frecuentes), las manifestaciones pueden ser muy similares al SC hiposario. Tabla 28. Tumores que producen secrecin ectpica de ACTH (por orden de frecuencia). Tumores carcinoides. - Pulmn. - Timo. - Intestino. - Pncreas. - Ovario. Carcinoma microctico de pulmn (hasta en el 50% de casos). Tumores de los islotes pancreticos. Carcinoma medular de tiroides. Feocromocitoma y tumores relacionados. El SC suprarrenal est causado por un tumor suprarrenal (adenoma, carcinoma) o por hiperplasia nodular suprarrenal y se asocia caractersticamente con niveles de ACTH suprimidos. El carcinoma suprarrenal es ms frecuente en los nios.

Figura 45. Clnica del sndrome de Cushing. DIAGNSTICO. El proceso diagnstico est dividido en dos etapas: una primera, en la que hay que conrmar la existencia del hipercortisolismo patolgico: diagnstico bioqumico del SC, y una segunda etapa de diagnstico etiolgico y de localizacin. Diagnostico bioqumico. Sea cual sea la causa del exceso de produccin de cortisol, siempre encontraremos una excrecin aumentada de cortisol, un ritmo circadiano perdido y una ausencia de la inhibicin de la secrecin de cortisol con dosis bajas de glucocorticoides (MIR 00-01, 74). Las pruebas iniciales a realizar, llamadas de screening, son las siguientes: Cortisoluria 24h (excrecin de cortisol libre en orina de un da completo) (MIR 01-02, 70; MIR 95-96F, 4): se considera positiva cuando es mayor del lmite normal (vara segn los laboratorios entre 100 y 140 g/da). Si el valor obtenido es tres veces superior al lmite mximo, se puede proceder al diagnstico denitivo de s. de Cushing. Test 1mg DXT de Nugent (supresin con 1mg de dexametasona). Se administra 1mg de dexametasona entre las 23 y 24h del da anterior y se realiza una determinacin del cortisol plasmtico a la maana siguiente en ayunas. La falta de supresin por debajo de un lmite (clsicamente 5 g/dl, actualmente <1,8 g/dl) hace esta prueba positiva (MIR 97-98, 134; MIR 94-95, 33). Cortisol en saliva: se realiza entre las 23 y 24 horas. Su elevacin por encima del lmite del laboratorio se ha demostrado til como screening en estudios recientes, aunque su validez no se ha realizado de forma universal.
Existen ms pruebas para el diagnstico bioqumico del Sd. de Cushing, que se realizan si las anteriores son positivas, ya que clsicamente se han considerado ms ecaces que las anteriores para establecer el diagnstico denitivo. Test clsico 2 DXT de Liddle dbil (test largo de supresin dbil): se realiza administrando 0,5 mg/6h durante 48 h, es decir, 2 mg/da durante 2 das. Clsicamente se establece el diagnstico denitivo de sd. de Cushing cuando el cortisol plasmtico no suprime adecuadamente (MIR 05-06, 69). Cortisol nocturno: siolgicamente, el cortisol plasmtico entre las 23 y 24 horas se encuentra suprimido. La comprobacin de este hecho descarta el s. de Cushing, y la falta de supresin lo diagnosticara.

MANIFESTACIONES CLNICAS. Las caractersticas habituales del sndrome de Cushing incluyen: obesidad central (90%), HTA (85%), intolerancia a la glucosa (80%), facies pletrica (cara de luna llena) (80%), estras rojo-vinosas (65%), acn e hirsutismo (65%), trastornos menstruales (60%), debilidad muscular (60%), hematomas (fragilidad capilar) (40%) y osteoporosis (40%). En los casos de SC ectpico, los sntomas y signos tpicos del SC pueden no aparecer y las manifestaciones cardinales consisten en intolerancia a la glucosa, alcalosis hipopotasmica, miopata proximal e hiperpigmentacin cutnea (MIR 02-03, 126; MIR 95-96F, 11). La evidencia de virilizacin (hirsutismo, clitoromegalia, calvicie) es ms habitual en el carcinoma suprarrenal (existe produccin de andrgenos concomitantemente). En el varn, el carcinoma suprarrenal productor de estrgenos produce ginecomastia, y en la mujer, hemorragias disfuncionales.
Tabla 29. Clnica del Cushing ectpico.
Ej: microctico de pulmn. Hiperpigmentacin. Alteraciones metablicas: Hiperglucemia. Alcalosis metablica. Hipokalemia. Ej: carcinoide. Fenotipo cushingoide (parecido a la clnica del Cushing hipofisario).

DATOS DE LABORATORIO. Aumentan los niveles plasmticos y urinarios de cortisol y de sus metabolitos en orina (17 OH-esteroides) de forma variable, excepto en el SC yatrgeno, que estarn disminuidos. En el carcinoma suprarrenal es frecuente que aumente el sulfato de DHEA en plasma y los 17 cetoesteroides en orina. Los carcinomas suprarrenales funcionantes pueden tener elevacin de los productos intermedios de la esteroidognesis (sobre todo el 11-desoxicortisol). Es frecuente la leucocitosis con neutrolia y eosinopenia; la hiperglucemia o diabetes franca. Por sus efectos mineralcorticoides, puede haber alcalosis metablica hipopotasmica con hipocloremia.

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Tabla 30. Diagnstico diferencial del Cushing ACTH independiente.

Normales

Elevados (virilizante)

Normales

Visible en TC de Visible en TC de Visible en TC unos 2 cms ms de 6 cms helicoidal o RM, densidad sin densidad bilateral. colesterol colesterol

SuprarrenalectoSuprarrenalecto- Suprarrenalecma bilateral con ma unilateral, toma unilateral posterior incluso con exploracin tratamiento laparoscpica. de ganglios. sustitutivo.

Figura 46. Diagnstico del Sndrome de Cushing.

Diagnstico etiolgico. Es un proceso complicado por la falta de especicidad de las pruebas utilizadas y por los cambios espontneos de la secrecin hormonal (hormonognesis peridica). El primer paso debe ser en todos los casos proceder a la separacin entre el Cushing ACTH dependiente (central o ectpico) y el Cushing ACTH independiente (suprarrenal). Si la ACTH es <10 con RIA (radioinmuno-ensayo) o <5 pg/ml con IRMA (mtodo inmunoradiomtrico, ms sensible) es ACTH independiente y directamente se procede a realizar una prueba de imagen suprarrenal; si es detectable (>5-10 pg/ml), es ACTH dependiente (MIR 00-01F, 129; MIR 96-97, 202). Test de 8 DXT de Liddle fuerte (test largo de supresin fuerte). Se realiza con 2 mg/6h durante 48 h (8 mg/d durante 2 das). Es una prueba til para diferenciar los pacientes con microadenoma hiposario secretor de ACTH. Se considera una respuesta positiva cuando el cortisol en orina o plasma se reduce por debajo del 90% de su valor basal tras la administracin de la DXM. Tambin es posible realizar esta prueba con monodosis intravenosa de 8 mg nocturno de DXM. Las neoplasias suprarrenales, los macroadenomas hiposarios productores de ACTH y los tumores productores de ACTH ectpica no suprimen, aunque existen excepciones como es el caso de algunos carcinoides. Pruebas de valoracin del eje. Estos test se basan en el principio de que el Cushing central mantiene un eje hipotlamo-hiposo-adrenal relativamente intacto y, por ello, la administracin de estimuladores centrales de la ACTH puede servir para el diagnstico diferencial de la etiologa del Cushing. - Test de CRH. Se realiza administrando CRH intravenosa y determinando la ACTH y el cortisol posteriormente. Una respuesta positiva al CRH (aumento de ACTH y cortisol sobre el valor basal) ocurre en la mayora de los pacientes con disfuncin hipotalmica o tumor hiposario productor de ACTH (macro y microadenoma). Tambin puede usarse DDAVP . - Test de metopirona. Este test es equivalente al anterior y ya casi no se usa. Se basa en el bloqueo que la metopirona induce en la sntesis de cortisol, lo que lleva a un feedback positivo y en la persona con el eje intacto al aumento de los niveles de ACTH y de los precursores del cortisol (11deoxicortisol) y sus metabolitos (17-OH-ST en orina) (MIR 967-98F, 26).

Pruebas de imagen: la radiologa con sus mtodos actuales permite visualizar en bastantes casos los tumores responsables de la secrecin de cortisol, ACTH o CRH y, con ello, contribuir al diagnstico diferencial. - RM selar con gadolinio. Es de eleccin para la deteccin de tumores hiposarios. De todas formas, es preciso recordar que hasta un 10% de personas normales tienen incidentalomas hiposarios, es decir, tumores no funcionantes que no son responsables de patologa alguna. Precisamente por ello, el diagnstico bioqumico y diferencial funcional debe realizarse siempre. - TC corporal en cortes 0,5 cm. Es muy til para determinar lesiones suprarrenales. Tambin debe realizarse cuando se sospecha un tumor ectpico secretor de ACTH o CRH para proceder a su localizacin (MIR 03-04, 49). - Octreo-scan. Se realiza mediante imagen gammagrca tras la inyeccin de pentetretido marcado con un radiotrazador (In-111) y se basa en que muchos tumores ectpicos que producen ACTH expresan receptores para somatostatina. Sin embargo, estudios recientes demuestran que no aporta mayor ecacia que el TC en cortes nos. Cateterismo de senos petrosos inferiores: el principal problema diagnstico consiste en la diferenciacin de la enfermedad de Cushing por microadenoma de los tumores que producen ACTH de forma ectpica. Las manifestaciones clnicas son muy similares y variables segn la agresividad del tumor y hay neoplasias muy pequeas difciles de localizar y, algunos tumores, especialmente los carcinoides, pueden presentar respuestas positivas a las pruebas funcionales que antes se han citado, imitando la respuesta de un adenoma hipofisario. Los microadenomas hipofisarios suelen ser de pequeo tamao y a veces no se visualizan en la RM selar con gadolinio. Cuando un SC es ACTH-dependiente (es decir, niveles de ACTH no suprimidos) y no existe una imagen tumoral clara en la hipfisis, se debe realizar un cateterismo bilateral de los senos petrosos inferiores. La demostracin de un gradiente petroso-perifrico de ACTH (mayor nivel en seno petroso que en vena perifrica) permite localizar el lugar de hipersecrecin de ACTH en la hipfisis. Si no hay gradiente se orienta el SC como de origen ectpico productor de ACTH. El gradiente se puede estimular mediante la administracin de CRH, DDAVP o ambas.

Tabla 31. Diagnstico diferencial del Cushing ACTH dependiente (MIR 96-97, 202).

S/No

No

No

S responde

S responde

No

S/No

RM selar, CSPI**

R M s el a r

TC corporal con trax en cortes finos. Gamma con pentetretido

TC corporal, gamma, CSPI**

*Se considera respuesta cuando hay elevacin de ACTH y cortisol sobre los valores basales en el caso de usar CRH o de 11-deoxicortisol o 17hidroxiesteroides en orina en caso de usar metopirona. **CSPI: cateterismo de los senos petrosos inferiores. Se calcula el gradiente petroso-perifrico de ACTH. Positivo en microadenoma productor de ACTH, negativo en el ectpico.

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petroso-perifrico positivo, se realiza hemihiposectoma de la hemihipsis que demuestra un gradiente ms positivo (aunque esto no es muy able para localizar la lesin). Otros autores, si la exploracin quirrgica de hipsis no demuestra un microadenoma, realizan hiposectoma casi total. La radioterapia se utiliza en los casos en los que no se alcanza curacin tras la ciruga transesfenoidal. El tratamiento del SC ectpico es la extirpacin quirrgica del tumor, si es posible. Cuando nos encontramos ante un SC ectpico oculto, es decir, que no se localiza tras 6 meses al menos de intensa investigacin, la suprarrenalectoma bilateral puede ser una opcin teraputica. Cuando el tratamiento etiolgico no es posible o no ha sido efectivo, es necesario recurrir a la suprarrenalectoma mdica (ketoconazol, aminoglutetimida, mitotane o metopirona). La suprarrenalectoma qumica con ketoconazol est indicada en los casos graves antes de la ciruga (para controlar la secrecin exagerada de cortisol y las alteraciones metablicas secundarias). Se puede utilizar el etomidato intravenoso en pacientes en los que no sea posible la va oral. Ocasionalmente es precisa la suprarrenalectoma quirrgica bilateral cuando la anterior falla o se desarrollan efectos adversos a los frmacos anteriores. Aunque la tasa de curacin es del 100% es preciso el tratamiento sustitutivo con gluco y mineralcorticoides (insuciencia suprarrenal) y existe la probabilidad de desarrollar un tumor hiposario (sd. de Nelson).

4.2.

Insuficiencia suprarrenal.

Figura 47. Cateterismo de los senos petrosos inferiores. Se determina ACTH del seno petroso y de una vena perifrica.
Diferenciacin del pseudocushing. La diferenciacin del Cushing leve y el pseudocushing puede ser muy difcil en algunos casos. Los estados de pseudocushing ms relevantes son: la obesidad severa, la depresin, el alcoholismo crnico y las enfermedades que causan gran estrs. Para la diferenciacin de estos estados se han propuesto: Test combinado de supresin con 2 DXT y estimulacin posterior con CRH. Ninguno suprime adecuadamente, pero los pacientes con Cushing central tienen cortisol plasmtico tras CRH que responde a la estimulacin, mientras que los pseudocushing permanecen suprimidos. Alcoholismo. Tras suprimir alcohol, el cortisol a las 0:00 h es indetectable a los 5 das. La hipoglucemia insulnica produce un aumento del cortisol en los pacientes con pseudoCushing por depresin. Sin embargo, este test es raramente necesario para el diagnstico diferencial, ya que existen otros ms ecaces y seguros.

La insuciencia suprarrenal (IS) puede estar causada por: 1) Enfermedad a nivel suprarrenal que destruya ms del 90% de la corteza (enfermedad de Addison). 2) Enfermedad hipotalmica o hiposaria que ocasione un dcit de ACTH o CRH. 3) Supresin prolongada del eje hipotlamo-hipso-adrenal por la administracin exgena de esteroides o por la produccin endgena de esteroides. Nos vamos a centrar en la enfermedad de Addison, con referencias a las otras 2 causas.

ETIOLOGA. En la actualidad, la enfermedad subyacente ms comn en los casos de insuciencia suprarrenal primaria es la adrenalitis autoinmune (aproximadamente 70% de los casos). Puede aparecer sola o asociada a otras endocrinopatas (diabetes mellitus, enfermedad tiroidea autoinmune, hipogonadismo, etc., en el llamado sndrome poliglandular autoinmune tipo 2 o sndrome de Schmidt; o bien asociado a candidiasis mucocutnea e hipoparatiroidismo en el sndrome poliglandular autoinmune tipo 1). Estos pacientes presentan anticuerpos antisuprarrenales en un 50%, y pueden tener tambin anticuerpos antitiroideos, antigonadales, etc. La tuberculosis era la causa ms frecuente de insuciencia suprarrenal en las series antiguas; hoy en da slo es responsable del 10-20%.
Tabla 32. Etiologa de la insuficiencia suprarrenal.
Primaria: - Destruccin glandular: Adrenalitis autoinmune. Extirpacin quirrgica. Infeccin: TB, micosis, etc. Hemorragia: anticoagulantes, Waterhouse-Friderichsen. Metstasis. - Fracaso de produccin hormonal: Inhibidores enzimticos: ketoconazol, aminoglutetimida, metopirona. Citotxicos: mitotane. - Anticuerpos bloqueadores de ACTH. Secundaria: - Hipopituitarismo. - Dcit aislado de ACTH. - Esteroides exgenos de forma prolongada. - Produccin tumoral de esteroides.

TRATAMIENTO. Neoplasias suprarrenales. El tratamiento de eleccin es el quirrgico. En el caso del adenoma se produce curacin (hay que tener cuidado con la supresin del eje postquirrgica y la atroa glandular contralateral: insuciencia suprarrenal transitoria). Los pacientes con carcinoma suprarrenal tienen una mortalidad elevada a pesar del tratamiento quirrgico. Suelen metastatizar a hgado y pulmn. El tratamiento antineoplsico ms utilizado es el mitotane (o,p,-DDD), que inhibe la sntesis de cortisol actuando bastante selectivamente sobre la zona reticular-fascicular de la corteza adrenal, sin tener gran efecto sobre las metstasis a distancia. Hoy en da es posible la extirpacin laparoscpica de los tumores suprarrenales. Sndrome de Cushing ACTH dependiente. El tratamiento de los tumores productores de ACTH de origen hiposario consiste en su extirpacin quirrgica por va transesfenoidal, si el tumor se ha localizado. En algunos centros, cuando el paciente presenta pruebas funcionales compatibles con enfermedad de Cushing, y si tras realizar cateterismo de los senos petrosos se demuestra gradiente

En los pacientes con SIDA puede existir insuciencia suprarrenal por afectacin glandular por citomegalovirus, Mycobacterium avium intracellulare, criptococo y sarcoma de Kaposi.

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MANIFESTACIONES CLNICAS. Las manifestaciones clnicas aparecen de forma gradual e insidiosa. Los sntomas comunes de la IS primaria y secundaria incluyen: astenia y debilidad progresiva, hipoglucemia, prdida de peso y molestias gastrointestinales (dolor abdominal, nuseas y vmitos). La enfermedad primaria incluye afectacin del tejido secretor de mineralcorticoide que ocasiona hipoaldosteronismo con prdida de sodio, hiperpotasemia, avidez por la sal, hipotensin ortosttica y acidosis metablica leve. La falta de cortisol produce un aumento compensatorio de la sntesis de ACTH y sus pptidos, dando lugar a la hiperpigmentacin mucocutnea caracterstica (alrededor de los labios, reas de presin, pliegues cutneos, nudillos, codos, rodillas, cicatrices). Puede existir prdida del vello axilar y pubiano en la mujer por disminucin de la secrecin de andrgenos suprarrenales. Pueden existir calcicaciones de los cartlagos articulares y del pabelln auricular. DATOS DE LABORATORIO. Reduccin de los niveles de sodio, cloruro y bicarbonato y elevacin del potasio en suero (MIR 96-97F, 83; MIR 00-01, 127). El 10-20% presentan hipercalcemia de causa poco clara. Es frecuente la hipoglucemia. Se observa anemia normoctica, linfocitosis y eosinolia. Pueden existir cambios inespeccos del ECG y en el EEG aparecen reduccin y lentitud de onda.
Ello nos lleva, como hemos dicho, a una disminucin de glucocorticoides, andrgenos y mineralcorticoides. Los test diagnsticos son los siguientes: Cortisol plasmtico basal: se procede a la medicin del cortisol plasmtico basal entre las 8:00 y las 9:00 h en dos das diferentes. Si es <3,5 ug/dl, se procede al diagnstico de insuciencia suprarrenal. Si es >18 ug/dl, se excluye la insuciencia suprarrenal. Con valores intermedios es preciso realizar test de estimulacin. Prueba de estimulacin con 250 ug de ACTH: la respuesta es normal cuando el cortisol plasmtico a los 30 o 60 minutos se eleva por encima de 18 g/dl. Es la prueba de referencia o gold standard en la IS primaria (MIR 02-03, 128). Tambin hay una ausencia de elevacin de la aldosterona.

Figura 49. Diagnstico de insuficiencia suprarrenal.

Diagnstico de la IS secundaria. Es preciso el conocimiento de las causas de panhipopituitarismo y la evaluacin completa de la funcin hiposaria. Aunque es muy raro, existe el dcit aislado de ACTH. Las pruebas diagnsticas son las siguientes: Cortisol plasmtico basal: igual interpretacin que en la IS primaria. Prueba de estimulacin con ACTH. La respuesta es positiva cuando el cortisol se eleva por encima de 21 g/dl (es preciso aumentar el lmite de respuesta, ya que en la insuciencia suprarrenal secundaria, la falta de atroa total de la pars reticulo-fascicular suprarrenal puede llevar a falsos positivos con lmites menores). En la IS secundaria el cortisol no responde, pero la aldosterona muestra una respuesta normal, ya que la pars glomerular de la suprarrenal no est atroada. La estimulacin con 1 ug de ACTH aumenta la sensibilidad de esta prueba para el diagnstico del dcit de ACTH, aunque sigue teniendo una rentabilidad inferior a la hipoglucemia insulnica. Hipoglucemia insulnica. Las pruebas de funcin hiposaria son las ms ables para el diagnstico de insuciencia suprarrenal secundaria. En el caso en que las anteriores se presten a resultados no concluyentes, es preciso realizarlas. Es ms, si el panhipopituitarismo es claro y los niveles de cortisol basal no descartan IS secundaria, la hipoglucemia insulnica est indicada.

Figura 48. Adrenalitis autoinmune asociada a vitligo.

INSUFICIENCIA SUPRARRENAL AGUDA. CRISIS SUPRARRENAL. Cualquiera de las formas de IS crnica puede evolucionar hacia una crisis adrenal. La causa ms frecuente para ello es la suspensin brusca de un tratamiento corticoideo prolongado. La segunda ms frecuente es la aparicin concomitante de una situacin de estrs (enfermedad grave, ciruga, sepsis, traumatismo) en el seno de una IS ya diagnosticada. En otras ocasiones se produce la destruccin hemorrgica de las glndulas suprarrenales (en los nios septicemia por Pseudomonas y meningococemia: sndrome de Waterhouse-Friederichsen; en adultos el tratamiento anticoagulante). La presentacin clnica de la crisis adrenal incluye: ebre elevada, deshidratacin, nuseas, vmitos e hipotensin que puede evolucionar hacia shock. Existe hiperpotasemia, hiponatremia, hemoconcentracin, urea elevada, acidosis metablica e hipercalcemia. Hay que recordar que la presencia de hiperpotasemia, hipotensin y acidosis metablica orienta hacia una causa primaria, ya que en las crisis por insuciencia suprarrenal secundaria no aparecen alteraciones hidroelectrolticas salvo la hiponatremia.

DIAGNSTICO. Los niveles basales de cortisol y aldosterona en sangre y en orina son inferiores a lo normal. La concentracin de ACTH se eleva en la IS primaria y est reducida o es inapropiadamente normal en la IS secundaria. Sin embargo, los valores de cortisol basal pueden solaparse con los valores normales, por ello clsicamente se exige un test de estimulacin para el diagnstico (MIR 98-99F, 83). Estudios recientes han demostrado, sin embarazo, que los valores de cortisol basal en determinados lmites pueden ser tiles. Adems, es importante conocer que la aproximacin diagnstica puede ser distinta segn hablemos de IS primaria o IS secundaria. Diagnstico de la IS primaria. En la enfermedad de Addison existe una destruccin de todas las zonas de la corteza suprarrenal.

TRATAMIENTO. Los pacientes con enfermedad de Addison requieren reposicin de glucocorticoides y de mineralcorticoides. Los glucocorticoides se administran en dos dosis diarias, divididas: la mayor parte por la maana y el resto al nal de la tarde, para simular el ritmo circadiano de secrecin del cortisol. Se utilizan esteroides de vida media corta o media: cortisona, hidrocortisona (es equivalente al cortisol) o prednisona. La administracin nica nocturna de dexametasona tambin es posible. Estas dosis de glucocorticoides no permiten una sustitucin del componente mineralcorticoide, por lo que se requiere suplementos hormonales que se administran en forma de udrocortisona. El tratamiento de sustitucin mineralcorticoide se controla midiendo presin arterial (no debe existir hipotensin ortosttica) y los electrlitos, as como la ARP .

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Las complicaciones del tratamiento con glucocorticoides son raras, a excepcin de la gastritis, y al empezar el tratamiento, insomnio e irritabilidad. Si se produce sobredosicacin, puede aparecer diabetes e hipertensin. Las complicaciones del tratamiento mineralcorticoide son ms frecuentes: hipopotasemia, edema, hipertensin arterial, cardiomegalia e incluso insuciencia cardaca congestiva. Todos los enfermos deben recibir educacin acerca de la enfermedad (aprender a ajustar/aumentar por dos o tres la dosicacin de esteroides en las enfermedades intercurrentes) y deben llevar una tarjeta de identicacin. Deben recibir dosis suplementarias de glucocorticoides antes de la ciruga y de las extracciones dentales (estrs). Si existen nuseas o vmitos y no se puede administrar por va oral, es necesaria la hospitalizacin y la administracin por va parenteral. En situaciones de estrs mayor (ciruga, traumatismo), es necesario elevar la administracin de glucocorticoides hasta 10 veces la dosis habitual. Los mineralcorticoides en esta situacin no son necesarios porque la hidrocortisona en dosis tan elevadas tiene suciente actividad mineralcorticoide. En situaciones de ejercicio intenso con mucha sudoracin, pocas de calor o tras problemas gastrointestinales, puede ser necesario tomar suplementos de sal y aumentar la dosis de udrocortisona. La mayora de los pacientes con IS secundaria no requieren mineralcorticoides. El tratamiento glucocorticoide no se diferencia del anterior. Puede ser preciso el tratamiento sustitutivo de otras hormonas (hormonas sexuales, tiroxina) si hay dcits hormonales asociados. Los pacientes tratados con esteroides de forma prolongada pueden desarrollar IS, a pesar de mostrar signos fsicos del sndrome de Cushing. Esto se debe a la supresin mantenida del eje hipotlamo-hiposo-adrenal. Para evitar la aparicin de IS se debe realizar una supresin programada y lenta de la dosis de esteroides, instaurar un tratamiento a das alternos, hasta alcanzar una dosis de esteroides equivalente a la dosis de sustitucin habitual y suspender. Todos los pacientes con IS inducida por esteroides terminan por recuperar la funcin del eje en un tiempo variable. Una buena forma de comprobar esta recuperacin es la prueba rpida de ACTH. Los pacientes tratados con dosis altas de esteroides de forma crnica pueden desarrollar IS aguda si hay una situacin de estrs intercurrente en el ao siguiente tras la suspensin del tratamiento esteroideo; es necesario cobertura esteroidea en esas situaciones (MIR 95-96, 136; MIR 96-97F, 255). Crisis suprarrenal. El tratamiento consiste bsicamente en la reposicin de los niveles circulantes de glucocorticoides, y del dcit de sodio y agua. Se inicia el tratamiento con la infusin de una embolada de hidrocortisona i.v. de 100 mg, seguido de una perfusin continua de hidrocortisona a 10 mg/hora o bolos de 100 mg/6-8h i.m. o i.v. La replecin agresiva del dcit de sodio y agua se realiza mediante la infusin de varios litros de solucin salina siolgica. A veces es necesario utilizar drogas vasoconstrictoras. Debe buscarse la causa desencadenante y tratarla (MIR 00-01, 254). principalmente por la ACTH y sintetizarse en la capa fascculo-reticular. Carcinoma suprarrenal productor de aldosterona (muy raro). Tabla 33. Etiologa del hipermineralcorticismo.
Aldosteronoma (Conn). Idioptico (hiperplasia micro o macro bilat). Hiperplasia unilateral. Carcinoma. Remediable con GC. Aldosterona ARP HTA maligna e hiperreninmica. Edemas. S. Bartter. Nefropata pierde sal. Aldosterona ARP S. de Liddle. Tumores DOCA. Dficit 11 y 17. Exceso aparente. (Cushing). Aldosterona AR P

Hiperaldosteronismo secundario. El denominador comn del HAS es una produccin aumentada de renina por el rin en respuesta a prdida de sodio, deplecin de volumen, disminucin del ujo sanguneo renal o algunos casos de hipersecrecin de renina no provocada, como ocurre en los tumores productores de renina (reninismo primario) y en el sndrome de Bartter (ver nefrologa). Otros hipermineralcorticismos: como el sd. de Liddle (en el que la bomba del tbulo distal sensible a aldosterona est constitutivamente activada), los tumores productores de DOCA (muy raros), las formas de dcit de 11 y 17 hidroxilasa dentro de la hiperplasia suprarrenal congnita, el sndrome de exceso aparente de mineralcorticoides (hereditario o adquirido por la ingesta de regaliz o carbenoxolona, en el que se produce una deciencia o alteracin de la actividad de la 11-OH-esteroide-DH, con lo que se impide el paso de cortisol a cortisona, activando el primero los receptores tipo I del tbulo renal) y el Cushing (por exceso de cortisol que, en cantidades elevadas, ejerce efecto mineralcorticoide).

4.3.

Hiperaldosteronismo.

El hiperaldosteronismo primario (HAP) se produce por un exceso de secrecin autnoma de aldosterona por la glndula suprarrenal. En el hiperaldosteronismo secundario, el estmulo para la secrecin de aldosterona es extrasuprarrenal. Existen otros estados de hipermineralcorticismo con los que es preciso realizar el diagnstico diferencial.

MANIFESTACIONES CLNICAS. La mayora de los cambios clnicos y analticos del HAP son secundarios al efecto que el exceso de aldosterona tiene sobre el transporte de sodio y potasio. La HTA es el hallazgo predominante y universal, puede llegar a ser grave con TA diastlicas superiores a 110 mmHg. La reabsorcin aumentada de sodio a nivel tubular y la expansin de volumen son la causa de la HTA. Existe excrecin renal aumentada de potasio, si la hipopotasemia es signicativa aparecen debilidad muscular, fatiga, calambres, y en casos graves parlisis muscular. La deplecin de potasio produce un defecto de concentracin renal que puede causar poliuria y polidipsia (diabetes inspida nefrognica). La hipopotasemia mantenida produce cambios electrocardiogrcos con ondas U prominentes, prolongacin de QT y arritmias cardacas. Si no existe insuciencia cardaca congestiva, enfermedad renal u otras anomalas asociadas (tromboebitis) caractersticamente no existe edema (fenmeno de escape). La hipopotasemia prolongada puede alterar algunas respuestas circulatorias reejas apareciendo hipotensin postural y bradicardia (MIR 94-95, 29). DATOS DE LABORATORIO. Existe hipopotasemia que puede ser grave (<3 mEq/l), eliminacin exagerada de potasio en orina, hipernatremia (retencin de sodio, prdida de agua) y alcalosis metablica (prdidas urinarias de H+ y aumento de la reabsorcin de bicarbonato secundaria a la hipopotasemia). El pH urinario es neutro o alcalino por la excesiva eliminacin de bicarbonato y amonio que intenta compensar la alcalosis metablica. La hipopotasemia puede producir intolerancia oral a la glucosa. Cuando la hipopotasemia es grave se asocia a hipomagnesemia. Las pruebas de secrecin de glucocorticoides y andrgenos son normales (MIR 97-98, 139). DIAGNSTICO. Dentro del diagnstico del hiperaldosteronismo se debe conocer a quin realizar el screening y luego proceder al diagnstico diferencial con el hiperaldosteronismo secundario y otros estados de hipermineralcorticismo. Por ltimo, es preciso llegar al diagnstico etiolgico del hiperaldosteronismo en cuestin para su mejor tratamiento.

