1

CUPRINS
1.MEDIUL INTERN. SNGELE 1.1.Homeostazia celular i a mediului intern ........................................................................................................... 5 1.1.1.Homeostazia celular ................................................................................................................................ 5 1.1.1.1. Membrana celular....................................................................................................................... 6 1.1.1.1.1.Canalele membranare ...................................................................................................7 1.1.1.1.2.Proteinele transportoare ..............................................................................................8 1.1.1.1.3.Receptorii membranari .................................................................................................9 1.1.1.1.4.Enzimele efectoare .......................................................................................................10 1.1.1.1.5.Permeabilitatea membranei......................................................................................10 1.1.1.1.6.Potenialele de membran ........................................................................................10 1.1.1.1.7.Transportul prin membrana celular .....................................................................12 1.1.1.1.7.1.Difuziunea simpl ................................................................................................12 1.1.1.1.7.2.Difuziunea facilitat ............................................................................................12 1.1.1.1.7.3.Difuziunea prin proteine canal .......................................................................12 1.1.1.1.7.4.Transportul activ ..................................................................................................13 1.1.2.Comunicarea intercelular .....................................................................................................................13 1.2.Volumul i compoziia lichidelor organismului .................................................................................................14 1.2.1.Compartimentele lichidiene..................................................................................................................14 1.2.2.Forele care guverneaz distribuia apei...........................................................................................15 1.2.3.Schimburile dintre fluidul extra i intracelular ................................................................................16 1.2.4.Schimburile dintre plasm i fluidul interstiial ..............................................................................16 1.2.5.Aportul i eliminarea apei.......................................................................................................................17 1.3.Sngele.............................................................................................................................................................................18 1.3.1.Funciile sngelui .......................................................................................................................................18 1.3.2.Proprietile sngelui ...............................................................................................................................18 1.3.3.Rolul sngelui n meninerea echilibrului acido-bazic .................................................................18 1.3.4.Volemia..........................................................................................................................................................20 1.3.4.1.Hematocritul ...................................................................................................................................21 1.3.4.2.Variaiile volemiei ..........................................................................................................................21 1.3.4.3.Reglarea volemiei..........................................................................................................................22 1.3.5.Compoziia plasmei sanguine...............................................................................................................23 1.3.5.1.Substanele anorganice ..............................................................................................................23 1.3.5.2.Substanele organice ...................................................................................................................25 1.3.5.2.1.Proteinele plasmatice ..................................................................................................25 1.3.5.2.2.Substanele azotate neproteice ...............................................................................27 1.3.5.2.3.Substanele organice neazotate ..............................................................................27 1.3.5.2.3.1.Glucidele .................................................................................................................27 1.3.5.2.3.2.Lipidele ....................................................................................................................28 1.3.6.Elementele figurate ale sngelui..........................................................................................................29 1.3.6.1.Eritrocitele........................................................................................................................................30 1.3.6.1.1.Eritropoieza i reglarea ei ...........................................................................................30 1.3.6.1.2.Factorii adjuvani ai eritropoiezei ............................................................................32 1.3.6.1.3.Caracteristicile morfofuncionale ale eritrocitelor ............................................33 1.3.6.1.4.Hemoliza i aglutinarea. Grupele sanguine .........................................................35 1.3.6.1.5.Stabilitatea sngelui n suspensie ...........................................................................36 1.3.6.1.6.Hemoglobina ..................................................................................................................36 1.3.6.1.6.1.Structur. Biosintez. Metabolism .................................................................36 1.3.6.1.6.2.Compuii hemoglobinei....................................................................................37 1.3.6.1.6.3.Curba de disociere a oxihemoglobinei ........................................................38 1.3.6.1.7.Transportul gazelor n snge. Funcia respiratorie a sngelui.......................39 1.3.6.1.7.1.Transportul O2 ......................................................................................................39 1.3.6.1.7.2.Transportul CO2 ...................................................................................................40 1.3.6.1.7.3.Schimbul de gaze la esuturi ...........................................................................40

2
1.3.6.2.Leucocitele ......................................................................................................................................42 1.3.6.2.1.Clasificarea leucocitelor. Leucopoieza ...................................................................42 1.3.6.2.2.Granulocitele polimorfonucleare ............................................................................44 1.3.6.2.3.Monocitele .......................................................................................................................45 1.3.6.2.4.Limfocitele .......................................................................................................................45 1.3.6.2.5.Rolul leucocitelor n procesele de aprare ...........................................................47 1.3.6.2.5.1.Mijloacele de aprare nespecifice..................................................................47 1.3.6.2.5.1.1.Fagocitoza ................................................................................................47 1.3.6.2.5.1.2.Inflamaia ..................................................................................................47 1.3.6.2.5.2.Mijloacele de aprare specifice.......................................................................48 1.3.6.2.5.2.1.Imunitatea ................................................................................................48 1.3.6.2.5.2.2.Antigenele ................................................................................................49 1.3.6.2.5.2.3.Anticorpii ..................................................................................................49 1.3.6.2.5.2.4.Rspunsurile imunologice mediate pe cale umoral ...............50 1.3.6.2.5.2.5.Rspunsurile imunologice mediate pe cale celular ................51 1.3.6.3.Trombocitele...................................................................................................................................52 1.3.6.3.1. Caracteristicile morfofuncionale ale trombocitelor .......................................52 1.3.6.3.1. Rolul trombocitelor n hemostaz..........................................................................54 1.3.7.Hemostaza. Coagularea. Fibrinoliza....................................................................................................56 1.3.7.1. Hemostaza ......................................................................................................................................56 1.3.7.2. Coagularea .....................................................................................................................................57 1.3.7.2.1. Factorii coagulani .......................................................................................................57 1.3.7.2.2. Mecanismul coagulrii ...............................................................................................57 1.3.7.2.3. Factorii anticoagulani ................................................................................................58 1.3.7.3. Fibrinoliza .......................................................................................................................................59 2.RESPIRATIA 2.1. Aspecte morfofuncionale ale plmnilor .........................................................................................................63 2.1.1. Cile aeriene ...............................................................................................................................................63 2.1.2. Alveolele pulmonare ...............................................................................................................................64 2.1.3. Dezvoltarea plmnilor. Modificrile postnatale ..........................................................................66 2.2. Respiraia pulmonar.................................................................................................................................................67 2.2.1. Ventilaia pulmonar ...............................................................................................................................68 2.2.1.1. Micrile ventilatorii ....................................................................................................................68 2.2.1.2. Dinamica ventilatorie .................................................................................................................69 2.2.1.2.1. Rezistenele pulmonare .............................................................................................69 2.2.1.2.2. Variaiile presiunilor n sistemul toraco-pulmonar ...........................................71 2.2.1.2.3. Lucrul mecanic ventilator ..........................................................................................72 2.2.1.3. Volumele pulmonare statice ....................................................................................................73 2.2.1.4. Debitele ventilatorii.....................................................................................................................74 2.3. Circulaia pulmonar..................................................................................................................................................77 2.3.1. Presiunile intravasculare pulmonare .................................................................................................78 2.3.2. Rezistena vascular pulmonar .........................................................................................................79 2.3.3. Fluxul sanguin pulmonar .......................................................................................................................79 2.3.4. Reglarea circulaiei pulmonare ............................................................................................................81 2.4. Difuziunea alveolo-capilar .....................................................................................................................................81 2.5. Reglarea respiraiei i adaptarea ei n diferite condiii ...................................................................................83 2.5.1. Centrii respiratori ......................................................................................................................................84 2.5.1.1. Centrii bulbo-pontini ..................................................................................................................84 2.5.1.2. Centrii nervoi superiori ............................................................................................................86 2.5.2. Reflexele implicate n reglarea respiraiei ........................................................................................86 2.5.2.1. Reflexele Hering-Breuer .............................................................................................................86 2.5.2.2. Reflexul paradoxal Head............................................................................................................87 2.5.2.3. Reflexele proprioceptive ...........................................................................................................87 2.5.2.4. Reflexele chemoreceptoare .....................................................................................................87 2.5.2.5. Reflexele respiratorii care acioneaz tranzitor .................................................................88 2.5.3. Modificrile respiratorii n efortul fizic ..............................................................................................90 2.5.4. Respiraia n hipobarism ........................................................................................................................91 2.5.5. Respiraia n hiperbarism .......................................................................................................................93 2.5.6. Respiraia periodic .................................................................................................................................95 2.5.7. Asfixia ............................................................................................................................................................95 2.5.8. Resuscitarea respiratorie ........................................................................................................................96

MEDIUL INTERN I SNGELE

1.1.Homeostazia celular i a mediului intern

Mediul intern constituie spaiul nconjurtor al celulelor din organism format din ap n care sunt dizolvate diferite substane organice i anorganice. El ocup cam 12-15% din volumul lichidian al organismului. Prin intermediul su se realizeaz schimburile de substane dintre snge i celule. Homeostazia const n meninerea constant a proprietilor mediului intern pentru a permite activitatea normal a celulelor. Cronomul definete structura temporal a sistemelor biologice care este variabil. Membrana celular are o structur complex lipido-proteic cu o permeabilitate selectiv i cu importante funcii n transportul substanelor, recepia unor semnale sau activitatea enzimatic. Canalele membanare sunt structuri proteice care ajut la transferul substanelor prin membran. Activitatea lor este dependent de ncrcarea electric a membranei, de prezena unui ligand sau de distensia mecanic. O serie de substane pot bloca funcionarea unui canal. Pompa de Na+-K+ este o protein membranar transportoare pentru schimbul mpotriva gradientelor de concentraie a 3 Na+ contra 2 K+ cu consum energetic oferit de ATP. Ea poate fi inhibat de glicozizii digitalici favoriznd acumularea de Ca2+ n celula miocardic a crei for de contracie crete. Receptorii membranari sunt proteine care reacioneaz cu molecule de semnalizare transmind informaii celulelor. Cei mai cunoscui receptori sunt cei adrenergici ( i ) activai de catecolamine (noradrenalin, adrenalin) i cei colinergici (muscarinici i nicotinici) activai de acetilcolin. Semnalele transmise celulelor iniiaz eliberarea n interiorul acestora a unui al 2-lea mesager care va influena activitatea enzimelor, a canalelor ionice, citoscheletul sau expresia genelor. Ca al 2-lea mesager acioneaz cAMP, cGMP, Ca2+, inozitol-trifosfatul, diacyl glicerolul. Enzimele efectoare sunt proteine membranare situate la interiorul celulelor care au rolul de a influena sinteza proteic. Astfel de enzime sunt adenilat ciclaza, guanilatciclaza, fosfolipaza C, protein kinazele A i C. Comunicarea celular se realizeaz prin mai multe mecanisme: -comunicarea neural prin neurotransmitori -comunicarea endocrin prin hormoni -comunicarea paracrin prin substane care acioneaz asupra celulelor nvecinate -comunicarea autocrin prin substanele eliberate care acioneaz asupra aceleiai celule. Potenialele electrice celulare se datoresc repartizrii ionilor de o parte i de alta a membranei i micrilor acestora prin canale. Potenialul de repaus cu o valoare n jur de 90 mV se datorete n special K+ pentru care membrana este mai permeabil, iar cel de aciune se datorete Na+ care dup excitarea celulei ptrunde masiv n interiorul acesteia producnd depolarizarea. Refacerea electric (repolarizarea) are loc prin activitatea pompei de Na+-K+. Transportul prin membran poate fi pasiv n sensul gradientelor electrochimice (difuziunea simpl i facilitat sau prin proteine canal) sau activ mpotriva acestor gradiente i care este posibil numai prin mecanisme consumatoare de energie.

1.1.1.Homeostazia celular. Celula este unitatea funcional a organismului, fiecare esut fiind format dintr-un mare numr de celule cu aceleai tipuri de funcii precis delimitate. Studiile cu ajutorul microscopului electronic ca i metodele de histochimie sau radioiziotopice au dezvluit imensa complexitate structural i funcional a celulelor. Celulele sunt elemente semiautonome ale unui esut, ele pot tri n afara organismului numai dac li se asigur un mediu nconjurtor corespunztor, asemntor cu mediul lor natural. Mediul nconjurtor al celulelor din organim, denumit de ctre Claude Bernard mediu intern, este format n cea mai mare parte din ap n care sunt dizolvate o mulime de substane a cror concentraie este remarcabil de constant. Compoziia mediului intern este meninut prin variate procese fiziologice prin funcia denumit de Walter Cannon homeostazie. Conceptul de homeostazie a mediului intern a cptat azi un sens nou dat fiind

6 recunoaterea unor limite mai largi ale normalitii n cadrul existenei cronomilor care definesc structura temporal a variabilelor sau sistemelor biologice. Acetia sunt codificai genetic i sunt sincronizai de ciclurile socio-ecologice putnd fi modificai de numeroase procese endo sau exogene. Semnificaia biologic ca i proprietile algoritmice previzibile ale cronomilor sunt studiate de cronobiologie, tiina care cuantific i investigheaz mecanismele biologice ale structurilor temporale, inclusiv manifestrile ritmice ale vieii. Intre celule i mediul intern, reprezentat de lichidul extracelular, exist un permanent schimb de substane ce are loc prin intermediul membranelor celulare. 1.1.1.1.Membrana celular are o grosime de 7-10 nm i o structur complex lipidoproteic avnd o funcie aparent contradictorie, aceea de a separa i de a uni n acelai timp celulele ntre ele. Componentele principale ale membranei sunt lipidele i proteinele a cror proporie i dispoziie sunt variabile. Conform modelului mozaicului fluid, descris n anii 70 de ctre Singer i Nicholson, proteinele membranare se inser i plutesc n stratul dublu lipidic de care sunt legate prin legturi covalente. Suprafaa extern a membranei este nvelit de mucopolizaharide ce formeaz glicocalixul cu proprieti electrice negative. Stratul lipidic este reprezentat de fosfolipide, glicolipide i colesterol, moleculele putndui schimba locul doar cu moleculele nvecinate lateral, nu i n sus i n jos. Moleculele lipidice sunt amfipatice avnd o regiune polar hidrofilic spre partea ce se nvecineaz cu interiorul i exteriorul celulei i o regiune hidrofobic orientat spre interiorul membranei. Stratul lipidic este foarte stabil i dac este ntrerupt are tendina rapid de a se reface. Stratul lipidic dublu se poate nchide el nsui formnd o vezicul sferic denumit lipozom. In interiorul celulelor exist o reea tridimensional de proteine ce formeaz citoscheletul i care se ataeaz de proteinele membranare contribuind la stabilitatea mecanic a celulei. Citoscheletul este alctuit din 3 reele independente: microtubulii, filamentele de actin i cele intermediare. El particip la meninerea formei celulelor, la transportul intracelular, la micarea celular i la dispunerea organitelor celulare. Membrana celular nu este o structur rigid ea avnd o fluiditate deosebit ce poate varia n funcie de strile fiziologice, regimul alimentar, administrarea unor medicamente, factori fizici i chiar n funcie de diferitele zone ale membranei. Modificrile fluiditii pot influena activitatea celular prin afectarea funciei unor componente membranare (enzime, canale, receptori). Din punct de vedere funcional membrana celular este o structur foarte dinamic datorit mai ales componentelor sale proteice. Unele proteine, n majoritatea cazurilor glicoproteine, sunt denumite proteine transmembranare sau integrale deoarece au poriuni active la ambele extremiti extern i intern. Aceste proteine formeaz transportori care conduc diferite substane prin membran sau canale ionice prin care pot trece anumii ioni. Alte proteine au numai cte o singur parte activ situat fie spre exterior, fie spre interior constituind receptorii pentru diferii mesageri (anticorpi, hormoni, neurotransmitori, ageni farmacologici), respectiv enzimele care activeaz sau inactiveaz intermediarii metabolici (FIG 1.1). Datorit receptorilor si membrana celular constituie un sistem de recepie-transducie a unor semnale sau mesaje ce ajung la nivel celular. In acest proces un rol important l au proteinele G situate n zona intern a membranei i denumite aa din cauz c se leag de guanin nucleotizi. Celulele pot influena caracteristicile homeostatice ale organismului prin intermediul unor mecanisme legate de permeabilitatea membranei, coninutul intracelular sau transportul ionic care prezint importante variaii chiar n condiii fiziologice. Membrana celular are o permeabilitate selectiv i pentru a o traversa substanele trebuie s foloseasc diferite sisteme de transport formate de proteinele membranare. 1.1.1.1.1.Canalele membranare sunt structuri proteice care au un centru apos ce permite trecerea substanelor fr a reaciona cu acestea. Specificitatea transportului se realizeaz prin mrimea i ncrctura substanei, iar fluxul poate fi reglat prin nchiderea sau deschiderea

FIG. 1.1. Structura schematic a membranei celulare. n stratul dublu lipidic se inser molecule proteice care formeaz canale, transportori, receptori sau enzime

cii de trecere. Unele canale sunt deschise permanent n timp ce altele prezint nite pori care se deschid sau se nchid n funcie de potenialul de membran fiind deci voltaj dependente sau prin fixarea unui ligand extern (hormon, neurotransmitor) sau intern (Ca2+, cAMP). Exist i canale care se deschid n urma distensiei membranei denumite canale mecanosensibile operaionale mai ales la nivelul celulelor miocardice sau ale vaselor. Au fost descrise i caracterizate din punct de vedere chimic o serie de canale ionice cum ar fi cele pentru Na+, Ca2+, K+, H+, Cl- etc. Un exemplu de canal ionic dependent de voltaj este canalul de Na+ a crui structur este acum cunoscut. El este format din proteine glicozilate compuse din mai multe peptide. Fiecare peptid este format la rndul su din 4 subuniti similare care nconjoar porul apos ce strbate stratul fosfolipidic (FIG 1.2). Modelul de funcionare al acestui canal implic prezena porilor a cror deschidere i nchidere este influenat de nivelul potenialului electric al membranei i realizeaz activarea sau inactivarea canalului (FIG 1.3.). Studiul funcionrii canalelor s-a realizat ncepnd cu anii 80 folosind metoda de patch clamp voltage prin care o poriune a membranei celulare ce conine canalul este izolat cu ajutorul unei micropipete la care se aplic o uoar suciune. Deschiderea i nchiderea canalului este realizat prin modificarea potenialului electric al membranei (FIG 1.4.). Exist substane care pot bloca funcionarea unui canal. Astfel, tetrodotoxina blocheaz canalele de Na + , nifedipina, verapamilul i diltiazemul blocheaz canalele de Ca2+. Blocantele canalelor de Ca2- sunt frecvent folosite n practica medical n

FIG 1.2. Canalul de Na+ e constituit dintr-un lan polipeptidic care are 4 componente omoloage (I-IV) compuse la rndul lor din cte 6 elemente care traverseaz membrana. Activitatea canalului poate fi influenat de fosforilarea proteinelor.

FIG. 1.3. Modelul unui canal ionic cu porile de activare (A sau m) i de inactivare (I sau h). Canalul se poate afla n mai multe stri n funcie de starea porilor: repaus cu porile A nchise i I deschise, activitate cu ambele pori deschise (porile A se deschid rapid iar porile I se nchid lent), refacere n care porile A se nchid rapid iar porile I se deschid lent

tratamentul unor afeciuni cardiovasculare. In contrast cu canalele, porii membranari prezeni mai ales la nivelul jonciunilor strnse dintre celule sunt mai mari i se suprapun permind comunicarea direct dintre acestea. Proteinele ce alctuiesc aceti pori se numesc conexine. 1.1.1.1.2.Proteinele transportoare leag ionii sau alte molecule i i modific configuraia pentru a le transporta prin membran. Micarea are loc pasiv n sensul gradientului electrochimic (cum este cazul difuziunii facilitate a glucozei) sau activ (ca o pomp) mpotriva gradientului i cu consum energetic realizat prin hidroliza ATP. Moleculele transportorului au n acest caz rolul unei enzime care catalizeaz hidroliza ATP, aa cum este cazul ATPazei activat de Na+ i K+ cunoscut i ca pompa de sodiu-potasiu sau mai simplu pompa de sodiu. Pompa de sodiu este format din 2 subuniti ce conin locuri de fixare pentru ATP, metale alcaline sau glicozizii digitalici i 2 subuniti , ambele alctuite din glicoproteine. Subunitile constituie elementele catalitice responsabile de hidroliza ATP i transportul Na+ i K+ (FIG 1.5.). Inhibarea pompei de ctre glicozizii digitalici este folosit n terapeutic pentru efectele inotrop pozitive asupra miocardului produse prin creterea influxului de Ca2+ i scderea efluxului su, ca i prin schimbul Na+-Ca2+, ceea ce asigur mrirea concentraiei sale intracelulare. Pompa de sodiu se gsete n toate celulele i are efect electrogenic sau reogenic pentru c schimbnd 3Na+ contra 2K+ menine diferena de potenial ntre exteriorul i interiorul celulei. Transportul activ la nivel celular este unul dintre principalele consumatoare de energie din organism. Canalele ionice dependente de un ligand funcioneaz prin legarea reversibil a unei substane (ligand) care le deschide sau le nchide. Aceste canale au de fapt un rol de receptor i se descriu canale dependente de ATP, Ca2+, nucleotizi ciclici sau proteinele G. In cazul micrilor pasive sau facilitate realizate numai n sensul gradientului electro-chimic transportorul sufer i el modificri conformaionale reversibile prin legarea de substana de

FIG. 1.4. Metoda patch clamp voltage. Micropipeta izoleaz o poriune a membranei ce conine un canal ionic a crui activitate este urmrit prin nregistrarea curenilor ionici n urma nchiderii sau deschiderii canalului

FIG. 1.5. Pompa de Na+ i K+ este format din 2 perechi de subuniti i . Prin schimbul activ susinut prin hidroliza ATP se scot din celul 3 Na+ i se introduc 2 K+ realizndu-se o aciune electrogenic ce readuce potenialul la valoarea de repaus.

transportat. Viteza de transport cu ajutorul proteinelor transportoare este mai mic dect cea realizat prin canalele ionice. Apa se poate mica liber prin membrana celulelor dar exist i canale speciale pentru transportul apei denumite aquaporine mai ales n anumite celule (eritrocite, endoteliul vascular, celulele alveolare pulmonare, tubii colectori renali). Micarea apei este guvernat de forele osmotice. 1.1.1.1.3.Receptorii membranari sunt tot de natur proteic i reacioneaz cu diferii liganzi cu rol de molecule de semnalizare modificndu-i conformaia i transmind astfel informaii celulelor. Se cunosc i receptori situai n interiorul celulelor care reacioneaz cu anumite substane cum sunt cei pentru hormonii steroizi sau tiroidieni. Unele molecule cu rol semnalizator pot trece cu uurin prin membran acionnd apoi asupra unor enzime specifice aa cum este NO care prin guanilat ciclaz induce formarea de cGMP. Liganzii sau moleculele de semnalizare care se leag specific de un anumit receptor favorizndu-I activitatea se numesc agoniti. Ei pot fi produi n organism sau n afara lui, acetia din urm mimnd mai mult sau mai puin efectele primilor. Exist i liganzi care blocheaz activitatea receptorilor numii antagoniti care n marea lor majoritate sunt produi n afara organismului. Att agonitii ct i antagonitii se dovedesc foarte utili n practica terapeutic. Se descriu numeroi receptori ce pot fi caracterizai prin proprietile i efectele stimulrii lor. Cei mai cunoscui receptori sunt cei adrenergici clasificai n 2 mari tipuri ( i ) asupra lor acionnd ca mediatori adrenalina i noradrenalina i receptorii colinergici (muscarinici i nicotinici) avnd ca mediator acetilcolina. Efectele activrii lor sunt multiple asupra inimii i vaselor, ca i asupra proceselor metabolice. Numrul receptorilor la nivelul unei celule nu este constant el putnd scdea n anumite condiii, cum ar fi excesul de molecule ale mesagerului (down regulation) sau putnd crete (up regulation) cnd mesagerul este n cantiti mici. Aceste fenomene pot explica de ex. tolerana fa de unele substane cum ar fi morfina sau scderea sensibilitii la insulin n diabetul zaharat. Substanele care joac rolul de ligand au fost denumite cu termenul general de primul mesager i ele induc dup legarea cu receptorul eliberarea unui mediator intracelular denumit al 2-lea mesager care va modifica activitatea celular prin influenarea activitii enzimatice, a canalelor ionice, a citoscheletului sau a expresiei genelor. Dintre substanele care au acest rol amintim : cAMP, cGMP, Ca2+, inozitol trifosfatul (IP3), diacylglicerolul (DAG) etc. 1.1.1.1.4.Enzimele efectoare localizate n interiorul celulei pe suprafaa intern a membranei au un rol important n declanarea rspunsului celular caracterizat n general prin modificarea sintezei proteice. Principalele enzime sunt adenilat ciclaza, guanilat ciclaza, fosfolipaza C, protein kinazele A i C. 1.1.1.1.5.Permeabilitatea membranei celulare. Prin structura ei membrana celular constituie o barier n calea trecerii libere a diferitelor substane spre sau dinspre celul. Stratul lipidic este uor permeabil pentru ap, permeabilitatea pentru alte substane depinznd de mrimea, solubilitatea i ncrcarea lor electric. Moleculele de N2 sau O2 care

10
FIG. 1.6. Repartizarea ionic inegal a ionilor n interiorul i exteriorul celulei i micrile acestora n funcie de gradientele electro-chimice sau activitatea pompelor ionice.

sunt nonpolare, hidrofobe se dizolv n stratul lipidic i strbat cu uurin membrana. Moleculele mici polare nencrcate, hidrofilice (CO2, uree) pot de asemenea difuza rapid prin stratul lipidic, n timp ce moleculele mari polare nencrcate (glucoza) trec mult mai lent. Particulele ncrcate electric au o difuziune foarte lent, membrana fiind practic impermeabil pentru anionii organici sau proteine. Membrana celular se comport deci ca o membran semipermeabil care las s treac substanele dintr-o parte n alta n mod selectiv i numai n anumite condiii. Aceast selectivitate st la baza repartizrii inegale a unor ioni n interiorul i exteriorul celulei i implicit a sarcinilor electrice. 1.1.1.1.6.Potenialele de membran. Datorit repartizrii inegale a unor ioni de o parte i de alta a membranei celulare (n exterior predomin Na+ iar n interior K+) (FIG 1.6.) ia natere o diferen de potenial de 70-90 mV ce constituie potenialul de membran sau de repaus. Acest potenial se menine constant atta vreme ct celula nu este excitat. El a putut fi msurat cu ajutorul microelectrozilor formai din pipete de sticl umplute cu o soluie de KCl cu un vrf cu diametrul de 1 m ceea ce le permite strpungerea membranei fr a distruge celulele. Pornind de la potenialul de repaus atunci cnd celula este excitat apare o variaie de potenial ce constituie potenialul de aciune. Dependena potenialului de repaus de repartiia ionic inegal de cele 2 pri ale membranei celulare i a celui de aciune de micrile ionice prin canalele membranare a putut fi demonstrat utiliznd ioni radioactivi i tehnica de meninere a potenialului de membran la un nivel fix pentru o perioad de timp, aa numita metod de clamp voltage. Fiind format dintr-un strat dublu lipidic membrana celular posed o anumit capacitan i rezisten. Prezena canalelor ionice care o strbat face posibil modificarea rezistenei i conductanei membranare. Conductana este dependent de diferena de potenial dintre exteriorul i interiorul celulei care controleaz funcionarea canalelor dependente de voltaj. Orice modificare a sarcinilor electrice de la suprafaa membranei (excitare electric, medicamente, modificri de pH) va influena permeabilitatea membranei i implicit curenii ionici rezultai n urma micrii ionilor purttori de ncrctur electric. In repaus membrana este mai permeabil pentru K+ care tinde s prseasc celula conform gradientului su electrochimic participnd astfel la meninerea potenialului de repaus. Dac membrana este depolarizat prin aducerea de sarcini negative la suprafaa celulei, diferena de potenial transmembranar se reduce i atunci cnd acesta atinge un anumit nivel, aa numitul prag critic de depolarizare, se declaneaz potenialul de aciune. El este iniiat de ptrunderea masiv a Na+ n celul prin canalele de Na+ a cror deschidere crete permeabilitatea membranei pentru acest ion (FIG 1.7.). Ptrunderea Na+ n celul duce la inversarea polarizrii de repaus astfel nct membrana devine negativ la exterior i pozitiv la interior. Potenialul variaz brusc de la 90 mV la +30 mV cu o pant de aprox. 1000 V.s-1. Urmeaz o reducere a curentului de Na+ prin scderea conductanei pentru acest ion concomitent cu o cretere lent a conductanei pentru K+ i apariia unui curent rectificator. Ca urmare K+ va iei din celul n timp ce ptrunderea Na+ se

11 reduce tot mai mult. Aceasta contribuie la readucerea potenialului de membran la nivelul iniial realiznd repolarizarea. In afar de Na+ i K+ n producerea potenialului de aciune mai particip i ali ioni mai ales 2+ Ca care posed canale proprii cu o cinetic mai lent. Canalele de Ca2+ au o mare importan la celulele miocardice, n special la cele aparinnd sistemului nodal. Legarea Ca2+ de poriunea extern a canalelor de Na+ este urmat de creterea nivelului

FIG. 1.7. Aspectul potenialului de aciune (PA) al celulei nervoase concomitent cu variaia conductanei membranare (g) pentru Na+ i K+ n funcie de care au loc micrile ionice prin activarea canalelor

voltajului necesar pentru activarea acestora. Un deficit de Ca2+ n mediul extracelular va crete permeabilitatea canalelor de Na+ ce se nsoete de hiperexcitabilitate neuromuscular cu apariia crizelor de tetanie. Prin canale proprii cantiti mici de Cl- prsesc celulele, la fel ca i n cazul K+, dar permeabilitatea pentru Cl- nu se modific semnificativ n condiii fiziologice. Alcoolul i barbituricele pot influena canalele de K+ activate de GABA la nivelul celulelor nervoase explicnd efectele negative ale acestor substane asupra SNC, mai ales cnd ele sunt consumate mpreun, cu att mai mult cu ct alcoolul inhib i metabolizarea barbituricelor. Pentru readucerea celulei la situaia electric iniial este necesar scoaterea Na+ ptruns n celul i reintroducerea K+ care o prsise, procese realizate mpotriva gradientelor electrochimice prin intervenia pompei de Na+-K+ cu consum energetic. 1.1.1.1.7.Transportul substanelor prin membrana celular. Prin funcia sa de transport membrana celular permite ptrunderea substanelor necesare activitii celulare i ieirea produilor de metabolism sau a substanelor care reprezint mesageri pentru alte celule. Studiile privind transportul prin membran s-au realizat utiliznd metode radioizotopice, diferite tipuri de lipozomi sau modele membranare. Determinarea precis a concentraiei substanelor intracelulare este ngreunat ns de faptul c acestea, inclusiv apa, pot exista n stare legat sau inactiv. Se descriu 2 mari tipuri de transport : -pasiv n sensul gradientelor electrochimice care nu necesit consum energetic -difuziunea simpl -difuziunea facilitat -difuziunea prin proteine canal -activ care necesit consum energetic -transport activ primar -transport activ secundar Din punct de vedere al mrimii particulelor transportate se poate vorbi de un micro i de un macrotransfer. Fluxul reprezint micarea unei substane spre interiorul sau exteriorul celulei i el depinde