ETIOLOGA. Hiperaldosteronismo primario. Existen cinco formas distintas: Adenoma suprarrenal productor de aldosterona (sndrome de Conn). Es la forma ms frecuente (60%) y afecta con ms frecuencia a la mujer que al varn, en edad media de la vida (MIR 95-96, 8). Hiperplasia micro o macronodular suprarrenal bilateral. Hiperplasia suprarrenal unilateral. HAP remediable con glucocorticoides o s. de Sutherland, una rara entidad familiar (autosmica dominante) caracterizada por hiperplasia bilateral con desaparicin de las anomalas bioqumicas tras la administracin de glucocorticoides. Se debe a una translocacin por la que el promotor de la aldosterona sintetasa se altera, y sta pasa a ser regulada

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Tabla 34. Indicaciones de screening de hiperaldosteronismo. Pacientes con HTA e hipokalemia severa o espontnea inducida por diurticos. Pacientes con HTA sin tratamiento con potasio bajo o lmite bajo. Incidentalomas suprarrenales (tambin descartar feocromocitoma). Hipertensin refractaria a tratamiento (tambin descartar feocromocitoma). Nios o jvenes con hipertensin (sobre todo hiperaldo remediable con GC). Diagnstico de Hiperaldosteronismo. Suspender tratamiento antiHTA previo entre 2-4 sem. Replecionar al paciente de sodio y potasio antes de la evaluacin. Si se precisa antiHTA usar prazosn o doxazosina. Relacin aldosterona plasmtica (ng/dl) / ARP (ng/ml/h) >30-50, junto con niveles de aldosterona en plasma >20 ng/dl, indica que se debe proseguir el estudio. Estas determinaciones deben obtenerse por la maana, tras haber permanecido el paciente en la cama y tambin tras tres horas de ortostatismo. Infusin de suero salino siolgico. La supresin correcta de aldosterona excluye el diagnstico (MIR 00-01, 75). Test de captopril. La inhibicin de la ECA produce en personas sanas una disminucin de la aldosterona, hecho que no sucede en el hiperaldosteronismo primario. Se utiliza en vez de la infusin de salino en pacientes con riesgo de sobrecarga de volumen. Test postural: ortostatismo durante 2-4 horas, tras reposo en cama nocturno, produce en las personas sanas una elevacin de la renina y secundariamente de la aldosterona. En los casos de aldosteronoma, la ARP permanece suprimida por el efecto del hiperaldosteronismo que es el predominante en esta situacin inhibiendo la ARP. Se suele combinar con la administracin de furosemida para estimular ms intensamente la renina.

Figura 51. RM abdominal que muestra una hiperplasia micronodular bilateral productora de hiperaldosteronismo primario.

Figura 52. Algoritmo de diagnstico del hiperaldosteronismo 1. TRATAMIENTO. El HAP por adenoma se trata mediante la extirpacin quirrgica de este. En los pacientes en los que la ciruga est contraindicada o que se niegan a ella, la restriccin de sodio y la administracin de espironolactona o eplerenona (alternativa a la espironolactona con menos efectos secundarios) suelen controlar la hipopotasemia y la HTA. En el HAP por hiperplasia bilateral el tratamiento de eleccin es farmacolgico (espironolactona, u otros ahorradores de potasio: triamtirene, amiloride) (MIR 05-06, 68). La ciruga slo est indicada cuando la hipopotasemia no se logra controlar con tratamiento mdico. En los casos de HAP sensible a glucocorticoides se pueden tratar o con pequeas dosis de esteroides o con diurticos ahorradores de potasio.

4.4.
Figura 50. TC abominal que muestra un aldosteronoma o s. de Conn.
Diagnstico diferencial. TC abdominal: realizarlo siempre tras diagnstico bioqumico. Superior a RM. Cateterismo de venas suprarrenales: es el mejor, pero es invasivo. Slo si dudas. Gammagrafa con yodocolesterol marcado o 131yodometil-19norcolesterol siempre tras supresin con dexametasona 0,5 mg/6h durante 7 das, y protegiendo el tiroides con yodo oral.

Hipoaldosteronismo.

En el hiperaldosteronismo secundario (HAS), la produccin aumentada de aldosterona se produce en respuesta a la activacin del eje renina-angiotensina. Esta activacin se produce en multitud de situaciones clnicas. El HAS se caracteriza por alcalosis hipopotasmica, aumento de la ARP de moderado a grave y aumento moderado de aldosterona. El diagnstico diferencial con el HAP se puede realizar midiendo los niveles de renina.

INTRODUCCIN Y ETIOLOGA. Los pacientes con hipoaldosteronismo se caracterizan por hiperpotasemia que suele empeorar en las situaciones de restriccin salina, ya que son incapaces de aumentar la secrecin de aldosterona. El dcit aislado de la sntesis de aldosterona con produccin normal de cortisol puede aparecer asociado a: Dcit de renina o hiporreninismo. Defectos enzimticos suprarrenales hereditarios. La extirpacin quirrgica de un adenoma productor de aldosterona (hipoaldosteronismo transitorio). La administracin prolongada de heparina (suprime la secrecin de renina). En pacientes crticamente enfermos, puede aparecer el sndrome de hipoaldosteronismo hiperreninmico (estos pacientes tienen una tasa de mortalidad ms elevada).
HIPOALDOSTERONISMO HIPORRENINMICO (acidosis tubular renal tipo IV). La causa ms frecuente de hipoaldosteronismo aislado es la que se asocia a un dcit de produccin de renina. Este sndrome

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es ms frecuente en adultos con insuciencia renal leve y diabetes mellitus. Se caracteriza por hiperpotasemia y acidosis metablica desproporcionada respecto al grado de insuciencia renal. Se desconoce la patogenia de esta enfermedad, aunque parece que pueda tratarse de un trastorno a nivel renal (alteraciones de la sntesis de renina a partir de sus precursores, destruccin del aparato yuxtaglomerular?). El diagnstico se realiza demostrando la incapacidad de la renina y de la aldosterona para aumentar tras los cambios posturales y tras la deplecin de volumen (test de deambulacin ms furosemida). El tratamiento de los pacientes con hipoaldosteronismo hiporreninmico cuando la hiperpotasemia es signicativa, depende laTA del paciente. Si el paciente es hipertenso, el tratamiento con furosemida corrige la hiperpotasemia y la acidosis. Si el paciente es hipo o normotenso se utiliza la udrocortisona, pero la dosis necesaria es ms alta que para la enfermedad de Addison (MIR 02-03, 183). genos. La hiperproduccin de andrgenos est causada a veces por defectos enzimticos de la biosntesis de los esteroides (hiperplasia suprarrenal congnita HSC). La HSC es el trastorno suprarrenal ms frecuente en la infancia y puede acompaarse de dcits graves que comprometan la vida del recin nacido. Los defectos enzimticos suprarrenales parciales se maniestan despus de la adolescencia por hirsutismo y virilizacin en la mujer (hasta 5-25% de los casos). La forma ms frecuente de HSC es el dcit de 21 hidroxilasa.

4.5.

Incidentalomas suprarrenales.

La utilizacin cada vez ms frecuente de tcnicas de imagen abdominal: ecografa, TC, RM, ha puesto de maniesto de forma accidental muchas masas suprarrenales. Lo primero que hay que hacer es saber si la masa es o no funcionante. Para ello se analizarn los datos clnicos y se realizarn las pruebas funcionales correspondientes (aunque no hay un acuerdo generalizado, un protocolo de estudio debera de incluir: cortisol libre urinario para descartar S. Cushing, catecolaminas en orina para descartar feocromocitoma, andrgenos para diagnosticar un tumor virilizante, iones, ARP y aldosterona para descartar un sndrome de Conn). El 90% de las masas suprarrenales encontradas accidentalmente no son funcionantes. Rara vez son malignas.

MANIFESTACIONES CLNICAS. El exceso de andrgenos produce hirsutismo (aparicin de vello en la mujer en las zonas terminales o de distribucin masculina), que debe diferenciarse de la hipertricosis (aumento de la cantidad de vello en zonas normales en la mujer). El hirsutismo se cuantica clnicamente por la escala de Ferriman-Gallway, que evala nueve zonas asignando puntos de 0-4, segn la severidad del hirsutismo. Se considera hirsutismo cuando la puntuacin total es superior a 7. Otras alteraciones son los trastornos menstruales (oligomenorrea), acn y virilizacin (clitoromegalia, alopecia, agravamiento de la voz, hbito masculino). La presencia de virilizacin y oligomenorrea generalmente se asocia a elevaciones ms importantes de la secrecin de andrgenos. DIAGNSTICO DIFERENCIAL. El hiperandrogenismo de origen suprarrenal debe diferenciarse de otras causas de hirsutismo: familiar, idioptico, ovrico y yatrgeno. En los dos primeros casos existe hirsutismo, pero no aparecen datos de virilizacin. Una vez descartados los frmacos (sobre todo esteroides, andrgenos, minoxidil, fenotiacinas, difenilhidantona), el diagnstico se debe establecer entre la produccin excesiva de andrgenos por la glndula suprarrenal y el ovario. La causa ovrica ms frecuente de hiperandrogenismo es el ovario poliqustico (hirsutismo, obesidad, esterilidad, amenorrea u oligomenorrea). A diferencia de los tumores, la virilizacin es poco frecuente, mientras que la aparicin de hirsutismo es comn. Muchas de estas pacientes son obesas, presentan resistencia a la insulina y pueden presentar acantosis nigricans. Su diagnstico requiere la existencia de hiperandrogenismo clnico (hirsutismo, acn, alopecia) o bioqumico (elevacin de testosterona, androstendiona, ms raramente DHEA) y la existencia de oligomenorrea o anovulacin (ver ginecologa).
Tabla 35. Diagnstico diferencial de las causas de hirsutismo y virilizacin.

N,
N,

N,
N, N,
N,

N,
N,
N

N
N
N

Figura 53. Actitud ante un incidentaloma suprarrenal (MIR 03-04, 42).

Lo segundo que hay que hacer es descartar malignidad. Para estudiar la posible malignidad de una masa suprarrenal asintomtica no funcionante podemos acudir a las caractersticas morfolgicas en las tcnicas de imagen TC y RM: bordes, densidad, tamao, adenopatas, ujos arteriales; caractersticas gammagrcas: hipohipercaptacin con I-131-colesterol o podemos realizar PAAF de la masa con control radiolgico. Esta ltima prueba slo se puede realizar si se ha descartado que la masa es un feocromocitoma y su mayor ecacia es en el diagnstico de metstasis. La ciruga est indicada en los tumores funcionantes y en las masas de gran tamao (>6 cm) (MIR 01-02, 71; MIR 98-99F, 91), ya que los carcinomas suprarrenales no funcionantes rara vez miden menos de 3 cm. En las masas pequeas (<3 cm) no funcionantes se recomienda tratamiento conservador con evaluacin mediante TC cada 6-12 meses (excepto si son metstasis). Las masas de tamao intermedio, entre 3 y 6 cm, no funcionantes, pueden ser extirpadas o seguidas sin intervencin segn diferentes grupos de trabajo.

4.6.

Hiperandrogenismo suprarrenal.

ETIOLOGA. El exceso de produccin de andrgenos suprarrenales se puede producir por hiperplasia, adenoma o carcinoma productor de andr-

Los adultos con hiperplasia suprarrenal de aparicin tarda (dcit de 21 OH, 11 OH y 3 HSD) se caracterizan por DHEA-S y 17 cetoesteroides aumentados. El diagnstico se conrma por la elevacin de los precursores de la sntesis del cortisol tras el estmulo con ACTH. El inicio sbito de hirsutismo y virilizacin progresivas sugiere una neoplasia suprarrenal u ovrica. Los carcinomas suprarrenales virilizantes se caracterizan por niveles muy elevados de DHEA-S, eliminacin aumentada de 17 cetoesteroides y suelen tener un tamao grande. La produccin de cortisol y de 17 hidroxiesteroides puede estar normal o discretamente aumentada (tumores virilizantes mixtos). No son capaces de suprimir las cifras de DHEA-S y 17 cetoesteroides tras la administracin de dexametasona (0,5 mg/6h durante 2 das), lo que los diferencia de la HSC.

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Figura 54. Escala de valoracin del hirsutismo: Ferriman-Gallway modificada.

La virilizacin asociada a tumores ovricos se caracteriza por niveles normales de DHEA-S y de 17 cetoesteroides, con niveles muy elevados de testosterona, que tampoco muestra supresin con dexametasona. El tumor ovrico virilizante ms frecuente es el arrenoblastoma, aunque otros tumores pueden producir virilizacin (tumor de restos suprarrenales, tumor de las clulas del hilio, tumor de Brenner). La mayor parte de los feocromocitomas contiene y secreta tanto noradrenalina (NA) como adrenalina (A). La mayora de los feocromocitomas extrasuprarrenales secretan slo NA. Cuando aparecen asociados a MEN, producen, a veces, exclusivamente adrenalina. El aumento de produccin de dopamina y su metabolito, el cido homovalnico, puede presentarse en el feocromocitoma maligno.

TRATAMIENTO. El tratamiento de los tumores adrenales (carcinoma, adenoma) productores de andrgenos es el quirrgico. En los pacientes con hiperplasia suprarrenal de aparicin tarda, el tratamiento consiste en la administracin de esteroides para suprimir la secrecin aumentada de ACTH; para ello se administra una dosis nica nocturna de un glucocorticoide de accin media o prolongada (dexametasona, prednisona).

4.7.

Feocromocitoma.

Los feocromocitomas son tumores que sintetizan y liberan catecolaminas, poco frecuentes, habitualmente benignos, que proceden de las clulas cromanes del sistema nervioso simptico (mdula suprarrenal y ganglios simpticos-paragangliomas). Ocurre solamente en un 0,1% de la poblacin hipertensa, pero constituye una causa tratable de HTA. La mayor parte de estos tumores se producen en la cuarta y quinta dcadas de la vida, aproximadamente el 10% aparece en nios. En adultos, el 50-60% de estos tumores aparecen en mujeres; en los nios, la mayora son varones. Aproximadamente el 80% de los feocromocitomas son lesiones nicas y unilaterales, el 10% son bilaterales y el 10% aparece fuera de las glndulas suprarrenales (7% en tejidos cromanes dentro del abdomen, 1% en vejiga, 2% estn situados fuera del abdomen en cuello y trax). Menos del 10% sigue un curso evolutivo maligno (en los adultos es el tumor del 10%). La malignidad tumoral de los feocromocitomas, como ocurre en otros tumores endocrinos, no depende del aspecto histolgico, sino de la invasin local y de la presencia de metstasis. En los nios, el 25% son bilaterales y el 25% son extrasuprarrenales. Los feocromocitomas pueden aparecer como un trastorno hereditario (ver enfermedades asociadas), y en este caso, casi siempre proceden de la glndula suprarrenal y son bilaterales en el 70%.

MANIFESTACIONES CLNICAS. La hipertensin es la manifestacin ms frecuente. Aproximadamente el 60% de los feocromocitomas presenta HTA mantenida. La mitad de estos pacientes presenta crisis o paroxismos hipertensivos. El 30% restante presenta una elevacin de la tensin arterial nicamente durante el ataque. Un 10% son silentes (incidentalomas). La HTA suele ser grave, a veces maligna, y casi siempre resistente al tratamiento convencional. Los paroxismos o crisis hipertensivas pueden ser frecuentes o espordicos, los sntomas suelen ser similares en cada crisis y con el tiempo aumentan en intensidad, se hacen ms frecuentes y duraderas. Los sntomas suelen aparecer de forma sbita y son de duracin variable. Aparece cefalea, sudoracin profusa, palpitaciones, angustia, sensacin inminente de muerte, palidez, dolor torcico y abdominal, acompaado de nuseas y vmitos. La tensin arterial se eleva hacia cifras alarmantes. Las crisis suelen estar desencadenadas por actividades que desplazan el contenido abdominal, el estrs psicolgico, el ejercicio fsico, los cambios posturales, los estornudos, las maniobras de Valsalva, algunos alimentos (queso), bebidas alcohlicas, la anestesia, las angiografas, la ciruga y los frmacos. En otros casos, no se puede determinar el factor desencadenante. Puede existir en ciertas ocasiones hipotensin ortosttica. Ms del 50% de los pacientes presenta intolerancia glucdica secundaria al efecto contrainsular de las catecolaminas. Suele desaparecer tras el tratamiento quirrgico y no suele precisar tratamiento con insulina. Puede existir taquicardia sinusal, bradicardia sinusal, arritmias supraventriculares y extrasstoles ventriculares. Como consecuencia del aumento del consumo de oxgeno por el miocardio inducido por las catecolaminas, puede aparecer angina e infarto. En el ECG aparecen alteraciones inespeccas del ST y de la onda T, ondas U prominentes, crecimiento ventricular izquierdo y bloqueos de rama. Otros datos que pueden aparecer son: hemoconcentracin, hipercalcemia, ebre, velocidad de sedimentacin elevada, colelitiasis

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(15-20%), poliuria, rabdomilisis con insuciencia renal mioglobinrica (isquemia muscular por vasoconstriccin extrema). Feocromocitoma vesical. Los paroxismos hipertensivos se desencadenan caractersticamente con la miccin. Los sntomas aparecen cuando el tumor es pequeo, puede causar hematuria (50%) y se diagnostica con frecuencia por cistoscopia. Interacciones medicamentosas. Los opiceos, la histamina, el ACTH, la saralasina y el glucagn pueden inducir crisis graves y a veces, mortales, ya que producen liberacin directa de catecolaminas desde el tumor. Las aminas simpaticomimticas de accin indirecta, como la alfa metildopa, pueden producir un aumento de la presin arterial al liberar las catecolaminas de sus depsitos en las terminaciones nerviosas. Deben tambin administrarse con precaucin los frmacos que bloquean la captacin neuronal de catecolaminas (antidepresivos tricclicos y guanetidina). Enfermedades asociadas. Aproximadamente el 5% de los feocromocitomas se hereda de forma aislada o en combinacin con otras patologas. El feocromocitoma se asocia a hiperparatiroidismo en el sndrome MEN tipo 2A y a carcinoma medular de tiroides en los MEN 2A y 2B. La asociacin de feocromocitoma con la neurobromatosis o enfermedad de von Recklinghausen es conocida, pero poco frecuente. Se debe sospechar la existencia de dicho tumor ante la presencia de manchas caf con leche, y anomalas vertebrales, si se asocian a HTA. En la enfermedad de von HippelLindau, la incidencia de feocromocitoma se eleva hasta el 10-25%. El tipo de herencia de estos procesos es autosmico dominante. Si el feocromocitoma es capaz de secretar ACTH de forma ectpica, puede asociarse a un sndrome de Cushing. Recordad la frecuente asociacin con colelitiasis. extrema vigilancia, no modica las cifras tensionales en sujetos normales o con HTA esencial y las eleva en el feocromocitoma). La prueba adrenoltica con fentolamina se utiliza como prueba diagnstica en los pacientes con crisis hipertensiva y clnica sugerente de feocromocitoma.

Figura 55. Diagnstico del feocromocitoma.

Diagnstico diferencial. Debe realizarse estudio de las catecolaminas en orina de 24 horas en pacientes con HTA esencial y rasgos hiperadrenrgicos y en pacientes con ataques de ansiedad asociados a elevacin de la tensin arterial, para diferenciarlos del feocromocitoma. Dos entidades muy difciles de distinguir son algunas lesiones intracraneales (tumores de la fosa posterior y hemorragias subaracnoidea) que cursan con HTA y liberacin de catecolaminas y la epilepsia dienceflica o autnoma, que tambin cursa con crisis, HTA y aumento de la concentracin plasmtica de catecolaminas.

DIAGNSTICO. Catecolaminas libres y sus metabolitos (cido vanilmandlico y metanefrinas) en la orina de 24 horas ) (MIR 05-06, 70). La precisin diagnstica mejora cuando se utilizan dos de las tres determinaciones, en concreto las metanefrinas y catecolaminas, aunque si lo que queremos es una prueba selectiva de screening, con la determinacin de catecolaminas en orina es suciente. El rendimiento diagnstico aumenta tambin si la recogida de orina se realiza durante las crisis. Puede existir una falsa elevacin de catecolaminas libres si se administran catecolaminas exgenamente o si se utilizan frmacos como metildopa, levodopa, labetalol, y aminas simpaticomimticas. Tambin puede existir una falsa elevacin cuando se estimula el sistema simptico suprarrenal (hipoglucemia, ejercicio intenso, abstinencia de clonidina). La eliminacin de metanefrinas se eleva falsamente con el tratamiento con inhibidores de la monoaminooxidasa; el propranolol produce tambin una falsa elevacin de las mismas. La determinacin de cido vanilmandlico puede alterarse por la ingestin de determinados alimentos (vainilla, pltano, chocolate, caf) y por la toma de carbidopa.
Tabla 36. Pruebas diagnsticas en el feocromocitoma.
Catecolaminas-orina Metanefrinas-orina TC abdominal RM abdominal Gamma MIBG 100% 91% 90-98% 98-100% 90% 98 % 10 0 % 70 % 70 % 10 0 %

LOCALIZACIN. Las tcnicas de imagen ms utilizadas son la TC y la RM abdominal (esta produce una seal caracterstica hiperintensa en T2), que suelen detectar las lesiones abdominales (MIR 98-99F, 89).

Figura 56. TC abdominal que muestra un feocromocitoma.

Otra tcnica de imagen empleada para el diagnstico del feocromocitoma es la gammagrafa con MIBG (metayodobenzilguanidina), que es captada selectivamente por el tumor. Este es el mtodo ms ecaz para detectar feocromocitoma extrasuprarrenal (bien primario o metstasis). La puncin aspiracin de los feocromocitomas est contraindicada. Si estos estudios son negativos, se utiliza la aortografa abdominal (ya bajo tratamiento con bloqueantes alfa) para identicar los tumores extrasuprarrenales, que generalmente estn irrigados por una arteria aberrante. TRATAMIENTO. Tratamiento preoperatorio. La base del tratamiento preoperatorio y de la ciruga consiste en la induccin de un bloqueo alfaadrenrgico estable y prolongado. Para ello se utiliza el bloqueante de los receptores alfa no competitivo fenoxibenzamina, al menos 10-14 das antes de la intervencin (MIR 97-98F, 236; MIR 95-96F, 255; MIR 94-95, 39). Si los paroxismos aparecen antes de conseguir un bloqueo alfa completo, se puede utilizar la fentolamina i.v. El prazosn, antagonista alfa-1 selectivo, puede resultar til para el control de la TA durante

La determinacin de catecolaminas en sangre slo se utiliza cuando los datos clnicos sugieren la existencia de feocromocitoma y los anlisis urinarios no son concluyentes. La utilidad de esta determinacin plasmtica aumenta cuando se aplican agentes supresores de la actividad del sistema nervioso simptico (clonidina, bloqueantes ganglionares) que reducen considerablemente las concentraciones de catecolaminas en los sujetos normales y con HTA esencial, pero no lo hacen en los pacientes con feocromocitoma. La realizacin de pruebas dinmicas no es necesaria ni habitual para el diagnstico. Las pruebas de provocacin son potencialmente peligrosas y no se utilizan actualmente (la prueba de glucagn a veces se realiza con

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el estudio diagnstico. Otros antihipertensivos, como antagonistas del calcio y nitroprusiato, reducen la TA en los feocromocitomas y pueden ser coadyuvantes en el tratamiento preoperatorio. Los bloqueantes beta adrenrgicos slo pueden utilizarse cuando se ha conseguido un bloqueo alfa completo (la utilizacin aislada de los bloqueantes beta puede producir un aumento paradjico de la TA, por antagonismo de la vasodilatacin mediada por los receptores beta) (MIR 00-01F, 128; MIR 98-99F, 90). El bloqueo beta se inicia cuando aparece taquicardia tras el tratamiento con fenoxibenzamina, generalmente se necesitan dosis bajas de propranolol. Los bloqueantes beta estn especialmente indicados para el tratamiento de las arritmias inducidas por las catecolaminas. La administracin de sal en los das previos, y sobre todo el suero salino previo a la ciruga, ayudan a prevenir la hipotensin postquirrgica. (MIR 99-00, 71). insulina. Es caracterstico el desarrollo con complicaciones crnicas, macrovasculares y microvasculares a largo plazo.

5.1.

Epidemiologa.

La diabetes mellitus es la enfermedad endocrina ms frecuente y una de las principales causas de mortalidad y morbilidad en la sociedad contempornea. La verdadera prevalencia de la diabetes es difcil de estimar. En nuestro pas la prevalencia de diabetes mellitus conocida se estima en un 3,5-4,5%, siendo segn estudios recientes, la prevalencia total (diabetes conocida e ignorada) de alrededor del 6%. La forma ms frecuente de diabetes mellitus es la diabetes tipo 2, que representa el 90-95% del total. Su prevalencia est aumentando de forma rpida, en parte debido a los cambios en los hbitos de vida y a la mayor esperanza de vida de la poblacin. Se calcula que la incidencia mundial de diabetes se doblar en el ao 2010, respecto a la descrita en 1994. Hay que destacar que el 50% de los individuos con diabetes mellitus tipo 2 no han sido diagnosticados, debido al carcter silente de la enfermedad y el 20% de los pacientes que se diagnostican de diabetes tipo 2 presentan datos de complicaciones crnicas en el momento del diagnstico.

5.2.

Diagnstico.

Figura 57. Tratamiento preoperatorio del feocromocitoma.

Tratamiento quirrgico. La ciruga debe realizarse en centros especializados y una vez que se ha realizado el tratamiento preoperatorio correcto. Debe existir un registro continuo de TA, ECG y presin venosa central. La hipertensin y las arritmias cardacas suelen ocurrir durante la induccin de la anestesia, la intubacin y con la manipulacin del tumor. Los paroxismos hipertensivos suelen controlarse con fentolamina o nitroprusiato. Cuando aparece taquicardia o ritmo ectpico ventricular, se utilizan los betabloqueantes como el propranolol. La ciruga laparoscpica es posible realizarla, sin aumento de complicaciones, aunque est contraindicada en tumores mayores de 10 cm (MIR 99-00, 71). Si se diagnstica un feocromocitoma durante el embarazo, cuando ocurre durante el primer trimestre es necesario tratar a la paciente con fenoxibenzamina y extirpar el tumor una vez localizado, (no hace falta esperar al trmino de la gestacin). Si el diagnstico es durante el tercer trimestre se efectuar un tratamiento con bloqueantes adrenrgicos y se realizar cesrea, extirpndose inmediatamente el tumor. El parto espontneo y vaginal puede ser fatal para la madre y el hijo. Cuando el feocromocitoma es maligno y es irresecable se realiza tratamiento mdico con bloqueantes alfa. Si estos no son capaces de controlar la TA, puede utilizarse la metirosina (bloqueante de la tirosina hidroxilasa, la enzima limitante para la sntesis de las catecolaminas). La radioterapia y la quimioterapia tienen un valor limitado. La administracin de MIBG se puede utilizar si la captacin tumoral es positiva, en dosis repetidas. La respuesta slo se observa en un 50% de los casos (entendida como reduccin de masa tumoral de >50% y con una duracin media de dos aos). La supervivencia a los 5 aos, tras la ciruga, es del 95% en benignos y <50% en malignos. La recidiva ocurre en el 10%. La extirpacin completa cura la hipertensin en el 75% de los casos, en el resto tras la ciruga la HTA recidiva, pero se controla adecuadamente con tratamientos convencionales (presentan HTA esencial o dao vascular secundario al exceso de catecolaminas).

Los criterios diagnsticos de diabetes mellitus empleados en la actualidad son los de la OMS (ltimo documento de 1999) y de la Asociacin de Diabetologa Americana (ADA 2004) (MIR 01-02, 64). Se establecen asimismo dos nuevas categoras diagnsticas: Intolerancia a hidratos de carbono, cuando la glucemia plasmtica a las 2 horas de la sobrecarga oral de glucosa con 75 g. est entre 140 y 199 mg/dl (MIR 96-97F, 84). Glucosa alterada en ayunas, si la glucemia plasmtica en ayunas est entre 100 y 125 mg/dl. La ADA considera estas categoras diagnsticas como pre-diabetes y constituyen un factor de riesgo para el desarrollo posterior de diabetes y de enfermedad cardiovascular Tabla 37. Criterios diagnsticos de diabetes mellitus (MIR 03-04, 43).

1. Glucemia >200 con clnica 1. Glucemia >200 con clnica cardinal. cardinal. 2. Glucemia >126 en ayunas. 2. Glucemia >126 en ayunas. 3. Glucemia >200 a las 2 horas de 3. Glucemia >200 a las 2 horas de una SOG. una SOG.
El criterio 1 es suficiente para el En ausencia de descompensacin diagnstico de DM. La SOG se metablica aguda, estos criterios recomienda en la prctica deben confirmarse repitiendo el habitual cuando la glucemia del anlisis otro da. paciente est entre 110-125.

TEMA 5. DIABETES MELLITUS.

La diabetes mellitus es un conjunto heterogneo de sndromes de etiopatogenia multifactorial. El nexo comn es el trastorno metablico, fundamentalmente la hiperglucemia crnica, aunque tambin las alteraciones en el metabolismo lipdico y proteico. Dichas alteraciones son debidas a un dcit relativo o absoluto de

La ADA establece que la sobrecarga oral del glucosa no debe utilizarse de forma rutinaria, sino que el test de screening para la poblacin general ha de ser la glucosa plasmtica en ayunas. La SOG se reserva para aquellos pacientes con glucosa alterada en ayunas de forma repetida. De igual manera el uso de la HbA1c no se recomienda en este momento para el diagnstico de la diabetes. Se debe realizar el cribado de diabetes mellitus tipo 2 cada 3 aos en personas asintomticas de ms de 45 aos, especialmente si presentan un IMC 25 Kg/m2 (sobrepeso). El cribado tambin debe realizarse con mayor frecuencia y a edades inferiores a los 45 aos en caso de pacientes con sobrepeso y algn otro factor de riesgo para el desarrollo de diabetes tipo 2: historia familiar de diabetes; sedentarismo; etnias de riesgo como por ejemplo los afro-americanos, hispano-americanos, nativos americanos, asiticos americanos y nativos de las islas del pacco; personas diagnosticadas previamente de intolerancia a hidratos de carbono o glucosa alterada en ayunas; historia de diabetes gestacional o antecedentes de fetos macrosmicos; hipertensin arterial; aumento de triglicridos o disminucin de HDL; sndrome de ovario poliqustico o antecedentes de enfermedad arterial (MIR 00-01F, 124; MIR 96-97F, 259).

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Tabla 39. Clasificacin de la diabetes mellitus.
I. Diabetes mellitus tipo 1 (destruccin de la clula beta, con insulinopenia): A. Mediada inmunolgicamente. B. Idioptica. II. Diabetes mellitus tipo 2 (resistencia insulnica dficit en la secrecin de insulina) III. Otros tipos especficos: A. Defectos genticos en la funcin de la clula beta: 1. MODY. 2. Diabetes mitocondrial. B. Defectos genticos en la accin de la insulina. 1. Resistencia insulnica tipo A. 2. Lepreuchanismo. 3. Rabson-Mendenhall. 4. Diabetes lipoatrca. C. Enfermedades del pncreas exocrino. 1. Pancreatitis. 2. Pancreatectoma. 3. Tumores. 4. Fibrosis qustica. 5. Hemocromatosis. D. Endocrinopatas. 1. Acromegalia. 2. Sndrome de Cushing. 3. Glucagonoma. 4. Feocromocitoma. 5. Hipertiroidismo. 6. Somatostatinoma. 7. Aldosteronoma. E. Diabetes inducida por sustancias qumicas. (vacor, pentamidina, glucocorticoides, tiacidas, a-interfern, etc.). F. Infecciones. (rubola congnita, citomegalovirus, etc.). G. Formas poco comunes de diabetes mediada por mecanismo inmune. H. Otros sndromes genticos asociados a diabetes mellitus. 1. Sndrome de Down. 2. Sndrome de Klinefelter. 3. Sndrome de Turner. 4. Sndrome de Wolfram. 5. Ataxia de Friedreich. 6. Corea de Huntington. 7. Distroa miotnica. 8. Sndrome de Prader-Willi. IV. Diabetes gestacional.