12 de gradientul electrochimic sau energia metabolic utilizat pentru transport. 1.1.1.1.7.1.Difuziunea simpl se realizeaz pentru unele substane uor solubile n stratul lipidic care pot strbate direct membrana (O2, CO2, alcool). Difuziunea apei i a substanelor hidrosolubile se realizeaz prin porii existeni n interiorul proteinelor transmembranare care constituie canalele pentru ap denumite aquaporine a cror structur a fost identificat recent. Existena unor gradiente de presiune hidrostatic sau osmotic la nivel membranar face ca apa s se mite ntr-o cantitate mai mare dect prin difuziune simpl, fenomen cunoscut ca bulk flow. 1.1.1.1.7.2. Difuziunea facilitat. Unele substane (glucoza, aminoacizii), dei nu sunt solubile n lipide, pot trece prin membran conform gradientului de concentraie dar numai cu ajutorul unui transportor de natur proteic. Moleculele acestor substane se leag de proteina transportoare de o parte a membranei i dup traversare se desfac de aceasta. Rata difuziunii este cu att mai mare cu ct gradientul este mai mare, dar numai pn la ocuparea ntregii capaciti a transportorului, fenomen cunoscut sub denumirea de saturaie. 1.1.1.1.7.3. Difuziunea prin proteine canal. Canalele membranare sunt selective n sensul c permit trecerea numai anumitor substane, deschiderea i nchiderea lor depinznd de ncrcarea electric a membranei sau de prezena unui ligand. In cazul n care proteina canal transport o singur substan vorbim de uniport aa cum este cazul canalelor de Na+ sau K+. Dac se transport 2 substane vorbim de un transport cuplat care se poate realiza n aceeai direcie (cotransport sau simport) sau n direcii opuse (contratransport sau antiport). Schimburile Cl--HCO3- sau Na+-H+ joac un rol important n meninerea pH. 1.1.1.1.1.7.4.Transportul activ are loc mpotriva gradientelor electrochimice necesitnd consum energetic realizat prin hidroliza ATP i prezena unui transportor reprezentat de o protein membranar. El se caracterizeaz prin specificitate, saturaie (n funcie de numrul de molecule de transportor), inhibiie competitiv sau necompetitiv realizat de substanele care se pot lega i ele de transportor. Un exemplu de transport activ este transportul Na+i K+ pentru restabilirea echilibrului forelor electrice i a potenialului de repaus dup activarea celular. Energia necesar transportului este obinut prin hidroliza ATP sub aciunea ATPazei Na+-K+ dependent. Acest transport activ este denumit primar i se mai ntlnete i n cazul transportului Ca2+ i H+. ATPaza afecteaz indirect i transportul Ca2+, un antiport existent la nivelul celulelor miocardice schimb Ca2+ din interior cu Na+ din exterior ntr-un raport 1:2. In unele cazuri transportul activ al Na+ este cuplat cu transportul altor substane (glucoza, aminoacizi) constituind aa numitul transport activ secundar pentru c folosete energia stocat de gradientul de concentraie al Na+. In cazul Ca2+ acesta poate fi transportat mpotriva gradientului su tot printr-un transport activ secundar (3 Na+ sunt introdui n celul pentru fiecare Ca2+ scos). Schimbul Na+-Ca2+ este important pentru determinarea forei de contracie a miocardului care este dependent de cantitatea de Ca2+ intracelular. Pompa de Na+-K+ are rol i n meninerea volumului celular, n absena activitii acesteia Na+ i Cl- vor ptrunde n celule antrennd i ptrunderea apei prin osmoz ceea ce duce la umflarea lor. Translocaia de grup constituie un tip de transport activ n care molecula transportorului se leag de cea a moleculei de transportat cu care formeaz un nou compus dup transport. Conform efectului Donnan distribuia ionilor difuzibili de o parte i de alta a membanei este influenat i de prezena ionilor nedifuzibili (proteine, fosfai organici) care nu pot traversa membrana. Macrotransferul se refer la transportul unor molecule sau particule mari. El se poate realiza spre interiorul celulei sub forma endocitozei (fagocitoza pentru particule solide i pinocitoza pentru picturile lichide), spre exteriorul celulei sub forma exocitozei (eliberarea unor produi celulari cum ar fi hormonii i neurotransmitorii) sau traversnd celula sub forma

13 transcitozei. 1.1.2.Comunicarea intercelular se realizeaz n general cu ajutorul mesagerilor chimici prin 3 mecanisme principale: -comunicarea neural n care acioneaz neurotronsmitorii eliberai la nivelul sinapselor -comunicarea endocrin n care acioneaz hormonii secretai de glandele endocrine ajuni la celule pe cale sanguin -comunicarea paracrin n care produii celulari difuzeaz n lichidul extracelular influennd celulele nvecinate situate la o distan nu prea mare. In unele situaii celulele secret mesageri chimici care se fixeaz de receptorii aceleiai celule realiznd o comunicare autocrin. In diferitele pri ale organismului un mesager chimic poate aciona ca un neurotransmitor, ca un mediator paracrin, sau ca un hormon eliberat n snge de la nivel neuronal sau al celulelor glandulare. Mesagerii chimici pot fi peptide, proteine, aminoacizi, amine sau steroizi. 1.2.Volumul i compoziia lichidelor organismului.
Corpul unui adult conine cam 60% ap din care 40% n compartimentul intracelular i 20% n cel extracelular Presiunea osmotic definete excesul de presiune care trebuie aplicat unei soluii separat de solventul su printr-o membran semipermeabil pentru a mpiedica trecerea solventului n soluie. Ea guverneaz distribuia apei n celule i spaiul interstiial. Are o valoare de 7.6 atm la temperatura corpului (5500 mmHg) ce corespunde cam la 300 mOsm. Osmolul se definete drept cantitatea de substan n grame care dizolvat n 1 L ap dezvolt o presiune de 1 atm. O soluie izotonic sau fiziologic dezvolt aceeai presiune osmotic cu a lichidelor din organism i poate fi obinut prin dizolvarea a 9 g CLNa n 1 L ap. Presiunea coloidosmotic sau oncotic este presiunea realizat de proteinele plasmatice, n special albumine, care formeaz soluii coloidale. Are o valoare n jur de 25 mmHg. Edemul const n acumularea de lichid n spaiul interstiial i se poate datora: -creterii presiunii hidrostatice n capilare -scderii presiunii coloidosmotice a plasmei -creterii permeabilitii capilare -obstruciei sau distrugerii limfaticelor. Necesarul de ap al unui adult este de 30-40 ml/kg n 24 ore. Setea este senzaia subiectiv care impune consumul de ap. In producerea ei sunt implicai centri setei situai n hipotalamus care primesc informaii de la diferii receptori privind starea de hidratare a organismului. Echilibrul hidroelectrolitic este meninut prin intervenia a numeroi hormoni (antidiuretic, natriuretic, sistemul renin-angiotensin-aldosteron).

sale.

Apa este principala component a materiei vii, att cantitativ ct i prin proprietile

Ca solvent apa are un rol fundamental n reaciile biochimice, un mare numr de substane fiind solubile n ap direct, prin emulsificare sau prin combinarea cu substane hidrofilice. Avnd o cldur specific i latent mari apa poate acumula o nsemnat cantitate de cldur care se poate pierde apoi prin evaporare contribuind la meninerea temperaturii corporale. Corpul unui brbat adult conine cam 60% ap, la femei coninutul fiind de doar 50% din cauza existenei unei cantiti mai mari de grsime srac n ap. La nou nscut coninutul de ap poate atinge 80-85%. Exist deci variaii importante legate de vrst i sex (Tabel I).

14 Coninutul n ap al diferitelor organe este variabil, cel mai ridicat procentaj avndu-l esuturile active (muchi, plmni, creier) iar cel mai srac esuturile osos i grsos. Dac considerm masa slab adic greutatea corporal fr grsime, coninutul n ap atinge 73%. 1.2.1.Compartimentele lichidiene. Cantitatea de 60% ap este distribuit n organism n 2 compartimente principale: -intracelular (40%) -extracelular(20%) Compartimentul extracelular formeaz mediul intern i este format din plasm (5%), limf, lichid interstiial (12-15%), lichid transcelular (1-3%) (FIG 1.8.). Lichidul interstiial aflat n afara celulelor este un ultrafiltrat plasmatic srac n proteine organizat sub forma unui gel n interiorul acestuia existnd fibre de colagen, filamente de proteoglicani i vezicule ce conin lichid liber. n cursul edemului proporia acestor vezicule pline cu lichid crete semnificativ. ntre gel i vezicule are loc un permanent schimb de substane (ap, electrolii, nutrimente, O2, CO2) prin mecanisme de difuziune. Presiunea subatmosferic a lichidului interstiial contribuie la meninerea coeziunii unor esuturi. Organizarea complex a lichidului interstiial este important deoarece nu permite deplasarea lichidelor spre prile declive ale corpului. Lichidul transcelular, aflat n cantiti mai mari sau mai mici, este coninut n tubii renali, intestin, lichidul cefalo-rahidian, lichidul intraocular, cavitile pleural i peritoneal. Acumularea de cantiti semnificative de lichid n unele din aceste teritorii este posibil n situaii patologice (peritonite, pleurezii). Aprecierea volumului total al apei, ca i al celui din diferitele compartimente se poate face prin metode de diluie folosind substane ca apa grea, oxidul de tritiu pentru apa total, inulina, manitol pentru volumul extracelular, colorani, izotopi radioactivi pentru volumul plasmatic. 1.2.2.Forele care guverneaz distribuia apei. Apa se poate mica liber ntre diferitele compartimente lichidiene care sunt separate prin membrane semipermeabile. Forele implicate n micarea apei sunt reprezentate de presiunea hidrostatic (ce acioneaz mai ales la nivelul vaselor) i cea osmotic. Presiunea osmotic este definit ca excesul de presiune ce trebuie aplicat unei soluii separat de solventul su printr-o membran semipermeabil pentru a mpiedica trecerea acesteia n soluie (FIG 1.9.). Deoarece presiunea osmotic depinde de numrul de particule existente n soluie substanele ionizabile care au un numr de particule mai mare dect numrul de mole-cule dezvolt la concentraii egale o presiune osmotic mai mare dect cele neionizabile. Presiunea osmotic a unei soluii ce conine 1 mol de substan neionizabil n 1 L ap este de 22.4 atm la 0o C i 25.5 atm la temperatura corpului (38oC). Se numete osmol (Osm) cantitatea de substan n grame care la 0oC produce o presiune de 22.4 atm. Avnd n vedere c n organism concentraiile substanelor se exprim n mmol folosim pentru presiunea osmotic mOsm. De menionat c se folosesc 2 termeni pentru a exprima cam acelai lucru: osmolaritatea care se refer la numrul de particule osmotic active la L de soluie i osmolalitatea care se refer la numrul de particule la L de solvent. Lichidele din organism nu formeaz soluii ideale deoarece numrul de particule libere care exercit efecte osmotice este mai mic din cauza existenei interaciunii dintre ioni i a formelor legate care nu formeaz soluii.
TABEL I. Apa total n % din greutatea corporal n funcie de vrst i sex

15

1.2.3. Schimburile dintre fluidul extra i intracelular. Aceste schimburi au loc prin membranele celulare semipermeabile. Cu toat compoziia ionic diferit a fluidelor intra i extracelular presiunea lor osmotic nu difer prea mult. Se numete soluie fiziologic sau izotonic o soluie care are aceeai presiune osmotic cu a lichidelor din organism, n jur de 300 mOsm/L. corespunznd unui punct crioscopic de 0o.56 C. La temperatura corpului se realizeaz o presiune osmotic aprox de 5500 mmHg sau 7.6 atm. Deoarece n organism principalul ion cu aciune osmotic este Na+ putem realiza soluii izotonice folosind 9 g ClNa/L. O soluie cu o presiune osmotic mai mare se numete hiperton, iar o soluie cu o presiune mai mic-hipoton. Suspendate n soluii hipertone celulele vor pierde ap, n timp ce n soluii hipotone vor ctiga ap, starea de hidratare a acestora depinznd deci de variaiile presiunii osmotice. Presiunea osmotic ce guverneaz repartizarea apei n organism nu reprezint o for prin care moleculele de ap tind s scape din interiorul corpului, ele fiind de fapt atrase unele de altele anihilnd fora de scpare. Astfel, dei de o parte i de alta acioneaz fore uriae de cteva atmosfere, diferena dintre ele este mic aceasta fiind cauza difuziunii nete a moleculelor de ap ntr-o anumit direcie. 1.2.4.Schimburile dintre plasm i fluidul interstiial au loc prin intermediul pereilor vaselor capilare alctuii dintr-o membran care spre deosebire de cea celular este mai permeabil pentru majoritatea ionilor i a moleculelor mici, dar relativ impermeabil pentru proteine. Datorit acestui fapt n comparaie cu presiunea hidrostatic, cea osmotic are o importan relativ redus n aceste schimburi, exceptnd presiunea osmotic realizat de proteinele plasmatice numit presiune coloidosmotic sau oncotic. Starling n 1896 interpreteaz schimburile de lichide dintre plasm i fluidul interstiial ca o interrelaie ntre presiunile hidrostatic i oncotic la capetele arterial i venos ale capilarelor (FIG 1.10). Exist ns o mare variabilitate a acestor presiuni n capilarele din unele regiuni sau chiar la acelai vas n diferite condiii. Proteinele care scap prin peretele capilar ar putea duce la modificarea presiunii coloidosmotice tisulare dac nu ar fi reintroduse n circuitul sanguin prin intermediul limfaticelor.

FIG. 1.9. Presiunea osmotic este dat de numrul particulelor aflate aflate ntr-o soluie separat de solvent printr-o membran semipermeabil care nu permite particulelor s treac n compartimentul solventului

16
FIG. 1.10. Schimbul de lichide la nivelul capilarelor conform ipotezei lui Starling. Apa trece n spaiul interstiial la captul arterial al capilarului i se rentoarce la captul venos ca urmare a interrelaiei dintre presiunile hidrostatic i coloidosmotic Lichidul care nu este reabsorbit la captul venos al capilarului este reintrodus n circulaie prin intermediul vaselor limfatice

Tulburrile locale ale acestor mecanisme de schimb pot duce la acumularea de lichid n spaiul interstiial respectiv cu apariia edemului. Astfel de tulburri sunt cauzate de: -creterea presiunii hidrostatice -scderea presiunii coloidosmotice -creterea permeabilitii capilare -obstrucia sau distrugerea limfaticelor Edemele pot avea drept cauz i tulburri generale n eliminarea apei i electro-liilor sau n tulburrile hemodinamice ce nsoesc afeciunile renale sau cardiace. O meniune special trebuie fcut pentru edemul pulmonar cauzat de creterea presiunii hidrostatice din capilarele pulmonare cu trecerea de lichid n spaiul alveolar ceea ce afecteaz serios oxigenarea sngelui punnd n pericol viaa. Creterea presiunii trebuie s fie ns important pentru a o depi pe cea coloidosmotic (25 mmHg), presiunea hidrostatic normal n capilarele pulmonare fiind de doar 7 mmHg fa de cei 30 mmHg din celelalte capilare. 1.2.5.Aportul i eliminarea apei. In mod normal organismul elimin mari cantiti de ap n funcie de activitatea depus, alimentaie sau factori climatici, echilibrul fiind meninut doar n cazul unui aport corespunztor. Necesarul de ap al unui adult este de aprox 30-40 ml/kg n 24 de ore, n timp ce la copii el este de 3-4 ori mai mare. Pierderea unei cantiti de ap ce depete 15% din greutatea corporal poate produce moartea, pericolul deshidratrii fiind mai mare la copii i btrni care nu-i pot lua singuri apa necesar (TABEL II). Senzaia subiectiv care activeaz dorina de a ingera ap este setea. Mecanismul producerii acesteia este complex la apariia sa contribuind uscarea mucoaselor cavitii bucale i a faringelui, creterea concentraiei electroliilor din lichidul extracelular, deshidratarea celular. Senzaia de sete apare astfel n urma unui aport redus de ap, a administrrii de soluii hipertonice, ingerarea de alcool, n hemoragii. La om aportul de lichide nu este legat numai de senzaia de sete, ci i de o serie dee factori emoionali, de mediu, sociali sau culturali. In general omul care are la dispoziie ap din belug bea mai mult dect ar avea nevoie pentru meninerea echilibrului su hidric. Ingerarea de ap sau distensia gastric reduce imediat senzaia de sete dei echilibrul nu s-a restabilit. Faptul este explicat prin necesitatea opririi ingerrii unei cantiti prea mari de ap odat. Reglarea aportului i a eliminrii de ap se realizeaz prin mecanisme neuro-umorale n care intervin osmoreceptorii periferici sau centrali alturi de receptorii de distensie cardiovasculari. Informaiile sunt prelucrate de ctre centri nervoi ai setei situai n hipotalamusul antero-lateral. Numeroi hormoni (antidiuretic, atrial natriuretic, sistemul renin-angiotensinaldosteron) care au mecanisme proprii de control intervin de asemenea n reglarea echilibrului hidroelectrolitic. Substanele colinergice, dopamina sau PGE induc senzaia de sete. 1.3.Sngele

17

Sngele are mai multe funcii: respiratorie, nutritiv, excretorie, meninerea echilibrului hidroelectrolitic i acido-bazic, conexiunea organelor pe cale umoral, aprarea organismului avnd rol i n termoreglare i hemostaz. pH sngelui este alcalin (7.38) se menine prin funciile respiratorie, renal, hepatic, digestiv sngele intervenind prin sistemele tampon. Principalele sisteme tampon ale sngelui HCO3Na/HCO3, HPO4Na2/H2PO4Na, sistemele proteice plasmatice i eritrocitar (hemoglobina). Cel mai important sistem tampon este sistemul HCO3Na/HCO3H (bicarbonat standard) ce totalizeaz 22-27 mEq/L Acidozele i alcalozele sunt devieri de la echilibrul acido-bazic ce pot fi produse prin tulburri respiratorii sau metabolice.

1.3.1.Funciile sngelui. Sngele este considerat un esut lichid care asigur celulelor organismului materialele necesare activitii lor normale, concomitent cu eliminarea produilor de metabolism provenii din aceast activitate. Sngele particip la realizarea mai multor funcii: -funcia respiratorie (transportul O2 i CO2) -funcia nutritiv (transportul glucidelor, aminoacizilor, grsimilor) -funcia excretorie (transportul produilor de catabolism) -meninerea echilibrului hidroelectrolitic i al pH -conexiunea pe cale umoral a diferitelor esuturi i organe -funcia de aprare prin anticorpi i mecanismele imunologice celulare -funcia hemostatic -particip la termoreglare 1.3.2.Proprietile sngelui. Culoarea roie a sngelui se datorete hemoglobinei din hematii. Sngele oxigenat are o culoare roie vie dat de oxihemglobin, n timp ce sngele venos ce conine hemoglobin redus are o culoare roie violacee. Densitatea n jur de 1055 i vscozitatea n jur de 4.5 sunt ceva mai mari la brbai din cauza unui numr mai mare de eritrocite. O vscozitate normal este un element important pentru circulaia sngelui, inima funcionnd optimal numai cnd vscozitatea este meninut n limite normale. 1.3.3.Rolul sngelui n meninerea echilibrului acido-bazic. Noiunea de pH introdus n 1909 de Sorensen definete potenialul ionilor de hidrogen ca logaritmul cu semn schimbat al concentraiei acestora. O soluie neutr are pH de 7 avnd n vedere c un litru de ap conine 10-7 ioni grame de hidrogen i tot atia ioni grame de OH. pH sngelui este uor alcalin 7.38 (7.35-7.40) ceea ce corespunde la o concentraie de 41.7 nmol/L H+. Sngele arterial este mai alcalin n timp ce sngele venos este mai acid din cauza metaboliilor acizi, limitele compatibile cu viaa fiind 7.8-6.8. Fa de aceste valori pH altor lichide biologice variaz destul de mult: sucul gastric 1.5-3.0, sucul pancreatic 7.8-8.0, saliva 6.4-7.0, urina 5.0-8.0, n timp ce pH din interiorul celulelor este n jur de 7.0. Exist variaii fiziologice ale pH legate de vrst (mai alcalin la copii, mai acid la btrni),
TABEL II. Aportul i pierderile de ap din organism (ml)

18 ritmul nictemeral (mai acid noaptea datorit ncetinirii respiraiei), perioadele digestive, efortul muscular care se nsoete de acumulare de metabolii acizi. Meninerea constant a pH se realizeaz n organism prin mecanisme complexe la care particip plmnii prin eliminarea CO2, rinichii prin eliminarea metaboliilor nevolatili, ficatul prin neutralizarea unor substane acide sau bazice, pielea prin eliminarea substanelor acide prin transpiraie, tubul digestiv prin eliminarea secreiilor acide sau alcaline, sistemul circulator care uniformizeaz concentraia substanelor i le transport spre diferite organe pentru a fi eliminate sau neutralizate. Sngele particip la meninerea echilibrului acido-bazic prin intervenia sistemelor tampon. Un sistem tampon ideal este constituit dintr-un amestec de soluii acide i bazice n cantiti egale care s poat reaciona n cazul adugrii unui acid sau a unei baze fr ca pH s se modifice. Principalele sisteme tampon din snge sunt : HCO3Na/H2CO3, HPO4Na2/H2PO4Na i sistemele proteice amfotere din plasm i hematii (hemoglobina). Aciunea sistemelor tampon din snge este completat de cea a sistemelor tampon tisulare. Principalul sistem tampon este reprezentat de HCO3Na/H2CO3 nu numai din cauz c este n cantitatea cea mai mare, ci i din cauza rapiditii cu care acidul carbonic genereaz CO2 care se elimin cu uurin prin plmni. Concentraia bicarbonatului din plasma total oxigenat la pCO2 de 40 mmHg i la temperatura corpului este de 22-26 mEq/L i reprezint bicarbonatul standard. Modificrile acestuia indic modificrile componentei metabolice deoarece contribuia componentei respiratorii a fost eliminat prin meninerea fix a pCO2 la 40 mmHg. Valoarea tampon total a bazelor cuprinde i ali componeni avnd valoarea de 48 mEq/L la un pH de 7.4. Excesul de baze este definit drept cantitatea de acid sau baz care readuce 1 L de snge la un echilibru acido-bazic normal la pCO2 de 40 mmHg i constituie tot un indicator al componentei metabolice a sistemelor tampon. Msurarea strii echilibrului acido-bazic sanguin se poate face prin tehnica descris de Astrup (1960) care se bazeaz pe observaia c valorile de echilibru ale CO2 n snge variaz liniar cu pH. (FIG 1.11) Devierile patologice ale echilibrului acido-bazic au fost definite acidoze i alcaloze ele fiind cauzate de prezena unor afeciuni pulmonare, renale, gastro-intestinale sau metabolice (diabet zaharat). Acidozele i alcalozele pot avea mecanisme de producere respiratorii care implic eliminarea CO2 sau metabolice care implic eliminarea substanelor nevolatile. Compensarea devierilor poate fi total cnd modificrile compensatorii sunt suficiente pentru a readuce pH la valorile normale sau parial cnd aceste modificri nu reuesc s readuc pH la normal. Epuizarea componentelor compensatorii caracterizeaz strile decompensate. Acidoza respiratorie are drept cauz hipoventilaia alveolar din cauza unor afeciuni care mpiedic funcia ventilatorie (bronite, emfizem, fibroze pulmonare, paralizii respiratorii) i se caracterizeaz prin creterea pCO2 alveolar i arterial concomitent cu creterea acidului carbonic i a bicarbonatului plasmatic. Alcaloza respiratorie se datorete unei hiperventilaii alveolare voluntare sau datorit unei stimulri crescute a centrilor respiratori (boli ale sistemului nervos, intoxicaii cu salicilai) i se caracterizeaz prin scderea pCO2 alveolar i arterial nsoit de scderea bicarbonatului plasmatic. Acidoza metabolic se caracterizeaz printr-un exces de metabolii acizi nevolatili ce pot apare n diabet (acumulare de corpi cetonici), hipoxia sever (acumulare de acid lactic), inaniie, afeciuni renale sau pierderea de bicarbonai ca n diaree, fistule intestinale, biliare. Alcaloza metabolic poate rezulta fie n urma ingestiei crescute de bicarbonat de Na sau a altor sruri de Na (citrat, lactat), fie n urma pierderii de ioni de H ca n vomismentele repetate i se caracterizeaz prin creterea bicarbonatului plasmatic (TABEL III). Aceste devieri pot fi simple sau mixte cnd intervin mai multe cauze ceea ce ngreuneaz interpretarea lor. Astfel o acidoz respiratorie produs de emfizemul pulmonar se poate asocia cu o acidoz metabolic datorit diabetului sau cu o alcaloz metabolic aprut n urma

19 administrrii unor doze mari de corticoizi pentru tratamentul unei crize astmatice Compensarea iniial cu ajutorul sistemelor tampon este continuat mai ales prin intervenia rinichilor care au posibilitatea de elimina sau reine H+ i HCO3- i mai puin prin eliminarea CO2 la nivelul plmnilor. 1.3.4.Volemia
Volemia sau volumul sanguin total are o valoare de 5-6 L ce reprezinta cam 7.7% din greutatea corpului (76 ml/kg sau 2.6 L/m2 suprafa corporal). Prezint variaii cu sexul, mrimea corporal, antrenamentul fizic, altitudinea) Hematocritul reprezint procentul ocupat de elementele celulare din snge i are o valoare n jur de 45. Reglarea volemiei se face prin intervenia sistemului cardio-vascular i renal care sunt implicate n meninerea circulaiei i a echilibrului hidroelectrolitic. Mecanismele reflexe sunt completate de intervenia hormonilor antidiuretic, natriuretic i a sistemului renin-angiotensin-aldosteron.

Meninerea volumului total al sngelui sau a volemiei n limite constante este o condiie esenial pentru buna funcionare a sistemului cardiocirculator. Acest volum se distribuie n mod inegal n diferitele teritorii vasculare, mai mult de jumtate fiind cuprins n sectorul venos care are un adevrat rol de rezervor (FIG 1.12.). Fa de volumul circulant total din care o parte stagneaz exist un volum circulant efectiv care particip la circulaie ntr-un anumit moment. Din acesta o importan deosebit l are volumul sanguin central cuprins n vasele mari i inim unde se afl numeroi receptori implicai

FIG 1.11. Interrelaia liniar dintre pCO2 i pH construit pe baza a 2 probe de snge echilibrate la pCO2 de 70 mmHg (A), respectiv 30 mmHg (B). Proba a 3-a avnd un pH msurat de 7.18 corespunde unei valori a pCO2 de 20 mmHg (C). Peste aceast linie de interrelaie se pot suprapune curbele corespunznd valorii tampon a bazelor i a celei a excesului de baze. Punctul de intersecie E arat o valoare tampon de 26 mEq/L, iar punctul D arat un deficit de baze de 20 mEq/L ( exces de baze de 20 mEq/L ceea ce corespunde unei valori de tamponare de 46 mEq/L. Acestei valori i corespunde o cantitate de hemoglobin de 10 g/100 ml. Conform graficului la pCO2 de 40 mmHg, pH are o valoare de 7.03 iar bicarbonatul

n mecanismele adaptative cardiocirculatorii declanate de variaiile volemiei. Sngele este o suspensie de elemente celulare (eritrocite, leucocite i trombocite) ntr-o soluie apoas ce conine numeroase substane organice i anorganice numit plasm. Separarea acestor componente se poate face prin centrifugare dup tratarea sngelui cu un anticoagulant.

20 1.3.4.1.Hematocritul. Procentul elementelor figurate constituie hematocritul care are o valoare de aproximativ 45. Deoarece acesta depinde n mare msur de viteza i timpul de centrifugare se utilizeaz centrifuge special construite n acest scop care realizeaz acceleraii standard. Chiar n aceste condiii o parte din plasm rmne ntre hematii care neavnd o form geometric perfect nu se pot aeza unele peste altele ca nite crmizi. Cantitatea de plasm care rmne ntre hematii n condiii standard de centrifugare s-a msurat a fi de 4% i este denumit trapped plasma, factorul de corecie fiind deci 0.96. Hematocritul difer n funcie de teritoriile vasculare deoarece o parte din ap prsete interiorul vaselor trecnd n esuturi sau limfatice. Hematocritul organismului (Ho) este deci diferit de hematocritul venos (Hv) teritoriul de unde noi recoltm deobicei sngele. Raportul dintre Ho i Hv se numete factor celular i are o valoare normal de 0.91 ce poate varia ns n unele condiii fiziologice (vrst, graviditate) sau patologice (insuficiena cardiac). In realitate n organism hematocritul poate fi definit ca proporia eritrocitelor ntr-un volum de snge circulant care trece printr-un anumit punct al unui vas n unitatea de timp. In cazul utilizrii sngelui venos pentru a obine o valoare corect a hematocritului ntregului organism (Ho) trebuie s avem n vedere factorii de corecie amintii: Ho = Hv x 0.96 x 0.91
TABEL III. Modificrile plasmatice n devierile echilibrului acido-bazic

Msurarea volemiei se poate face prin metode de diluie folosind indicatori sau trasori care pot fi colorani ce se amestec cu plasma sau substane radioactive Fe59, Cr51, P32, I131 care se fixeaz mai ales pe eritrocite. Obinem astfel date fie despre volumul plasmatic, fie despre volumul celular pentru calcularea volemiei fiind necesar utilizarea hematocritului. 1.3.4.2. Variaiile volemiei. La un individ normal volumul sanguin total este de 5-6 L i reprezint n jur de 7.7% din greutatea corporal. Aceasta corespunde la 76 ml/kg sau 2.6 L/ m2 suprafa corporal. Volumul plasmatic totalizeaz 55% din volumul sanguin sau 5% din greutate iar volumul celular 45% sau 2.7%. Variaiile fiziologice sunt legate de sex (femeile au volumul sanguin mai mic cu 10%), vrst (copii au valori mai mari), gabarit, antrenamentul fizic, altitudine (valori crescute la cei care triesc la altitudini mari din cauza creterii numrului de eritrocite datorit hipoxiei), temperatur (valori crescute la temperaturi ridicate prin trecerea apei din esuturi n snge), graviditate (valori mai mari prin retenia apei). Scderea volemiei se produce la frig sau la cei care au stat mult n ortostatism datorit trecerii apei n esuturi, n cazul unui aport lichidian redus sau n urma unor transpiraii abundente. In majoritatea cazurilor variaiile volemiei sunt produse prin modificarea volumului plasmatic i doar rareori prin a celui celular (aa cum este cazul la cei care triesc la altitudine). Variaiile patologice apar n diferite boli cum ar fi insuficiena cardiac congestiv, afeciuni pulmonare cronice sau cardiovasculare congenitale, n anemii, arsuri, deshidratri, policitemii. Modificrile pot interesa volumul sanguin total sau numai una din componentele acestuia. Pierderea de snge poate fi compensat rapid prin reajustarea capacitii patului vascular i redistribuia sngelui spre organele vitale n dauna altor teritorii cum ar fi pielea, mucoasele, teritoriul splanchnic. Presiunea arterial scade iar lichidele trec din lichidul interstiial n vase.

21 In continuare intervin mecanisme mai lente care cuprind refacerea lichidului plasmatic, a concentraiei sale proteice i n ultimul rnd refacerea numrului de eritrocite. Pierderea rapid a peste 30% din volumul sanguin total nu poate fi compensat i se produce moartea. Dac pierderea este lent ea poate fi compensat, tolerana la sngerare putnd atinge 50% din volumul sanguin total. 1.3.4.3.Reglarea volemiei este un proces complex n care intervin mai muli factori: aportul i eliminarea de lichide i electrolii, debitul cardiac, presiunea arterial, eritropoieza, sinteza proteinelor plasmatice fiecare dintre acetia avnd mecanisme proprii de reglare. In eliminarea apei i electroliilor de care depinde volumul de lichide din organism i implicit volemia rolul cel mai important l are rinichiul. Modificrile volemiei la rndul lor influeneaz debitul cardiac i presiunea arterial. Astfel, odat cu creterea volemiei cresc debitul cardiac i presiunea aterial ceea ce are drept urmare vasodilataia reflex a arteriolelor FIG.1.12. Distribuia sngelui n diferitele teritorii ale datorit reducerii stimulrii simpatice. arborelui vascular Crete presiunea hidrostatic n capilare i este favorizat trecerea apei n spaiul interstiial. Schimburile lichidiene ntre plasm i esuturi prin intermediul lichidului interstiial constituie baza mecanismelor rapide de compensare prin care se asigur transferul lichidian ntre compartimente n funcie de necesiti Creterea afluxului sanguin spre arteriolele aferente ale glomerulului renal crete presiunea de filtrare i deci cantitatea apei eliminat prin urin Distensia pereilor marilor vene i ai atriilor excit receptorii de ntindere aflai aici urmat de secreia factorului atrial natriuretic care duce la creterea eliminrii renale de sodiu nsoit de creterea diurezei. In plus, excitarea prin distensie a receptorilor din zonele aortic i carotidian reduce secreia hormonilor antidiuretic i aldosteron favoriznd diureza prin reducerea reabsorbiei tubulare a apei i a sodiului (FIG 1.13.). Fenomenele se petrec invers n cazurile de hipovolemie. In adaptarea volemiei la necesitile organismului un rol deosebit l are arborele vascular care se acomodeaz continuu pe cale reflex la variaiile coninutului reprezentat de cantitatea de snge circulant, interrelaia coninut-conintor constituind o condiie pentru buna funcionare a inimii i vaselor.

1.3.5.Compoziia plasmei sanguine

Plasma este o soluie apoas ce conine n jur de 10% substane solide. Principalele substane anorganice din plasm (ionograma) sunt reprezentate de Na+, K+, Ca2+, Cl-, HCO3-. Totalul anionilor i cationilor aflai n cantiti egale este n jur de 300 mEq/L din care: Na+143, K+5, Ca2+5, Cl-103, HCO3- 27. Substanele organice sunt reprezentate de proteinele plasmatice i substanele neproteice. Proteinele totale sunt ntr-o concentraie de 6-8 g/100 ml Sunt reprezentate de albumine i globuline ce pot fi separate prin electroforez.