Figura 58. Niveles normales y patolgicos de glucemia.

5.3.

Clasificacin.

El comit de expertos de la ADA, en 1.997, ha establecido la siguiente clasicacin de la diabetes mellitus. Las dos principales categoras de esta clasicacin son: Diabetes mellitus tipo 1. Constituye el 5-10% del total y aparece como resultado del dcit (habitualmente absoluto) en la secrecin de insulina debido a la destruccin de las clulas beta del pncreas, lo cual se puede demostrar al objetivar niveles muy bajos de pptido C tras el estmulo con glucagn (MIR 95-96, 142). Estos pacientes precisan la administracin de insulina para prevenir la aparicin de cetoacidosis. Diabetes mellitus tipo 2. Constituye el 90-95% del total y aparece en sujetos que presentan resistencia a la insulina y un dcit relativo (ms que absoluto) de insulina. Los diabticos tipo 2 no precisan la administracin de insulina para prevenir la aparicin de cetosis, si bien pueden llegar a necesitarla en algn momento de su vida para controlar la glucemia (MIR 02-03, 115). El trmino insulinodependiente dene la necesidad de insulina para evitar el desarrollo de una cetoacidosis, sin embargo no se recomienda el uso de este trmino para diferenciar a los pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2, ya que los pacientes con diabetes tipo 2 pueden requerir insulina en su evolucin para conseguir un adecuado control glucmico y por otra parte el desarrollo de cetoacidosis no es exclusivo de los pacientes con diabetes tipo 1. Tabla 38. Caractersticas de la diabetes MODY.
MODY 1 MODY 2 MODY 3 MODY 4 MODY 5 MODY 6

FHN 4a Glucoquinasa FHN 1a FPI 1 FHN 1b NEUROD1

20 7 12 13 17 E-box-TA2

FHN: factor hepatoctico nuclear; FPI: factor promotor de insulina; NEUROD1: factor de diferenciacin neurognico tipo I; TA2: transactivador tipo 2.

Defectos genticos de la clula beta: La diabetes mellitus tipo MODY (maturity onset diabetes of the young) es una forma de diabetes secundaria a la mutacin de genes que intervienen en la secrecin de insulina por la clula beta y que ocasionan por ello una disminucin en su secrecin. Se caracteriza por un debut de diabetes en edades precoces, generalmente antes de los 25 aos, con una hiperglucemia leve y sin tendencia a la cetosis, puesto que los pacientes mantienen una cierta reserva de insulina. Su herencia es autosmica dominante y se han identicado en la actualidad seis tipos de MODY causados por la mutacin en seis genes diferentes. Los dos tipos ms frecuentes de MODY son el tipo 2 (debido a mutaciones en el gen de la glucokinasa) y el tipo 3 (debido a mutaciones en el gen del factor nuclear heptico 1-alfa), variando su porcentaje en funcin de la edad de los pacientes estudiados (MODY 2 es ms frecuente en edad peditrica y MODY 3 en adultos).

Defectos genticos en la accin de la insulina: Mutaciones en el gen que codica el receptor de la insulina pueden producir sndromes insulinoresistentes. En este grupo se incluyen el leprechaunismo (sndrome de Donohue) o sndrome de RabsonMendenhall, ambos asociados con rasgos dismrcos, acantosis nigricans, hirsutismo, hipoglucemia en ayunas e hiperglucemia postprandial. En el sndrome de resistencia a insulina de tipo A tambin se han identicado ocasionalmente mutaciones del receptor de la insulina. Estas pacientes se caracterizan por niveles marcadamente elevados de insulina, signos de virilizacin y ovarios poliqusticos, siendo adems la mayora negras. Su tratamiento se basar en el uso de metformina y tiazolidinedionas. En los pacientes que presentan resistencia a la insulina en relacin con diabetes lipoatrca no se han podido detectar mutaciones en el receptor, por lo que se supone que el defecto gentico debe estar a nivel del postreceptor. Enfermedades del pncreas exocrino: Cualquier proceso que afecte de manera difusa al pncreas puede provocar diabetes. En el caso del cncer de pncreas puede aparecer diabetes a pesar de que la afectacin no sea extensa. Endocrinopatas: En la acromegalia, el sndrome de Cushing, el glucagonoma, el feocromocitoma y el hipertiroidismo se puede producir hiperglucemia por el efecto contrainsular de las hormonas liberadas. En el caso del somatostatinoma y del aldosteronoma, la hiperglucemia se debe a un defecto de secrecin de la insulina secundario a la hipopotasemia que se produce en estas enfermedades.

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Diabetes mellitus secundaria a frmacos. Son mltiples los frmacos que pueden producir hiperglucemia, tales como glucocorticoides, tiacidas, fenitona, anticoagulantes orales, pentamidina, diazxido, etc. La pentamidina es un frmaco usado para la infeccin por Pneumocystis carinii y produce hipoglucemia inicial por destruccin de la clula beta y liberacin de la insulina e hiperglucemia posterior. Formas poco comunes de diabetes mediada por mecanismo inmune: El sndrome de resistencia a insulina tipo B se debe a la presencia de anticuerpos dirigidos contra el receptor de la insulina. Estos anticuerpos pueden actuar bloqueando el receptor de la insulina, provocando por ello hiperglucemia o pueden estimular el receptor al unirse a l, dando lugar a hipoglucemias. Estos pacientes pueden asociar otras enfermedades autoinmunes y su tratamiento se basa en el uso de glucocorticoides, inmunosupresores y/o plasmafresis. Los sndromes de resistencia insulnica grave son aquellos en los que se precisan cantidades muy elevadas de insulina para el control metablico. Arbitrariamente se dene la resistencia insulnica como la necesidad de ms de 200 UI al da o de ms de 1,5 UI/Kg/da (MIR 98-99, 71). La obesidad mrbida y los cuadros previamente descritos de defectos genticos del receptor de insulina y las formas poco comunes de diabetes mediata inmunolgicamente pueden asociar resistencia insulnica grave. En la mayora se asocia acantosis nigricans (recordar que tambin puede asociarse a tumores, pero NO en estos casos de asociacin a resistencia insulnica). La resistencia insulnica es poco importante en los pacientes en tratamiento con insulina recombinante humana, pues aunque hay anticuerpos antiinsulina en la mayora tras 60 das de tratamiento, la aparicin de resistencia signicativa ocurre en menos de un 0,1% de los casos. mellitus. Cuando se maniesta clnicamente la diabetes franca, ms del 90% de las clulas beta pancreticas han sido destruidas. Los individuos con diabetes mellitus tipo 1B carecen de marcadores inmunolgicos que indiquen la presencia de un proceso destructivo autoinmune de las clulas beta. Sin mebargo, desarollan deciencia de insulina y son propensos a la cetosis. La mayora de estos pacientes son de ascendencia afroamericana o asitica. Factores genticos: el mecanismo hereditario de la diabetes mellitus tipo 1 no es bien conocido en trminos mendelianos. El lugar gentico en el que reside la susceptibilidad para la diabetes mellitus tipo 1 parece ser el locus de histocompatibilidad HLA del cromosoma 6, aunque tambin se ha descrito relacin con ciertos polimorsmos en la regin promotora del gen de la insulina. La mayora de los diabticos de tipo 1A tienen el haplotipo HLA DR3, el HLA DR4, o ambos, sin embargo son los haplotipos DQA1*0301, DQB1*0302, DQA1*501 y DQB1*0201 los ms fuertemente asociados con la diabetes tipo 1A. Tambin existen genes que coneren proteccin contra el desarrollo de la enfermedad como los haplotipos DQA1*0102 y DQB1*0602. Por otra parte, la diabetes mellitus tipo 1 es una enfermedad con impronta sexual, lo que quiere decir que el riesgo de transmitir la diabetes a la descendencia es 5 veces mayor si es el padre el que padece diabetes. Este mayor riesgo ligado a la paternidad parece estar restringido a los padres portadores del HLA DR4. En los familiares de primer grado de los diabticos mellitus tipo 1, la probabilidad de desarrollar la enfermedad es del 5-10 %, pero debemos tener en cuenta que no desarrollarn diabetes la mayora de los individuos con los haplotipos de riesgo y que casi todas las personas con diabetes tipo 1A carecen de antecedentes familiares de esta enfermedad. Factores ambientales: la tasa de concordancia de diabetes mellitus tipo 1 en gemelos monocigticos oscila entre el 30 y 70%, lo que apunta a que existen otros factores implicados, ya que si la enfermedad fuera puramente gentica la tasa de concordancia debera ser aproximadamente del 100%. Se han sealado numerosos factores ambientales que desancadenaran el proceso autoinmune en sujetos genticamente predispuestos, sin embargo no se ha relacionado de manera concluyente con ninguno de ellos. El factor ambiental desencadenante podra ser un virus. Esta sospecha surgi al observarse la variacin estacional con la que se presentaba la diabetes mellitus tipo 1. Igualmente se relacion la aparicin de diabetes mellitus tipo 1 con episodios previos de infecciones vricas como parotiditis, hepatitis, mononucleosis infecciosa, rubola congnita, infecciones por virus Coxsackie, etc. No obstante, los estudios serolgicos llevados a cabo en el momento del debut de la diabetes no han sido concluyentes. Otros mecanismos no infecciosos tambin podran estar implicados. Recientemente se ha relacionado la exposicin precoz a la albmina de la leche de vaca en la infancia con la predisposicin a la diabetes mellitus tipo 1. Activacin de la inmunidad: en la destruccin inmunitaria de las clulas beta intervienen probablemente tanto la inmunidad humoral y celular. Alteraciones de inmunidad celular. Los linfocitos T citotxicos activados y los macrfagos inltran los islotes pancreticos, produciendo una insulitis. Esto concuerda con la inltracin linfocitaria que aparece en otras enfermedades autoinmunes. Alteraciones de inmunidad humoral. Existen distintos anticuerpos que se emplean como marcadores de la diabetes mellitus tipo 1A. Entre ellos se encuentran los anticuerpos contra las clulas de los islotes (ICA), que son una combinacin de varios Ac diferentes dirigidos contra molculas del islote, anticuerpos frente a la descarboxilasa del cido glutmico (GAD), dirigidos frente a la protena GAD que se expresa en los islotes pancreticos, anticuerpos antiinsulina (AAI) y anticuerpos frente una fosfatasa de protein-kinasa (IA-2). Los ICA estn presentes en la mayora de los individuos con diagnstico reciente de diabetes tipo 1A. La determinacin de autoanticuerpos en plasma permite identicar a los individuos con riesgo de diabetes mellitus tipo 1 entre los familiares de los pacientes y tambin en la poblacin general, pero en la actualidad su determinacin en personas sin diabetes queda limitado a la investigacin, dado que no existe ningn tratamiento aprobado para prevenir el desarrollo de la enefermedad. El hecho de que no haya expresin de ningn autoanticuerpo puede ser tranquilizador, si bien los anticuerpos pueden aparecen tardamente (MIR 03-04, 40).

Figura 59. Acantosis nigricans axilar asociada a resistencia insulnica.

Existen dos sndromes de resistencia insulnica que conviene diferenciar: Tipo A: se debe a una alteracin en la sealizacin postreceptor de insulina. Ocurre en mujeres con hiperandrogenismo y acantosis nigricans en ausencia de anticuerpos frente al receptor de la insulina. Tipo B: se debe a la existencia de anticuerpos frente al receptor de insulina. Ello produce una resistencia insulnica severa y en algunos casos hipoglucemia (por Acs. activadores). Estas pacientes pueden tener otras enfermedades autoinmunes. El tratamiento se realiza mediante corticoides en los casos de anticuerpos antiinsulina, inmunosupresores y plasmafresis en el tipo B, metformina y tiazolidinedionas en otros casos.

5.4.

Patogenia.

PATOGENIA DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 1. La secuencia patognica actualmente ms admitida para el desarrollo de diabetes mellitus tipo 1A sera la siguiente: predisposicin gentica + agresin ambiental implica una destruccin de las clulas beta por mecanismo autoinmune, lo que nos lleva a una diabetes

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Tabla 40. Autoanticuerpos en la diabetes mellitus tipo I.

Molcula intacta de insulina del paciente

Anticuerpos frente a clulas de los islotes pancreticos
Decarboxilasa del cido glutmico
Anticuerpos frente a fosfatasa de protein-kinasa de clula beta

Baja rentabilidad diagnstica

Sensibilidad moderada en el diagnstico
Conjuntamente ofrecen la mayor rentabilidad diagnstica. Los usados actualmente

PATOGENIA DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2)(MIR 05-06, 72). La patogenia de la diabetes mellitus tipo 2 es menos conocida que la de la diabetes tipo 1. No se ha observado ninguna relacin con el sistema HLA ni la existencia de mecanismos autoinmunes implicados, como ocurre en la diabetes tipo 1. Factores genticos. El mecanismo de herencia en la diabetes mellitus tipo 2 no es conocido, pero la inuencia gentica es importante, mayor que la de la diabetes tipo 1. La concordancia entre gemelos monocigticos es del 70-90% y el riesgo de presentar intolerancia a la glucosa o diabetes en los familiares de primer grado de los pacientes diabticos tipo 2 es mayor que en la diabetes mellitus tipo 1 (el riesgo de diabetes tipo 2 en una persona en la que ambos progenitores tuviesen diabetes tipo 2 es del 40%). Es muy probable que existan varios genes implicados en el origen de la diabetes mellitus tipo 2, aunque todava no han sido identicados. Se habla, por tanto, de una enfermedad polignica y multifactorial en la que an no se han identicado los genes. Factores ambientales. El 80-90% de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 son obesos. Otros factores ambientales implicados son el envejecimiento, la inactividad fsica y las dietas hipercalricas. La reduccin de peso permite una correccin importante de la hiperglucemia.

El tratamiento con insulina es necesario desde el diagnstico de la enfermedad. Tras el inicio del tratamiento con insulinoterapia existe con frecuencia un periodo de remisin parcial llamado luna de miel, que puede durar desde pocos meses hasta incluso 2 aos. Durante este perodo, las necesidades de insulina son bajas y el control metablico es fcil de conseguir. La diabetes mellitus tipo 2. Suele comenzar en edades intermedias o avanzadas de la vida. La clnica cardinal se presenta de forma insidiosa a lo largo de semanas o meses, e incluso es frecuente el hallazgo casual de hiperglucemia en pacientes asintomticos. En ocasiones la diabetes tipo 2 puede debutar como una descompensacin hiperosmolar. La mayora de los pacientes suelen presentar sobrepeso (80% son obesos). El tratamiento de los pacientes va dirigido a la normalizacin de la glucemia y al control de los factores de riesgo cardiovascular, que frecuentemente se asocian a la diabetes tipo 2, tales como obesidad, hipertensin arterial, hiperlipidemia, etc. Si con el tratamiento diettico no se consigue controlar la hiperglucemia, es necesario asociar frmacos hipoglucemiantes orales. En la mayor parte de los casos se produce un fracaso secundario a hipoglucemiantes orales, tras varios aos de evolucin de la diabetes, y es necesario iniciar tratamiento con insulina para controlar las cifras de glucosa. La reserva pancretica de insulina puede estimarse mediante el test de glucagn para pptido C. La respuesta de pptido C a los 6 minutos del estmulo con glucagn ser baja o indetectable en la diabetes mellitus tipo 1 o en aquellos pacientes en los que no exista reserva pancretica, puesto que las clulas beta pancreticas han sido destruidas, mientras que habr respuesta detectable en la diabetes mellitus tipo 2.

5.6.

Complicaciones metablicas agudas.

FISIOPATOLOGA. En los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 existen dos defectos: 1) dcit en la secrecin de insulina por el pncreas y 2) resistencia a la accin de la insulina en los tejidos perifricos. No se conoce cul de los dos defectos es primario, aunque la mayora de los autores considera que la resistencia a la insulina es primaria y que la hipersecrecin de insulina para compensar dicha resistencia acaba agotando la capacidad de la clula beta y conduciendo a hiperglucemia. La masa de clulas beta se conserva intacta, a diferencia de lo que ocurre en la diabetes mellitus tipo 1. Las razones del declive de la capacidad secretora de insulina en la diabetes tipo 2 no estn claras. La amilina es un pptido de 37 aminocidos que se almacena normalmente con la insulina dentro de los grnulos secretores de las clulas beta y se libera en respuesta a los mismos estmulos secretagogos. Se han demostrado depsitos de sustancia amiloide formada por amilina en el pncreas de pacientes con diabetes mellitus tipo 2, pero se ignora si estos depsitos son un fenmeno primario o secundario. Su papel exacto en la patogenia de la diabetes no se ha establecido, aunque en algunos animales induce resistencia insulnica y su acmulo puede facilitar el fracaso tardo en la produccin de insulina.

Junto con la hipoglucemia, la cetoacidosis diabtica y la descompensacin hiperosmolar son las principales complicaciones agudas de la diabetes. La cetoacidosis diabtica suele ser una complicacin de la diabetes mellitus tipo 1, aunque puede darse en un porcentaje bajo de diabticos tipo 2 que presentan resistencia severa a la accin de la insulina. La descompensacin hiperosmolar, que puede llegar al coma hiperosmolar, es una complicacin caracterstica de la diabetes tipo 2, aunque puede aparecer en diabticos tipo 1 que se ponen insulina suciente para evitar la cetosis, pero no para evitar la hiperglucemia. CETOACIDOSIS DIABTICA. Bioqumicamente, la cetoacidosis diabtica viene denida por glucemia mayor de 250 mg/dl, cuerpos cetnicos positivos en orina, acidosis metablica (pH 7,30) con anin gap elevado (10) y disminucin del bicarbonato plasmtico (18mEq/l).

5.5.

Manifestaciones clnicas.

MECANISMO FISIOPATOLGICO. Para que ocurra la cetoacidosis diabtica es necesaria la combinacin de un dcit de insulina y un aumento de las hormonas contrainsulares, fundamentalmente glucagn. El resultado de estos cambios hormonales es el siguiente: Aumento de la glucogenlisis y la neoglucognesis hepticas. Junto con disminucin de la utilizacin perifrica de la glucosa, todo lo cual conduce a la hiperglucemia y esta a la diuresis osmtica. Activacin del proceso de cetognesis y el desarrollo de acidosis metablica. El dcit de insulina estimula la liplisis, como consecuencia de la cual aumenta la produccin de glicerol y cidos grasos. Los cidos grasos libres llegan al hgado y all son transformados en cuerpos cetnicos. FACTORES DESENCADENANTES. La cetoacidosis puede ser la primera manifestacin de la diabetes mellitus tipo 1 en un 30% de los casos. En diabticos ya conocidos, las causas precipitantes suelen ser el abandono del tratamiento con insulina, las transgresiones dietticas, infecciones, traumatismos, ciruga, gestacin, endocrinopatas como la enfermedad de Cushing o enfermedad de Graves-Basedow, etc. MANIFESTACIONES CLNICAS. Clnicamente, la cetoacidosis se maniesta por nuseas, vmitos y dolor abdominal, junto con clnica cardinal diabtica. Si no es

La diabetes mellitus tipo 1. Suele comenzar antes de los 30 aos. El inicio de los sntomas suele ser brusco, con sntomas cardinales atribuibles a la hiperglucemia de das o semanas de evolucin, tales como poliuria, polidipsia, polifagia, astenia y prdida de peso. En nios, la diabetes puede manifestarse como enuresis secundaria (MIR 96-97F, 187). Frecuentemente la enfermedad puede debutar como una cetoacidosis diabtica. Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 suelen ser delgados o tener un peso normal, pero debemos tener en cuenta que ni la edad superior a los 30 aos ni la presencia de obesidad excluyen la posibilidad de presentar diabetes tipo 1.

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tratada precozmente, se desarrolla obnubilacin y coma. En la exploracin fsica destaca taquipnea, respiracin de Kussmaul y signos de deshidratacin como sequedad de mucosas, hipotensin y disminucin de la presin del globo ocular. La reduccin del volumen plasmtico puede llevar a un fracaso renal prerrenal. La temperatura corporal suele ser normal o baja, por lo que la presencia de ebre suele indicar infeccin. horas tras iniciar insulina subcutnea. De esta manera se asegura que la insulina administrada subcutanea ya presenta niveles adecuados en plasma. (MIR 02-03, 116; MIR 00-01, 68). Potasio. Inicialmente el potasio plasmtico puede estar elevado como consecuencia de la acidosis, pese a que existe un dcit de potasio corporal total. Cuando el potasio es >5,5-6 meq/l en plasma, no es necesaria la administracin del ion hasta 3-4 horas despus de comenzar el tratamiento con uidoterapia e insulina intravenosa, momento en que el potasio comienza a entrar en la clula. Si la cifra de potasio inicial es normal o baja, la perfusin intravenosa de potasio se debe iniciar rpidamente, pues las concentraciones plasmticas descienden rpidamente tras el tratamiento y pueden producirse arritmias cardacas por hipopotasemia. Como suele haber tambin dcit de fsforo, el potasio puede administrarse inicialmente como fosfato dipotsico. Bicarbonato. No est indicado el tratamiento sistemtico con bicarbonato. Slo se utiliza en casos de acidosis grave, con un pH inferior a 7 y hasta que se alcance un pH plasmtico superior a 7,2. El uso de bicarbonato tiene el inconveniente terico de reducir la cesin de oxgeno a los tejidos por desplazamiento de la curva de disociacin de la oxihemoglobina secundario a la alcalinizacin (MIR 98-99, 74).

DATOS DE LABORATORIO. Existe hiperglucemia, generalmente por encima de 250 mg/dl y acidosis metablica. El anin gap est elevado por aumento en plasma de cuerpos cetnicos (MIR 00-01, 66), fundamentalmente acetoacetato y -hidroxibutirato. La determinacin de cuerpos cetnicos en plasma es difcil, por lo que se utiliza la determinacin semicuantitativa en orina mediante tiras reactivas. Inicialmente la concentracin de potasio puede ser normal o alta, pero una vez que se empieza el tratamiento y se corrige la acidosis, se evidencia el dcit de potasio que existe en el organismo. Tambin hay una reduccin de fsforo y de magnesio. El sodio tiene tendencia a disminuir, pues si la hiperglucemia es importante produce una reduccin de la natremia por desplazamiento del agua intracelular hacia el plasma (es una hiponatremia con osmolaridad plasmtica elevada). Si existe una hipertrigliceridemia, que es frecuente en la cetoacidosis diabtica, puede producirse tambin una pseudohiponatremia. En ocasiones, la concentracin de amilasa se eleva sin que exista pancreatitis por lo que en caso de dudas diagnsticas se solicitar la determinacin de lipasa. Tambin se elevan las transaminasas y la CPK. Es caracterstica la existencia de leucocitosis intensa con desviacin izquierda, que no indica necesariamente la existencia de infeccin. La osmolaridad plasmtica suele estar algo elevada por la deshidratacin. DIAGNSTICO DIFERENCIAL. Se plantea con otras causas de acidosis metablica con anin gap positivo, tales como acidosis lctica, uremia, cetoacidosis alcohlica y algunas intoxicaciones. Para diferenciar la cetoacidosis diabtica, en primer lugar hay que determinar glucemia y cetonuria. Si la cetonuria es negativa lo ms probable es que trate de otra causa de acidosis. Si es positiva, hay que descartar la cetosis de ayuno, que se presenta con glucemia normal o baja y la cetoacidosis alcohlica. La cetoacidosis alcohlica es la segunda causa ms frecuente de estado cetoacidtico. Aparece en alcohlicos crnicos despus de un ayuno prolongado; suele cursar con vmitos y dolor abdominal y el 75% de los casos presentan pancreatitis. La glucemia es inferior a 150 mg/dl en la mayora de los casos, pero en un pequeo porcentaje se eleva, aunque no por encima de los 300 mg/dl. Las cifras de cuerpos cetnicos son semejantes a las de la cetoacidosis diabtica. TRATAMIENTO. El lugar ms apropiado para el tratamiento de una cetoacidosis diabtica es una unidad de cuidados intensivos. Hidratacin del paciente. Es necesaria la administracin de lquidos por va intravenosa. Inicialmente se utilizan soluciones salinas isotnicas a un ritmo de infusin variable segn el grado de deshidratacin del paciente (MIR 01-02, 63). El dcit de lquidos suele ser de 3 a 5 litros. Cuando la glucemia disminuye por debajo de 250 mg/dl, puede comenzarse la administracin de suero glucosado al 5%. De este modo podemos seguir administrando insulina hasta controlar la cetosis, al tiempo que protegemos al paciente de la hipoglucemia. Insulinoterapia. Se utiliza insulina rpida o regular. La insulina se debe utilizar por va intravenosa en perfusin continua (asegura unos aportes constantes y fciles de regular) o por va intramuscular; no se debe utilizar por va subcutnea, si bien existen estudios recientes en los que no se objetiv aumento de las complicaciones con la administracin de insulina subcutnea cada 1-2 horas hasta corregir la cetoacidosis. En la mayora de los casos, la cetoacidosis responde adecuadamente a la utilizacin de dosis de insulina de alrededor de 8-10 unidades/hora (0,1 UI/Kg/hora). La mayora de los autores suelen recomendar una dosis de insulina inicial de 10-25 unidades en embolada (0,15 UI/Kg/hora). Sin la insulina, la cetoacidosis no se revierte, y por ello hay que mantenerla i.v. hasta corregir el cuadro, y hasta 2

EVOLUCIN Y PRONSTICO. El seguimiento analtico de la cetoacidosis diabtica se realiza mediante las determinaciones seriadas de glucemia, pH, bicarbonato, anin gap e iones. La determinacin seriada de cuerpos cetnicos en orina no es til, pues tarda horas o incluso das en desaparecer. En respuesta a la insulina, la glucosa debe disminuir a un ritmo de 75 mg/dl/hora. En 4-6 horas deben mejorar el bicarbonato y el pH. Si no se ha obtenido respuesta en 4-6 horas, es posible que exista una resistencia a la insulina, que es una complicacin de la cetoacidosis diabtica y que requiere un aumento al doble del ritmo de infusin de insulina. La mortalidad de la cetoacidosis diabtica es del 1-2%, la mayora por complicaciones tardas. Las principales causas de muerte son el infarto agudo de miocardio y las infecciones, sobre todo neumona. En los nios, una causa frecuente de muerte es el edema cerebral, relacionado probablemente con la reduccin rpida de las cifras de glucemia y el desequilibrio osmtico entre cerebro y plasma. El diagnstico de esta entidad se hace por TC y el tratamiento consiste en la administracin de manitol, dexametasona e hiperventilacin. Otras complicaciones agudas de la cetoacidosis diabtica son: dilatacin gstrica aguda, trombosis vasculares, sndrome de distress respiratorio del adulto, mucormicosis, etc.
DESCOMPENSACIN HIPEROSMOLAR. MECANISMO FISIOPATOLGICO. Es caracterstica la ausencia de cetosis. Si bien no se conoce el mecanismo exacto que protege a los diabticos tipo 2 del desarrollo de cetoacidosis, parece ser que una cierta reserva insulnica actuara a nivel heptico, impidiendo la gnesis de la cetosis. FACTORES DESENCADENANTES. La descompensacin hiperosmolar aparece habitualmente en ancianos diabticos que sufren un cuadro infeccioso, como una neumona o una sepsis de origen urolgico. Un 35% de los diabticos que sufren una descompensacin hiperosmolar no haban sido previamente diagnosticados de diabetes

MANIFESTACIONES CLNICAS. La principal caracterstica es una deshidratacin profunda causada por la diuresis osmtica secundaria a una hiperglucemia mantenida cuando el paciente no ingiere suciente cantidad de lquido. Pueden producirse manifestaciones neurolgicas como convulsiones, hemipleja transitoria o alteraciones del nivel de conciencia que pueden acabar en coma (coma hiperosmolar). Como consecuencia del aumento de la viscosidad plasmtica, pueden aparecer microtrombosis, as como coagulacin vascular diseminada. La mortalidad del cuadro puede alcanzar el 15% e incluso llegar al 50% si el paciente est en coma, a lo que contribuyen los procesos infecciosos subyacentes y el deterioro general del paciente (MIR 97-98, 129). DATOS DE LABORATORIO. Existe hiperglucemia muy importante (mayor de 600 mg/dl), con osmolaridad plasmtica elevada. Puede existir acidosis metablica

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leve con niveles de bicarbonato en plasma alrededor de 20 mEq/l, generalmente sin elevacin de los cuerpos cetnicos. Esta acidosis suele deberse al aumento de cido lctico debido a una mala perfusin tisular. Como consecuencia de la deshidratacin, se produce un fracaso renal prerrenal con elevacin de la creatinina, la urea y el BUN. Tabla 41. Diferencias entre cetoacidosis diabtica y descompensacin hiperglucmica hiperosmolar.

Las catecolaminas (adrenalina y noradrenalina) actan como apoyo. Cortisol y GH no actan de forma aguda, sino que intervienen en casos de hipoglucemia prolongada. Los pacientes diabticos estn desprotegidos contra la hipoglucemia, ya que no hay posibilidad de reducir la cantidad de insulina una vez administrada. Por otra parte, a medida que la diabetes avanza, se va alterando la respuesta contrarreguladora del glucagn y de las catecolaminas. Como los sntomas adrenrgicos iniciales de la hipoglucemia dependen de la liberacin de catecolaminas, pueden producirse hipoglucemias inadvertidas al fracasar dicha respuesta. Tabla 42. Gravedad de la hipoglucemia. Hablamos de hipoglucemia grave cuando el paciente no es capaz de resolver por s mismo la hipoglucemia, necesitando la atencin de otras personas. La hipoglucemia moderada es un episodio en que el estado neurolgico del paciente est alterado, pero ste continua teniendo el grado de alerta suciente para tratar su hipoglucemia. Es leve la hipoglucemia que no afecta al estado neurolgico del paciente y que ste puede resolver sin dicultad.

Actualmente 1-2%.

Depende de la causa desencadenante. En general un 15%.

Siempre necesaria para revertir el cuadro. 0,1 UI/Kg/h en perfusin continua.

No necesaria para revertir el cuadro pero acorta el tratamiento. Se suele indicar a dosis menor.

Inicialmente SS fisiolgico, cuando glucemia 250-300 aportar SG 5%.

Ms cantidad de volumen (hasta 10% de prdidas), glucosado en fases finales.

Cuando el potasio en plasma normal o disminuido. Esperar 2 h si K>5,5-6.

Ms precozmente salvo en casos de FRA prerrenal.

Cuando pH<7,0.

Slo si acidosis lctica concomitante.