22
Albuminele sunt cele mai numeroase (58%) i au rol n transportul unor substane i n meninerea presiunii coloidosmotice. Gobulinele sunt de mai multe tipuri ,, i au rol n transportul substanelor, n coagulare i hemostaz, n aprarea organismului ( globulinele sau imunoglobulinele) Exist mai multe tipuri de imunoglobuline (Ig): IgG, IgA, IgM, IgE Substanele neproteice sunt reprezentate de uree, aminoacizi, acid uric, creatinina, bilirubina, glucide, lipide. Ureea 20-40 mg/100 ml (3.3-6.6 mmol/L) Bilirubina 0.2-0.8 mg/100 ml (3.4-13.7 pmol/L) Hormonii hiperglicemiani: glucagon, somatotrop, ACTH, glucocorticoizi, catecolamine, tiroidieni Insulina singurul hormon hipoglicemiant. Lipidemia total 700-800 mg/100 ml din care colesterolul reprezint 100-220 mg/100 ml (2.6-5.7 mmol/L). Lipidele circul n plasm legate de globulinele i sub forma lipoproteinelor. Acestea se pot clasifica prin electroforez i ultracentrifugare (n funcie de densitate) n : -chilomicroni -VLDL legate de globuline -LDL legate de globuline -HDL legate de globuline Creterea cantitii de lipide constituie un factor de risc pentru dezvoltarea aterosclerozei.

Plasma sau partea lichid a sngelui este o soluie ce conine cam 90% ap n care se afl dizolvate substane solide n cea mai mare parte organice. Compoziia sa este apropiat de cea lichidului interstiial, dar destul de diferit de cea a lichidului celular. (FIG 1.14.) 1.3.5.1.Substanele anorganice aflate sub form de anioni i cationi n proporie egal totalizeaz 1 g % sau n jur de 300 mmol/L (TABEL IV). Deoarece determinrile de laborator sub forma ionogramei se refer mai ales la cationi (Na+, K+, Ca2+) i mai puin la anioni (Cl-, HCO3-) ntre aceste grupe exist o diferen denumit groapa anionic sau anion gap ce are o valoare de aprox 12 mEq/L i reprezint concentraia celorlali anioni (sulfai, fosfai i ioni organici reprezentai de proteine i ionii acizilor organici). Diferena se accentueaz n acidozele metabolice (diabet, insuficiena renal, alcoolism) indicnd un exces de H+ provenit din ali acizi dect cel carbonic. Ionograma este frecvent utilizat n practica clinic datorit importanei pe care ionii o

FIG.1.13. Factorii care intervin n compensarea hipervolemiei

23 au pentru diferite funcii fiziologice. Na+ i Cl- au un rol important n determinarea presiunii osmotice. Ca2+ ajut la meninerea excitabilitii neuro-musculare, particip la contracia muscular, n coagularea sngelui, metabolismul osos alturi de fosfai ca i la activarea unor sisteme enzimatice mpreun cu Mg2+. Scderea sa, aa cum se ntmpl n strile de alcaloz respiratorie, datorit legrii sale crescute de proteinele plasmatice n dauna formelor ionizate, duce la creterea excitabilitii neuro-musculare i apariia crizelor de tetanie. HCO3- parte component a celui mai important sistem tampon particip la meninerea echilibrului acido-bazic al organismului Fe2+i Cu2+ intr n componena unor sisteme enzimatice participnd ca factori adjuvani n eritropoiez. Fe2+ este un component important al hemoglobinei cu rol n transportul O2 I- este indispensabil pentru biosinteza hormonilor tiroidieni, lipsa lui ducnd la hipofunia tiroidei. SO4particip la eliminarea unor substane toxice greu solubile prin procesele de sulfoconjugare de la nivelul ficatului. 1.3.5.2.Substanele organice se mpart n 2 mari categorii: substane azotate i neazotate, primele putnd a avea origin proteic sau neproteic. proteice albumine,globulin neproteice (N restant) glucoza lipide uree (80%) amoniac,acid uric,creatinin,aminoacizi (N rezidual)

azotate substane organice

neazotate

1.3.5.2.1.Proteinele plasmatice reprezint cea mai mare parte a substanelor solide din plasm fiind ntr-o cantitate de 6-8g %. Clasificarea lor iniial n albumine i globuline, fiecare cu mai multe subtipuri s-a fcut prin electroforez, metod care se bazeaz pe proprietatea proteinelor de a migra spre anod atunci cnd sunt puse ntr-un mediu alcalin cu un pH situat deasupra punctului lor izoelectric. Viteza de migrare diferit a proteinelor n funcie de ncrcarea electric permite o separare a lor innd ns cont c fiecare vrf de pe curba de electroforez reprezint mai multe proteine cu viteze de migrare asemntoare (FIG 1.15.). Exist i metode de separare cum ar fi imunelectroforeza, fracionarea cromatografic, ultracentrifugarea sau tehnicile radioimune i enzimatice care se bazeaz pe diferitele proprieti ale proteinelor i care datorit acestui fapt le clasific n alte tipuri. Albuminele se formeaz n ficat, au cea mai important ncrctur electric (pH izoelectric 4.9) i deci viteza de migrare cea mai mare reprezentnd majoritatea proteinelor plasmatice (58%). Greutatea lor molecular redus de 68000 ca i puternica lor hidrofilie explic de ce ele realizeaz peste 3/4 din presiunea coloid-osmotic a plasmei jucnd un rol important n schimburile lichidiene dintre plasm i lichidul interstiial. Albuminele pot transporta acizi grai liberi, bilirubina sau unii hormoni ca tiroxina i cortizolul. Globulinele sunt de mai multe tipuri (, sau ) au greutatea molecular cuprins ntre 90000-1300000 i sunt produse n ficat i n sistemul limfocitar. 1 i 2 globulinele au rol de transportor pentru numeroase substane: lipide, glucide, hormoni tiroidieni, corticosuprarenali (transcortina), vitaminele D i B12 (transcobalamina), Cu2+ (ceruloplasmina). Din acest grup fac parte substane ca antitrombina III, protrombina, unii factori ai coagulrii (F VIII, X), componente ale complementului, angiotensinogenul, eritropoietina, 1 antitripsina. 1 i 2 globulinele transport fier (transferina), hem, lipide, glucide din acest grup fcnd

24
TABEL IV. Concentraia principalelor substane anorganice din plasm (mmol/L)

parte i unii factori ai coagulrii (fibrinogen, FV, VII, IX, XI, XII, XIII), plasminogenul, unele componente ale complementului. 1 i 2 globulinele sau imunoglobulinele constituie suportul anticorpilor cu rol n aprarea organismului. Pe baza studiilor electroforetice i imunologice se descriu mai multe clase de imunoglobuline. Imunoglobulina G (IgG) este principala imunoglobulin reprezentnd 80% din globulinele plasmatice i are 2 locuri de combinaie pentru antigene. Imunoglobulina A (IgA) este localizat la nivelul esuturilor secretoare fiind prezent n

FIG. 1.14. Compoziia ionic a diverselor compartimente lichidiene

lacrimi, lapte, saliv, secreiile respiratorii i intestinale asigurnd protecia contra infeciilor a mucoaselor. Imunoglobulina M (IgM) este cea mai mare dintre imunoglobuline are 10 locuri pentru fixarea antigenelor. Se sintetizeaz imediat dup expunerea la un antigen, favorizeaz fagocitoza i activarea complementului. Anticorpii naturali mpotriva antigenelor celulelor sanguine (aglutininele i ) aparin clasei M. Imunoglobulina E (IgE) are un rol important n rspunsurile alergice deoarece se leag avid de mastocite care n contact cu antigene specifice elibereaz histamin i leucotriene care induc vasodilataie, creterea permeabilitii vasculare i bronhoconstricie. Funciile biologice ale imunoglobulinei D nu sunt bine clarificate. Globulinele pot fi clasificate i dup combinaia lor cu metale, glucide sau lipide. Lipoproteinele reprezint combinaia globulinelor cu lipidele fiecare tip de lipoprotein avnd proprieti chimice i roluri fiziologice specifice. Componentele proteice ale lipoproteinelor se numesc apoproteine existnd tipurile A, B, C, D, E, F, G cu mai multe subclase. Lipoproteinele transport lipidele de la locul de absorbie (intestin) sau de sintez (ficat) spre locurile de utilizare i stocare n diferite esuturi. Glicoproteinele conin hidrai de carbon ntr-un procent variabil, aproape toate proteinele sanguine cu excepia albuminelor fiind glicoproteine. Ele au rol n transportul diferitelor substane,n mecanismele de aprare (imunoglobuline, complement), n coagulare sau au rol

25 enzimatic (proteaze, hidrolaze). Metaloproteinele cuprind globulinele care leag metale, printre acestea fiind transferina care transport fierul, ceruloplasmina care conine cupru. Proteinele plasmatice intervin ntr-o serie de procese fiziologice importante: -meninerea presiunii coloid-osmotice realizat mai ales de albumine care au hidrofilia cea mai accentuat -transportul diferitelor substane (ioni, glucide, lipide, hormoni, produi de metabolism, medicamente) realizat mai ales de globuline -meninerea pH sanguin n special prin intervenia albuminelor care pot lega cea mai mare parte a bazelor din cauza punctului lor izoelectric cel mai ndeprtat de pH plasmei -funcia de aprare realizat cu ajutorul unor proteine nespecifice (complement, properdin, proteina C reactiv) ca i a celor cu rol specific care constituie anticorpii -meninerea stabilitii suspensiei elementelor figurate prin intervenia forelor electrice ale albuminelor i globulinelor care sunt responsabile de respingerea reciproc a eritrocitelor pe a cror suprafa se repartizeaz -rolul enzimatic al diferitelor grupuri proteice reprezentate de: -sistemele proteolitice: -complementul cuprinde mai multe glicoproteine ce se activeaz secvenial dup contactul cu un complex imun dnd natere n final complexului de atac membranar care distruge celulele -factorii de coagulare i fibrinoliz cu rol n hemostaz -kininele plasmatice care intervin n procesele inflamatorii, coagulare sau au aciune asupra musculaturii netede vasculare -inhibitorii proteazelor (1 antitripsina, 2 macroglobulina, antitrombina III, antiplasmina) Cantiti foarte mici de proteine-enzime ce se gsesc n plasm provin de la nivelul ficatului, al glandelor digestive sau al altor celule din organism modificrile acestora fiind caracteristice unor afeciuni. Fosfataza alcalin crete n osteita fibrochistic i rahitism, fosfataza acid crete n tumori, aldolaza crete dar colinesteraza scade n afeciunile hepatice, transaminazele glutamacetic i piruvic cresc n afeciunile hepatice i infarctul miocardic. Proteinele plasmatice se formeaz continuu n special n ficat (cam 15 g zilnic) din aminoacizii provenii din alimente conform unui program propriu codificat genetic, neexistnd depozite proteice. Modificarea raportului normal dintre diferitele fraciuni proteice plasmatice nsoit de variaii ale proteinemiei totale constituie disproteinemia. Scderea albuminelor apare n bolile renale sau hepatice, dup hemoragii sau n arsuri. Creterea globulinelor apare n mielomul multiplu, iar creterea fibrinogenului n bolile colagenului. Plasma sau soluiile care conin albumine pot fi utilizate pentru nlocuirea sngelui pierdut, n timp ce imunoglobulinele sunt folosite pentru a conferi imunitate pasiv n prevenia sau tratarea unor boli. 1.3.5.2.2.Substanele azotate neproteice cuprind ureea, aminoacizi, polipeptide, acid uric,

FIG 1.15. Aspectul curbei de electroforez.

26 creatina, creatinina, bilirubina i amoniacul. Ureea este cel mai important produs final al metabolismului proteic i principalul compus azotat neproteic din plasm (20-40 mg% sau 3.3-6.7 mmol). Ureea scade n insuficiena hepatic acut, intoxicaii i crete n nefrite acute, insuficiena renal. Creterea cantitii de uree nsoit de creterea altor substane toxice duce la instalarea uremiei ce poate evolua spre o stare comatoas. Aminoacizii i polipeptidele se gsesc n cantiti mici deoarece sunt rapid preluai de esuturi. Ei provin din proteinele alimentare i tisulare Creatina i creatinina provin din metabolismul muscular cantitatea lor crescnd n distrofiile musculare sau insuficiena renal. Acidul uric (3-6 mg%) este produsul final al metabolismului nucleoproteinelor nivelul su fiind crescut n gut o boal metabolic ce se caracterizeaz prin creterea produciei de nucleotizi purinici, formarea de cristale de urai ce se depun n articulaiile extremitilor provocnd crize dureroase intense sau n cile urinare sub forma de calculi. Inhibitorii xantinoxidazei (allopurinol) reduc nivelul de acid uric. Bilirubina provine din catabolismul hemoglobinei. Se gsete n plasm sub form glucuronoconjugat, hidrosolubil sau bilirubina direct (0.1-0.2 mg%) i sub form legat de proteine sau bilirubina indirect (0.1-0.6 mg%). Creterea bilirubinei duce la colorarea galben a tegumentelor i sclerei cu apariia icterului. Creterea se poate datora unor afeciuni hemolitice, hepatice sau unor obstrucii ale cilor biliare. 1.3.5.2.3.Substanele organice neazotate din plasm sunt reprezentate de glucide i lipide. 1.3.5.2.3.1.Glucidele, avnd ca principal reprezentant glucoza, se gsesc n plasm fie libere fie legate de globuline. Valorile normale ale glicemiei sunt de 80-100 mg% sau 4.4-5.5 mmol/L. Mecanismul neuroumoral de meninere a nivelului glicemiei este unul dintre cele mai fine mecanisme homeostatice n care este implicat ficatul mpreun cu numeroi hormoni cu aciune hiperglicemiant (glucagon, somatotrop, ACTH, glucocorticoizi, catecolamine, tiroidieni) i un singur hormon hipoglicemiant reprezentat de insulin. Glucidele provin din alimente ca i n urma proceselor de glicogenoliz i neoglucogenez (din aminoacizi, acid lactic i gliceride). Ficatul este un important productor de glucoz atunci cnd nivelul glicemiei este normal, el ncepnd depozitarea ei odat cu creterea acestui nivel. Hiperglicemia se ntlnete n cursul emoiilor, n urma unei alimentaii bogate n dulciuri sau n diabetul zaharat provocat de lipsa insulinei. Hipoglicemia se ntlnete n perioadele interdigestive, n lipsa alimentaiei sau n unele afeciuni hepatice sau hiperinsulinism. Diabetul zaharat, boal metabolic de cele mai multe ori de cauz genetic, se caracterizeaz prin creterea marcat a glicemiei datorit lipsei sau scderii insulinei i are un rsunet general la nivelul organismului. Alturi de obezitate, diabetul este un important factor de risc pentru dezvoltarea bolilor cardiovasculare, aceasta cu att mai mult cu ct ar exista peste 100 milioane de diabetici n lume dintre care numai jumtate sunt cunoscui. 1.3.5.2.3.2.Lipidele plasmatice sunt reprezentate de trigliceride, fosfolipide, colesterol i acizi grai care totalizeaz 700-800 mg%( TABEL V). In aprecierea valorilor lipidelor plasmatice trebuie s se in ns cont de vrst, sex, zona geografic, alimentaie. Ca un indicator orientativ al situaie lipidelor plasmatice este folosit frecvent colesterolul total a crui cretere este considerat ca un important factor de risc pentru dezvoltarea aterosclerozei i a complicaiilor cardiovasculare. Cele mai multe lipide se gsesc legate de globuline cunoscute sub denumirea de apoproteine mpreun cu care migreaz electroforetic constituind lipoproteinele. Datorit mrimii moleculare i a densitii diferite s-au putut obine prin ultracentrifugare mai multe clase de lipoproteine: -chilomicronii cu densitatea cea mai mic, nu migreaz electroforetic i vehiculeaz trigliceridele alimentare provenite de la nivel intestinal, ei crescnd dup mese. -LP cu densitate foarte joas (VLDL) care migreaz cu pre globulinele sunt produse n ficat conin trigliceride derivate din acizii grai circulani sau cei provenii din glucide.

27 -LP cu densitate joas (LDL) care migreaz cu b globulinele transport 70% din colesterol pe care-l descarc n esuturi, creterea lor favoriznd dezvoltarea ateroamelor -LP cu densitate mare (HDL) care migreaz cu a globulinele transport colesterolul tisular, mai ales cel din pereii arteriali, spre ficat de unde va fi excretat prin bil. Creterea HDL, cretere ce se poate observa n urma efortului fizic, reduce frecvena afeciunilor coronare. Este cunoscut rolul important al modificrilor lipidelor plasmatice n apariia aterosclerozei i a complicaiilor acesteia - afeciunile coronare, cele vasculare cerebrale sau periferice. Hiperlipoproteinemiile pot fi primare datorite unor defecte ereditare sau cel mai frecvent secundare unor afeciuni ca diabetul, sindromul nefrotic, hipotiroidismul, alcoolismul sau ca urmare a unor abuzuri alimentare de grsimi i dulciuri. Ele pot fi clasificate n mai multe tipuri n funcie de raportul dintre trigliceride, colesterol, VLDL, LDL i HDL.

1.3.6.Elementele figurate ale sngelui

Elementele figurate sunt reprezentate de eritrocite, leucocite i trombocite. Hematopoieza este procesul de formare al elementelor figurate pornind de la o celul tulpin omnipotent ce va da natere celulelor tulpin orientate spre cele 3 linii celulare. Eritropoieza este procesul de formare a eritrocitelor ce are loc la adult n mduva hematogen de la nivelul oaselor scurte i late pornind de la o celul tulpin orientat spre eritropoiez. Procesul are loc n mai multe etape de diviziune i maturare, eritrocitele tinere sau reticulocitele apar n sngele periferic unde se gsesc ntr-o proporie de 5-15 /1000 eritrocite. Principalul factor care intervine n formarea eritrocitelor este eritropoietina o glicoprotein care se sintetizeaz n rinichi i acioneaz mai ales n primele etape ale eritropoiezei la nivelul progenitorilor eritroblastici. Factorii adjuvani ai eritropoiezei sunt reprezentai de fier, cupru, cobalt, vitamina B12, acidul folic. Sideremia normal este n jur de 120 mg/100 ml (21 mmol/L). Eritrocitele au o form discoidal, nu au nucleu, avnd un diametru de aproximativ 7 m. Numrul de eritrocite este de 4-6 mil/mm3, scderile se numesc anemii iar creterile poliglobulii. Durata vieii lor este de 120 zile. Grupele sanguine n sistemul A0B sunt stabilite n funcie de prezena antigenelor eritrocitare A i B i a aglutininelor i . Denumirea grupelor este dat de prezena antigenelor A i B. Rh este un antigen separat de antigenele A i B care se gsete la majoritatea indivizilor i care sunt considerai Rh+. Antigenul este alctuit din mai multe componente Cc, Dd, Ee cel mai important fiind antigenul D. Principala substan din eritrocite este hemoglobina format din globin i hem care conine fier. Ea ocup cam 33% din volumul unei hematii ceea ce reprezint n jur de 30 pg. In 100 ml snge exist n medie 15 g hemoglobin. Anomalii ale globinei duc la apariia unor hemoglobine anormale care produc apariia unor defecte eritrocitare nsoite de anemii (anemia falciform, talasemia). Hemoglobina se degradeaz dnd natere la bilirubina care dac depete 2 mg/100 ml produce apariia icterului (coloraia galben a tegumentelor i a sclerei) Compuii hemoglobinei: oxihemoglobina (O2HB), hemoglobina redus (HHb), carbaminhemoglobin (HbNHCOO), methemoglobin (conine fier oxidat), carboxihemoglobin (combinaia cu CO). Curba de disociere a O2Hb este influenat de temperatur, pH, pCO2 i difosfoglicerat. O2 se gsete dizolvat n plasm (0.3 ml/100 ml) dar cea mai mare parte se gsete n combinaie cu Hb care poate lega la fiecare gram 1.34 ml O2 adic 20 ml/100 ml snge. CO2 se gsete ntr-o mic parte (7-8%) dizolvat n plasm (2.9 ml/100 ml), cea mai mare parte gsindu-se n plasm i eritrocite sub form de bicarbonai (80%) sau legat de proteine, mai ales de Hb (5-10%).

Elementele figurate ale sngelui sunt reprezentate de eritrocite, leucocite i trombocite care ndeplinesc funcii importante n transportul O2 i CO2 (eritrocitele), procesele de aprare (leucocitele) i hemostaz (trombocitele). Hematopoieza cuprinde procesele de diviziune i maturare ale celulelor sanguine primordiale pn la stadiul de elemente adulte.

28 Celulele sanguine primordiale numite celule tulpin (stem sau su) sunt omnipotente sau pluripotente n sensul c vor da natere tuturor celulelor sanguine. Ele constituie o populaie de celule care se autontreine, dar se i poate orienta spre o anumit linie celular devenind celule progenitoare care i-au pierdut capacitatea de autorennoire ele evolund spre celulele blast sau cap de serie. Celulele tulpin populeaz organele hematoformatoare, n primul rnd mduva osoas. Hematopoieza difuz embrionar dispare la natere, dar esutul mezenchimal i pstreaz potenialul hematoformator care se poate manifesta n unele condiii patologice. Mecanismul prin care celulele tulpin sunt stimulate s prolifereze implic factori de cretere care acioneaz asupra unor receptori membranari inducnd modificri citosolice i nucleare legate de cretere i difereniere.
TABEL V. Concentraia plasmatic a principalelor lipide (mg%)

Se descriu mai multe tipuri de celule progenitoare care provin din celula tulpin omnipotent denumite CFU (colony forming unit denumire stabilit n urma experienelor in vitro): CFU gemm pentru toate liniile mieloide, CFU gm pentru granulocite i macrofage, CFUe pentru seria eritroid dar exist i CFU separate pentru granulocite, monocite, eozinofile, bazofile sau megacariocite (FIG 1.16). Pentru linia limfoid exist progenitori pentru limfocitele B i T. 1.3.6.1.Eritrocitele 1.3.6.1.1.Eritropoieza. Formarea eritrocitelor are loc prin procesul de eritropoiez care ncepe devreme n viaa intrauterin la nivelul unor insule mezodermale. Odat cu diferenierea organelor eritropoieza apare i n ficat i splin, pentru ca ncepnd din luna a 4-a ea s fie preluat de mduva osoas (FIG 1.17). La natere eritropoieza are loc n toate oasele, cu timpul ea retrgndu-se la nivelul oaselor scurte i late. La adult mduva hematogen totalizeaz cam 2500 g cu o producie zilnic de 250 miliarde eritrocite. Funcia eritropoietic medular poate crete de mai multe ori atunci cnd este nevoie. Spaiul ocupat de eritrocite se numete eritron i are o component fix medular (55 ml) i una circulant (2300 ml). Exist mai multe etape intermediare prin care celula tulpin prin diviziuni succesive i maturare ajunge la stadiul de eritrocit adult (FIG 1.18). Reglarea eritropoiezei cuprinde mecanismele prin care numrul eritrocitelor n snge este meninut n limite normale. Scderea cantitii de O2, hemoragiile, distrugerea eritrocitelor prin hemoliz cresc producia de eritrocite. O glicoprotein ce aparine grupului citokinelor denumit eritropoietin este principalul factor de cretere cu rol n stimularea eritropoiezei. Ea este produs: -la nivelul corticalei renale n celulele endoteliale din zona peritubular sau celulele tubulare, -la nivelul ficatului, mai ales la ft -n macrofagele tisulare din mduva hematogen de unde acioneaz pe cale paracrin In condiii normale eritropoietina produs de macrofage este suficient, rinichiul i eventual ficatul intervenind doar n cazurile de hipoxie tisular (scderea capacitii de transport a O2 n snge, scderea pO2 arterial, scderea fluxului sanguin renal, expunere la CO) care constituie stimulul primar pentru producerea ei. La indivizii neanemici concentraia eritropoietinei

29 imunoreactive este de 6-32 U/L. Producia de eritropoietin poate fi modulat pe cale paracrin i endocrin sub efectul unor substane ca: prostaglandinele, ac.arahidonic, adenozina, renina, angiotensina, ACTH, somatotrop, hormonii tiroidieni, androgeni care o stimuleaz, n timp ce estrogenii o scad. Stimularea simpatic sau a unor zone hipotalamice intensific de asemenea producerea eritropoietinei. Efectele eritropoietinei se manifest mai ales asupra progenitorilor eritroblastici CFUe i BFUe dar acioneaz i asupra proeritroblatilor i eritroblatilor bazofili accelernd eliberarea n circulaie a reticulocitelor. Celulele int posed cel puin 2 tipuri de receptori specifici care acioneaz prin activarea proteinkinazei C i fosforilarea proteinelor nucleare. Eritropoietina uman obinut prin metode de inginerie genetic este folosit n practica clinic n cazurile de insuficien renal i anemie, afeciuni maligne hematologice sau la pacienii anemici n urma tratamentului pentru SIDA. 1.3.6.1.2.Factorii adjuvani ai eritropoiezei sunt reprezentai de substanele necesare n procesul formrii eritrocitelor fier, cupru, cobalt, vitamina B12, acidul folic etc. Fierul este un component important al hemoglobinei, mioglobinei, citocromilor i al unor enzime totaliznd 65-75% din totalul de aprox 5 g existent n organism. Restul cuprinde formele de transport i depozitare. Exist un permanent echilibru ntre rezervele din esuturi i fierul din hemoglobin ce se realizeaz prin intermediul plasmei sanguine. Caracteristic pentru metabolismul fierului este c se desfoar ntr-un circuit nchis, aportul i eliminarea fiind minime (n jur de 1 mg zilnic). Necesarul de fier variaz n funcie de vrst, sex i starea fiziologic (graviditate, lactaie) cele mai bogate alimente n fier fiind viscerele sau unele vegetale (curmale, nuci, fasole). Deoarece aportul alimentar este redus, pentru formarea eritrocitelor fierul necesar se obine mai ales din degradarea hemoglobinei dup distrugerea hematiilor precum i din depozite. Absorbia fierului se face de preferin n prima poriune a intestinului subire fiind favorizat de alcool, fructoz, unii aminoacizi n prezena bilei ca i n cazurile de activitate eritropoietic crescut (hemoragii, hemoliz, hipoxie) i ngreunat de grsimi i secreia pancreatic ca i la cei cu rezecii gastro-intestinale, sindroame de malabsorbie sau parazitoze intestinale. In stomac Fe3+ din alimente este desfcut din compuii si cu ajutorul HCl i este redus la Fe2+ de ctre substanele reductoare. Sub aceast form este absorbit prin mecanisme de transport activ dar o parte a sa rmne n celulele intestinale ca feritin ce conine Fe3+. Acest fier nu poate fi utilizat el eliminndu-se odat cu celulele descuamate (FIG 1.19.). Ajuns n snge Fe2+ este din nou oxidat sub influena ceruloplasminei i este preluat de transferin care-l transport la esuturi (mduv hematogen, ficat, splin) unde se depoziteaz sau este folosit n eritropoiez. Precursorii eritrocitari se ncarc cu fier din transferin sau din macrofagele care au fagocitat eritrocitele distruse. Depozitarea fierului se face sub form de feritin i hemosiderin. Acumularea excesiv de fier n esuturi (hemosideroza) este posibil n cursul unor tulburri metabolice i se nsoete de ciroz, diabet i pigmentarea pielii. Sideremia normal este -120-140 g % (21-25 mol/L) la brbai -90-120 g% (16-21 mol/L) la femei Dei capacitatea total de a lega fierul este mult mai mare i nu difer cu sexul, n condiii normale ea nu depete 30-40%. In lipsa unui mecanism fiziologic de excreie a fierului (pierderea sa realiznduse prin celulele intestinale descuamate, prin pierderile de snge fiziologice la femei i n cantiti foarte mici prin bil, urin sau piele), reglarea cantitii de fier din organism se face mai ales prin controlul absorbiei constituind un fapt unic. Deficitul de fier prin aport neadecvat, absorbie sczut, pierderi repetate de snge duce la anemii de tip microcitic-hipocrom. Tratamentul const n nlturarea cauzei i administare de preparate ce conin fier sub controlul sideremiei. Carena de fier fr anemie ce apare mai ales la copii i femei tinere datorat n special unui consum sczut de produse animale este una din marile

30

FIG.1.16. Reprezentarea schematic a hematopoiezei pornind de la celula tulpin

probleme de sntate public la nivel mondial. Simptomatologia foarte variat i nespecific: astenie, iritabilitate, cefalee, crampe musculare, palpitaii, scderea ateniei i a capacitii de concentrare, scderea capacitii fizice i intelectuale este explicat prin scderea activitii unor feroproteine (citocrom C, citocromoxidaza, mioglobina) cu rol n metabolismul celular. Cuprul intr n compoziia a numeroase enzime i ajut metabolismul fierului i al hemoglobinei. In hematii exist eritrocupreina o protein cu rol de superoxid-dismutaz, iar n plasm o alt protein ce conine cupru, ceruloplasmina are rol de feroxidaz favoriznd

FIG.1.17. Evoluia eritropoiezei n viaa intrauterin

31 legarea fierului de transferin. In organism exist cam 100-125 mg cupru, mai ales n muchi, ficat i creier. Deficitul de cupru datorit unor defecte genetice se nsoete de ncetinirea creterii, degenerescen cerebral progresiv i moarte. Vitamina B12 este o ciancobalamin ce se gsete n alimentele de origin animal (ficat, rinichi, lapte, ou). Ea constituie un factor extrinsec necesar procesului de maturare al eritrocitelor mpreun cu un factor intrinsec prezent n mucoasa gastric. Deficiena de vitamin B12 duce la apariia unei anemii macrocitare sau megaloblastice, afeciune grav ce se nsoete de leziuni nervoase. Tratamentul se face prin administrarea de vitamin B12.

FIG. 1.18. Etapele dezvoltrii eritrocitului

Grupul acidului folic conine mai muli compui prezeni n produsele animale ca i n unele vegetale (spanac, mazre, conopid) care intervin n procesele metabolice ce susin eritropoieza. Lipsa acestor compui secundar unor afeciuni (alcoolism, tumori) sau n timpul graviditii duce la apariia unei anemii de tip megaloblastic. Lipsa acidului folic se asociaz deobicei cu deficitul de vitamin B12, acid ascorbic i fier. 1.3.6.1.3.Caracteristicile morfofuncionale ale eritrocitelor Eritrocitele sau hematiile adulte sunt celule anucleate cu o form discoidal de aspect biconcav privite din lateral. Numrul lor este n medie 4-6 milioane/mm3 (4-6.1012/L) existnd variaii legate de vrst (numr mai mare la natere), sex (mai mic la femei din cauza pierderilor fiziologice de snge i a aciunii inhibitoare a hormonilor estrogeni), altitudine (numrul este mai mare la altitudine din cauza scderii pO2). Strile de emoie, efortul fizic, creterea temperaturii mediului duc la o cretere relativ a numrului de eritrocite circulante datorit efectului simpatic ce produce contracia splinei. Scderile patologice ale numrului de hematii constituie anemiile a cror clasificare este complicat de multitudinea de factori (morfologici, etiologici, eritrokinetici) pe care trebuie s-i lum n considerare. Creterile sau poliglobuliile pot fi primare (n procesele neoplazice ce intereseaz organele hematopoietice) sau secundare unor afeciuni cronice cardiace, pulmonare sau renale. Mrimea. Diametrul mediu al hematiilor este de 7.2 m iar grosimea de 2.2m. Volumul mediu este de 85 m3 iar suprafaa de 125 m2. Suprafaa total a eritrocitelor atinge 3000 m2. Fa de valorile medii ce cuprind cam 60% dintre hematii exist n mod fiziologic he-