TRATAMIENTO. Hidratacin del paciente. Es la medida ms importante y ms urgente en el tratamiento de la descompensacin hiperosmolar aguda (MIR 94-95, 32). El dcit de lquidos es de aproximadamente 10 a 12 litros. El tratamiento inicial se realiza utilizando soluciones salinas isotnicas como suero siolgico. Cuando la cifra de glucemia baja a cifras alrededor de 250-300 mg/dl se puede utilizar suero glucosado al 5% (MIR 02-03, 123). Insulina. Aunque el coma hiperosmolar puede llegar a solucionarse con la administracin de lquidos exclusivamente, se recomienda la utilizacin de insulina intravenosa en perfusin continua con dosis habitualmente inferiores a las utilizadas en la cetoacidosis. Potasio. El dcit de potasio en la descompensacin hiperosmolar es inferior al de la cetoacidosis diabtica. No obstante, suele ser necesaria su administracin ms precozmente que en la cetoacidosis, porque al no existir acidosis, el potasio del plasma pasa ms rpidamente al medio intracelular durante el tratamiento. Bicarbonato. Solamente es necesario si existe acidosis lctica, mientras se restaura la perfusin tisular. Si se sospecha una infeccin subyacente, deben administrase antibiticos.
HIPOGLUCEMIA. La hipoglucemia es frecuente, sobre todo en los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 cuando se realiza un tratamiento intensivo ( estos pacientes presentan 3 veces ms hipoglucemias que los pacientes en tratamiento convencional) para mantener los niveles glucmicos dentro de la normalidad. Entre los factores desencadenantes ms frecuentes se encuentran la omisin o retraso de una comida, el exceso de insulina o de hipoglucemiantes orales y el ejercicio intenso. Cuando existe insuciencia renal, las necesidades de insulina disminuyen, pues se alarga la hemivida plasmtica de la insulina, por lo que hay predisposicin a la hipoglucemia si no se disminuye la administracin de insulina exgena. La existencia de una insuciencia suprarrenal o un dcit de GH asociados a la diabetes mellitus pueden predisponer a la hipoglucemia.

MANIFESTACIONES CLNICAS. Las manifestaciones clnicas de la hipoglucemia se dividen en dos grupos: Sntomas adrenrgicos. Tales como sudoracin, nerviosismo, temblor, palidez, palpitaciones y sensacin de hambre (dependen de la liberacin de catecolaminas y por eso nos recuerdan a la clnica del feocromocitoma). Sntomas neuroglucopnicos. Como cefalea, disminucin de la capacidad de concentracin, trastornos de la conducta y el lenguaje, visin borrosa, confusin, prdida de conocimiento, convulsiones e incluso como focalidad neurolgica. Se desarrollan cuando la hipoglucemia no es controlada por las hormonas contrarreguladoras o por la ingesta de hidratos de carbono. Si la hipoglucemia ocurre durante la noche, puede manifestarse como sudoracin, pesadillas y cefalea matutina o bien ser asintomtica.
Los pacientes con una diabetes mal controlada pueden presentar sntomas de hipoglucemia en presencia de cifras de glucemia ms altas que los individuos normales o los diabticos bien controlados, puesto que se produce una elevacin del umbral de contrarregulacin de la glucosa.

TRATAMIENTO. Si el paciente est consciente, deben administrarse hidratos de carbono de absorcin rpida por va oral (azcar, lquidos azucarados, caramelos). Si el paciente est inconsciente, la familia debe administrarle glucagn por va subcutnea o intramuscular y acudir al hospital para la administracin intravenosa de suero glucosado. Hay que tener en cuenta que la hipoglucemia producida por sulfonilureas puede ser muy prolongada. En esta situacin, es necesaria la observacin hospitalaria y la administracin de glucosa intravenosa durante 48 horas para evitar la recidiva de la hipoglucemia (MIR 94-95, 35).

5.7.

Complicaciones crnicas de la diabetes.

MECANISMO FISIOLGICO. Existen dos mecanismos que se desencadenan cuando la glucemia es baja: la disminucin de la liberacin de insulina y el aumento de las hormonas contrarreguladoras, fundamentalmente el glucagn.

La patogenia de las complicaciones diabticas no es bien conocida y probablemente sea multifactorial. Las complicaciones crnicas de la diabetes las dividimos en complicaciones vasculares y no vasculares. Dentro de las vasculares encontramos las complicaciones microangiopticas, tales como la retinopata, nefropata y neuropata diabticas y las complicaciones macroangiopticas, tales como la cardiopata isqumica, la enfermedad cerebrovascular y la enfermedad arterial perifrica. Dentro de las complicaciones no vasculares encontramos la gastroparesia diabtica, la disfuncin sexual y las afecciones de la piel. Por trmino medio, las complicaciones de la diabetes se desarrollan entre 15 y 20 aos despus del debut de la diabetes, aunque hay pacientes que tiene complicaciones ya en el momento del diagnstico y otros que nunca desarrollan complicaciones.

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Por otro lado, parece existir una predisposicin gentica para el desarrollo de las complicacin vasculares en la diabetes, como sucede en el caso de la nefropata diabtica. MACROANGIOPATA. La aterosclerosis se produce en los diabticos de manera ms extensa y precoz que en la poblacin general; adems, la frecuencia de aparicin en varones y mujeres se iguala. En el paciente diabtico la sinergia entre la hiperglucemia y otros factores de riesgo cardiovasculares como la HTA, la dislipemia, la obesidad, el sedentarismo y el tabaquismo favorecen la aparicin de la aterosclerosis acelerada. Otros factores de riesgo especcos del paciente diabtico son la micro y macroalbuminuria, el aumento de creatinina, la alteracin plaquetaria y la disfuncin endotelial y del msculo liso vascular. Hay que recordar que se carece de pruebas que demuestren que el mejor control glucmico reduzca las complicaciones cardiovasculares de la diabetes. Los by-pass y las tcnicas de revascularizacin son mucho menos ecaces en los diabticos que en la poblacin no diabtica por la existencia de malos lechos distales y la alta incidencia de reestenosis. Ensayos clnicos indican que los diabticos con enfermedad coronaria de muchos vasos o que han sufrido recientemente un infarto con onda Q tienen mejor supervivencia a largo plazo con by-pass que con intervencionismo coronario percutneo. RETINOPATA DIABTICA Y OTRAS ALTERACIONES OCULARES (ver Oftalmologa). NEFROPATA DIABTICA (MIR 99-00F, 76; MIR 97-98, 140) (ver Nefrologa). NEUROPATA DIABTICA (ver Neurologa). OTRAS ALTERACIONES ASOCIADAS. Pie diabtico. La aparicin de lceras en los pies es uno de los principales problemas que se les plantea a los pacientes diabticos. La neuropata diabtica conduce a la disminucin de la sensibilidad de las extremidades y a la distribucin anmala de la carga. La afectacin macrovascular favorece, a su vez, la disminucin de la perfusin tisular. Es frecuente que se produzcan pequeas heridas por cuerpos extraos sin que el paciente lo perciba. Por ello, es fundamental la educacin del paciente acerca del cuidado y la observacin diaria de los pies. Cuando aparecen lceras hay que iniciar un tratamiento precoz para evitar la amputacin de la extremidad. El tratamiento se basa en el reposo, el desbridamiento quirrgico, las curas locales y el tratamiento antibitico de amplio espectro, si hay sobreinfeccin (ciprooxacino + clindamicina, clindamicina + piperacilina-tazobactan, cefepime, clindamicina + imipenem, clindamicina + meropenem). Debe realizarse siempre radiografa bilateral de los pies para descartar la existencia de osteomielitis. La gammagrafa sea puede ser til, pero a menudo resulta difcil distinguir osteomielitis de la infeccin subcutnea. Los estudios con leucocitos marcados con Indio pueden resultar ms tiles. La tcnica de imagen ms especca sin embargo es la resonancia magntica.

Figura 60. Complicaciones macroangiopticas de la diabetes mellitus.

Tabla 43. Mecanismos de dao vascular en la DM. Va de los polioles, mediante la cual la glucosa se reduce y forma sorbitol, por accin de la enzima aldosa reductasa. El sorbitol se acumula dentro de la clula y disminuye la concentracin de mioinositol. El mioinositol es un precursor de fosfatidilinositol, molcula necesaria para la actuacin de la bomba Na-K ATP-asa de membrana. La glicacin no enzimtica de las protenas, mediante la cual se altera su funcin. Por ejemplo, las LDL glicadas no son reconocidas por el receptor de las LDL normales, por lo que su vida media est alargada. La glicacin de las protenas da lugar tambin a los productos nales de la glicacin avanzada (AGE, del ingls advanced glucation end products). La unin de los AGE a sus receptores en los macrfagos puede dar lugar a la liberacin de citoquinas. La aterosclerosis produce sntomas variados, dependiendo de la localizacin: angor o infarto agudo de miocardio, si existe arteriopata coronaria; claudicacin intermitente e incluso gangrena, si existe isquemia en miembros inferiores (MIR 00-01, 67); accidentes cerebrovasculares, si existe ateromatosis carotdea; impotencia de origen vascular en el varn, etc. Hay que recordar que se debe sospechar un infarto agudo de miocardio siempre que aparezcan sntomas repentinos de insuciencia ventricular izquierda, aun en ausencia de dolor torcico, pues los diabticos pueden desarrollar infartos agudos de miocardio silentes.

Figura 61. Complicaciones microangiopticas de la diabetes mellitus.

Infecciones. No son ms frecuentes en los diabticos, pero s que pueden ser ms graves por su afectacin del sistema inmunitario. Hay cuatro procesos que tienden a relacionarse especcamente con la diabetes: otitis externa maligna por Pseudomonas aeruginosa, mucormicosis rinocerebral, colecistitis ensematosa y pielonefritis ensematosa. Hipertrigliceridemia. Es frecuente en los pacientes diabticos. Es secundaria al aumento de la produccin heptica de VLDL y la

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disminucin de su utilizacin perifrica. Estos efectos son causados por el dcit de insulina y de lipoprotena lipasa dependiente de sta. Los pacientes que no responden al tratamiento diettico y que no mejoran tras optimizar el control metablico deben ser tratados con frmacos hipolipemiantes. Alteraciones dermatolgicas. Ver dermatologa. Tabla 44. Alteraciones cutneas en la diabetes mellitus. Necrobiosis lipodica. Placa con centro amarillento y borde oscuro. Dermopata diabtica o shin spots: placas de bordes elevados y ulceracin central que curan dejando una lesin deprimida de color marrn. Bullosis diabtica. Ms rara de aparicin. Infecciones por cndidas, sobre todo la candidiasis vaginal en la mujer diabtica. Escleredema. Es una lesin benigna, frecuente en la diabetes, caracterizada por un engrosamiento de la piel de los hombros y de la parte superior de la espalda. Contractura de Dupuytren. Se asocia con la diabetes mellitus tipo 1, as como la piel crea y tensa del dorso de las manos. Trastorno de la conducta alimentaria. Existe una prevalencia muy alta de anorexia y bulimia entre las mujeres jvenes con DM tipo 1. Otros. Hiperviscosidad, alteraciones de la agregacin plaquetaria, alteracin de la cicatrizacin de las heridas? PREVENCIN DE LAS COMPLICACIONES DIABTICAS. Un estricto control metablico puede prevenir el desarrollo de las complicaciones crnicas de la diabetes y evitar la progresin de las lesiones preexistentes, tal como han demostrado el estudio DCCT y el estudio britnico UKPDS. El DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) es un estudio multicntrico que fue publicado en 1.993 y que inclua a ms de 1.400 diabticos tipo 1 seguidos durante una media de 6,5 aos. Los pacientes fueron divididos aleatoriamente en dos grupos: uno al que se asign un tratamiento intensivo con 3 o ms inyecciones de insulina al da o con bomba de infusin continua subcutnea, y otro grupo a que se asign un tratamiento insulnico convencional con una o 2 inyecciones diarias de insulina. Se demostr que el grupo en tratamiento intensivo presentaba una reduccin en un 76% del riesgo de presentar retinopata diabtica, de un 39% en el riesgo de desarrollar microalbuminuria y de un 60% en el riesgo de desarrollar neuropata clnica. Esta proteccin se debi a un mejor control glucmico, pese a no conseguir normalizar la glucemia hasta los niveles de los individuos no diabticos (MIR 94-95, 36). No se objetivaron un nmero suciente de eventos macrovasculares para poder determinar los efectos del control glucmico sobre la desarrollo o la progresin de la enfermedad macrovascular. El principal efecto adverso del tratamiento intensivo fue un aumento del nmero de hipoglucemias, que fue 3 veces superior al del grupo en tratamiento convencional. Tambin se demostr un aumento de peso en el grupo de tratamiento intensicado. Se demostr que son necesarios equipos multidisciplinarios para poder cumplir los objetivos de control glucmico. El UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), en el que se incluyeron unos 5.000 diabticos tipo 2, seguidos durante una periodo superior a 10 de aos. Pese a su complicado diseo, se deduce una correlacin entre la HbA1c y el riesgo de complicaciones microangiopticas. No se ha encontrado correlacin entre el control glucmico y las complicaciones crnicas macrovasculares. El control glucmico, por tanto, debe ser optimizado tambin en diabticos tipo 2. Otra conclusin del UKPDS es la importancia del control de los factores de riesgo cardiovascular asociados, tales como obesidad, hipertensin arterial y dislipemia, pues contribuyen al desarrollo de complicaciones crnicas. En el estudio DECODE, se ha demostrado recientemente que la hiperglucemia postprandial constituye un factor de riesgo cardiovascular independiente en pacientes diabticos. Es por tanto fundamental su valoracin y el control teraputico de la misma. En este sentido, es importante, adems de una dieta adecuada y un buen control de los niveles de glucemia en ayunas, terapias dirigidas al aumento de la secrecin precoz de insulina y a la disminucin de la resistencia perifrica a dicha hormona (MIR 01-02, 66).

5.8.

Tratamiento.

Los objetivos del tratamiento de la diabetes son evitar los sntomas atribuibles a la hiperglucemia, prevenir las complicaciones agudas y crnicas y mantener una esperanza de vida y una calidad de vida similares a la de los individuos no diabticos. Los pilares del tratamiento del diabtico son la dieta, el ejercicio, los frmacos, tanto hipoglucemiantes orales como insulina y el autocontrol. DIETA. La dieta es el factor fundamental del tratamiento del diabtico. El aporte calrico no tiene por qu diferir del de la poblacin general, siempre que tienda a llevar al paciente a su peso ideal. Aconsejaremos por tanto una dieta hipocalrica si el paciente est obeso, una dieta hipercalrica si est desnutrido y una dieta normocalrica si el paciente est en normopeso. Las recomendaciones dietticas para pacientes diabticos de la ADA son las siguientes: Protenas para proporcionar el 15-20% de Kcal/da (1-1,5 g/ Kg/da) y alrededor del 10% en pacientes con nefropata (0,8 g/Kg/da) (MIR 96-97, 52) Grasas saturadas para proporcionar 10% de las Kcal/da (7% si presenta LDL 100 mg/dl) Grasas poliinsaturadas para proporcionar el 10% de las Kcal/da 60-70% de las caloras repartidas entre hidratos de carbono y grasas monoinsaturadas. Se indica que no tiene tanta importancia el ndice glucmico de los alimentos y es aceptable el uso de edulcorantes calricos e incluso de sacarosa (MIR 95-96, 139). Se recomienda la ingesta de al menos 20-35 g/da de bra y una ingesta de 3 g/da de sodio La ingesta de colesterol debe ser 300 mg/da (200 mg/da si el paciente tiene LDL 100 mg/dL Es til aumentar el consumo diario de bra soluble, ya que al ralenticar la absorcin de los carbohidratos, reduce el pico de glucemia postprandial. En los pacientes insulindependientes, sobre todo en aquellos que siguen un tratamiento intensicado, la composicin exacta de la dieta no tiene importancia vital, ya que puede ajustarse la dosis de insulina para cubrir las variaciones en la dieta. En los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que no reciben insulina, la composicin de la dieta es fundamental, pues hay una reserva limitada de insulina endgena. La distribucin de las caloras a lo largo del da es importante en los diabticos tratados con insulina, si se quiere evitar la hipoglucemia. En algunos pacientes se recomendar la ingesta de suplementos a media maana, en la merienda y antes de acostarse.

Figura 62. Pirmide de la alimentacin. Se representan los grupos de alimentos y las cantidades de consumo diario recomendadas.
EJERCICIO. Hoy da, el ejercicio fsico es considerado como una parte integrante del tratamiento del paciente diabtico, puesto que reduce las necesidades de insulina, ayuda a mantener el normopeso, reduce el riesgo cardiovascular y mejora la sensacin de bienestar. Se aconseja

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un ejercicio moderado y regular, con un entrenamiento progresivo. No son adecuados los ejercicios extenuantes ni anaerbicos. El diabtico debe programar el ejercicio para ajustar la ingesta calrica y la dosis de insulina a la duracin y la intensidad del mismo y evitar as la hipoglucemia. Se recomienda la realizacin de una prueba de esfuerzo previo a iniciar un programa de ejercicio en pacientes diabticos si: 35 aos de edad; ms de 15 aos de evolucin en diabetes tipo 1; ms de 10 aos de evolucin en diabetes tipo 2; complicaciones microvasculares; presencia de enfermedad arterial perifrica; otros factores de riesgo cardiovascular o neuropata autonmica. La presencia de retinopata proliferativa no tratada es contraindicacin para la realizacin de ejercicio vigoroso. INSULINA. En la actualidad se utilizan insulinas biosintticas obtenidas por ingeniera gentica, cuya secuencia de aminocidos es idntica que la de la insulina humana. De todos modos, hay que tener en cuenta que el pico de accin y la duracin de cada tipo de insulina varan en cada individuo y segn la dosis administrada y el sitio de inyeccin. En las descompensaciones hiperglucmicas agudas y durante las intervenciones quirrgicas, se usa insulina de accin rpida por va intravenosa. insulina de accin corta (regular, lispro o asprtica) mediante una pequea bomba conectada a un catter que se sita en el tejido subcutneo de la pared abdominal. La bomba libera insulina con un ritmo basal continuo a lo largo del da, que se puede programar hora a hora en funcin de las necesidades de insulina. Junto a esta infusin basal, el paciente debe programar la admistracin de bolos de insulina inmediatamente antes de cada comida. Los metaanlisis publicados reejan una ligera mejora del control glucmico y una disminucin de las hipoglucemias severas cuando se comparaba con la otra modalidad de tratamiento intensivo. Existe un mayor riesgo de cetoacidosis si se interrumpe la infusin de insulina accidentalmente. Las dos ltimas pautas se incluyen en lo que se denomina tratamiento intensicado, cuyo objetivo es lograr la euglucemia o al menos una glucemia dentro de los objetivos indicados de buen control preprandial y postprandial (MIR 95-96F, 6). Tabla 45. El tratamiento insulnico intensivo no debe ser recomendado en los siguientes casos: Nios menores de 8 aos, por el efecto deletreo que la hipoglucemia puede tener sobre el desarrollo cognitivo. Diabticos con neuropata autonmica severa, por el riesgo de sufrir hipoglucemias inadvertidas. Pacientes con trastornos mentales graves, que no pueden responsabilizarse de un tratamiento intensivo. Ancianos. Cardipatas o pacientes con antecedentes de accidentes cerebrovasculares, en los que la hipoglucemia puede tener consecuencias serias. Anlogos de insulina de accin ultrarrpida, como la insulina lispro, llamada as porque en su estructura se invierte la secuencia de los aminocidos lisina y prolina en la cadena B de la insulina, o la insulina asprtica, de similar perl farmacocintico. Tienen un comienzo de accin ms rpido y una menor duracin que la insulina regular, pues su molcula no forma hexmeros en el tejido subcutneo y se absorbe por ello con ms rapidez. De este modo el paciente no necesita administrar la insulina 20-30 minutos antes de comer para conseguir una insulinemia postprandial paralela a la hiperglucemia postprandial, como ocurre con insulina regular, ni tampoco hace obligada la ingesta de suplementos a media maana y a media tarde par evitar hipoglucemias. Se administran en el momento de iniciar la ingesta y su uso parece reducir la incidencia de hipoglucemia en el tratamiento intensicado. La insulina glargina y la insulina detemir son anlogos de accin prolongada de reciente aparicin que se administran una o dos vez al da, de acuerdo a las necesidades del paciente. Presentan una liberacin retardada y mantienen concentraciones de insulina estables durante 24 horas. Su empleo est indicado en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y 2 como insulinas basales. Ha demostrado ecacia similar a la administracin de insulina NPH con un menor ndice de hipoglucemias. Los principales efectos secundarios de la insulina son: Hipoglucemia. Se debe a un exceso de dosicacin de insulina respecto a la ingesta de carbohidratos o al ejercicio realizado. Alergia a la insulina. Es poco frecuente desde que se usan insulinas humanas. Se produce por anticuerpos IgE. Las manifestaciones clnicas pueden oscilar desde reacciones de hipersensibilidad inmediata localizadas en el sitio de inyeccin, con picores y pinchazos, hasta urticaria generalizada y reacciones analcticas graves. La alergia generalizada es muy rara; lo ms frecuente son las reacciones locales, que suelen ceder con antihistamnicos. Lipodistroa. Es una alteracin del tejido graso subcutneo que se produce en las zonas de inyeccin de la insulina. Para evitarlas, es necesario un sistema de rotacin de la zona de inyeccin (MIR 96-97, 125). Insulinresistencia. Debida a la creacin de anticuerpos frente a la insulina, cosa que ocurre hasta en un 60% a los 6 meses de tratamiento. Sin embargo, es poco frecuente su importancia clnica (<0,1% de insulinresistencia) con las insulinas actuales.

Figura 63. Pautas de tratamiento con insulina.

Se han descrito tres pautas de insulina: Tratamiento insulnico convencional. Sus objetivos son controlar los sntomas de la hiperglucemia, evitar la cetonuria, mantener un crecimiento y desarrollo adecuados, mantener un peso adecuado y evitar las hipoglucemias frecuentes y graves. Para ello se administrarn una o dos inyecciones al da de insulina de accin intermedia o prolongada (NPH, glargina o detemir), o bien de insulinas comercializadas en combinaciones jas (30/70, 25/75, 50/50), donde el nmero mayor representa el porcentaje de insulina NPH. Habitualmente dos tercios de la dosis total se administran antes del desayuno y el tercio restante antes de la cena, ajustando posteriormente las dosis en funcin del control glucmico. En algunos pacientes con reserva de insulina endgena puede obtenerse un adecuado control metablico con una sola inyeccin de insulina al da. Inyecciones subcutneas mltiples. Es una modalidad de tratamiento intensivo que consiste en la administracin de insulina de accin corta (regular, lispro o asprtica) antes de cada comida para controlar el pico de glucemia postprandial, junto con insulina de efecto prolongado o insulina de accin intermedia (NPH, glargina o detemir) en una o varias dosis al da para mantener la insulinemia basal. Infusin subcutnea continua de insulina. Modalidad de tratamiento intensivo que consiste en la administracin de

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Edema insulnico. En los pacientes diabticos con mal control crnico, especialmente tras una descompensacin hiperglucmica importante, el tratamiento insulnico puede producir, en las primeras 24-48 horas, edemas en extremidades inferiores, regin sacra y prpados, que se resuelve espontneamente. Presbicia insulnica. Como consecuencia de variaciones importantes en la glucemia se producen cambios osmticos en el cristalino, por lo que se altera la capacidad de acomodacin visual. Esta alteracin puede ser muy notoria al iniciar el tratamiento de la diabetes, por la reduccin rpida de la glucemia. El trastorno de la acomodacin desaparece de forma espontnea en 2-4 semanas, por lo que no precisa correccin ptica. Fenmeno Somogyi. Este fenmeno se produce por un aumento de las hormonas contrarreguladoras en respuesta a la hipoglucemia. Si se sospecha un fenmeno de Somogyi se debe reducir la dosis de insulina para evitar la hipoglucemia (MIR 95-96, 144). Fenmeno del alba. Es la elevacin de la glucosa plasmtica en las primeras horas de la maana, posiblemente en relacin con la secrecin nocturna de GH o el ritmo circadiano del cortisol. Es un fenmeno independiente del fenmeno de Somogyi. La distincin entre ambos consiste en medir la glucemia a las 3 de la madrugada. La glucosa estar baja si es un fenmeno Somogyi y estar normal si es un fenmeno del alba. Ante la evidencia de un fenmeno del alba, debe aumentarse la insulina para mantener la normoglucemia. Mecanismo de accin. Es la estimulacin de la liberacin de insulina por las clulas beta pancreticas, al actuar a travs de la interaccin con un canal de K sensible a ATP de la clula beta. Tienen tambin una accin menos importante a nivel perifrico, aumentando la accin de la insulina, pero no disminuyen la resistencia a su accin.. Los principales efectos secundarios de las sulfonilureas son las hipoglucemias. Son menos frecuentes que las debidas a insulina, aunque ms severas y duraderas y habitualmente ocurren en pacientes ancianos (MIR 94-95, 35). La utilizacin de sulfonilureas no est indicada en la diabetes mellitus tipo 1, pues no existe reserva pancretica de insulina. Estn contraindicadas. En el embarazo, por su potencial teratognico y por la induccin de hipoglucemia neonatal. No deben utilizarse en pacientes con alergia a las sulfamidas. Tampoco deben administrarse a diabticos con hepatopata avanzada o insuciencia renal, pues se aumenta el riesgo de hipoglucemias. En situaciones de estrs como ciruga o infecciones, suele precisarse insulina. Tolazamida y gliquidona se metabolizan exclusivamente por va heptica por lo que no estn contraindicadas en insuciencia renal leve a moderada (MIR 00-01F, 125) Tabla 47. Sulfonilureas.
PRIMERA GENERACIN: - Clorpropamida. - Tolazamida. - Tolbutamida. - Acetohexamida. SEGUNDA GENERACIN: - Glibenclamida. - Glipizida. - Gliburida. - Gliquidona. - Glicazida. TERCERA GENERACIN: - Glimepiride.

Figura 64. Localizacin de las zonas de inyeccin de insulina subcutnea.

La repaglinida es un nuevo frmaco regulador de la secrecin de insulina que no pertenece al grupo de las sulfonilureas, sino al de las meglitinidas, y acta tambin sobre el canal de K sensible a ATP de la clula beta. Sus indicaciones son las mismas que las de las sulfonilureas. Su absorcin por va oral es rpida y su vida media plasmtica es de 1 hora. Dada su corta accin, debe tomarse antes de cada comida. La incidencia de hipoglucemias por repaglinida es baja. Este frmaco est especialmente indicado en aquellos pacientes con predominio de hiperglucemia postprandial. La nateglinida, derivado de la D-fenilalanina, es otro secretagogo de insulina de accin rpida. El pico de secrecin es incluso ms precoz que el producido por repaglinida. En la actualidad, la nateglinida est indicada en nuestro pas como un frmaco para asociar a metformina. Ambos frmacos estn contraindicados en el embarazo y en pacientes con hepatopata severa y pueden utilizarse en caso de insuciencia renal leve a moderada. Biguanidas. La biguanida utilizada en Espaa es la metformina. Mecanismo de accin. Son frmacos normoglucemiantes que actan disminuyendo la resistencia a la insulina a nivel heptico y de este modo la gluconeognesis heptica, potenciando la accin perifrica de insulina y reduciendo la absorcin intestinal de glucosa. Parecen presentar un cierto efecto anorexgeno. Cuando se utilizan en monoterapia no producen hipoglucemia, pues no aumentan la liberacin de insulina por la clula beta. El efecto adverso ms severo descrito con su uso es la aparicin de acidosis lctica, aunque es excepcional. El efecto secundario ms frecuente es gastrointestinal, con nuseas y diarrea, que suelen desaparecer si se comienza con dosis bajas del frmaco en unas dos o tres semanas. Indicaciones. Las biguanidas son el frmaco de eleccin en diabticos tipos 2 con sobrepeso u obesidad en los que fracasa el tratamiento diettico y se pueden utilizar sola o en combinacin con otros antidiabticos orales o insulina. Est contraindicada. La administracin de metformina en aquellas situaciones que puedan favorecer el desarrollo de acidosis lctica o deterioro de la funcin renal, tales como

Tabla 46. Tipos de insulina.

Tipo Anlogos ultrarrpidos Regular NPH o intermedia Anlogo ultralento Inicio 10 min. 30 min. 1-1,5 h. 10 min. Pico 45 min. 2-3 h. 4-6 h. No presenta Duracin 2-3 h 5-6 h. 10-12 h. 24 h.

ANTIDIABTICOS ORALES. Sulfonilureas. Se absorben por va oral y se ligan a protenas plasmticas compitiendo con determinados frmacos (AINE, dicumarnicos). Las sulfonilureas se metabolizan en el hgado a compuestos que se eliminan por el rin. Las sulfonilureas de segunda generacin son las ms utilizadas. Estn indicadas en el tratamiento de aquellos tipos de diabetes que presenten reserva pancretica (contraindicados en la diabetes tipo 1). Se pueden usar en monoterapia o asociados a otros antidiabticos orales o insulina.

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alcoholismo, insuficiencia cardaca y respiratoria, hepatopata, nefropata, etc. (MIR 03-04, 41). Debe suspenderse su administracin durante enfermedades intercurrentes o ciruga mayor y tambin siempre que vayan a utilizarse contrastes yodados por la posibilidad de deterioro de la funcin renal. No se recomienda su uso durante el embarazo, pero en estudios con animales no ha demostrado producir efectos teratognicos. Tiazolidinedionas: rosiglitazona y pioglitazona. Mecanismo de accin. Son frmacos que reducen la glucemia mediante la disminucin de la resistencia insulnica a nivel muscular y del tejido graso (MIR 02-03, 125). Parecen ejercer sus principales efectos a travs de la activacin de unos receptores nucleares denominados PPAR (receptor activado por la proliferacin de peroxisomas tipo ). Efectos secundarios. La hepatotoxicidad severa es un efecto de este grupo de frmacos. A pesar de que la troglitazona se retir del mercado mundial por este motivo y que las nuevas glitazonas comercializadas han demostrado ser muy seguras en este aspecto, se recomienda la monitorizacin de las cifras de GPT y evitar estos frmacos en pacientes con enfermedades hepticas. Otros efectos secundarios son el aumento de peso por retencin hdrica. Estan contraindicadas en pacientes con insuciencia cardaca o historia de insuciencia cardaca (grados I a IV de la NYHA) y en la insuciencia heptica. Tampoco se debe utilizar durante el embarazo y en la actualidad este grupo de frmacos no tienen admitido su uso en combinacin con insulina. Inhibidores de las alfaglucosidasas: acarbosa y miglitol. Mecanismo de accin. Es un inhibidor competitivo de las glucosidasas situadas en el borde en cepillo del enterocito del intestino delgado. Su accin impide la fragmentacin de los disacridos (sacarosa, lactosa y maltosa) a monosacridos (glucosa, fructosa y galactosa), con lo que retrasa absorcin de los hidratos de carbono, disminuyendo as el pico glucmico postprandial. Sus principales efectos adversos son molestias gastrointestinales y atulencia. Indicaciones. Puede usarse asociado a otros antidiabticos orales o insulina para mejorar el control glucmico. Se ha demostrado que la asociacin de acarbosa a otros frmacos mejora la HbA1c de 0,5-1%. Contraindicaciones. En monoterapia no produce hipoglucemia, pero si se utiliza junto con insulina o sulfonilureas y se produce hipoglucemia secundaria a estas, no debe administrarse sacarosa sino glucosa pura para corregirla, ya que la sacarosa necesita ser degradada por las disacaridasas. No est indicado el uso en menores de 18 aos ni embarazadas y tampoco se deben utilizar en pacientes con ciertas patologas intestinales crnicas en los que la retencin de gases pueda ser perjudicial.