32 matii mai mici (microcite) sau mai mari (macrocite). Datorit modificrilor osmotice volumul hematiilor este uor crescut n sngele venos. Hematiile al cror diametru depete 12 m se numesc megalocite i nu se ntlnesc n condiii fiziologice. Cnd hematiile sunt inegale ca mrime vorbim de anizocitoz. Forma specific a hematiilor asigur o suprafa maxim ce favorizeaz schimbul de gaze i este avantajoas din punct de vedere mecanic n timpul modificrilor de form la care sunt supuse la trecerea prin vasele capilare cu diametru mic. Anomaliile de form (sfer, semilun, par, rachet de tenis, aspect crenelat) constituie poikilocitoza. Controlul formei hematiilor se face prin intervenia componentelor lipidice i protidice membranare (spectrina, ankirina, actina). Hematiile au capacitatea de schimbare rapid i reversibil a formei ce caracterizeaz deformabilitatea lor. Deformabilitatea este realizat prin interrelaia dintre proprietile vscoelastice ale membranei i hemoglobin sub influena unor fore externe reprezentate de efectele lichidului plasmatic i hematocrit. Membrana se mic n jurul coninutului eritrocitar ca enila unui tanc. Deformabilitatea se poate modifica sub aciunea unor substane medicamentoase (substane vasoactive, anestezice) sau n cursul unor anemii, boli cardiovasculare sau disproteinemii. Structura i metabolism. Hematia adult nu are nucleu iar coninutul de consistena unui gel are o organizare bine structurat. Principala substan coninut n hematii este hemoglobina care ocup cam 33% din volumul acestora constituind concentraia corpuscular medie i reprezint n valoare absolut n jur de 30 pg (1.8-2 fmol). Restul este reprezentat de lipide (7%), glucide (3%), diferite alte substane organice i anorganice i ap (57%) Stroma hematiilor alctuit din proteine i lipide, mai ales fosfolipide, este plasat la periferie n strns relaie cu membrana celular , centrul fiind ocupat de hemoglobin. Metabolismul eritrocitar este destul de intens n ciuda absenei nucleului i a mitocondriilor energia fiind obinut n cea mai FIG.1.19. Circuitul fierului (absorbie, circulaie, mare parte prin glicoliz anaerob. Energia este folosit pentru activitatea pompei de depozitare) Na+-K+, pentru reducerea methemoglobinei, ca i pentru meninerea formei specifice. ATP coninut n hematii joac un rol important n meninerea formei acestora prin reglarea fluxului membranar de Na+ i K+ ca i a deformabilitii. Scderea ATP face ca hematiile s devin mai sferice prin acumularea de Na+ i ap iar membrana devine mai puin elastic. Dintre produii glicolizei anaerobe, 2-3 difosfogliceratul prezent n cantiti mai mari dect n alte celule are rol n eliberarea O2 la esuturi deoarece legarea sa de hemoglobin i scade afinitatea pentru O2. In hematii exist numeroase sisteme enzimatice (anhidraza carbonic, catalaze, fosforilaza, dehidrogenaza, colinesteraza) care confirm complexitatea lor metabolic. Durata vieii hematiilor n sngele circulant este n jur de 120 zile. Eritrocitele tinere sau reticulocitele sunt ceva mai mari i mai groase, mai adezive i mai puin mobile dect cele adulte ele coninnd un reticul ce poate fi evideniat prin coloraie cu coloranii supravitali care precipit ribonucleoproteinele. Numrul lor normal este de 5-15/1000 eritrocite putnd

33 crete n cazurile de hiperfuncie medular. Imbtrnirea hematiilor nu este urmat de modificri morfologice vizibile dar se nsoete de pierderea progresiv de lipide, scderea activitii enzimelor glicolitice, scderea ATP, reducerea deformabilitii. Cnd aceste alterri fac celulele neviabile ele se distrug. Distrugerea zilnic a 1% dintre hematii are loc mai ales n sistemul monocito-macrofagic i ntr-o mic msur chiar n circulaie. Componentele lor (fier i globin) vor fi reutilizate pentru formarea de noi hematii. 1.3.6.1.4.Hemoliza i aglutinarea. Grupele sanguine. Alterarea membranei eritrocitare duce la eliberarea coninutului celular, fenomen denumit hemoliz. Aceasta poate fi provocat de numeroase cauze: agitaia mecanic, variaii mari de temperatur, factori chimici (detergeni, solveni organici), produse biologice (toxine bacteriene, veninuri de arpe), complexe antigenanticorp. Rezistena la hemoliz este o proprietate important a eritrocitelor normale ea scznd n anemiile hemolitice. Punerea n libertate a unor cantiti importante de hemoglobin ar duce la eliminarea ei prin urin dac nu s-ar lega de haptoglobin cu care formeaz un complex a crui mrime nu permite eliminarea. Eritrocitele au tendina de a forma agregate sub forma unor rulouri sau fiicuri care sunt reversibile. In condiii patologice tendina de agregare crete ducnd la formarea de conglomerate masive. La suprafaa eritrocitelor exist un complex de determinani antigenici n majoritatea cazurilor de natur zaharidic care le confer un grad nalt de specificitate imunologic. In plasm exist anticorpi mpotriva unor astfel de antigene reacia dintre acestea ducnd la formarea de agregate ireversibile, ceea ce constituie fenomenul de aglutinare. In funcie de prezena diferitelor antigene (aglutinogene) i a anticorpilor (aglutinine) se descriu mai multe sisteme de grupe sanguine cele mai importante fiind sistemele ABO i Rh. Landsteiner a descris la nceputul secolului al XX-lea primele 4 grupe sanguine O,A,B i AB n funcie de prezena aglutinogenelor A i B i a aglutininelor i . Grupa O nu conine pe hematii antigene, dar plasma conine aglutininele i Grupa A conine antigenul A i aglutinina Grupa B conine antigenul B i aglutinina Grupa AB conine ambele antigene A i B, dar nu coine aglutinine Cam 3/4 din populaie aparine grupelor O i A, cea mai rar fiind grupa AB. Determinarea grupelor sanguine are importan n cazul transfuziilor de snge, al transplantului de organe, ca i n medicina legal pentru identificarea sngelui unei persoane. La puin timp dup descrierea grupelor sanguine clasice s-a constatat c grupa A are 2 subgrupe (A1 respectiv A2) n funcie de prezena a 2 antigene A i A1 i c mai exist i alte substane antigenice ce aparin sistemelor MNSs, Lewis, Kell etc. Ulterior s-a observat c injectarea de snge de la maimua Rhesus la iepuri sau cobai duce la apariia n sngele acestora a unei aglutinine capabil s aglutineze nu numai hematiile Rhesus ci i pe cele ale unui mare numr de oameni care posed un antigen denumit factor Rhesus sau Rh. Antigenul este prezent la 85% din populaia alb considerat Rh+, restul de 15% care nu-l posed fiind considerat Rh-. Nici un individ nu posed ns n condiii normale anticorpi antiRh deoarece n realitate antigenul Rh este heterogen existnd cel puin 3 seturi de antigene Rh notate cu Cc, Dd i Ee. Prezena antigenelor C,D,E sau numai a 2 din care unul este D indic un individ Rh+. Cel mai puternic antigen este D (Rho) iar cea mai frecvent combinaie este Cde (Rh1). Sngele Rh- nu este lipsit de antigene Rh dar conine doar antigenele C sau E alturi de c, d, e care au capaciti imunogene slabe. Un numr foarte mic de indivizi nu au niciun antigen Rh detectabil fiind considerai Rh nul. Factorul Rh are importan la persoanele Rh- care n urma unei transfuzii cu snge Rh+ i formeaz anticorpi antiRh iar la o a 2-a transfuzie cu snge Rh+ pot prezenta complicaii grave datorit aglutinrii hematiilor donatorului. O alt situaie este aceea a unor femei Rh- care au un ft ce a motenit de la tat antigenul Rh. Hematiile acestuia pot ptrunde n sngele matern cu ocazia naterii provocnd apariia

34 anticorpilor antiRh care pot cauza tulburri la mam n cazul unei transfuzii cu snge Rh+ sau n cazul unei alte sarcini cu un ft Rh+. In aceast situaie anticorpii materni trec n sngele ftului producnd o boal hemolitic grav-eritroblastoza fetal caracterizat prin icter anemie, hepatomegalie, edeme, depunerea de pigmeni biliari la nivelul creierului. Boala poate fi prevenit prin administrarea la mam de IgG anti D sau anticorpi monoclonali care vor distruge hematiile ftului ptrunse n sngele matern prevenind astfel formarea de anticorpi proprii de ctre aceasta. Tulburri legate de incompatibilitatea grupelor sanguine ntre mam i ft pot apare la acesta cu o intensitate mult mai redus i n cazul sistemului ABO. Pentru transfuziile de snge se utilizeaz de preferin snge izogrup compatibil Rh, testarea prealabil fiind obligatorie. In urma administrrii de snge incompatibil apar rapid semne grave care pot pune n pericol viaa: agitaie, congestia feei, tahicardie, dureri precordiale, polipnee, greuri, vrsturi, colaps, frisoane, hipertermie. Ulterior se poate instala insuficiena renal acut din cauza tulburrilor ischemice la nivelul rinichiului. Tratamentul const n ntreruperea imediat a transfuziei, administrarea de substitueni de plasm pentru refacerea volemiei, regim alimentar fr proteine, eventual dializa renal Se ncearc gsirea unor soluii care s poat fixa O2 ndeplinind astfel rolul sngelui i nlturnd necesitatea administrrii lui. 1.3.6.1.5.Stabilitatea sngelui n suspensie.VSH. Sngele este o suspensie de elemente celulare n plasm care se menine datorit circulaiei. In sngele scos din organism i tratat cu anticoagulante, hematiile se vor depune n partea inferioar a eprubetei n care a fost plasat. Viteza cu care are loc acest fenomen constituie viteza de sedimentare a hematiilor (VSH). Ea este condiionat nu numai de raportul dintre greutatea i suprafaa hematiilor, ci i de factori plasmatici legai de cantitatea de fibrinogen i de raportul albumine/globuline de care depinde ncrcarea electric a hematiilor. VSH se apreciaz la 1 i 2 ore, valorile fiind ceva mai reduse la femei din cauza numrului mai mic de hematii. 1 or 7mm (B) 11mm (F) 2 ore 8mm 16mm Valoarea clinic a VSH este relativ modificrile ei nefiind specifice i trebuind interpretate n contextul clinic. In general VSH crete n strile infecioase sau inflamatorii acute sau cronice active, n strile asociate cu necroze sau degradri tisulare (tumori, infarct miocardic), dup iradieri, n anemii. Ea scade n afeciunile hepatice, policitemii, stri anafilactice acute. 1.3.6.6.Hemoglobina 1.3.6.6.1.Structura. Biosintez. Metabolism. Hemoglobina este o protein conjugat format din globin i hem care conine fier. Globina este format din 4 lanuri polipeptidice , , , aranjate ntr-o structur spaial ce cuprinde hemul. Acesta este constituit din 4 nuclei tetrapirolici care fixeaz fierul prin legturi covalente. In funcie de lanurile polipeptidice avem 3 tipuri principale de hemoglobin: A1 cu 2 i 2 A2 cu 2 i 2 F cu 2 i 2 Sinteza lanurilor globinice este determinat genetic. In viaa intrauterin predomin sinteza lanurilor i cu hemoglobin de tip F, iar dup natere sinteza lanurilor i cu hemoglobin de tip A1 (FIG 1.20.). Modificarea secvenei aminoacizilor n lanurile polipeptidice sau modificarea sintezei unor lanuri duce la apariia unor hemoglobine anormale cu consecine asupra formei i caracteristicilor funcionale ale eritrocitelor. Cele mai cunoscute anomalii genetice ale sintezei hemoglobinei sunt caracteristice anemiei falciforme sau talasemiei. Anemia falciform frecvent la populaia african se datorete unui defect al hemoglobinei

35 (HbS) n care n locul acidului glutamic din poziia 6 a lanului apare valina. Hematiile au o form de secer i sunt foarte fragile. Talasemia, ntlnit mai ales la popoarele mediteraneene, se datorete suprimrii sintezei lanurilor i se caracterizeaz prin anemie datorit distrugerii exagerate a hematiilor care conin hemoglobin de tip F i A2 i a eritropoiezei ineficiente. Sinteza globinei este controlat genetic i se realizeaz la nivelul ribozomilor, iar cea a hemului are loc la nivelul mitocondriilor sub influena a numeroase enzime specifice. Dup distrugerea hematiilor fierul i globina vor fi reutilizate iar protoporfirina se elimin prin urin i fecale sub form de bilirubin-urobilinogen. Transformarea hemoglobinei n bilirubin are loc n ficat, mduva hematogen i splin. Bilirubina ajuns la ficat sub forma liber transportat de globuline este glucuronoconjugat i eliminat prin bil. In intestin sub aciunea unor enzime bacteriene bilirubina se transform n bilinogeni care prin auto oxidare dau stercobilina. O parte din aceti produi se elimin iar o alta se reabsoarbe i ajunge la ficat realiznd un circuit hepato-entero-hepatic. O mic parte ajuns n circulaia sistemic este eliminat sub form de urobilinogen. Creterea bilirubinei circulante peste 2mg% duce la apariia icterului prin legarea bilirubinei de proteinele tisulare i apariia unei coloraii galbene vizibil mai ales la tegumente i scler. Cantitatea normal de hemoglobin este n jur de 15 g/100 ml (9.3 mmol/L) fiind ceva mai mare la brbai i mai mic la femei. Determinarea cantitii de hemoglobin este important pentru c ne ofer indicii cu privire la capacitatea de transport a O2 n snge. 1.3.6.6.2.Compuii hemoglobinei. Cea mai important proprietate a hemoglobinei este aceea de a se combina cu O2 ntr-o form disociabil numit oxihemoglobin (HbO2). Fiecare molecul de hem prin atomul de fier poate fixa o molecul de O2 ceea ce nseamn c avem mai multe combinaii HbO2, HbO4, HbO6, HbO8. Prima molecul de O2 se fixeaz i se cedeaz mai greu iar celelalte mai uor. Cnd hemoglobina pierde O2 se transform n forma deoxi sau hemoglobin redus (HHb) de culoare mai nchis ce se gsete n mod normal ntr-o cantitate de aprox 3 g/100 ml. Creterea acestei cantiti la 4-5 g/100 ml, aa cum se ntmpl n unele boli pulmonare, cardiace sau policitemii duce la apariia unei coloraii albstrui a tegumentelor i mucoaselor denumit cianoz. Combinaia labil a hemoglobinei cu CO2 la nivelul grupurilor amino terminale constituie carbaminhemoglobina. Gazele respiratorii O2 i CO2 sunt transportate n snge sub form de oxihemoglobin i respectiv carbaminhemoglobin. In cazul oxidrii hemoglobinei cu transformarea Fe2+ n Fe3+ ia natere methemoglobina. Combinaia hemoglobinei cu CO, fa de care are o afinitate mult crescut comparativ cu O2, formeaz un compus mai stabil carboxihemoglobina. Pentru a desface aceast combinaie este nevoie de administrarea de O2 la o presiune crescut. Combinaia hemoglobinei cu sulful (dup administrarea unor medicamente) d natere unui compus foarte stabil care nu mai poate fi desfcut pe toat durata vieii hematiei. Din cantitatea total de hemoglobin numai o parte (88-98%) este disponibil pentru O2 restul de 2-12% fiind reprezentat de carboxihemoglobin, methemoglobin sau sulfhemoglobin. La marii fumtori numai carboxihemoglobina poate atinge 5%. Hemul oxidat sub forma hematinei formeaz cu HCl o substan numit hemina care cristalizeaz sub forma de cristale brun rocate ce pot fi utilizate pentru identificarea urmelor de snge. 1.3.6.6.3.Curba de disociere a oxihemoglobinei. Fixarea O2 de hemoglobin se face la nivelul plmnilor, iar desfacerea sa la nivel tisular n condiiile variaiei presiunii pariale a O2 ca i a altor factori. Aceste procese au loc prin modificri ale configuraiei moleculei de hemoglobin i constituie aa numita respiraie molecular. Reprezentarea grafic a interrelaiei dintre saturaia hemoglobinei i pO2 arat ca o curb n form de S ce caracterizeaz enzimele reglatoare (FIG 1.21).