Figura 65. Intervencin teraputica en la diabetes mellitus tipo 2. SU: sulfonilureas; IDI: inhibidores de las disacaridasas intestinales.
Los agentes inmunosupresores potentes, como la ciclosporina, no han conseguido remisiones permanentes cuando han sido administrados a pacientes con diabetes mellitus de comienzo reciente, por lo que su utilizacin no se aconseja hoy en da. Se estn realizando ensayos preventivos con nicotinamida, acarbosa, metformina o con insulina en dosis bajas en sujetos con probabilidad de padecer diabetes tipo 1 en un futuro, pero ninguna de estas intervenciones ha tenido xito para evitar el desarrollo de diabetes tipo 1A en humanos. El pptido 1 afn al glucagn (GLP-1) es un potente secretagogo cuya utilidad en el tratamiento de la diabetes tipo 2 est en estudio. La insulina inhalada, cuyo perfil de accin es similar al de la insulina regular, se encuentra actualmente en ensayo clnico. AUTOCONTROL Y OBJETIVOS. El autocontrol domiciliario del paciente se basa en el anlisis de la glucemia capilar con reectmetro. La realizacin seriada de glucemias capilares en diferentes horas del da es la mejor arma para la modicacin de la pauta de tratamiento con insulina o con hipoglucemiantes orales (MIR 95-96F, 10). Se recomienda la realizacin de un mnimo de 4 glucemias capilares al da en los pacientes en tratamiento insulnico intensivo. La determinacin de cetonuria en orina sigue siendo til como parmetro de control en la diabetes mellitus tipo 1 en perodos de hiperglucemia y enfermedad intercurrente, as como en la diabetes gestacional en la que la tendencia a la cetosis est aumentada. La medicin de glucosuria no tiene valor como marcador del control glucmico, pues el dintel renal de glucosa es alto y muy variable (180-200 mg/dl) y puede modicarse en la nefropata diabtica. Objetivos de control metablico. El mejor parmetro para la evaluacin del control glucmico a largo plazo es la hemoglobina A1c o hemoglobina glicada. HbA1c. Se trata de una fraccin de la hemoglobina que se forma por la glicacin no enzimtica e irreversible de los aminocidos valina y lisina de la cadena B de la hemoglobina A. La hemoglobina A1c estima la glucemia media de los 2 o 3 meses anteriores (aproximadamente los 120 das de la vida media de los hemates) (MIR 96-97F, 77). Los valores normales de HbA1c varan en funcin de cada laboratorio, aunque por trmino medio las personas no diabticas tienen valores de hemoglobina A1c inferiores al 5%.

Insulinoterapia en la diabetes tipo2: Se debe considerar la insulina como tratamiento inicial en la diabetes tipo 2, sobre todo en sujetos delgados o en los que han sufrido una prdida de peso intensa, en personas con nefropata o hepatopata de base, que impiden el empleo de antidiabticos orales, y en las personas hospitalizadas por enfermedad aguda. La insulinoterapia termina siendo necesaria en porcentaje sustancial de diabticos de tipo 2 por la naturaleza progresiva del trastorno y el dcit relativo de insulina que se desarrolla en los diabticos de larga evolucin. ) (MIR 05-06, 73). TRATAMIENTO NO HABITUAL. El trasplante de pncreas completo (que habitualmente se realiza simultneamente con el trasplante renal) normaliza la tolerancia a la glucosa y es una opcin teraputica en diabetes tipo 1, pero requiere experiencia considerable y va acompaado de los efectos secundarios de la inmunosupresin. El trasplante de islotes pancreticos mantiene dicultades importantes en el aislamiento de los islotes y en la supervivencia del injerto, pero los resultados han mejorado notablemente en los ltimos aos con el progreso en la inmunoregulacin especca.

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Fructosamina. Otro parmetro de control glucmico, aunque con un valor ms limitado, que estima el control glucmico en las 2 o 3 semanas anteriores y que puede ser til en el seguimiento de la diabetes en el embarazo. Objetivos de otros factores de riesgo. Debe intentarse a su vez mantener la tensin arterial por debajo de 130/80 mmHg, el IMC por debajo de 25 y control lipdico y el abandono del hbito tabquico. (ver tema 7). Tabla 48. Objetivos de control metablico (MIR 03-04, 46; MIR 95-96F, 6).
Parmetros

15% ms baja. Por otra parte, las mujeres jvenes sanas pueden tener glucemia de hasta 35-40 mg/dl sin presentar sntomas ni ninguna patologa.

ADA 2002

EDPG 1999

HbA1c

< 7%

<6,5%

Frecuencia anlisis de HbA1c

Cada 3 meses si control inestable. Cada 6 meses si control estable.

Cada 2-6 meses. Individualizar

Gluc. preprandial

80-120

<100 evitando hipoglucemias

Gluc. postprandial

100-140

<135 evitando hipoglucemias

ADA (Asociacin de Diabetologa Americana), EDPG (European Diabetes Policy Group) HbA1c (hemoglobina glicada o glicosilada).

DIABETES Y EMBARAZO (MIR 94-95, 30) (Ver Ginecologa).

TEMA 6. HIPOGLUCEMIAS. 6.1. Clasificacin y aproximacin diagnstica.

APROXIMACIN DIAGNSTICA. Es muy importante diferenciar si la hipoglucemia se produce durante el ayuno o en periodo postprandial, es decir a las 3-5 horas de la ingesta, puesto que las causas son diferentes. En las hipoglucemias de ayuno suelen predominar los sntomas neuroglucopnicos, mientras que en las hipoglucemias postprandiales predomina la clnica adrenrgica. Los tumores extrapancreticos como el brosarcoma, mesotelioma, carcinoma adrenal y otros producen hipoglucemia bien por consumo de glucosa, bien por liberacin de IGF-II. La insuciencia renal severa cursa con hipoglucemias por la prdida de la contribucin del rin a la gluconeognesis, por bloqueo de la gluconeognesis heptica por toxinas o por disminucin del aclaramiento renal de insulina. La hipoglucemia de la hepatopata severa se debe a la disminucin de la gluconeognesis heptica y de la reserva heptica de glucgeno, as como a la hiperinsulinemia secundaria a cortocircuito portosistmico y a una ingesta insuciente. El alcohol y la glucosa se metabolizan a travs de NAD, que es necesaria para gluconeognesis heptica. Cuando se agotan las reservas de glucgeno por un ayuno prolongado, se produce hipoglucemia. La hipoglucemia reactiva verdadera es poco frecuente; aparece en mujeres jvenes y su patogenia se ha relacionado con la liberacin aumentada o retardada de insulina en respuesta a la ingesta. Debe tratarse con comidas frecuentes y reduciendo los carbohidratos de rpida absorcin. TRATAMIENTO. El tratamiento de la hipoglucemia se basa en la administracin de glucosa por va oral, si el paciente est consciente, o por va intravenosa, si existe prdida de conocimiento.

DEFINICIN. Se dene la hipoglucemia como la existencia de sntomas de hipoglucemia, en presencia de cifras bajas de glucosa y mejora inmediata de los sntomas tras la administracin de glucosa (trada de Whipple).
Tabla 49. Causas de hipoglucemia (MIR 98-99F, 192; MIR 97-98, 190; MIR 96-97F 86). ,
Hipoglucemia de ayuno - Insulinoma. - Dcits hormonales: insuciencia suprarrenal, dcit de GH, hipotiroidismo. - Tumores extrapancreticos: (brosarcoma, carcinoma adrenal). - Hepatopata severa. - Insuciencia renal severa. - Glucogenosis. - Anticuerpos anti-insulina y anti-receptor de insulina - Frmacos: insulina, sulfonilureas, pentamidina, IECA, propanolol, salicilatos, etc. - Etilismo. - Sepsis. - Malnutricin. - Hipoglucemia facticia. Hipoglucemia reactiva o postprandial - Gastrectoma. - Intolerancia a los carbohidratos o diabetes mellitus. - Hipoglucemia reactiva verdadera.

6.2.

Insulinoma.

EPIDEMIOLOGA. El insulinoma o tumor procedente de las clulas beta pancreticas es el tumor pancretico ms frecuente despus del gastrinoma. Los insulinomas son tumores funcionantes y la liberacin incontrolada de insulina condiciona su rasgo clnico fundamental: la hipoglucemia. En nios, el insulinoma se debe distinguir de la nesidioblastosis y de la adenomatosis difusa de clulas beta. Casi todos los insulinomas son pancreticos, siendo los tumores de localizacin extrapancretica raros. Un 10% son malignos y se asocian a menudo al sndrome MEN 1, en cuyo caso suelen ser multifocales. El insulinoma es maligno cuando produce metstasis a distancia o en ganglios linfticos o produce invasin local (MIR 99-00F, 87). CLNICA Y DIAGNSTICO. La presentacin clsica del insulinoma consiste en hipoglucemia, en la mayora de los casos de ayuno, pero a veces reactiva. Es caracterstico el aumento de peso por efecto anablico de la insulina y por la mayor ingesta para combatir la hipoglucemia. El diagnstico se realiza demostrando hipoglucemia de ayuno y unos niveles normales o altos de insulina plasmtica. Para ello, los pacientes son sometidos a una prueba de ayuno prolongado vigilado durante 72 horas, seguida, si es necesario, de una prueba de tolerancia al ejercicio. Aproximadamente el 75% de los pacientes con insulinoma presentan hipoglucemia en las primeras 24 horas, mientras que slo en un 5% es necesario prolongar el ayuno hasta el tercer da. Durante la prueba se determinan glucosa, insulina y pptido C cada 6 horas y siempre que exista clnica de hipoglucemia. El test se suspende si aparece una glucemia inferior a 45 mg/dl o si se presentan sntomas neuroglucopnicos, siempre sacando antes glucosa, insulina y pptido C. El diagnstico viene dado por una hipersecrecin exagerada de insulina (cociente insulina/glucosa >0,3) en presencia de hipoglucemia. Es frecuente encontrar aumento de los anticuerpos antiinsulina y de los niveles de proinsulina por un procesamiento incompleto de la insulina en las clulas del insulinoma (MIR 96-97, 198).

Clnicamente existe una primera fase en la que existen sntomas adrenrgicos y luego otra con sntomas neuroglucopnicos. La primera fase puede no estar en las hipoglucemias desapercibidas de los diabticos (por neuropata autonmica o por hipoglucemias frecuentes) o en la instauracin lenta de una hipoglucemia (ms raro). Los niveles de glucemia a partir de los cuales se puede hablar de hipoglucemia son variables segn los autores. Se puede aceptar venosa plasmtica <50 mg/dl, teniendo en cuenta que en sangre arterial la glucemia es ms alta y en sangre total es un

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Es necesario hacer el diagnstico diferencial con otras causas de hipoglucemia con hiperinsulinismo, fundamentalmente con la hipoglucemia facticia. Para ello, debemos recordar lo siguiente: Insulinoma: insulina y pptido C altos. Hipoglucemia por insulina exgena: insulina alta y pptido C suprimido (MIR 95-96, 138). Hipoglucemia por sulfonilureas: insulina alta, pptido C alto. Es importante medir niveles de sulfonilureas en plasma y orina. Tabla 50. Diagnstico diferencial de la hipoglucemia hiperinsulinmica de ayuno.

Elevada
Elevado
Negativo

Suprimida
Suprimido
Negativo

Normal o levemente alta
Elevado
Positivo

Tcnicas de imagen. Una vez tenemos la conrmacin bioqumica del hiperinsulinismo durante la hipoglucemia, altamente sugestiva de insulinoma, segn lo dicho anteriormente, procedemos al diagnstico de localizacin (MIR 98-99F, 92). Para ello utilizamos: TC abdominal de alta resolucin (helicoidal en cortes de 0,5 cms). Probablemente sea el mtodo ms ecaz actualmente en la visualizacin de los tumores pancreticos. Tambin se puede realizar RM abdominal, que aporta informacin similar. La gammagrafa con pentetretido-In es positiva en la mitad de los insulinomas. Es til en el diagnstico de metstasis y de tumores multicntricos, y tambin en el seguimiento postquirrgico. El cateterismo venoso selectivo y la arteriografa rara vez son necesarias en el diagnstico de localizacin preoperatoria, pero pueden realizarse si las anteriores pruebas son negativas. Ecografa pancretica intraoperatoria: es el mtodo ms ecaz para el diagnstico de localizacin del insulinoma y permite identicar de forma precisa, si es mltiple.

Carbohidratos y lpidos. Los carbohidratos constituyen el mayor componente de la dieta, y se deben aportar preferentemente los complejos o de absorcin lenta (ej: almidones) y evitar el exceso de los de absorcin rpida (mono y disacridos en exceso). Las grasas se dividen en las saturadas, que proceden en su mayor parte de los animales, las monoinsaturadas (un doble enlace) que proceden del aceite de oliva y vegetales, y las poliinsaturadas (ms de dos dobles enlaces, dentro de las que se incluyen el cido linoleico y linolnico y los ac. grasos omega-3 y 6) de grasas vegetales y pescado azul. Protenas. La presencia de una cantidad suciente no asegura que la ingesta sea la adecuada, sino que depende del tipo que se ingiere, es decir, de sus aminocidos. El valor nutricional de las protenas depende de la presencia de aminocidos esenciales, los cuales se recomiendan en un 25%. El valor biolgico de una protena depende de lo equilibrada que est en cuanto a su composicin de aminocidos y a su digestibilidad. La ovoalbmina sirve de referencia (100%), estando a continuacin la lactoalbmina (85%), luego las protenas de la carne y soja (75%), de cereales y legumbres (entre el 30 y 60% dependiendo del tipo, siendo en general mayor para los cereales como grupo), y por ltimo, las de las verduras. Mientras que las protenas del huevo, lcteos y carnes aportan todos los aminocidos, una dieta basada exclusivamente en cereales o legumbres puede ser decitaria en algunos aminocidos (MIR 99-00F, 83; MIR 95-96, 155; MIR 95-96F, 157). Vitaminas y micronutrientes. Adems de las necesidades energticas y estructurales, existen una serie de oligoelementos que son necesarios para el buen funcionamiento de las enzimas celulares. Su dcit produce diversas enfermedades, pero el exceso tambin puede producir patologa: la hipervitaminosis A produce pseudotumor cerebri, la D puede producir hipercalcemia en casos de intoxicacin, la K administrada en exceso durante el embarazo puede producir ictericia neonatal, la B6 puede producir neuropata perifrica sensitiva, etc. Tambin el exceso de algunos micronutrientes puede producir patologa (ej: uorosis por exceso de or) (MIR 99-00F, 77). Tabla 51. Proporcin de principios activos de una dieta.
Hidratos de carbono 55% Grasas 30-35%: - Saturadas <10%. - Monoinsaturadas 15-20%. - Poliinsaturadas <10%. - Colesterol <300 mg/d. Protenas 10-15%

Figura 66. Pruebas diagnsticas en el insulinoma. TRATAMIENTO. Tratamiento mdico. Cuando existe hipoglucemia severa, es necesario administrar glucosa intravenosa. Para mantener la glucosa dentro de lmites normales antes de la operacin, se pueden utilizar el diazxido y el octretide. Si hay metstasis o si el tumor es irresecable, el tratamiento a largo plazo que se preere es diazxido. La quimioterapia de eleccin cuando existen metstasis es estreptozocina ms uorouracilo. Tratamiento quirrgico. La localizacin de estos tumores a veces es difcil por su pequeo tamao, de modo que slo la mitad se detecta con TC. La angiografa y la ecografa intraoperatoria son las tcnicas ms ecaces. Si el tumor es localizado, se realiza extirpacin del mismo (MIR 99-00, 73). Si no se logra localizar el tumor, es necesario realizar una pancreatectoma distal gradual hasta localizar el tumor, dejando por lo menos un 20-30% de pncreas para que la secrecin exocrina no se vea comprometida.
Desnutricin. Clsicamente se describan dos sndromes, el marasmo (desnutricin calrica) y el Kwashiorkor (desnutricin proteica). En la prctica clnica, la mayora de los estados de desnutricin son una combinacin de malnutricin energtico-proteica (MIR 99-00F, 80), y el peso (y sus combinaciones) es el ndice ms importante para valorar el estado nutricional (MIR 00-01F, 258). La desnutricin severa complica cualquier situacin mdica. El soporte nutricional precoz es necesario en las fases pre y postquirrgica para disminuir las complicaciones, incluso con nutricin parenteral total, si es preciso. Es muy importante realizar una estimacin del riesgo que conlleva la desnutricin (MIR 99-00, 79). Evaluacin de los requerimientos. Cuando se quiere realizar una nutricin correcta, tanto en personas sanas como en los casos de desnutricin, es importante realizar una evaluacin de los requerimientos. Para ello es preciso conocer el metabolismo basal y el gasto energtico aadido. Existen diversos mtodos para calcular el metabolismo basal: Ecuacin de Harris-Benedict: utiliza varios parmetros como el peso, la talla, la edad y un factor corrector, dependiendo de la situacin del paciente. Ecuacin de Fick: til en pacientes en unidades de cuidados intensivos. Utiliza la diferencia de saturacin de oxgeno arteriovenosa, el gasto cardaco y la hemoglobina. Calorimetra indirecta: ms exacto, pero ms caro y menos disponible. Utiliza el consumo de oxgeno y la eliminacin de CO2.

TEMA 7. NUTRICIN, DISLIPEMIA Y OBESIDAD. 7.1. Principios generales de nutricin.

INTRODUCCIN La ingesta debe ser siempre necesaria para cubrir las necesidades metablicas del organismo, pero sin llegar a producir obesidad. Adems, como los distintos alimentos tienen distinta proporcin de principios activos debe existir un equilibrio adecuado.

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Tabla 52. Funciones y estados patolgicos de las principales vitaminas.

Coenzima en el metabolismo de los carbohidratos, funcionamiento del corazn, nervios y msculos.

Componente de las coenzimas de NAD implicadas en la gluclisis.
Cofactor en el metabolismo de los aminocidos.
Formacin de glbulos rojos.
Formacin de glbulos rojos.
Interviene en el metabolismo de los aminocidos y formacin de colgeno.
Desarrollo de las clulas de la retina, diferenciacin de epitelios, crecimiento seo, formacin de esperma.
Absorcin de calcio y fsforo en intestino y su utilizacin en la formacin de hueso.
Antioxidante.
Formacin de factores de coagulacin.

Beri-beri. Encefalopata de Wernicke.

Pelagra: diarrea, dermatitis, demencia.
Polineuripata, dermatitis, glositis.
Anemia macroctica, trombocitopenia, leucopenia, glositis, diarrea.
Anemia perniciosa, polineuropata, glositis.
Escorbuto (hiperquetatosis folicular, petequias, sangrado gingival).

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-- Ataxia y neuropata sensitiva.

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Ceguera nocturna, xeroftalmia, hiperqueratosis Cefalea (pseudomotor cerebri), folicular, retraso del crecimiento, esterilidad astenia, hipercalcemia. masculina.
Raquitismo y osteomalacia.
Anemia hemoltica, retinopata, polineuropata.
Aumento de tiempos de coagulacin, sangrado.

Hipercalcemia.
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Tabla 53. Valoracin de la desnutricin (MIR 02-03, 127; (MIR 05-06, 74).

1. Peso: - % disminucin del peso previo. - % disminucin del peso ideal. - Velocidad de prdida de peso. - IMC <18,5 (severa si <16). 2. Pliegues cutneos (tricipital, etc). 3. Circunferencia media braquial.

1. Compartimento 1. Combinacin de muscular. las anteriores. - Balance nitrogenado. 2. Disminucin de - ndice creatinina-altura. los linfocitos 2. Compartimento visceral. totales*. a. Proteinas vida media 3. Anergia cutnea*. intermedia. - Albmina (20 das). - Transferrina (10 d). b. Proteinas vida media corta. - Prealbmina (2 das). - Proteina ligadora de retinol (10 h).

Contraindicaciones: obstruccin intestinal, leo, fstula de alto dbito, intolerancia a las sondas (MIR 00-01, 63). Administracin: cuando la sonda es gstrica, la administracin se realiza de forma intermitente, con bolos cada 4-6 horas. En sondas intestinales, la administracin se realiza de forma continua, durante un perodo variable entre 8 y 24 horas. Complicaciones: diarrea (antes excluir otras causas), aspiracin (mantener al paciente sentado durante la nutricin y unas horas despus), obstruccin de la sonda (realizar lavados con agua tras cada administracin y no pasar por la sonda medicacin no indicada), residuo gstrico (aspirar siempre antes de cada administracin, excluir siempre obstruccin), esofagitis (prevenir con anti-H2 o inhibidores de la bomba de protones). NUTRICIN PARENTERAL. La nutricin parenteral debe siempre valorarse en funcin de los riesgos y benecios que va a obtener el paciente. Las formas de administracin son a travs de vas perifricas (en perodos cortos, ya que a largo plazo produce ebitis) o a travs de vas centrales (en cuyo caso reservar la va para la nutricin o si es de varias luces, dejar una luz exclusivamente para ello). Existe la posibilidad de nutricin parenteral domiciliaria. A continuacin se enumeran las indicaciones, contraindicaciones y problemas de la nutricin parenteral total (NPT o por va central). Indicaciones: ms de 7 das de reposo intestinal, tracto GI no funcionante, no tolerancia enteral, reseccin intestinal masiva, fstula enterocutnea de alto dbito (>500 ml/da) (MIR 99-00, 68). Contraindicaciones: restitucin de ingesta oral en <7 das, adecuacin de va enteral, riesgo de NPT mayor que el benecio. Administracin: se preere la administracin cclica frente a la continua, ya que permite a los pacientes una mayor libertad. Existen soluciones estndar de aminocidos e hidratos de carbono, soluciones lipdicas (ambas deben administrarse) y las soluciones tres en uno (en una misma bolsa estn todos los principios activos). Complicaciones: puede ser preciso aumentar los requerimientos de insulina en los diabticos (se adhiere a las paredes de la bolsa). Al inicio del ciclo puede haber hiperglucemia, y tras el cese, hipoglucemia, por lo que debe monitorizarse la glucemia estrechamente; las derivadas del acceso central; alteraciones electrolticas que hay que monitorizar, elevacin del BUN por exceso de protenas; alteracin heptica por esteatosis (disminuir las caloras totales si sucede) y colelitiasis (puede usarse CCK para solucionarla). En algunos casos, calambres musculares en las primeras horas, que se corrigen aumentando el aporte de iones.

* Se alteran en cualquier tipo de desnutricin e indican que es de grado severo. Si linfos <800 y anergia cutnea.

NUTRICIN ENTERAL. Es fundamental recordar que este es el tipo de nutricin preferida siempre que sea posible. La va preferida es la oral, reservando los accesos gstricos o intestinales (a travs de sondas o gastrostoma o yeyunostoma) cuando la anterior no sea posible. Para la nutricin enteral se utilizan los alimentos cocinados en purs o preferiblemente los suplementos nutricionales preelaborados, en los que existen mezclas equilibradas dependiendo de las caractersticas del paciente (diabetes mellitus, hepatopata, nefropata, etc.). A continuacin se enumeran las indicaciones, contraindicaciones y problemas de la nutricin enteral, debido a su amplia utilizacin. Recordar que en determinados casos puede ser mejor el uso de una gastrostoma (o yeyunostoma) si el tiempo requerido para la nutricin enteral se va a prolongar meses. Indicaciones: ingesta oral no adecuada, ms de 7 das con aporte de tan slo el 50% por la va oral, incapacidad para ingesta oral, fstula enterocutnea de bajo dbito (<500 ml/da), pancreatitis aguda (sonda nasoyeyunal o yeyunostoma endoscpica) y en combinacin con la parenteral, en la reseccin intestinal masiva.

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HIPERLIPOPROTEINEMIAS SECUNDARIAS. Son aquellas que aparecen asociadas a otros trastornos metablicos. Algunas de las ms caractersticas son: Anticonceptivos orales: aumento de colesterol. Embarazo: aumento de colesterol . Hipotiroidismo: aumento de colesterol. Sndrome nefrtico: aumento de colesterol. Cirrosis biliar primaria (y otra patologa de la va biliar): aumento de colesterol. Obesidad: aumento de triglicridos y colesterol. Alcoholismo: aumento de triglicridos. Inhibidores de la proteasa: aumento de triglicridos. En la diabetes mellitus tipo 2, el patrn ms comn de dislipemia es la hipertrigliceridemia (por exceso de produccin de VLDL), con descenso del colesterol HDL y con aparicin de partculas LDL pequeas y densas, ms susceptibles a la oxidacin y a la glicosilacin y, por lo tanto, ms aterognicas. En la diabetes mellitus tipo 1, bien controlada (con insulina), los niveles plasmticos de lpidos son similares a los de la poblacin general. En situacin de descompensacin aguda (cetoacidosis), la insulinopenia ocasiona un aumento de VLDL y quilomicrones (hipertrigliceridemia), tanto por aumento de su produccin como por una menor actividad de la LPL, responsable de su aclaramiento. La prioridad en el tratamiento de la dislipemia diabtica es el control adecuado de los niveles de LDL (MIR 01-02, 65). Numerosos frmacos producen hiperlipemia como efecto secundario: estrgenos, retinoides, glucocorticoides, tiacidas, ciclosporina. Entre ellos, han adquirido mayor relevancia recientemente los inhibidores de la proteasa utilizados en el tratamiento de la infeccin por VIH (HAART), que se han asociado con un sndrome metablico caracterizado por hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina con hiperinsulinemia, lipodistrofia y redistribucin de la grasa corporal con acmulo abdominal y retrocervical (giba de bfalo) y adelgazamiento de las extremidades y de la cara. A veces tambin se asocia necrosis avascular de la cabeza femoral. TRATAMIENTO NO FARMACOLGICO DE LAS DISLIPEMIAS. La primera etapa del tratamiento de todas las hiperlipoproteinemias es la dieta; si hay sobrepeso, la dieta, adems de pobre en grasas saturadas (animales) y pobre en colesterol, debe ser hipocalrica. El segundo objetivo teraputico es eliminar los factores agravantes: control metablico estricto de la diabetes mellitus, control del hipotiroidismo, abstinencia del alcohol, etc (MIR 02-03, 255). Adems, se debe insistir a todos los pacientes en la suspensin de otros factores de riesgo cardiovascular: HTA, tabaco, realizar ejercicio fsico adecuado (MIR 97-98, 108; MIR 95-96, 186). TRATAMIENTO FARMACOLGICO. El tratamiento farmacolgico debe quedar reservado para los casos en que no se logra disminuir sucientemente las cifras de colesterol y TGs, tras tres a seis meses de tratamiento no farmacolgico intensivo. A continuacin se resumen los principales grupos de tratamiento y su mecanismo de accin.

Figura 67. Nutricin artificial.

7.2.

Dislipemias y su tratamiento.

Las hiperlipoproteinemias son anomalas del transporte lipdico que se producen por aumento en la sntesis o retraso en la degradacin de las lipoprotenas que transportan el colesterol y los triglicridos en el plasma. En general, se considera que existe una hiperlipoproteinemia si el nivel de colesterol total plasmtico es superior a 200 mg/dl y el nivel de triglicridos es superior a 200 mg/dl. La mayor parte de estos patrones se produce por diversas enfermedades genticas y/o asociados a otros trastornos metablicos (hiperlipemia secundaria). Las hiperlipoproteinemias primarias se clasican en dos amplios grupos: 1) trastornos de un slo gen, que se transmiten por mecanismos dominantes o recesivos simples y 2) trastornos multifactoriales, con un patrn hereditario complejo que afecta a diversos genes. HIPERLIPOPROTEINEMIAS PRIMARIAS (ver tabla 53). La hipercolesterolemia polignica se diferencia de la hipercolesterolemia familiar en dos aspectos: no afecta a ms de un 10% de los familiares de primer grado y no aparecen los xantomas tendinosos. La hiperalfaproteinemia familiar es una entidad caracterizada por un aumento de los niveles de HDL colesterol; estos sujetos no presentan una manifestacin clnica caracterstica.

Tabla 54. Funciones y estados patolgicos de los principales oligoelementos.

Transporte de oxgeno.
Cofactor de ceruloplasmina.
Proteccin de caries dental.
Asociado a la funcin de ms de 300 enzimas implicadas en el metabolismo de carbohidratos y protenas.

Anemia microctica, glositis , astenia.

Deterioro mental, hipotermia, anemia microctica, neutropenia.
Desarrollo de caries.

Hemosiderosis.
Nuseas, vmitos, diarrea.
Fluorosis (tincin irreversible de dientes).
Diarrea.

Parestesias, tetania, convulsiones.

Retraso del crecimiento, hipogonadismo, alteracin del gusto y el olfato, dermatitis nasolabial, cicatrizacin enlentecida, alopecia, acrodermatitis enteroptica.

Cofactor de enzimas.

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Tabla 55. Dislipemias familiares (MIR 03-04, 45).

Hipertrigliceridemia familiar

Polignica

Aumento de la secrecin heptica de VLDL ricas en TGs

Dficit de apo C-II Dficit de LPL

Gen Apo C-II Autosom recesiva Gen LPL Autosom recesiva

Hipertrigliceridemia Se impide con riesgo de aclaramiento heptico pancreatitis, pero bajo de VLDL y Qms riesgo CV Se impide aclaramiento perifrico de VLDL y Qms Disminucin de HDL. Puede coexistir con aumento de TGs Aumento de riesgo CV

Tratamiento con dieta, fibratos, cido nicotnico y cidos grasos omega-3

Hipoalfalipoproteinemia familiar

Gen Apo A-I

Dieta, fibratos y estatinas

Hiperlipemia familiar combinada

Polignico

Aumento de secrecin heptica de VLDL o Aumento de riesgo CV acmulo de LDL y VLDL Aumento de VLDL y disminucin de aclaramiento de partculas residuales
Falta de aclaramiento de LDL en hgado

Dieta, fibratos y estatinas

Disbetalipoproteinemia familiar Dficit de lipasa heptica

Hipercolesterolemia familiar monognica

Gen Apo E Autosom dom (homo y hetrocig) Gen HL

Gen LDL-R Gen Apo B-100 Autosom dom (homo y hetero) Polignica Menos del 10% de los familiares de primer grado

Aumento de riesgo CV Tpicos los xantomas palmares estriados Aumento de riesgo CV

Aumento de riesgo CV, sobre todo homocigota (colesterol >600) Aumento de riesgo CV. Colesterol total de 200-300

Dieta, fibratos y estatinas

Dieta, estatinas y resinas

Hipercolesterolemia polignica

Predisposicin ms factores ambientales

Dieta, estatinas

Resinas (colestiramina, colestipol). Se unen a los cidos biliares en el intestino, bloquean su recirculacin enteroheptica y disminuyen su cantidad total. Adems, la conversin de colesterol en cidos biliares se acelera y disminuye el contenido total de colesterol dentro del hepatocito.

combinacin con bratos (gembrocilo) superior al observado con el resto de las estatinas (MIR 03-04, 76). Recientemente est en estudio la rosuvastatina, ltima estatina de gran potencia. Contraindicadas en nios y embarazadas. Ezetimibe. Frmaco de reciente aparicin que inhibe la absorcin intestinal de colesterol, indicado en asociacin con estatinas. Fibratos. Estos frmacos actan en diversos sitios inhibiendo la produccin de VLDL y aumentando su depuracin (de esta manera disminuyen fundamentalmente los TGs). El mecanismo por el que disminuyen el colesterol no es muy claro. Acido nicotnico (niacina). No se conoce con exactitud el mecanismo de accin de este compuesto, parece que es un agente antilipoltico, que inhibe la movilizacin de los cidos grasos desde el adipocito. Reduce tambin la sntesis directa de VLDL y es el frmaco que aumenta la HDL en mayor grado (MIR 05-06, 78).

NIVELES DE INTERVENCIN EN LA DISLIPEMIA. Tabla 56. Objetivos de control de la dislipemia (MIR 99-00, 80).

Cardiopata isqumica y equivalentes*
2 o ms FRCV
1 o ningn FRCV
>40
<200 (<150 en DM)

Cardiopata isqumica
DM o 2 o ms FRCV
1 o ningn FRCV
>3 5
<200

Figura 68. Lugar de accin de los frmacos hipolipemiantes (MIR 03-04, 45; MIR 00-01, 248).
Estatinas. Son inhibidores de la HMG CoA reductasa, la enzima limitante para la sntesis de colesterol endgeno. Esta disminucin de sntesis estimula el aumento de receptores de LDL, que favorece la eliminacin plasmtica de colesterol. La atorvastatina es ms potente y adems produce disminucin concomitante de los niveles de triglicridos. La combinacin de estatinas con bratos aumenta el riesgo de aparicin de miopata grave, incluso rabdomiolisis, siendo manos frecuente con el empleo de pravastatina y uvastatina. La cerivastatina fue retirada del mercado por un aumento en la incidencia de rabdomilisis en

* Equivalentes de cardiopata isqumica: diabetes mellitus, mltiples factores de riesgo cardiovascular presentes y otras formas de arteroesclerosis. ATP: Adult Treatment Panel (consenso americano para el tratamiento de la dislipemia); SEA: Sociedad Espaola de Aterosclerosis; FRCV: factores de riesgo cardiovascular principales.

Existen unos objetivos globales que se basan en estudios de riesgos de morbimortalidad. La existencia de otros factores de riesgo debe

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tenerse muy en cuenta a la hora de conseguir unos y otros niveles de lpidos en plasma. Muy importante valorar la existencia de cardiopata isqumica previa o diabetes mellitus. Estudios recientes sugieren que el diabtico debe ser considerado como si tuviera ya enfermedad coronaria, y se recomienda niveles de LDL<100, HDL>40 en hombres y HDL>50 en mujeres y triglicridos <150 (MIR 02-03, 119). Tabla 57. Factores de riesgo cardiovascular.

Edad y sexo (varn >45 y mujer postmenopusica). Antecedentes en familiares de 1er grado de enfermedad cardiovascular precoz. Aumento LDL. Disminucin de HDL. Diabetes mellitus. Hipertensin arterial. Tabaquismo. Obesidad. Sedentarismo. Hipertrigliceridemia. LDL pequeas y densas. Aumento de Lp(a). Aumento de homocistena. Aumento de PCR. Aumento de fibringeno. Hiperlipemia postprandial.

2. El efecto trmico de los alimentos. Es la energa consumida en los procesos de aprovechamiento de los nutrientes ingeridos. Se reere al 10-15% del gasto energtico basal. 3. La actividad fsica, que puede comprometer desde el 0-50% del gasto energtico total. Slo una minora de pacientes obesos presentan obesidad secundaria cuyas causas aparecen en la tabla siguiente. Tabla 58. Cuadros que cursan con obesidad.
Lesiones hipotalmicas: - Tumor. - Trauma. - Lesin. Endocrinopatas: - Hipercortisolismo. - Hipotiroidismo. - Dcit de GH. - S. del Ovario Poliqustico. - Hiperinsulinismo. S. Genticos: - Prader-Willi. - Laurence-Moon-Bardet-Bield. - Stewart- Morgani. - Down. - Alstrom. - Cohen. - Carpenter. - Pseudohipoparatiroidismo. Inducida por frmacos: - Corticoides. - Hidrazidas. - Fenotiazinas. - Ciproheptadina.

7.3.

Obesidad y su tratamiento.

INTRODUCCIN. La obesidad es la enfermedad metablica ms prevalente del mundo occidental (en pases industrializados es del 10-30% de la poblacin, en Espaa de un 13%) y constituye una causa muy importante de la morbimortalidad en los pases desarrollados. La obesidad aumenta la mortalidad claramente en sus grados severa y mrbida. Existen datos de que la obesidad moderada, incluso la ligera pueden aumentar la mortalidad cardiovascular, una vez excluida la asociacin a otros factores de riesgo. La morbilidad asociada a obesidad viene determinada por la mayor asociacin con DM, HTA, dislipemia, enfermedad vascular, sndrome de apnea del sueo, afectacin osteoarticular, colelitiasis, hernia de hiato, aumento de incidencia de determinados cnceres (varones-colon y prstata y en mujeres- mama, vescula biliar, ovario y tero), aunque falta la conrmacin denitiva de dicha asociacin, alteraciones en la circulacin venosa, mayor riesgo de malformaciones en el tubo neural en los hijos de madres obesas, lesiones cutneas tipo intertrigo y acantosis nigricans, hernias inguinales y abdominales, trastornos psiquitricos (depresin, bulimia...) y anomalas endocrinas (hiperinsulinismo, cortisoluria elevada por hipersensibilidad del eje hipotlamo-hipso-adrenal, disminucin de testosterona por disminucin de la amplitud de los pulsos de LH, disminucin de GH e hiperestrogenismo en mujer por la conversin de androstendiona a estrona en el tejido adiposo perifrico, edad sea avanzada en el nio con adelanto puberal secundario) (MIR 99-00F, 81; MIR 97-98, 178; MIR 95-96, 117; MIR 94-95, 238; MIR 05-06, 184). La distribucin de la grasa corporal es importante en el riesgo cardiovascular. As, un ndice cintura/cadera >1 en el varn o >0,85 en la mujer aumenta el riesgo cardiovascular. A este tipo se le denomina obesidad de tipo androide. La obesidad con distribucin ginecoide comporta menor riesgo cardiovascular. ETIOLOGA. La mayora de los pacientes obesos tienen una obesidad exgena, que de una forma simplista deriva de un balance energtico positivo con un aumento de la ingesta calrica, acompaada o no de descenso del gasto energtico. La regulacin de la ingesta no es del todo bien conocida, aunque se han identicado gran variedad de sustancias que actan estimulando o inhibiendo el apetito en el centro hipotalmico. Dichas sustancias son: triptfano, dopamina, adrenalina, serotonina, noradrenalina, colecistoquinina, neurotensina, calcitonina, glucagn, insulina, endornas, encefalinas, dimorsmo, enterostatina, pptido YY, neuropptido Y, leptina, CRH (Hormona liberadora de corticotropina) y MSH (Hormona estimulante de los melanocitos). Por otro lado, el gasto energtico integra tres conceptos fundamentales: 1. El gasto energtico basal es la energa necesaria para mantener la funcin y la estructura del individuo. Constituye el 60-70% del gasto energtico total.

DIAGNSTICO Y CLASIFICACIN. La asociacin que existe entre obesidad y dislipemia, y tambin con la resistencia insulnica e hiperinsulinemia, deben ser tenidos en cuenta al abordar el paciente obeso.
Tabla 59. Definicin del sndrome metablico.
3 criterios de los 5 siguientes: - Presin arterial > 130/85 - Triglicridos > 150 - HDL <40 varn / <50 mujer - Glucemia ayunas > 110 - Cintura >102 varn / >88 mujer Presencia de DM tipo 2 o IHC o GAA o hiperinsulinemia por encima del cuartil superior de la poblacin y 2 de los siguientes (si no hay alt glucosa se precisan 3 criterios): - Presin arterial > 140/90 - Triglicridos > 150 - HDL <35 varn / <40 mujer - IMC >30 y/o ICC > 0.9 varn / >0.85 mujer. - Microalbuminuria > 20mc/min Obesidad central (cintura >93 varn / >79 mujer europeos, para otras razas son distintos) y 2 de los siguientes: - Presin arterial > 130/85 - Triglicridos > 150 - HDL <40 varn / <50 mujer - Glucemia ayunas >100 o diagnstico previo de DM tipo 2.

ATP-III

OMS

IDF

ATP-III: Adult Treatment Panel III, OMS: organizacin mundial de la salud, IDF: international diabetes federation, DM: diabetes mellitus, IMC: ndice de masa corporal, ICC: ndice cintura-cadera,IHC: intolerancia a hidratos de carbono, GAA: glucemia alterada en ayunas

Se denomina sndrome metablico a la asociacin de varios factores de riesgo cardiovascular, incluidos la obesidad abdominal, dislipemia, hipertensin arterial y alteracin de la glucosa que pueden coexistir en un mismo paciente. Este sndrome, llamado

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Endocrinologa
tambin sndrome X, fue descrito por Reaven en la dcada de 1980 y tiene como sustrato siopatolgico principal la resistencia a la insulina. Existen varias deniciones del sndrome metablico segn la clasicacin que tomemos (ver tabla) (MIR 05-06, 77). No debemos olvidar que la obesidad puede ser una manifestacin de otras enfermedades endocrinolgicas (hipotiroidismo, Cushing, etc.) o formar parte de sndromes genticos o congnitos (Prader-Willi, Laurence-Moon-Bield, etc.) que hay que descartar, y si es el caso, tratar adecuadamente. El ndice de masa corporal (IMC) o de Quetelet se dene como el cociente entre el peso en Kg por la talla al cuadrado en metros (IMC = Peso (Kg) / Talla2 (m) = Kg x m-2). El IMC permite dividir la obesidad en grados (MIR 99-00, 256). Tabla 60. Clasificacin de la obesidad.
18,5-24,9 Grado 1:25-26,9; Grado 2:27-29,9 30-34,9 35-39,9 40-49,9 >50 18,5-24,9 25-29,9 30-34,9 35-39,9 >40 ---

Fluoxetina y derivados: tiles cuando los pacientes tienen conductas bulmicas o sufren depresin asociadas a obesidad. Sibutramina: se trata de un inhibidor de la recaptacin de la 5-HT y de la noradrenalina. Con ello, adems de una disminucin de la ansiedad y un efecto antidepresivo, este frmaco consigue una disminucin del apetito y un aumento del consumo de energa. No parecen haberse demostrado efectos adversos propios de los liberadores de aminas que se utilizaron en el pasado, tales como brosis pulmonar o aparicin de valvulopatas, ni tampoco la existencia de neurotoxicidad. Rimonabant: frmaco de reciente aparicin, no comercializado an en nuestro pas, que es un antagonista de los receptores cannabinoides tipo 1 (mecanismo por el cul inhibe el apetito) y ha demostrado reducciones del peso frente a placebo, al igual que una mejora de los componentes del sndrome metablico en los pacientes que recibieron dicho frmaco.

Frmacos reguladores del metabolismo energtico: el descubrimiento del gen de la leptina hizo concebir esperanzas en un tratamiento ecaz para la obesidad. Los ensayos con la misma no han mostrado ecacia, salvo en las alteraciones en dicho gen o en su receptor (excepcionales en humanos). Fibra diettica: la bra saciante puede utilizarse para disminuir el hambre, ingirindola minutos antes de las comidas. Tambin puede ser necesario administrar bra para evitar el estreimiento. Tabla 61. Objetivos de tratamiento en la obesidad.

IMC normal No intervencin alguna salvo en caso de aumento rpido de peso en los meses previos. Recomendaciones dietticas y ejercicio fsico con vigilancia peridica. En caso de presencia de FRCV asociados est indicada la intervencin para perder 5-10% peso. Dieta hipocalrica y equilibrado con ejercicio fsico y si son necesarios frmacos para conseguir una prdida del 10% estable en los primeros 6 meses. Dieta hipocalrica y equilibrado con ejercicio fsico y frmacos para conseguir una prdida del 10% inicial en los primeros 6 meses. Se recomienda prdida final del 20-30% del peso que en la mayora de las ocasiones slo se consigue con ciruga baritrica.

SEEDO: Sociedad Espaola para el Estudio de la Diabetes y Obesidad; OMS: Organizacin Mundial de la Salud.

TRATAMIENTO. Medidas generales. La obesidad es una enfermedad crnica que precisa de una asistencia prolongada. Puede llegar a ser necesario el tratamiento psicolgico adecuado del paciente. Es preciso valorar otros factores de riesgo cardiovascular, en cuyo caso el tratamiento debe ser ms agresivo. Inicialmente hay que modicar la actitud del paciente y el estilo de vida que ha propiciado la obesidad. No olvidar descartar enfermedades orgnicas o genticas a las que se asocia obesidad. Dieta y ejercicio. La dieta debe ser hipocalrica, equilibrada y aceptada por el paciente y es insustituible en el tratamiento. Inicialmente se utilizan dietas de 800-1.500 Kcal para conseguir una disminucin del peso de aproximadamente un kilo por semana, aunque en algunos casos puede ser aconsejable un ritmo ms gradual (medio kilo en semana). En todo caso, siempre debe individualizarse el tratamiento. El ejercicio fsico moderado y adaptado a las cualidades del paciente es benecioso no slo porque aumenta la prdida de grasa corporal, sino por sus benecios sobre mltiples rganos y sistemas (cardiovascular, sea, articular, respiratoria, etc.) y porque aumenta la esperanza de vida. Es preferible el ejercicio aerbico. Tratamiento farmacolgico. Puede ser necesario en bastantes pacientes, no slo el tratamiento para las dislipemias (ya comentado) y otros factores de riesgo asociados, sino de la obesidad misma. Veamos los ms importantes: Inhibidores de la absorcin (Orlistat): se trata de un inhibidor de las lipasas intestinales, con lo que acta disminuyendo la absorcin de las grasas ingeridas con la dieta, en concreto de aproximadamente un 30%. Es ecaz en la prdida de peso, pues el frmaco junto a la dieta consigue una disminucin mayor de peso que la dieta ms placebo. Su efecto adverso fundamental es la diarrea por esteatorrea, a veces produciendo el abandono teraputico. Sin embargo, no est descrito el dcit de vitaminas liposolubles ni grasas esenciales. Anorexgenos: fundamentalmente se caracterizan por acciones en las que se aumenta la actividad catecolaminrgica o serotoninrgica. Los ms importantes son: - Fenuramina y dexfenuramina: no disponibles en Espaa. Aumentan la activacin del sistema serotoninrgico. El uso combinado con la fentermina, que activa el sistema noradrenrgico, se ha asociado a hipertensin pulmonar y valvulopatas.

Sobrepeso

Obesidad tipo 1 2

Obesidad tipo 3 4

Tratamiento quirrgico. Est indicado en los pacientes con un peso que excede en ms de 45 el peso ideal, haber fracasado en tratamientos no quirrgicos, IMC >40, sobrepeso del 200% mantenido ms de 5 aos, ausencia de trastornos psiquitricos, riesgo quirrgico y anestsico aceptable, y presencia de secuelas serias de la OM como hiperlipidemia, aterosclerosis acelerada, hipoventilacin alveolar (sndrome de PICKWICK), apnea del sueo, esteatosis heptica, infertilidad en mujeres, diabetes, HTA severa, etc. Es importante una historia alimentaria detallada del paciente, ya que ello determina el tipo de ciruga que debemos aplicar. Hay que tener presente que estas tcnicas no estn exentas de complicaciones. Existen mltiples tcnicas quirrgicas, que de forma didctica podemos dividir en: Restrictivas puras. Gastroplastia vertical anillada que es una tcnica que cada vez se practica menos, la banda gstrica ajustable, hoy en da la tcnica restrictiva que va indicndose con ms frecuencia por su ecacia, baja tasa de complicaciones y posibilidad de reversibilidad, o el baln intragstrico, que slo suele emplearse como puente a una ciruga ms denitiva en los obesos mrbidos de gran riesgo quirrgico que precisen una prdida de peso inicial para disminuir dicho riesgo. Tcnicas mixtas o restrictivas parcialmente malabsortivas. el by-pass gstrico con Y de Roux (la tcnica ms empleada en la actualidad) y su variante laparoscpica, ambas de gran eca-

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cia y mucho menos riesgos y complicaciones que las tcnicas malabsortivas tipo by-pass biliopancretico. Tcnicas malabsortivas puras. Antrectoma y gastroyeyunostoma con by-pass biliopancretico (SCOPINARO). Excelente tcnica para conseguir una gran prdida de peso, pero con muchas complicaciones asociadas a la malnutricin que deriva del by-pass enzimtico, motivo por el que se realiza en un porcentaje pequeo de los pacientes con obesidad mrbida (MIR 96-97, 83). Antes de someter al paciente a una de las distintas intervenciones quirrgicas, se debe informar de las posibles complicaciones que pueden ocurrir tanto en el preoperatorio temprano como en fases ms tardas. En ambos periodos la aparicin de vmitos es la complicacin ms frecuente, debiendo instruir al paciente acerca de la dieta que debe tomar de por vida tanto en su composicin como en el volumen. Estas complicaciones pueden mermar severamente la calidad de vida del paciente, debiendo estar seguros de la aceptacin de dicha posibilidad antes de la ciruga.

TEMA 8. TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL CALCIO. 8.1. Hipercalcemia.

ETIOLOGA. El diagnstico diferencial de la hipercalcemia incluye un considerable nmero de etiologas. Las causas ms comunes son la enfermedad paratiroidea (la 1) y las enfermedades malignas (2 causa ms frecuente), que explican el 90% de los casos.
Tabla 63. Causas de la hipercalcemia (MIR 01-02, 77; MIR 00-01, 65; MIR 95-96F 152; MIR 00-01, 260). ,
Exceso de PTH: - Hiperparatiroidismo primario por adenoma, carcinoma o hiperplasia. - Tratamiento con litio. - Hipercalcemia hipocalcirica familiar. Exceso de vitamina D: - Intoxicacin vit. D. - Enfermedades granulomatosas. - Sd. de Williams (hipercalcemia de la infancia). Tumores: - Ostelisis: mama, mieloma, etc. - Paraneoplsica por PTHrp: epidermoides, renal. - Paraneoplsica por vit. D: linfomas. Aumento del recambio seo: - Hipertiroidismo. - Exceso de vitamina A. - Tiacidas. - Inmovilizacin prolongada. En la IRC: - HiperPTH secundario grave. - Intoxicacin aluminio.

Figura 69. Tcnicas de ciruga baritrica.

Tabla 62. Complicaciones de la ciruga baritrica.

TEMPRANAS - Vmitos posprandiales (la ms frecuente). - Fstula anastomtica. - Cada de pelo. - Esteatosis, aumento de enzimas hepticas. TARDAS - Vmitos (la ms frecuente). - Colelitiasis: hasta en el 50%, por ello suele asociarse colecistectoma prolctica. - Anemia: por dcit de vit. B y folatos (33%), microctica (10%), macroctica (10%). - lcera. - Reujo gastroesofgico. - Dolor abdominal. - Inclusin del material protsico. - Problemas nutricionales. - Problemas neurolgicos: neuropata perifrica, WernickeKorsakoff. - Dcit de cidos grasos. - Inadecuada prdida de peso.

CLNICA. La hipercalcemia, independientemente de su causa, produce cansancio, depresin, confusin mental, anorexia, nuseas y vmitos, estreimiento, hipotona, letargia, defectos reversibles del tbulo renal, aumento de la diuresis, alteraciones electrocardiogrcas (acortamiento QT) y a veces, arritmias cardacas. La hipercalcemia persistente asociada a niveles normales o altos de fosfatos puede producir calcicacin en vasos, articulaciones, crnea, rin, etc. Suele existir hipercalcemia sintomtica con niveles de calcio entre 11,5 y 12,5 mg/dl, la hipercalcemia grave (>15 mg/dl) constituye una urgencia mdica. A continuacin se desarrollarn algunas de las causas ms frecuentes de hipercalcemia. HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO. 1. ETIOLOGA. El hiperparatiroidismo primario (HPP) es la causa ms frecuente de hipercalcemia. La incidencia en la poblacin general es aproximadamente de 0,05-0,1% y se desarrolla cuatro veces ms en mujeres que en hombres (MIR 97-98, 137). Est causado por un adenoma paratiroideo nico o mltiple en un 80-85% de los casos (MIR 9900, 74), mientras que la hiperplasia se encuentra en un 15-20% de los casos. Ambas formas de enfermedad pueden aparecer de forma espordica o como trastornos familiares: MEN 1 y MEN 2a. El carcinoma paratiroideo es muy poco frecuente. 2. CLNICA. La mayora de los casos diagnosticados en la actualidad son asintomticos, siendo descubierta la hipercalcemia como una observacin

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meramente fortuita. Existe HTA en el 50-70% de los pacientes. Es ms frecuente el ulcus pptico y la gastritis. Puede existir pancreatitis aguda y colelitiasis. Otras manifestaciones son: cefalea, astenia, depresin, anemia, queratopata en banda, estreimiento, debilidad muscular proximal, poliuria , gota y condrocalcinosis. Pero los dos grupos ms representativos de manifestaciones son: Enfermedad sea. La forma ms grave (ostetis brosa qustica) es actualmente poco frecuente, se caracteriza por la aparicin de quistes seos en los huesos largos o tumores pardos (acmulos de osteoclastos gigantes multinucleares). Otros cambios son: osteopenia, que puede ser generalizada o circunscrita (crneo en sal y pimienta) y fenmenos de resorcin subperistica (zona radial de la falange media de los dedos de la mano) o global (clavcula). Aunque la ostetis brosa qustica completa es rara, en la mayora de los pacientes con HPP existen alteraciones en el recambio seo, con prdida progresiva del mineral seo con osteopenia (se pierde selectivamente el hueso cortical). La afectacin sea puede ser silente o producir dolor local e incluso fracturas patolgicas. Afectacin renal. Puede existir nefrolitiasis (clculos de oxalato y fosfato clcico) y nefrocalcinosis (por depsitos de cristales clcicos que a largo plazo puede producir insuciencia renal y trastornos de la concentracin urinaria) (MIR 97-98, 258). Caractersticamente, la enfermedad sea y la enfermedad renal producidas por el HPP no se dan a la vez. Los pacientes del primer grupo tienden a presentar tumores mayores y niveles de PTH ms altos, mientras que los pacientes con nefrolitiasis suelen tener adenomas ms pequeos, menores niveles de PTH y una duracin ms larga de la enfermedad. La hipercalcemia est presente en casi todos los pacientes. En el HPP normocalcmico la determinacin de calcio inico puede resultar muy til. Hipofosfatemia. Niveles elevados de PTH (anlisis sensible, PTH intacta o inmunorreactiva). Acidosis metablica (eliminacin de bicarbonato). Vitamina D y sus metabolitos suelen estar altos. En orina: hipercalciuria, disminucin de la reabsorcin tubular de fosfatos, AMPc urinario aumentado.

Diagnstico de localizacin. No es obligada la realizacin de una prueba de localizacin preoperatoria, ya que la exploracin quirrgica por un cirujano experto es la mejor opcin. Sin embargo, la localizacin previa permite la realizacin de ciruga mnimamente invasiva, con reduccin del tiempo quirrgico, y ms recientemente, el abordaje unilateral con anestesia local (MIR 00-01F, 122). Ecografa cervical y gammagrafa con Tc-sesta-mibi: en la actualidad la combinacin de ambas tcnicas ofrece la mayor rentabilidad diagnstica. Otras tcnicas como la TC o RM son inferiores a las anteriores y estn en desuso. La localizacin intraoperatoria es la mejor opcin, incluso la reciente introduccin de sondas con istopos radiactivos o la determinacin intraoperatoria de PTH para constatar la reseccin con xito son opciones con gran futuro en esta patologa. 4. TRATAMIENTO. Tratamiento mdico. Si la hipercalcemia es grave y sintomtica, es necesario reducir el nivel de calcio rpidamente (ver tratamiento mdico de la hipercalcemia). Si, como ocurre en la mayora de los pacientes, la hipercalcemia no es sintomtica, es suciente con una hidratacin ecaz para reducir los niveles de calcio por debajo de 11,5 mg/dl. Habitualmente el problema consiste en decidir si el paciente con HPP requiere o no la intervencin quirrgica. En los pacientes de ms de 50 aos asintomticos que no desean ser operados, con mnima elevacin del calcio, y con funcin renal y masa sea prcticamente normales, puede estar justicada la vigilancia (deben ser controlados peridicamente, sobre todo funcin renal y masa sea). Dentro de este grupo de edad, en las mujeres menopusicas la administracin de estrgenos retrasa la desmineralizacin sea. Tratamiento quirrgico. La ciruga es el nico tratamiento curativo del HPP Si existe adenoma paratiroideo se extirpa la . glndula adenomatosa, siempre realizando la exploracin del resto de las glndulas que se suelen biopsiar. En la hiperplasia, el tratamiento quirrgico es ms problemtico y existen varias tendencias de abordaje (paratiroidectoma total con implante en los msculos del antebrazo o esternocleidomastoideo, paratiroidectoma subtotal) (MIR 01-02, 69). Tabla 64. Indicaciones de ciruga en el Hiperparatiroidismo Primario (Workshop 2002) (MIR 99-00F, 88).
Menores de 50 aos. Mayores de 50 aos con alguna de las siguientes: - Calcio srico 1 mg/dl por encima del nivel mximo del laboratorio, es decir, mayor de 11,5 mg/dl en plasma. - Historia de un episodio de hipercalcemia potencialmente letal, enfermedad neuromuscular grave o fracturas. - Reduccin del aclaramiento de creatinina en ms del 30%. - Existencia de clculos renales en las Rx abdominales o nefrolitiasis recidivante. - Calciuria superior a 400 mg/da. - Reduccin de la masa sea ms de 2,5 desviaciones tpicas en la densitometra (usando t score).

Figura 70. Lesiones seas en el hiperparatiroidismo primario. Resorcin sea en cortical de falanges y ostetis fibrosa qustica (tumores pardos) en metacarpianos y metatarsianos.
3. DIAGNSTICO. Diagnstico bioqumico. Los puntos 1 y 3 son los ms importantes para el diagnstico del HPP.

Un hecho importante a considerar tras el tratamiento quirrgico del HPP es la hipocalcemia postoperatoria. Despus de la ciruga, el calcio srico suele disminuir en un plazo de 24 horas, normalizndose a los 3-5 das. La hipocalcemia postoperatoria es grave en caso de ostetis brosa qustica (sndrome del hueso hambriento) o cuando se lesionan todas las glndulas paratiroideas durante

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la ciruga. La hipocalcemia, que puede ser un indicador del buen resultado de la ciruga, cuando es leve requiere suplementos de calcio en la dieta y tambin por va oral. El tratamiento parenteral con calcio es necesario cuando aparece hipocalcemia sintomtica y signos de Trousseau y Chvostek positivos y calcio inferior a 8 mg/dl. Si la necesidad de calcio parenteral se alarga durante ms de 2 3 das, hay que comenzar tratamiento con suplementos de calcio oral y vitamina D3. Siempre es necesario monitorizar los niveles de magnesio, ya que el dcit de magnesio puede alterar la secrecin de PTH.
Ca + P asintomtico PTHi ELEVADA Criterios quirrgicos?
Hidratacin - T.H.S. - Biofosfatos. - Moduladores selectivos del receptor estrognico. - Calciomimticos.

res que estimulan la resorcin osteoclstica del hueso. La PTHrP parece ser el responsable de la hipercalcemia asociada a tumores epidermoides (son los que ms frecuentemente se asocian a hipercalcemia) de pulmn, rin y aparato genitourinarios y algunos tumores mamarios. Algunos linfomas, sobre todo los de clulas B, muestran niveles aumentados de 1,25 (OH)2 D3, que puede ocasionar hipercalcemia. Tambin algunos linfomas parecen cursar con hipercalcemia grave asociada a niveles altos de PTHrP . Por superposicin de los anteriores mecanismos. Produccin ectpica de PTH por algunos tumores? Tan slo uno o dos casos aislados de tumores pulmonares (muy raro).

NO

SI

Gamma Tc-sesta-MIBI Ecografa cervical Ciruga

2. DIAGNSTICO. El diagnstico de la hipercalcemia secundaria a un tumor no es difcil, porque en la mayora de los casos los sntomas relacionados con el tumor (prdida de peso, fatiga, debilidad) son maniestos antes del descubrimiento de la hipercalcemia. Los datos bioqumicos ms caractersticos son: hipercalcemia con niveles de PTH (tcnica ultrasensible) bajos o indetectables (la hipercalcemia inhibe la secrecin de PTH), concentraciones normales o bajas de vitamina D (excepto si se produce por el tumor) y niveles de PTHrP elevados (si es el caso). El tratamiento de la hipercalcemia paraneoplsica va dirigido al control del tumor. El tratamiento convencional de la hipercalcemia se puede aplicar en los casos ms graves y agudos.

Figura 71. Actitud ante el hiperparatiroidismo primario.

HIPERCALCEMIA HIPOCALCIRICA FAMILIAR. La hipercalcemia hipocalcirica familiar o hipercalcemia benigna familiar es un trastorno poco frecuente que se confunde con frecuencia con el HPP La base metablica de esta enfermedad se debe . a una mutacin en el receptor de calcio de las paratiroides y del tbulo renal. Su herencia es autosmica dominante (cromosoma 3) y suele aparecer a edad temprana, permaneciendo asintomticos en la mayora de los casos. Las caractersticas bioqumicas de este cuadro son: excrecin urinaria de calcio y magnesio reducida, (reabsorcin renal de calcio superior a 99%), hipercalcemia, hipermagnesemia, PTH inmunorreactiva elevada (aunque los niveles son normales o bajos para el mismo grado de elevacin del calcio respecto al HPP) y metabolismo de la vitamina D normal. No es recomendable la ciruga ni tampoco el tratamiento mdico para reducir el calcio, ya que la mayora son asintomticos y las medidas anteriores no suelen corregir la hipercalcemia, a no ser que se produzca hipoparatiroidismo postquirrgico. HIPERCALCEMIA NEOPLSICA. Despus del HPP es la segunda causa ms comn de hipercalcemia , y la ms frecuente en pacientes hospitalizados (MIR 99-00F, 75). Es de aparicin frecuente, generalmente grave y difcil de tratar. Su patogenia es multifactorial, se relaciona con la enfermedad maligna subyacente, y cuando se desarrolla, suele ser un signo de mal pronstico en las enfermedades avanzadas. Aunque el tumor maligno suele ser evidente, a veces la hipercalcemia es la manifestacin de un tumor oculto. Como en otros trastornos, la inmovilizacin y la deshidratacin pueden contribuir al desarrollo y empeoramiento de la hipercalcemia. 1. FISIOPATOLOGA. Los mecanismos implicados en la aparicin de la hipercalcemia tumoral son: Destruccin sea local. Los tumores slidos (sobre todo el cncer de mama) producen hipercalcemia por destruccin osteoltica mediada por productos tumorales secretados de forma local (prostaglandinas de la serie E). El mieloma mltiple y otras enfermedades malignas hematolgicas que invaden la mdula sea tambin producen destruccin sea por mediadores diferentes a los tumores slidos (factor activador de osteoclastos, factor de necrosis tumoral, interleuquina 1, linfotoxina). Mediacin humoral. Los tumores slidos que no inltran hueso pueden producir hipercalcemia mediante la secrecin de facto-

Figura 72. Diagnstico diferencial de la hipercalcemia.

HIPERCALCEMIA ASOCIADA A INSUFICIENCIA RENAL. HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO. El hiperparatiroidismo secundario (HPS) se caracteriza por una hipersecrecin de PTH secundaria a una resistencia parcial a las acciones de la hormona. El HPS se observa en pacientes con insuciencia renal crnica, osteomalacia (dcit de vit. D, escasa ingesta diettica o exposicin insuciente a la luz solar; enfermedades del intestino delgado con malabsorcin, enfermedad hepatobiliar, insuciencia pancretica crnica; tratamiento anticonvulsivo; trastornos del metabolismo de la vitamina D, etc.) y pseudohipoparatiroidismo (resistencia a la accin de la PTH). La hipocalcemia es el detonador comn del HPS y las manifestaciones clnicas varan segn la causa. 1. FISIOPATOLOGA. La tendencia inicial a la hipocalcemia en la enfermedad renal se debe a dos causas: retencin de fsforo y disminucin de los niveles de 1,25 (OH)2 D3, por escasa sntesis. Ambos trastornos disminuyen la respuesta sea a la PTH. El estmulo continuado sobre la secrecin de PTH hace que las glndulas paratiroides se hiperplasien (algunas incluso se vuelven autnomas: hiperparatiroidismo terciario). Los pacientes con insuciencia renal presentan hiperfosfatemia con niveles normales o moderadamente bajos de calcio (por el efecto hipocalcemiante del fsforo y por la disminucin de la disponibilidad del calcio seo). Cuando existe HPS muy severo, los enfermos muestran sin embargo hiperfosfatemia con hipercalcemia (ya que la hipersecrecin de PTH supera la resistencia sea). 2. CLNICA. Los pacientes adems de hiperfosfatemia y calcio normal o ligeramente elevado, presentan dolor seo, calcicaciones ectpicas y prurito. La enfermedad sea en los pacientes con HPS e insuciencia renal se denomina osteodistroa renal (vrtebras en jersey de rugby).

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3. TRATAMIENTO. El tratamiento mdico del HPS asociado a insuciencia renal consiste en la reduccin de la ingesta de fosfato en la dieta (MIR 99-00, 69), en la administracin de anticidos no absorbibles que disminuyen la absorcin intestinal de fsforo (hidrxido de aluminio) o anticidos que contengan calcio y la administracin de calcitriol, que inhibe la secrecin de PTH. En situaciones avanzadas, es necesaria la ciruga si existe crecimiento importante de las glndulas paratiroides. DIAGNSTICO DIFERENCIAL DE LA HIPERCALCEMIA. El diagnostico diferencial de la hipercalcemia se debe establecer en primer lugar de acuerdo a criterios clnicos. Los aspectos clnicos ms importantes son: 1) La presencia o ausencia de sntomas: en la hipercalcemia asociada a cncer suelen existir sntomas del cncer y de la hipercalcemia, el HPP cursa con hipercalcemia asintomtica en ms del 90% de los casos. 2) Los datos de cronicidad: si la hipercalcemia dura ms de un ao, habitualmente se puede descartar un tumor maligno como causa. El diagnstico denitivo de la causa de hipercalcemia se realizar, no obstante, de acuerdo a los datos de laboratorio. Tericamente el anlisis de los niveles de PTH permite separar los distintos grupos: en la hipercalcemia relacionada con la glndula paratiroides, se elevan en ms del 90% de las ocasiones. Las determinaciones de PTH son por el contrario indetectables o disminuyen en la hipercalcemia paraneoplsica (adems suele ser de presentacin aguda) y son indetectables o normales en la hipercalcemia relacionada con la vitamina D o con un recambio seo elevado (suele ser de presentacin crnica). Tabla 65. Indicaciones paratiroidectoma en IRC. Hipercalcemia severa. Enfermedad sea progresiva denida radiolgica o histolgicamente. Prurito que no responde a dilisis y tratamiento mdico. Calcicaciones extraesquelticas Miopata sintomtica no explicada por otras causas. TRATAMIENTO MDICO DE LA HIPERCALCEMIA. Los principios generales para el control de la hipercalcemia incluyen: la correccin de la deplecin de volumen y la deshidratacin, la correccin de las anomalas hidroelectrolticas, disminucin de la ingesta de calcio (sobre todo si la absorcin de calcio est aumentada, como ocurre en la sarcoidosis y en la intoxicacin por vit. D), y tratar el factor desencadenante, si se puede. (MIR 05-06, 75) La seleccin del tratamiento depende de la enfermedad de base, la gravedad de la hipercalcemia, los niveles de fosfato y la funcin renal, heptica y de la mdula sea. Los ms utilizados en el control agudo de la hipercalcemia son: hidratacin, bifosfonatos y calcitonina. En el tratamiento crnico de la hipercalcemia, un tratamiento satisfactorio suele ser la restriccin de calcio de la dieta, la hidratacin agresiva oral y posiblemente los bifosfonatos. Algunos tratamientos ecaces (mitramicina, fosfato oral, corticoides) poseen una toxicidad importante.

8.2.

Hipocalcemia.
Tabla 67. Causas de hipocalcemia (MIR 96-97F, 78).

Ausencia de PTH: - Hipoparatiroidismo hereditario o adquirido. - Hipomagnesemia. Ineficacia de PTH: - Insuciencia renal crnica. - Ausencia o inecacia de vit. D: desnutricin, raquitismos tipo I y II, malabsorcin, anticomiciales. - Pseudohipoparatiroidismo. Superacin de la actividad de PTH: - Hiperfosfatemia aguda grave: lisis tumoral, rabdomilisis, FRA. - Sd. hueso hambriento (tras paratiroidectoma).

ETIOLOGA. La hipocalcemia crnica es mucho menos frecuente que la hipercalcemia. Puede existir hipocalcemia transitoria en algunas enfer-

Tabla 66. Tratamiento mdico hipercalcemia (MIR 02-03, 114; MIR 99-00F 79; MIR 95-96, 61). ,
Horas. Durante la infusin. Durante la infusin.

Aumentar las prdidas urinarias de Siempre es necesaria. calcio. Accin rpida. Diuresis forzada. Aumentar las prdidas urinarias de calcio. Descompensacin cardaca. Vigilar electrolitos.

Horas.

Horas.

2-3 das.

Aumentar el flujodel calcio hacia el Accin rpida. hueso. Taquifilaxia. Disminuir la resorcin sea.

Horas.

Durante su uso y las 24-48 h. siguientes.

Extrae el calcio del dializado.

Muy til en la insuficiencia renal. Hiper/hipofosfatemia. Fiebre (20%). Se utilizan sobre todo los de 2 generacin, ms potentes. Activos slo en hipercalcemia tumoral ( T. hematolgicos) o exceso de vitamina D. No til en HPP. Potente. Alta toxicidad. Hemorragias.

1-2 das.

Entre 14-15 das.

Disminuye la resorcin sea al inhibir la accin del osteoclasto.

3-5 das.

Das, semanas.

Accin antiinflamatoria y control de tumor de base (mieloma, linfoma). Control de vitamina D.

3-4 das.

Das.

Disminuir la resorcin sea.

Horas.

Dismininuir la absorcin de calcio Alta potencia (i.v.). intestinal. Escasa toxicidad si P < 4 mg/dl. Durante su empleo. Aumentar el flujo de calcio hacia el Uso limitado: hipocalcemia grave y hueso. calcificaciones ectpicas.

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medades graves, sepsis, quemaduras, insuciencia renal aguda y transfusiones numerosas con sangre citrada. Algunos frmacos producen hipocalcemia: heparina, glucagn, protamina. Los pacientes con pancreatitis aguda presentan hipocalcemia durante la inamacin aguda. MANIFESTACIONES CLNICAS DE LA HIPOCALCEMIA. Los sntomas neuromusculares y neurolgicos constituyen las manifestaciones ms frecuentes de la hipocalcemia crnica y comprenden espasmos carpopedales, espasmos musculares, y en los casos ms extremos, espasmos larngeos y convulsiones. Se ha descrito la posibilidad de parada cardiorrespiratoria y aumento de la presin intracraneal con papiledema. Las alteraciones intelectuales crnicas consisten en irritabilidad, trastornos de la memoria, depresin y psicosis. El intervalo QT del ECG se prolonga, la onda T se invierte, a diferencia de la hipercalcemia. Pueden aparecer arritmias por disminucin de la ecacia de los digitlicos. Se aprecian espasmos intestinales y malabsorcin crnica. Los signos de Trousseau y de Chvostek sirven para conrmar una tetania latente. La manifestacin ocular ms comn en la hipocalcemia crnica es el desarrollo de cataratas. Otra caracterstica de la hipocalcemia crnica es la calcicacin de los tejidos blandos, de los ganglios basales y la exostosis. PSEUDOHIPOPARATIROIDISMO. El trmino pseudohipoparatiroidismo (SHP) se emplea para describir varios trastornos hereditarios en los que existe una resistencia en el rgano diana a la accin de la PTH. Existen dos formas principales de este trastorno, los tipos I (Ia y Ib) y el SHP tipo II. SHP tipo Ia. Es la forma ms frecuente de SHP Este trastorno se . caracteriza por la presencia de anomalas somticas caractersticas que incluyen estatura baja, cara redondeada, obesidad, pseudo-pterigium colli y acortamiento del 4 y 5 metacarpiano. Puede existir o no retraso mental. Este cuadro se conoce como osteodistroa hereditaria de Albright. Los pacientes tienen un calcio bajo con fsforo alto, al igual que los pacientes con HipoPTH, sin embargo los niveles de PTH son altos. La alteracin bioqumica de esta enfermedad reside en un defecto en la funcin de la protena Gs por una mutacin inactivante (crom 20). Dado que muchos otros pptidos actan por esa va, no es infrecuente que se asocie a otros defectos de funcin hormonal: hipotiroidismo (resistencia TSH), amenorrea (resistencia GnRH), diabetes inspida nefrognica (resistencia a ADH). Se conoce como pseudopseudohipoparatiroidismo a aquel cuadro que clnicamente tiene las caractersticas somticas de la osteodistroa de Albright, pero que es normocalcmico y tiene una respuesta normal a la infusin con PTH (ver diagnstico). SHP tipo Ib. Las manifestaciones bioqumicas son similares al tipo Ia, pero carecen de las caractersticas somticas asociadas con la osteodistroa. El defecto bioqumico de este proceso no se conoce, las mediciones de protena G son normales, pero existe tambin una incapacidad para sintetizar AMPc nefrognico en respuesta a PTH (ver diagnstico). SHP tipo II. Este trastorno es bastante raro. Los pacientes no presentan tampoco las caractersticas somticas del morfotipo Albright, tienen hipocalcemia con hiperfosfatemia y PTH alta, pero son capaces de inducir la produccin de AMPc nefrognico sin respuesta fosfatrica tras la infusin de PTH, lo cual indica que el defecto para la accin de la hormona reside en un lugar situado ms all de la produccin de AMPc. Tabla 68. Caractersticas diferenciales del hipoparatiroidismo y el pseudoparatiroidismo.
S S S S No baja alta alta alta normal + + + + + No S No No S

Figura 73. Diagnstico direrencial de la hipocalcemia.

HIPOPARATIROIDISMO. HipoPTH postquirrgico. Es la causa ms frecuente de dcit de PTH, hay que distinguir entre el hipoPTH permanente (por extirpacin de todo el tejido paratiroideo) y el hipoPTH funcional, que resulta tras la extirpacin de un adenoma productor de PTH o tras una intervencin quirrgica de tiroides (MIR 99-00F, 84). HipoPTH transitorio. La hipomagnesemia tambin puede ser causa de un hipoPTH funcional. Hipoparatiroidismo idioptico. Es un trastorno poco frecuente, en comparacin con otras causas de hipocalcemia. Existen dos variedades, una forma de defecto aislado de la funcin paratiroidea y una forma de hipoparatiroidismo que se asocia a otras endocrinopatas (sndrome poliglandular autoinmune tipo 1). Existe una forma de hipoPTH hereditario, sin anomalas asociadas y de aparicin familiar. Formas poco frecuentes de dcit de PTH. - El sndrome de Di George se caracteriza por ausencia de las glndulas paratiroideas, asociado a una displasia tmica y malformaciones cardiovasculares (por falta de desarrollo de la 3 y 4 bolsa farngea en el embrin). - El sndrome de Kearn-Sayre, en el que el hipoPTH se asocia a degeneracin retiniana, ataxia, oftalmoplejia y miopata. - Hemocromatosis (por inltracin de hierro en el tejido paratiroideo) y en la enfermedad de Wilson (por inltracin de cobre). - HipoPTH transitorio post I-131 para el tratamiento del hipertiroidismo. - Metstasis tumorales en las glndulas paratiroides.

HIPOMAGNESEMIA. La hipomagnesemia grave se asocia a hipocalcemia grave. El restablecimiento de los niveles de magnesio conduce a una rpida normalizacin de los niveles de calcio. Existen dos mecanismos por los que la hipomagnesemia puede producir hipocalcemia: alteracin de la secrecin de PTH (paradjicamente) y disminucin de la respuesta perifrica a esta. La hipomagnesemia se clasica como primaria o secundaria. La hipomagnesemia primaria se produce por defectos de absorcin intestinal o renal de carcter hereditario. Ms frecuentemente aparece hipomagnesemia secundaria por dcits nutricionales, enfermedades intestinales y renales adquiridas, as como el uso de diurticos. Las causas ms frecuentes de hipomagnesemia son el alcoholismo crnico con ingesta nutricional pobre, los sndromes de malabsorcin intestinal y la utilizacin de nutricin parenteral sin aporte de magnesio. El tratamiento consiste en la administracin de magnesio por va i.v. en los dcits severos o con hipocalcemia severa, junto con suplementos orales de magnesio, a veces durante mucho tiempo (MIR 97-98; 202). OTRAS CAUSAS DE HIPOCALCEMIA. Debemos considerar como causa de hipocalcemia tambin: Insuciencia renal crnica (ver hiperparatiroidismo secundario).

Figura 74. Alteraciones en la va de accin de la PTH en el pseudohipoparatiroidismo.

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Dcit de vitamina D por problemas dietticos o por escasa exposicin solar. Tratamiento con frmacos anticonvulsivos, que aumentan la transformacin heptica de vit. D en compuestos inactivos. La difenilhidantona tiene adems un efecto inhibitorio sobre la absorcin intestinal de calcio. Raquitismo dependiente de vitamina D. Hiperfosfatemia aguda y grave: aparece en situaciones de gran destruccin celular, hipotermia, insuciencia heptica aguda, y enfermedades malignas hematolgicas. Malabsorcin intestinal: se asocia a hipofosfatemia (MIR 95-96, 140). La segunda manifestacin ms frecuente en el MEN 1 es la neoplasia de los islotes pancreticos y suele presentarse a la vez que la afectacin paratiroidea. Aproximadamente el 40% de los pacientes con MEN 1 son portadores de tumores hiposarios. Estos tumores son multicntricos, lo que diculta el tratamiento quirrgico. El tumor ms frecuente es el prolactinoma, seguido del productor de GH. Pueden existir menos frecuentemente tumores productores de ACTH (es importante diferenciar la enfermedad de Cushing de la produccin de ACTH o CRH ectpico por otros tumores del MEN). Tabla 69. Asociaciones en el MEN 1. (MIR 01-02, 75; MIR 00-01F, 120; MIR 05-06, 76).

1. Hiperplasia/adenoma paratiroideo (90%). 2. Tumor enteropancretico (70%). Gastrinomas (40%). Polipptido pancretico (20%). Insulinoma (10%). Otros ms raros (vipoma, glucagonoma, etc.) 3. Tumores hipofisarios (40%). Prolactinoma (20%). Acromegalia (5%). Combinado de prolactina y GH (5 % ). No secretor (5%). Otros ( TSH, etc.). 4. Adenomas no funcionantes de suprarrenal (25%).

DIAGNSTICO. La hipocalcemia crnica ocurre en pocos trastornos, generalmente por ausencia o resistencia a la PTH (HipoPTH y SHP). Hipocalcemia de inicio reciente en un adulto sugiere dcits nutricionales, enfermedades renales o alteraciones intestinales que provocan inecacia de la vit D. Existe hipocalcemia con hiperfosfatemia asociados a HipoPTH y SHP, y tambin en la insuciencia renal inicialmente. Hipocalcemia con hipofosfatemia aparecer asociada a inecacia de la vit D (tratamiento anticonvulsivo, malabsorcin intestinal, dcit de vit D) y tambin en la hipomagnesemia. Niveles de PTH variables. En el hipoPTH, PTH baja o indetectable. En el SHP, niveles de PTH elevados. Hay que descartar la existencia de hipomagnesemia. Equilibrio cido-base: normal o con tendencia a la alcalosis. Orina. Hipercalciuria, aumento de la reabsorcin de fosfatos en el HipoPTH. Vitamina D y sus metabolitos. Generalmente bajos. Test de infusin de PTH (Test de Ellsworth-Howard). Esta prueba nos permite diferenciar el hipoPTH de los SHP. Consiste en la administracin de PTH y la medicin de la respuesta renal a la accin de PTH, midiendo fsforo y generacin de AMPc urinario. TRATAMIENTO. El tratamiento crnico del hipoPTH (hereditario o postquirrgico) o del SHP se basa en el empleo de vitamina D o de sus metabolitos y en los suplementos de calcio. Los pacientes con hipoPTH deben recibir 2 a 3 g de calcio elemental por da. Para el tratamiento con vitamina D podemos utilizarla a ella o a sus metabolitos (colecalciferol - vit. D3, ergocalciferol-vit. D2). El calcitriol tiene una vida ms corta y es ms potente. Es de eleccin en caso de hipoparatiroidismo o insuciencia renal ante la incapacidad de hidroxilaxin renal de la 25 (OH) vitamina D que acontece en estos casos. Los pacientes con hipoPTH necesitan habitualmente dosis altas de vit D. Otro grupo de frmacos utilizados pueden ser los diurticos tiacdicos, que reducen la eliminacin urinaria de calcio, permitiendo disminuir la dosis de calcio y vitamina D; este tratamiento protege de la formacin de clculos renales.

1. Angiofibromas faciales (85%). 2. Colagenomas (70%). 3. Lipomas (30%).

Casi todos los sujetos que heredan el gen mutante del MEN 1 presentarn afectacin al menos en uno de los rganos citados. La mayora de los pacientes precisan ciruga sobre dos o ms glndulas endocrinas a lo largo de la vida. En el caso del hiperparatiroidismo, adems de las condiciones habituales que condicionan la ciruga, existe un criterio adicional y es que la hipercalcemia puede estimular la liberacin de gastrina y la aparicin de un sd. de Zollinger-Ellison. El tratamiento de los tumores de clulas pancreticas se plantea en el siguiente captulo. El tratamiento de los tumores hiposarios productores de GH, ACTH o de los no funcionantes, es quirrgico. El tratamiento con bromocriptina en los tumores hiposarios productores de PRL es satisfactorio en la mayora de los casos. NEOPLASIA ENDOCRINA MLTIPLE TIPO 2 (MEN 2). La asociacin de carcinoma medular de tiroides y feocromocitoma se puede subdividir en dos sndromes principales: el MEN 2A, que consiste en la asociacin de carcinoma medular de tiroides (CMT), hiperparatiroidismo y feocromocitoma. Existen subvariantes del MEN 2A, el carcinoma medular de tiroides familiar y el MEN 2A asociado a amiloidosis tipo liquen cutneo. En el MEN 2B, CMT y feocromocitoma se asocian a neuromas mucosos, ganglioneuromatosis intestinal y rasgos marfanoides. El locus de las cuatro variantes del MEN 2 se ha localizado en el cromosoma 10. El screening peridico de los familiares de pacientes afectos de MEN 2, si bien clsicamente se haca mediante la medicin de la respuesta de calcitonina a la pentagastrina o al calcio, hoy se realiza mediante estudio gentico. Para ello se estudian las mutaciones que existen en el protooncogen RET, utilizando clulas de sangre perifrica. Est indicado en todos los familiares de primer grado (MIR 98-99F, 199). Cuando la prueba da positiva, una tiroidectoma precoz puede evitar la muerte por CMT. MEN tipo 2A (sd. de Sipple). El CMT es la manifestacin ms frecuente. Esta neoplasia se localiza de forma caracterstica en la unin del tercio superior y los dos tercios inferiores de cada lbulo tiroideo. Este tumor suele aparecer en la infancia y comienza como una hiperplasia de clulas C. El feocromocitoma se presenta aproximadamente en el 50% de los pacientes con MEN 2A. Tiene dos caractersticas diferenciales del feocromocitoma aislado: con frecuencia es bilateral (50%) y produce mucha mayor cantidad de adrenalina que noradrenalina. El hiperparatiroidismo (la forma ms frecuente es la hiperplasia) aparece en el 15-20% de los pacientes con MEN 2A (MIR 97-98F, 31).

TEMA 9. TRASTORNOS QUE AFECTAN A SISTEMAS ENDOCRINOS MLTIPLES. 9.1. Trastornos neoplsicos que afectan a mltiples rganos endocrinos.

NEOPLASIA ENDOCRINA MULTIPLE TIPO 1 (MEN 1). El MEN 1 o sndrome de Wermer consiste en la asociacin de hiperparatiroidismo, adenoma de hipsis y tumores de clulas de los islotes pacreticos. El sndrome se hereda con carcter autosmico dominante. Se ha localizado el locus del MEN tipo 1 en una regin del cromosoma 11. Dicho gen pertenece a los genes de supresin tumoral. El MEN1 se debe a una mutacin que inactiva este gen que, junto con una segunda mutacin somtica, produce el sndrome. La menina, su producto, no tiene todava funciones concretas conocidas. Sin embargo, el estudio gentico no est universalmente indicado, como ocurre en el MEN2, en el que la tiroidectoma prolctica se realiza antes de la aparicin de cncer de tiroides en edades tempranas. El hiperparatiroidismo es ms frecuente, sus caractersticas no dieren de las del hiperparatiroidismo espordico. La hiperplasia paratiroidea es la causa ms frecuente de hiperparatiroidismo en el MEN 1, aunque tambin se han descrito adenomas.

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Tabla 70. Asociaciones del MEN 2.

renciada, siendo capaces de sintetizar monoaminas y hormonas peptdicas.

MEN 2A

Carcinoma medular tiroides (90%). Feocromocitoma (50%). Hiperplasia/adenomas paratiroides (30%). Carcinoma medular familiar aislado.

10.1. Gastrinoma. Sd. de Zollinger-Ellison.

Ver captulo de Digestivo.

C MF

10.2. Insulinoma.
Ver Tema de Hipoglucemias.

Con amilodosis Lesin pr ur iginosa en dorso liquenoide cutnea superior. Con enfermedad de Hirschsprung MEN 2A o CMF con agangliosis colnica.

10.3. Vipoma. Sd. de Werner-Morrison.

Los tumores productores de VIP son los tumores pancreticos procedentes de las clulas D ms frecuentes (clulas D1). A diferencia de gastrinomas e insulinomas, suelen alcanzar un gran tamao, ya que clnicamente tardan en manifestarse. Suelen ser malignos y el 60% presentan metstasis cuando se diagnostican. Se ha descrito asociado a MEN 1, aunque no hay una relacin constante entre estos dos sndromes. Un 10-15% de los vipomas son extrapancreticos, originndose en las clulas neuroendocrinas de las mucosa intestinal y a lo largo de las cadenas simpticas.

ME N 2 B Marfanoide

CMT, feocromocitoma, ganglioneuromatosis intestinal y mucosa. Idem con hbito marfanoide.

MEN tipo 2B. El CMT del MEN 2B es similar al del 2A, excepto por su carcter agresivo. Puede haber producido metstasis antes del ao de edad. Los neuromas de las mucosas constituyen el rasgo ms caracterstico (punta de la lengua, prpados y tubo digestivo), y deben ser diferenciados de los neurobromas que aparecen en la neurobromatosis.

9.2.

Sndromes poliglandulares autoinmunes.

El PGA tipo 1 no presenta asociaciones con HLA y se hereda con carcter autosmico recesivo (gen AIRE, cromosoma 21). El sndrome PGA tipo 2 se asocia con los haplotipos HLA DR3/DR4 y presenta una herencia polignica. Tabla 71. Asociacin de enfermedades en los sndromes poliglandulares autoinmunitarios (MIR 00-01, 73).
PGA 1. - Candidiasis mucocutnea. - Hipoparatiroidismo. - Adrenalitis autoinmune. - Otros: hipogonadismo, alopecia areata, hipotiroidismo, malabsorcin, hepatitis crnica activa, vitligo, anemia perniciosa, etc. PGA 2 o S. de Schmidt. - Adrenalitis autoinmune. - Enfermedad tiroidea autoinmunitaria. - Diabetes mellitus tipo I. - Otros: hipogonadismo, miastenia grave, vitligo, alopecia areata, anemia perniciosa, enfermedad celaca, etc.

CLNICA Y DIAGNSTICO. Las manifestaciones clnicas de este tumor son diarrea secretora, debilidad, hipopotasemia e hipoclorhidria. El volumen de heces es superior a 3 litros/d (clera pancretico) y existen adems otras alteraciones hidroelectrolticas: acidosis con anin GAP normal (prdida fecal de bicarbonato), hipercalcemia e hipofosfatemia. Puede producirse insuciencia renal prerrenal. El 50% de los pacientes presenta hiperglucemia (glucogenlisis heptica inducida por el VIP y la hipopotasemia), el 20% presentan rubefaccin facial. El diagnstico se realiza demostrando un aumento de la concentracin de VIP en plasma con un volumen de heces de al menos un litro diario. TRATAMIENTO. El tratamiento consiste en la extirpacin quirrgica; sin embargo, dada la alta frecuencia de metstasis, a veces esto no es posible. La ciruga reductora puede estar indicada para aliviar los sntomas que a veces dependen del tamao del tumor. Si existen metstasis, la embolizacin de la arteria heptica y la quimioterapia (estreptozotocina + uorouracilo) son tiles para reducir la masa tumoral. Adems del tratamiento quirrgico es necesario un tratamiento de sostn con uidoterapia y electrlitos. La prednisona mejora la diarrea, pero no disminuye los niveles de VIP. El octretide inhibe la secrecin de VIP y mejora los sntomas en un 80% de los pacientes.

10.4. Glucagonoma.
EPIDEMIOLOGA. Los tumores productores de glucagn (procedentes de las clulas A) son raros, suelen ser nicos, de crecimiento lento y alcanzan gran tamao. Ms del 75% presentan metstasis en el momento del diagnstico. Se ha asociado al MEN 1. Pueden secretar otros pptidos simultneamente (PP gastrina, somatostatina, etc.). , CLNICA Y DIAGNSTICO. La caracterstica clnica fundamental es la hiperglucemia, puede existir hipercolesterolemia e hipoaminoacidemia. La diabetes suele ser leve, a veces, slo se manifiesta por intolerancia glucdica. No se produce cetoacidosis. El exantema cutneo tpico del glucagonoma (eritema necroltico migratorio) es eritematoso, elevado, escamoso a veces ampolloso. Se localiza preferentemente en cara, abdomen, perin y extremidades distales (MIR 98-99, 81; MIR 94-95, 252). Los pacientes pueden presentar glositis, queilitis, estomatitis, uas distrficas, pelo fino, anemia, hipoaminoacidemia, prdida de peso y enfermedad tromboemblica. Se le conoce tambin como sndrome de las 4D (Diabetes, Depresin, Dermatitis, Deep vein trombosis). El diagnstico se realiza demostrando niveles muy altos de glucagn (en ayunas >1.000 pg/ml); se diferencia de otras situaciones que cursan con glucagn alto (cetoacidosis, celaca, sepsis, ayuno prolongado) por la imposibilidad de la glucosa para suprimir el glucagn o de la arginina para estimularlo.

El PGA tipo 1 se diagnostica generalmente durante el primer decenio de vida. Aunque sus sntomas varan, siempre se aprecia la trada de candidiasis mucocutnea, hipoparatiroidismo e insuciencia suprarrenal. Aunque ms raramente que en el tipo 2, puede aparecer diabetes mellitus. El 60% de las mujeres se vuelven hipogondicas, mientras que slo lo hace el 15% de los varones. El hipoparatiroidismo es raro en el sndrome PGA tipo 2, que es de presentacin en edad adulta. La insuciencia suprarrenal primaria es la manifestacin ms frecuente del PGA tipo 2 (sd. de Schmidt). A esta se asocian con gran frecuencia diabetes mellitus tipo 1 y enfermedad tiroidea autoinmune. Hasta el 25% de los pacientes con miastenia grave presentan un sndrome PGA de tipo 2.

TEMA 10. TUMORES DE LAS CLULAS DE LOS ISLOTES PANCRETICOS. TUMORES CARCINOIDES.
Los tumores de clulas pancreticas, a diferencia de otras neoplasias del aparato digestivo, se caracterizan por producir sntomas relacionados ms con el exceso de produccin hormonal que con el crecimiento. Las clulas endocrinas del pncreas pertenecen al grupo de clulas APUD y conservan una funcin celular muy dife-

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TRATAMIENTO. El tratamiento quirrgico es curativo slo en un 30%. Con frecuencia, la ciruga tiene como objetivo reducir la masa tumoral. La quimioterapia no es til. El tratamiento con octretide da buenos resultados. El exantema responde en algunos casos al tratamiento con zinc o con aminocidos intravenosos; sin embargo, la alteracin dermatolgica suele reaparecer a pesar del tratamiento.
Derivados del intestino medio: los que aparecen en leon y apndice. Derivados del intestino posterior: los que aparecen en colon y recto.

10.5. Somatostatinoma.
Los tumores productores de somatostatina, al igual que glucagonomas y vipomas, suelen ser nicos, grandes y metastsicos cuando se diagnostican. El 60% son de origen pancretico (clulas D); del resto, los ms frecuentes son los originados en el intestino delgado. No se ha descrito una asociacin con MEN 1, sin embargo la asociacin con feocromocitoma y neurobromatosis sugiere una posible asociacin con MEN 2B. Algunos otros tumores de clulas APUD secretan somatostatina (feocromocitoma, tumor de clulas de avena, carcinoma medular de tiroides, etc.). Los somatostatinomas pueden secretar tambin insulina, calcitonina, gastrina, VIP, glucagn, ACTH, etc. La trada clsica del somatostatinoma consiste en diabetes, diarrea-esteatorrea y colelitiasis, tambin aparece hipoclorhidria y prdida de peso. Estos sntomas se deben a la accin inhibitoria de la somatostatina sobre la insulina, sobre las enzimas pancreticas y sobre la motilidad de la vescula biliar, respectivamente. El tratamiento es quirrgico.

10.6. Tumores no funcionantes y otros.

Ms del 15% de los tumores de los islotes del pncreas no se asocian con un sndrome mediado por hormonas, aunque muchos de estos tumores secretan uno o ms pptidos reguladores (polipptido pancretico, sustancia P, motilina). Suelen ser tumores grandes al diagnstico y presentan metstasis en el 50% de los casos. Los sntomas que producen son por compresin: ictericia, varices esofgicas, dolor abdominal, etc. El tratamiento quirrgico es curativo slo en un 20% de los casos y la respuesta a quimioterapia escasa. Existen otros tumores del islote pancretico capaces de sintetizar GH o GRH (acromegalia), ACTH o CRH (Cushing), sustancia PTHlike (hipercalcemia), etc.

Figura 75. Localizacin y clnica ms frecuente de los tumores carcinoides.

Las manifestaciones del sndrome carcinoide son diferentes en cada grupo. El producto que los carcinoides secretan con ms frecuencia es la serotonina (5-hidroxitriptamina, derivada del aa. triptfano). La derivacin que las clulas tumorales hacen de los aminocidos de la dieta para la produccin de serotonina puede producir malnutricin proteica grave y pelagra (no se produce niacina por deplecin de triptfano) (MIR 94-95, 75). La serotonina induce secrecin intestinal, estimula la motilidad intestinal y disminuye la absorcin, hechos que explicaran la diarrea. Tambin estimula la brognesis. Otros productos elaborados por los tumores carcinoides son pptidos y monoaminas como: histamina, catecolaminas, bradiquidinas, endornas, ACTH (recordar S. Cushing ectpico), ADH (recordar SIADH), gastrina, etc.

10.7. Tumores carcinoides.

Los tumores carcinoides son los tumores endocrinos del aparato digestivo ms frecuentes (55%). Son tumores de crecimiento lento y evolucin indolora, con un intervalo medio desde la aparicin de los sntomas hasta el diagnstico de 4,5 aos. Se originan en ms del 90% de los casos de las clulas enterocromanes del aparato digestivo, y aunque pueden aparecer en cualquier zona del tubo digestivo, las localizaciones ms frecuentes son apndice, recto e leon (MIR 99-00, 176). Los tumores carcinoides, adems de producir clnica por el exceso de produccin hormonal, pueden producir en el aparato digestivo sntomas locales por crecimiento o invasin: dolor abdominal, hemorragia u obstruccin intestinal. Los tumores carcinoides de apndice, los ms frecuentes, son muchas veces hallazgo casual de apendicectoma y tienen un comportamiento muy benigno (MIR 00-01F, 17). Los de localizacin colorrectal suelen ser asintomticos y tambin tienen una evolucin muy benigna. Los carcinoides del intestino delgado tienen sin embargo un comportamiento ms agresivo, con invasin local, metstasis tempranas y sntomas de exceso de produccin hormonal. El riesgo de diseminacin metastsica depende del tamao del tumor. SNDROME CARCINOIDE. 1. ETIOLOGA. Los sntomas del sndrome carcinoide slo aparecen en los carcinoides intestinales cuando hay metstasis en el hgado, por eso son muy poco frecuentes en los carcinoides de localizacin apendicular y colorrectal y muy frecuentes en los de intestino delgado. Los tumores carcinoides de localizacin extraintestinal y de los bronquios pueden tener manifestaciones del sndrome carcinoide, aunque no haya metstasis. Clsicamente se ha clasicado a los tumores carcinoides, segn su origen embrionario, en: Derivados del intestino anterior: los que aparecen en bronquios, estmago, duodeno, yeyuno, pncreas y vas biliares.

Figura 76. Clnica del sndrome carcinoide. 2. CLNICA. La secrecin hormonal de las clulas enterocromanes de los tumores carcinoides pueden producir un sndrome debilitante

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caracterstico que aparece mucho antes que los sntomas de crecimiento local o de las metstasis del tumor. Las manifestaciones clnicas del sndrome carcinoide son tres: rubefaccin cutnea, diarrea y cardiopata valvular (por brosis endocrdica, que afecta sobre todo las vlvulas derechas: tricspide y pulmonar, lo ms frecuente es la insuciencia tricuspdea) y con menos frecuencia hipotensin paroxstica, telangiectasias y sibilancias. Estos episodios pueden desencadenarse por estrs, ingestin de alimentos y alcohol. Los factores que gobiernan el inicio de la pubertad no se han denido claramente y probablemente se encuentren a nivel del sistema hipso-hipotalmico, gnadas o suprarrenales. El inicio de la pubertad se anuncia por la aparicin de los pulsos de gonadotropinas asociados al sueo. La patologa asociada a este perodo consiste en la ausencia de desarrollo puberal y en el desarrollo prematuro de esta. A continuacin se desarrollarn los aspectos principales de las alteraciones de la diferenciacin sexual (primeros tres apartados) y del desarrollo sexual (en los dos ltimos).

3. DIAGNSTICO. Si no existe clnica de sndrome carcinoide (tumor no funcionante) suele aparecer clnica derivada de los efectos directos del tumor sobre el aparato digestivo y dependiendo de su localizacin habr que utilizar una determinada tcnica de imagen (bario, endoscopia, TC). En los tumores acompaados de sndrome carcinoide la medicin de la excrecin urinaria del cido 5-hidroxiindolactico (metabolito de la serotonina) es la prueba diagnstica ms til, con una especicidad de casi el 100%. Si existieran dudas sobre el diagnstico la medicin de serotonina en plasma o en plaquetas ayudara a establecer el diagnstico denitivo. En los carcinoides gstricos el 5-hidroxiindolactico en orina puede ser normal. Las pruebas de provocacin de la rubefaccin facial se hacen con alcohol, pentagastrina y adrenalina (microgramos) cuando la analtica es dudosa (MIR 98-99, 73). Los carcinoides expresan receptores para la somatostatina en ms de un 80% de los casos. Ello hace posible utilizar octretide marcado radiactivamente para la localizacin de los tumores. Para ello se utiliza el octreo-scan, mediante cmara gammagrca. La sensibilidad es del 89% para localizar tanto enfermedad primaria oculta como enfermedad metastsica. 4. TRATAMIENTO. Tratamiento mdico. Dado que la mayora de los pacientes con sndrome carcinoide presentan metstasis, el tratamiento quirrgico rara vez es curativo. El octretide controla de modo ecaz la diarrea, la rubefaccin y las sibilancias en el 75% de los casos; es tambin ecaz para el control de las complicaciones agudas del sndrome carcinoide (hipotensin, angor). Otros tratamientos utilizados son: Diarrea: loperamida, atropina (reducen motilidad); metisergida y ciproheptadina (antagonistas de la serotonina). Rubefaccin facial: antagonistas de los receptores histamnicos H1 y H2 (difenhidramina, ranitidina). Sibilancias: broncodilatadores y esteroides.
El interfern alfa ha demostrado disminucin de los niveles de 5-HIAA en un 42% y regresin tumoral en un 12% de los pacientes tratados con este frmaco. Incluso el tratamiento combinado con anlogos de la somatostatina (octretido y lanretido) ha sido ecaz a la hora de controlar los sntomas de los pacientes con resistencia a dichos anlogos de forma aislada. Se est evaluando el tratamiento mediante anlogos de la somatostatina marcados radiactivamente como forma de radioterapia selectiva. Tratamiento quirrgico. Puede ser curativo en los pequeos carcinoides del apndice o del recto y en tumores extraintestinales de <2 cm de dimetro. En los tumores con sndrome carcinoide y metstasis voluminosas, el tratamiento quirrgico no es curativo y slo proporciona un alivio transitorio. Son tumores radiorresistentes y responden de forma dbil a la quimioterapia. Puede utilizarse la embolizacin heptica para aliviar los sntomas carcinoides.

11.1. Alteraciones del sexo cromosmico.

Ver tabla 68 en pgina siguiente.

11.2. Alteraciones del sexo gonadal.

DISGENESIA GONADAL PURA. Patrn cromosmico. Cariotipo normal 46 XX o 46 XY. Posiblemente la base sea una mutacin de un solo gen esencial que afecta al desarrollo gonadal. Desarrollo gonadal. Cintillas bilaterales. Genitales externos. Mujer inmadura. Genitales internos. Utero y trompa de Falopio infantiles. Desarrollo mamario. Variable, mujer inmadura. Otras caractersticas. A diferencia del sd. de Turner, presentan una talla normal o alta. El 40% presentan un cierto grado de feminizacin. Tratamiento. Las cintillas gonadales, especialmente del cariotipo XY, deben ser extirpadas por su alta incidencia de tumores. El tratamiento con estrgenos es similar al del sndrome de Turner. SNDROME DEL TESTCULO AUSENTE. REGRESIN TESTICULAR. Patrn cromosmico. 46 XY normal. Existe fracaso testicular de causa no conocida. Desarrollo gonadal. Testculos ausentes o rudimentarios. Genitales externos. Variable, ausencia de virilizacin, grados variables de virilizacin y fenotipo masculino normal con anorquia. Genitales internos. Existe regresin de las estructuras mllerianas casi siempre y desarrollo variable del sistema de Wolff, dependiendo de cuando ocurra el fracaso testicular. Otras caractersticas. Puede ser familiar. Tratamiento. El tratamiento de los dos extremos es fcil (46 XY con fenotipo femenino e infantilismo sexual, por fracaso testicular muy precoz y 46 XY con fenotipo masculino y anorquia bilateral, por fracaso testicular tardo). A los primeros se les feminiza con estrgenos, y a los segundos se les da tratamiento de sustitucin andrognico. El tratamiento es ms difcil en los casos de ambigedad genital.

11.3. Alteraciones del sexo fenotpico.

PSEUDOHERMAFRODITISMO FEMENINO. 1. HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGNITA. Consiste en un grupo de trastornos de la esteroidognesis suprarrenal. Cada alteracin es el resultado de un dcit hereditario de una de los enzimas. La ms frecuente es el dcit de 21 hidroxilasa (MIR 03-04, 50; MIR 00-01F, 185). Dcit clsico de 21 hidroxilasa. Estatus hormonal. En la forma virilizante o compensada, cortisol normal y aldosterona normal o baja. En la forma grave con prdida de sales existe dcit de mineralcorticoides y glucocorticoides. Es la causa ms frecuente de genitales ambiguos en el recin nacido. Grado de virilizacin de la mujer. Es muy intenso y se maniesta en el nacimiento (hipertroa de cltoris, fusin labioescrotal, virilizacin de la uretra). Los genitales internos son femeninos con involucin de los conductos de Wolff. Gnadas normales. Si no se trata, las mujeres crecen rpidamente durante el primer ao de vida y sufren una virilizacin progresiva. Sufren cierre episario precoz y talla corta. En los varones, este defecto no suele diagnosticarse hasta los 2-3 aos, con crecimiento acelerado, maduracin de los genitales externos, cambio de voz, maduracin de los caracteres sexuales secundarios, etc. Si no se tratan, tambin pueden tener talla corta.

TEMA 11. TRASTORNOS DE LA DIFERENCIACIN Y DESARROLLO SEXUAL.

La diferenciacin sexual es un proceso secuencial y organizado: el sexo cromosmico se establece en el momento de la fecundacin, determina a su vez el desarrollo del sexo gonadal, que a su vez da lugar al desarrollo del sexo fenotpico, responsable del aparato urogenital femenino o masculino. Cualquier alteracin en las etapas del desarrollo embrionario produce una alteracin de la diferenciacin sexual. Los trastornos del desarrollo sexual se van a clasicar pues en tres grandes grupo.

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Tabla 72. Resumen de las alteraciones del sexo cromosmico (MIR 03-04, 47; MIR 98-99F 178, MIR 90-91, 257). ,

El ms frecuente es el 47 XXY o el mosaico 46 XY/47 XXY. Es la ms frecuente de la diferenciacin.

46 XX. La mayora presentan material cromosmico de Y en alguno de los X.
Similar a Klinefelter, testculos pequeos e hialinizados.

Aproximadamente la mitad son 45 X; el 25% son mosaico 45 X/46 XX y el resto presentan un cromosoma X con anomalas estructurales.

2/3 partes presentan un 2/3 partes presentan cariotipo 45X/46 XY y el cariotipo 46 XX, 1/10 parte resto presenta un presenta 46 XY, el resto cariotipo 46 XY. Es la mosaico o quimeras segunda causa ms variables. Se cree que frecuente de ambigedad existe material suficiente genital despus de la del cromosoma Y en el hiperplasia suprarrenal cariotipo 46 XX para congnita. inducir la masculinizacin.
Testculo en un lado y una estra gonadal en el otro. Existencia de epitelio germinal ovrico y testicular. Puede existir un ovario y un testculo o una gnada con aspecto histolgico de ambos (ovoteste).
Muestran toda la gradacin del espectro masculino a femenino. Las 2/3 partes se desarrollan como varones.

Testculos hialinizados. Los prepuberales son pequeos de aspecto normal, despus pequeos y duros, azoospermia y esterilidad. Gonadotrop elevadas, testosterona disminuida.

Estras gonadales, carecen de folculos y estn constituidas por un estroma fibroso indistinguible del estroma ovrico. Gonadotropinas elevadas y estradiol bajo.
Son inequvocamente femeninos pero permanecen inmaduros. Escasez de vello pubiano y axilar

Varn normal. Puede existir Varn normal. disminucin del tamao del pene.

Ambiguos, aumento del falo, seno urogenital y fusin variable del labio escrotal. 2/3 de estos nios se desarrollan como mujeres.
Casi siempre se observa tero, vagina y una trompa de Falopio.
Masculino.

Varn normal.

Varn normal.

Constan de trompa de Falopio y tero infantiles con estras gonadales en los ligamentos anchos.
No hay desarrollo mamario, mujer inmadura.

Habitualmente tero y seno urogenital; los conductos se corresponden con la gnada.

Ginecomastia en el 75%.

Ginecomastia que aparece durante la adolescencia. El riesgo de cncer de mama es 20 veces superior

Ginecomastia.

Talla alta con predominio Talla ms baja del segmento inferior, suele de lo normal, existir retraso mental. hipospadias Incidencia aumentada de frecuente. alteraciones de la funcin tiroidea, DM y alt de la funcin pulmonar. La variante mosaico es menos grave.

Es la causa ms frecuente de amenorrea primaria. Presentan talla corta y anomalas somticas: linfedema de manos y pies, pliegues cutneos, insercin baja del cuello, pterigium colli, trax en coraza, separacin exagerada de los pezones, micrognatia, epicantus, orejas prominentes de insercin baja. Pueden presentar coartacin de aorta, acortamiento del 4 metacarpiano, malform renales, nevus pigmentados, hipoplasia ungueal, HTA, alt autoinmunes y 20% hipotiroidismo
Se debe realizar una feminizacin con estrgenos a dosis crecientes hasta conseguir desarrollo mamario. El tratamiento con GH y oxandrolona mejora el pronstico de talla final

1/3 parte presenta las alteraciones somticas caractersticas del sndrome de Turner.

Ginecomastia-ciruga. En algunos pacientes hipoandrogenizados puede ser beneficioso el tratamiento con andrgenos

Posibilidad de desarrollar un tumor gonadal (25%). El seminoma es el ms frec del testculo intraabdominal. Gonadectoma profilctica. Con fenotipo masculino se conservan los testculos escrotales y se extirpan las estras y los testculos abdom.

Hay que asignar el sexo en la primera infancia y se debe extirpar la gnada y los conductos que no coinciden con el sexo asignado. Son raros los tumores.

Sndrome pierde sal. Ocurre aproximadamente en el 80% de los casos, el defecto enzimtico es ms severo y hay dcit de aldosterona y cortisol, ocasionando un cuadro de vmitos, anorexia, deplecin de volumen, hiponatremia, hiperpotasemia y colapso en las primeras semanas de vida (MIR 95-96F, 21). Principal esteroide secretado: 17-hidroxiprogesterona. Para el diagnstico se emplea la respuesta de 17 OH-progesterona al estmulo con ACTH (MIR 96-97F, 194; MIR 94-95, 260). La forma no clsica de presentacin del dcit de 21 OH suele presentarse como un defecto menos grave de aparicin tarda y manifestado por virilizacin y trastornos menstruales.

Dcit de 11 hidroxilasa. Estatus hormonal. Cortisol y aldosterona disminuidos. Grado de virilizacin. Similar al dcit de 21-hidroxilasa. Genitales internos y gnadas normales. Caracterstica clnica principal. Produce hipertensin, por el aumento de desoxicorticosterona (DOCA), un precursor de la aldosterona con potente efecto de retencin salina. Principal esteroide excretado: 11-desoxicortisol y desoxicorticosterona. Para el diagnstico se analiza la respuesta de 11desoxicortisol al estmulo con ACTH.

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MANUAL CTO 6 Ed.

Dcit de 3-beta-OH esteroide deshidrogenasa. Estatus hormonal. Existe un dcit de cortisol y de aldosterona. La sntesis de andrgenos es detenida en la dehidroepiandrosterona, que es un andrgeno dbil. Grado de virilizacin en la mujer. Virilizacin leve. Ausencia de virilizacin en el varn (DHEA es andrgeno dbil). Es la segunda causa ms frecuente de sndrome pierde sal. Pueden existir formas de comienzo tardo que cursan con virilizacin y trastornos menstruales. Los varones presentan ginecomastia. Principal esteroide excretado. Dehidroepiandrosterona (DHEA). quirrgica, extirpacin de las gnadas y feminizacin.

2. ANOMALAS DE LA ACCIN DE LOS ANDRGENOS. Estos cuadros tienen en comn la normal produccin de testosterona y la regresin de los conductos de Mller; sin embargo, existe una resistencia a la accin perifrica de testosterona.
Dcit de la esteroide 5 alfa-reductasa 2. Herencia. Autosmica recesiva. Conductos de Wolff. Epiddimo, conductos deferentes y vescula seminal normales, por la accin de testosterona. Espermatognesis. Normal o disminuida. Seno urogenital. Femenino. Genitales externos. Clitoromegalia, hipospadias perineo escrotal grave. Mama. Masculina. Estatus hormonal. Testosterona normal, LH normal o elevada. Comentarios. El diagnstico se realiza demostrando el defecto enzimtico en cultivos celulares. Trastornos del receptor andrognico. Feminizacin testicular o resistencia andrognica completa: sndrome de Morris. Recesiva ligada a X. Conductos de Wolff ausentes. No existe ningn rgano genital interno. Testculos con clulas de Leydig normales y tbulos seminferos sin espermatognesis. Pueden estar situados en el abdomen o en cualquier lugar del trayecto del conducto inguinal (hernia inguinal, labios mayores). Seno urogenital femenino, vagina corta que acaba en un fondo de saco. Genitales externos femeninos, escasez de vello axilar y pubiano, cltoris normal. Mama femenina y hbito general femenino. Testosterona elevada, estrgenos elevados y LH elevada (resistencia a la accin andrognica en la hipsis). Es una forma frecuente de pseudohermafroditismo masculino. Es la tercera causa de amenorrea primaria. La principal complicacin es el posible desarrollo de tumores sobre las gnadas no descendidas. Resistencia andrognica incompleta o sndrome de Reifenstein. Es una forma de pseudohermafroditismo incompleto producido por mutaciones variables del receptor de andrgenos. Recesiva ligada a X. Conductos de Wolff con desarrollo variable. Espermatognesis ausente, criptorquidia. Seno urogenital variable desde masculino hasta femenino. Genitales externos con desarrollo masculino incompleto (hipospadias perineoescrotal). Mama femenina. Testosterona elevada, estrgenos elevados y LH alta. Comportamiento masculino; es necesaria la correccin quirrgica del hipospadias y de la criptorquidia. Sndrome del varn estril. No es en realidad una forma de pseudohermafroditismo, ya que la nica manifestacin de la anomala de los receptores es la azoospermia. Una forma an menos grave de manifestacin de las alteraciones del receptor es la del varn frtil hipovirilizado.

2. ALTERACIONES DEL DESARROLLO DE ESTRUCTURAS MLLERIANAS. Este trastorno se maniesta por la ausencia de vagina, asociada o no a un tero hipoplsico o ausente (sndrome de Mayer-RokitanskyKuster-Hauser). Es la segunda causa ms frecuente de amenorrea primaria despus del sndrome de Turner. El cariotipo de estas pacientes es 46 XX, y las gnadas son ovarios normales. Puede tener una presentacin familiar. La mayora de estas pacientes son diagnosticadas en el momento de la pubertad por falta de menstruacin. La talla es normal, el desarrollo mamario y el vello pbico y axilar son normales. El tero puede variar desde un aspecto casi normal hasta la existencia de unos cordones rudimentarios. El tratamiento de las pacientes con agenesia vaginal consiste en la creacin de una neovagina. Si existe un rudimento vaginal, suelen ser tiles las dilataciones repetidas.
PSEUDOHERMAFRODITISMO MASCULINO. 1. ANOMALAS EN LA SNTESIS DE ANDRGENOS. Aqu se incluyen los defectos enzimticos de la esteroidognesis suprarrenal que provocan una sntesis decitaria de testosterona, con virilizacin incompleta del embrin masculino. En algunos de ellos tambin se altera la sntesis de glucocorticoides y mineralcorticoides, dando lugar a una hiperplasia suprarrenal. Dcit de StAR - hiperplasia suprarrenal congnita lipoide. El gen de la enzima de escisin de la cadena lateral del colesterol ha sido clonado y hasta el momento no se han encontrado alteraciones del mismo. Las mutaciones en el StAR (protena reguladora aguda de la esteroidognesis), necesaria para el transporte de colesterol de la membrana externa a la interna de la mitocondria, se ha relacionado con una forma de HSC que causa pseudohermafroditismo masculino. Las suprarrenales aparecen aumentadas de tamao y cargadas de lpidos, desplazando los riones hacia abajo. Existe una alteracin en la esteroidognesis grave y es frecuente la muerte en la infancia (MIR 99-00F, 178-GC). Dcit de 3beta-OH esteroide deshidrogenasa (ver apartado anterior). Dcit de 17-hidroxilasa. Existe una disminucin de cortisol, de aldosterona y de andrgenos. Se acumulan corticosterona y 11-desoxicorticosterona (DOCA). El dcit de andrgenos causa un pseudohermafroditismo en el varn e infantilismo con falta de feminizacin en la mujer no tratada. El acmulo de DOCA causa hipertensin e hipopotasemia. Dcit de 17-liasa: existen algunos raros casos en los que la alteracin es exclusivamente de la actividad liasa de la P450c17. En estos casos, se produce un pseudohermafroditismo masculino y las mujeres son incapaces de producir hormonas sexuales. Dcit de 17-beta-hidroxiesteroide-oxidorreductasa. Es el defecto enzimtico ms frecuente de la sntesis de testosterona. Niveles de testosterona muy bajos con androstendiona elevada. Los varones suelen mostrar un fenotipo femenino con ausencia de estructuras mllerianas y con testculos abdominales o inguinales. Tratamiento de la hiperplasia suprarrenal. El tratamiento sustitutivo con glucocorticoides y a veces, mineralcorticoides, est indicado en los trastornos que producen hiperplasia suprarrenal. La decisin sobre el tratamiento de las anomalas genitales depende de cada caso. En los recin nacidos hembra con genitales ambiguos no existe problema para la asignacin del sexo y la feminizacin con estrgenos en la pubertad. En los recin nacidos varones con genitales ambiguos la decisin depende del defecto anatmico: si es muy importante, se preere su desarrollo como mujeres con correccin

3. SNDROME DE PERSISTENCIA DEL CONDUCTO MLLERIANO. Es un trastorno muy poco frecuente. Los varones que lo padecen tienen un desarrollo fenotpico masculino normal con testculos normales (puede existir criptorquidia), pero adems tienen tero, trompas y 1/3 superior de vagina, que pueden aparecer en el conducto inguinal o en un saco herniario. La causa es una ausencia de hormona antimlleriana o un defecto del receptor de sta.

11.4. Pubertad precoz.

Se denomina pubertad precoz cuando el desarrollo sexual se produce en los nios antes de los 9 aos, y cuando el inicio del botn mamario tiene lugar antes de los 8 aos o la menarquia antes de los 9 en las nias (MIR 98-99, 257). Cuando el desarrollo prematuro es adecuado para el sexo cromosmico y gonadal se denomina: precocidad isosexual. En cambio, la precocidad heterosexual ocurre cuando los caracteres sexuales que se estn desarrollando no coinciden con el sexo gentico (feminizacin en el varn y virilizacin en la mujer). PUBERTAD PRECOZ ISOSEXUAL. Pubertad precoz verdadera. Se caracteriza por una secuencia prematura, pero normal, del desarrollo puberal incluido el aumento de

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Endocrinologa
gonadotropinas y los ciclos ovuladores en la mujer y la espermatognesis en el varn. Este cuadro es ms frecuente en las nias. En los varones, se utiliza el trmino activacin prematura del sistema hipotlamo hiposario, para referirse a la pubertad isosexual completa. Puede ser idioptica (siempre es un diagnstico de exclusin) o secundaria a tumores o anomalas del SNC. El diagnstico diferencial y el tratamiento es similar al utilizado para el sexo femenino. En el sexo femenino el 90% de los casos es idioptico (tambin es un diagnstico de exclusin), cuando no se puede demostrar alteracin alguna del eje hipotlamo-hiposo-gonadal. El 10% de los casos es debido a enfermedad orgnica cerebral (tumores cerebrales: gliomas, astrocitomas, ependimomas; encefalitis, meningitis, hidrocefalia, traumatismos, esclerosis tuberosa, etc.). El diagnstico diferencial de este tipo de pacientes es fundamental para instaurar tratamiento precoz. Generalmente los estudios de imagen craneales nos permiten su diagnstico. Por ltimo, una causa poco frecuente de pubertad precoz completa es la hiperplasia suprarrenal congnita virilizante, debido a un dcit de 21 OH en las que se retrasa el diagnstico y el tratamiento, y se comienza de forma tarda con sustitucin de glucocorticoides. Pubertad precoz verdadera incompleta. Este trmino se utiliza para describir el desarrollo prematuro de alguna de las caractersticas puberales, pero de forma aislada. Las dos entidades ms frecuentes son la telarquia prematura (desarrollo de la mama antes de los 8 aos) y la adrenarquia y pubarquia precoz idiopticas, que consiste en el desarrollo precoz de vello axilar y pubiano sin ningn otro dato de secrecin estrognica. Este segundo cuadro es consecuencia de una secrecin normal de andrgenos suprarrenales y se diferencia de la virilizacin por la ausencia, entre otros datos, de clitoromegalia y de maduracin sea prematura. Predispone a la existencia en el futuro de hiperinsulinismo y un incremento en el riesgo de presentar hiperandrogenismo ovrico. No es necesario el tratamiento y estas pacientes tienen su desarrollo puberal en el momento esperado. (MIR 05-06, 182). Pseudopubertad precoz. En los varones se reere a la virilizacin que no se acompaa de espermatognesis, lo que indica que la produccin de andrgenos no es secundaria a una activacin del eje hipotlamo-hiposario. Los sndromes de virilizacin ocurren por tumores de las clulas de Leydig, tumores secretores de hCG, tumores suprarrenales, hiperplasia suprarrenal congnita (generalmente dcit de 21-OH, tambin 11-OH con HTA), administracin de andrgenos o hiperplasia de las clulas de Leydig (Testotoxicosis, esta anomala puede ser hereditaria, como trastorno autosmico limitado al varn y transmitido por el padre afecto. Cursa con virilizacin a los 2 aos). En todos estos casos, los niveles de testosterona estn muy elevados. El tratamiento en cada uno de estos casos es etiolgico (ciruga, esteroides, etc.). En los nios con hiperplasia de clulas de Leydig se ha intentado inhibir la sntesis de testosterona con ketoconazol. La pseudopubertad precoz tiene lugar en las nias cuando sufren feminizacin por un aumento de la secrecin de estrgenos, pero sin ciclos menstruales ovulatorios. Los quistes y los tumores ovricos que secretan estrgenos (tumores de las clulas de la granulosateca) son las causas ms frecuente de pseudopubertad precoz en las mujeres. Otros tumores ovricos que secretan estrgenos son los disgerminomas, teratomas, cistoadenomas y carcinomas. Slo en raras ocasiones un tumor suprarrenal productor de estrgenos es capaz de producir una pubertad isosexual. El diagnstico se realiza por la exploracin rectoabdominal, tcnicas de imagen como ecografa, TC o RM y laparoscopia. Otras causas de pseudopubertad precoz son: 1) Medicamentos que contienen estrgenos, 2) sndrome de Russell-Silver o asimetra congnita asociada a talla corta y feminizacin precoz, 3) hipotiroidismo primario (va TRH), 4) sndrome de McCune-Albright (displasia sea poliosttica), que se caracteriza por manchas caf con leche, displasia broqustica de los huesos y precocidad sexual. PUBERTAD PRECOZ HETEROSEXUAL. La virilizacin en las nias antes de la pubertad es consecuencia de una hiperplasia suprarrenal congnita o por la secrecin andrognica por tumores ovricos o suprarrenales. La feminizacin de los nios ocurre por el aumento relativo o absoluto de estrgenos en diversos trastornos como: tumores testiculares, hermafroditismo verdadero, carcinoma de pulmn y otros tumores productores de gonadotropina corinica, aumento de la conversin de los andrgenos a estrgenos o disminucin del catabolismo hormonal (enfermedad suprarrenal, hipertiroidismo, hepatopata), frmacos (estrgenos, gonadotropinas, clomifeno, ketoconazol, espironolactona, utamida, etc.).

11.5. Retraso de la pubertad.

El diagnstico diferencial entre la ausencia de desarrollo puberal (hipogonadismo) y la aparicin tarda de la misma (variante de la normalidad) es uno de los problemas diagnsticos que se plantea frecuentemente en la consulta de endocrinologa. Se denomina retraso de la adolescencia cuando el comienzo de la pubertad se produce en una edad cronolgica posterior a la media de edad (despus de los 16 aos, generalmente, persistiendo el crecimiento en las formas ms severas hasta los 20-22 aos). Este cuadro de retraso constitucional de crecimiento y desarrollo es ms frecuente en los varones, aproximadamente un 15% de la poblacin masculina (a diferencia de la pubertad precoz, que es ms frecuente en las nias) y suele ser de carcter familiar (padre o hermanos afectados). El diagnstico diferencial debe hacerse con todas las causas de hipogonadismo: panhipopituitarismo, hipotiroidismo, enfermedades primarias del testculo (en este caso los niveles de LH y FSH estarn altos) y la resistencia andrognica (testosterona alta y LH alta). El hallazgo ms frecuente en los pacientes con pubertad retrasada es la disminucin de la testosterona con LH y FSH bajas tambin, por lo que es fundamental diferenciar estos casos con la deciencia aislada de gonadotronas (sndrome de Kallman) (MIR 03-04, 47). No existe ninguna prueba diagnstica selectiva (SDHEA; test de GnRH) que nos permita diferenciar esta variante del desarrollo del hipogonadismo idioptico, siendo necesario el seguimiento durante varios aos para ver la evolucin autntica.

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