36 Forma aceasta explic de ce prima molecul de O2 se fixeaz i se cedeaz mai greu. Saturaia hemoglobinei, chiar la pO2 de 100 mmHg, nu este 100% ci doar 95-98% din cauza contaminrii sngelui arterial cu snge venos prin legturile dintre circulaia pulmonar i cea bronic ca i prin vrsarea sngelui prin unele vene coronare n ventriculul stng. O serie de factori influeneaz curba de disociere a oxihemoglobinei pe care o deplaseaz la stnga, ceea ce reprezint o capacitate de fixare crescut a O2, sau spre dreapta nsemnnd o capacitate de cedare crescut (FIG 1.22). Temperatura. Creterea temperaturii scade saturaia hemoglobinei ceea ce favorizeaz cedarea O2 la esuturi unde din cauza proceselor metabolice temperatura este mai mare. La plmni unde temperatura este mai sczut datorit ptrunderii aerului respirat este favorizat fixarea O2. Efectul CO2 este important la esuturi unde creterea sa ajut cedarea O2. La aceasta contribuie i scderea pH sub influena acidului carbonic format prin hidratarea CO2. Prezena electroliilor, a 2-3 difosfogliceratului, creterea cantitii de carboxihemoglobin i methemoglobin cresc afinitatea hemoglobinei pentru O2. Interrelaia dintre capacitatea de fixare a O2 de hemoglobin, pCO2 i pH poart denumirea de efect Bohr dup numele celui care l-a descris nc n 1910. Astfel la presiuni pariale crescute ale CO2 i valori sczute de pH, afinitatea hemoglobinei pentru O2 se reduce. Rolul hemoglobinei n meninerea pH. Hemoglobina ca orice protein are un caracter amfoter ceea ce face ca n mediul alcalin al sngelui (pH 7.4) s se ncarce negativ i s se comporte ca un acid slab legnd baze. Cum ncrcarea electric depinde de pH punctului izoelectric, oxihemoglobina este un acid mai puternic (pH izoelectric la 6.6) dect hemoglobina redus (pH 6.8). Transformarea oxihemoglobinei n hemoglobin redus la nivel tisular se face cu eliberarea de O2 i K+ i legarea de H+ HBO2 HHb + O2 + K+ In aceste condiii trecerea unui mol de oxihemoglobin la hemoglobin redus va fi nsoit de legarea a 0.6-0.7 mEq H+ ceea ce ajut la meninerea echilibrului acido-bazic. Fenomenele au loc invers la nivelul plmnilor iar H+ eliberat va reaciona cu HCO3- dnd natere la HCO3H care disociaz la CO2 i ap (FIG 1.23). Cantitatea mare de hemoglobin din snge face ca rolul su de tamponare s fie foarte important. 1.3.6.1.7.Transportul gazelor n snge. Funcia respiratorie a sngelui. Sngele are capacitatea de a transporta gazele respiratorii att n plasm unde se gsesc dizolvate sau sub forma unor combinaii cu alte substane ct i n hematii legate de hemoglobin. 1.3.6.1.7.1.Transportul O2 se realizeaz n cea mai mare parte de ctre hemoglobin. Aceasta poate lega 1.34 ml O2 pe fiecare gram ceea ce corespunde la o valoare n jur de 20 ml/100 ml snge. O mic parte a O2 (cam 0.3 ml %) se dizolv n plasm conform legilor fizicale. Aceast form este important pentru c prin ea au loc toate schimburile de la nivelul hematiilor spre esuturi sau de la plmni spre hematii. Viteza de reacie dintre O2 i hemoglobin exprimat prin atingerea saturaiei de 50% este foarte mare permind ca schimburile s se fac n condiii optime chiar la o vitez crescut de curgere a sngelui. 1.3.6.1.7.2.Transportul CO2 se face att n plasm ct i n hematii. Coninutul n CO2 al sngelui arterial este de 48-50 volume % iar al celui venos de 52-58 volume%. CO2 are o solubilitate mai mare dect O2 astfel nct n plasma din sngele arterial unde pCO2 este de 40 mmHg s avem dizolvat o cantitate de 2.9 ml/100 ml snge (7-8%). Restul de CO2 se gsete att n plasm ct i n hematii sub 3 forme : -o mic parte sub form de HCO3H -cea mai mare parte (80%) sub form de bicarbonai (HCO3Na i HCO3K) -sub form carbaminic legat de proteinele plasmatice sau mai ales de hemoglobin (5-10%) Coninutul n CO2 al sngelui depinde n mare msur de pCO2. Hidratarea CO2 cu for-

37

FIG.1.20. Sinteza diferitelor lanuri proteice ale hemoglobinei pre i postnatal

marea de HCO3H i ulterior de HCO3- i H+ are loc mai ales n hematii unde prezena anhidrazei carbonice accelereaz reacia, dar i n plasm. Acest lucru explic marea cantitate de CO2 transportat sub form de bicarbonai. Dei forma carbaminic nu este n cantitate prea mare ea este foarte mobil ceea ce face ca n jur de 1/4 din schimburile de CO2 s se realizeze prin intermediul acestei forme. 1.3.6.1.7.3.Schimbul de gaze de la nivelul esuturilor. La nivelul esuturilor ca urmare a proceselor metabolice se produce o important cantitate de CO2 care va ptrunde n plasm conform gradientului de presiune parial (FIG 1.24). In plasm CO2 se dizolv rapid sau se hidrateaz ceva mai lent formnd acid carbonic: CO2 + H2O HCO3H HCO3- + H+ O mic parte este preluat de proteinele plasmatice formnd compui carbaminici : CO2 + Prot-NH2 Prot-NH-COOH ProtNHCOO- + H+ + H este fixat de ctre proteinele i fosfaii din plasm: H+ + Proteinat-Na Na+ + Proteinat-H H+ + HPO4Na2 Na+ + H2PO4Na Cea mai mare parte a CO2 ptrunde n eritrocite unde n prezena anhidrazei carbonice formeaz o mare cantitate de bicarbonai: CO2 + H2O anhidraza carbonic HCO3H HCO3- + H+ + H va fi preluat de hemoglobina care a cedat O2 i a eliberat K+ transformndu-se n HHb H+ + KHb K+ + HHb O parte important din bicarbonatul format n eritrocite va trece n plasm n schimbul Cl- fenomen cunoscut ca migrare a clorului ce are rolul de a menine echilibrul electric. Concomitent cu Cl- n eritrocite ptrunde apa datorit efectului osmotic avnd drept urmare o uoar cretere a volumului eritrocitelor. Ca urmare a trecerii bicarbonailor n plasm aici vom gsi 2/3 din CO2 transportat sub aceast form iar n eritrocite doar 1/3 cu toate c cea mai mare a parte a acestora s-a format n eritrocite. O alt parte a CO2 ptruns n eritrocite este preluat de hemoglobin sub form carbaminic: CO2 + HB-NH2 HbNH-COOH HbNH-COO- + H+ Din cauza pO2 sczut la esuturi O2 trece din plasm ctre acestea mrind gradientul plasm-eritrocite. Ca urmare oxihemoglobina pune n libertate O2 care trece prin plasm spre esuturi concomitent cu eliberarea de K+ i preluarea H+: HbO2 HHb + O2+ K+ Fenomenele au loc invers la nivelul plmnilor unde pO2 este crescut iar pCO2 este sczut. Consumul de O2 depinde de necesitile energetice ale esuturilor n funcie de activitatea depus. Cantitatea de CO2 format i eliminat variaz n funcie de modificrile metabolice, respiratorii i circulatorii. 1.3.6.2.Leucocitele

38
Leucocitele sunt n numr de 6-8000/mm3. Din punct de vedere morfologic exist polimorfonucleare (granulocite neutrofile, eozinofile i bazofile) i mononucleare (limfocite i monocite). Reprezentarea lor procentual constituie formula leucocitar. Din punct de vedere funcional exist fagocite (granulocitele polimorfonucleare i monocitele) i imunocite (limfocitele B i T). Leucopoieza are loc n mduva osoas i organele limfoide sub influena unor factori stimulatori care fac parte din din grupul citokinelor i care se numesc limfokine. Neutrofilele au rol important n fagocitoz. Eozinofilele au rol n aprarea contra paraziilor mari, acioneaz i la nivelul epiteliului i muchilor netezi ai cilor aeriene. Bazofilele mpreun cu mastocitele au rol n procesele alergice. Monocitele i macrofagele fagociteaz particule mari, au efecte citotoxice directe, prelucreaz antigenele pentru a fi prezentate limfocitelor, elibereaz o serie de substane cu rol de mediatori ai sistemului imun. Limfocitele B iau natere n mduv, se transform n cazul stimulrii lor n plasmocite care produc anticorpi (imunoglobuline). Limfocitele T iau natere n mduv i se instruiesc n timus. Sunt de mai multe tipuri fiecare dintre ele avnd roluri specifice (LT helper, LT amplificatoare, LT supresoare, LT citotoxice, LT natural killer). Leucocitoza reprezint creterea numrului de leucocite ce apare n condiii fiziologice (efort, altitudine, expunere la razele solare) sau patologice (strri infecioase, distrugeri celulare, tumori)

FIG 1.21.Curba de disociere a O2Hb

Leucopenia reprezint scderea numrului de leucocite ce apare n stri careniale, dup iradieri sau administrarea unor medicamente. Mijloacele de aprare ale organismului pot fi nespecifice i specifice. Mijloacele nespecifice sunt constituite dintr-o serie de reacii care se desfoar identic indiferent de tipul agentului patogen. Ele cuprind aciunea unor substane (interferoni, complement, properdina), fagocitarea microorganismelor de ctre neutrofile i monocite/macrofage i rspunsul inflamator. Rspunsul inflamator se desfoar n mai multe etape: vasodilataia i creterea permeabilitii capilare, formarea fibrinei, migrarea fagocitelor, formarea puroiului. Mijloacele specifice sunt reprezentate de mecanismele imunologice realizate cu ajutorul anticorpilor i a celulelor imunocompetente (LB i LT). Imunitatea este procesul prin care organismul i pstreaz individualitatea fcnd diferena ntre ceea ce i este propriu i ceea ce i este strin. Ea poate fi activ sau pasiv dobndit pe ci naturale sau artificiale. Antigenul poate fi orice substan (protein, polizaharid sau hapten) pe care organismul o recunoate c strin i care declaneaz un rspuns imun. Anticorpii sunt globuline numite i imunoglobuline produse de LB i plasmocite. Ele sunt de mai multe tipuri IgG, IgM, IgA, IgD, IgE i formeaz cu antigenele complexe imune. Anticorpii stau la baza rspunsului imunologic mediat pe cale umoral. Anticorpii monoclonali sunt obinui de la un plasmocit cuplat cu o celul tumoral care constituie un hibridom ce va ncepe o clon format dintr-o linie de celule descendente ale acelui singur plasmocit. Anticorpii pot distruge antigenele direct sau indirect prin intermediul complementului activat de imunoglobulinele M i G.

39

FIG.1.22. Factorii care influeneaz curba de disociere a oxihemoglobinei : temperatura (a), pH (b), pCO2 (c), 2-3 difosfogliceratul (d) Alergia constituie o reacie exagerat la un stimul antigenic la rentlnirea cu acesta. Reacia de hipersensibilizare imediat (anafilaxia) este dependent de IgE i poate fi extrem de grav (ocul anafilactic) ducnd la moarte prin prbuirea presiunii arteriale i tulburri respiratorii produse prin bronhospasm. Rspunsul imunologic mediat celular are la baz intervenia LT sensibilizate prin contactul cu macrofagele care au preluat i prelucrat antigenele. Autotolerana imunologic care are la baz recunoaterea imunologic se refer la recunoaterea i tolerarea structurilor proprii pe baza complexului major de histocompatibilitate (HLA). Autoimunitatea se refer la dereglarea capacitii de a recunoate ceea ce este propriu cu producerea unor autoanticorpi mpotriva autoantigenelor. Supravegherea imunologic este realizat de LT citotoxice i macrofage care recunosc i distrug celulele care au suferit o transformare malign.

1.3.6.2.1. Clasificarea leucocitelor. Leucocitele sau globulele albe sunt celule nucleate (spre deosebire de eritrocite i trombocite) care pot fi clasificate dup mai multe criterii morfologice sau funcionale. Din punct de vedere morfologic exist granulocitele polimorfonucleare (neutrofile, eozinofile i bazofile) i mononuclearele care cuprind monocitele i limfocitele. Reprezentarea lor procentual pe criterii morfologice constituie formula leucocitar Dac se iau n considerare originea i funciile leucocitelor acestea se pot clasifica n fagocite (granulocite i monocite/macrofage care au origine comun) i imunocite celulele imunocompetente reprezentate de limfocitele B i T. Leucocitele au un rol important n procesele de aprare ale organismului. Numrul leucocitelor n sngele periferic (6-8000 leucocite/mm3 i un volum total de numai 25 ml) este cu mult mai mic dect al eritrocitelor, dar cea mai mare parte a lor se afl n esuturi. Leucopoieza este procesul de formare al leucocitelor ce are loc n mduva osoas i alte organe limfoide (timus, splin). Formarea leucocitelor pornete de la celula tulpin (stem sau su) omnipotent sau

40

FIG 1.23. Aciunea de tamponare a hemoglobinei

pluripotent care d natre la CFU-GEMM i apoi celulelor orientate spre liniile mieloid (granulocitar i monocitar) i limfoid (limfocite B i T) (FIG 1.16). Reglarea leucopoiezei se realizeaz prin mecanisme neuroumorale la care particip centri hipotalamici i mai ales diferii factori de cretere (citokine). Termenul de neuroimunomodulare se refer tocmai la interrelaia dintre sistemul nervos central i sistemul imunologic realizat prin prezena la nivelul celulelor acestora a unor receptori comuni pentru interleukine dar i pentru muli mediatori : dopamin, acetilcolin, catecolamine sau peptide. Au fost identificai 4 factori de stimulare ai coloniilor de leucocite (FSC) ce acioneaz asupra diferitelor linii leucocitare: -GM-FSC factorul stimulator al coloniilor de granulocite i monocite/macrofage -G-FSC factorul stimulator pentru granulocite -M-FSC factorul stimulator pentru macrofage -multi-FSC (IL 3) factorul stimulator multipotenial Aceti factori aparin grupului mare al citokinelor, substane de natur glicoproteic cu rol n creterea i dezvoltarea celulelor. Citokinele secretate de limfocite i capabile s influeneze alte celule limfoide sau nelimfoide se mai numesc limfokine. Citokinele produse de leucocite care acioneaz asupra altor leucocite poart denumirea de interleukine (IL). Se descriu mai multe tipuri de interleukine, dintre acestea IL 2 fiind considerat ca un adevrat hormon al sistemului imun datorit aciunii de stimulare a proliferrii limfocitelor B i T. Aceste substane se leag de receptori specializai la nivelul membranelor celulare iniiind apoi modificri citosolice i nucleare legate de creterea i diferenierea unui anumit tip de celul. Macrofagele joac un rol important prin producerea de IL 1 i a factorului de necroz al tumorilor care stimuleaz limfocitele T, fibroblatii i celulele endoteliale care la rndul lor produc FSC i IL 3 (FIG 1.25). Exist deci o interaciune complex ntre diferitele celule implicate n rspunsul imunitar i substanele pe care acestea le produc. Prin multiplele lor implicaii n procesele biologice, factorii de cretere ce influeneaz celulele sanguine pot fi folosii pentru rolul lor de imunopotenializare n practica transfuziilor, transplantul de mduv osoas, tratamentul SIDA sau al unor tumori. Lactoferina inhib formarea coloniilor, iar substanele imunosupresoare (ciclosporina, glucocorticoizii) inhib producerea IL 2. 1.3.6.2.2.Granulocitele sau polimorfonuclearele constituie seria mieloid din care mai face parte i seria monocito-macrofagic. Denumirea lor provine de la prezena granulaiilor citoplasmatice i aspectul polimorf al nucleului constituit din 3-5 lobi. Granulele pot fi de tip lizozomal ce conin enzime (mieloperoxidaza, lizozim, hidrolaze) capabile s distrug bacteriile sau granule secundare i teriare mai numeroase n celulele adulte cu coninut bogat n enzime i alte substane de natur proteic. Formarea granulocitelor are loc n mai multe etape pornindu-se de la celula tulpin omnipotent (FIG 1.26). Durata vieii lor este de 6-11 zile din care n circulaie nu rmn mai mult de cteva ore.

41

FIG 1.24.Schimbul de gaze la nivelul esuturilor

In funcie de afinitatea pentru colorani a granulelor citoplasmatice exist neutrofile (65%), eozinofile (1-3%) i bazofile (0.5%). Neutrofilele au rol important n procesele inflamatorii prin capacitatea lor de fagocitoz. Prezint o mare mobilitate susinut de prezena proteinelor de tip contractil (actina, miozina, tubulina) fiind atrase n special n locurile unde au ptruns particule strine organismului (chemotactism). Fagocitarea i formarea unui aa numit fagolizozom este urmat de fenomenul de degranulare care este cu att mai intens cu ct numrul particulelor fagocitate este mai mare. Degranularea complet duce la distrugerea celulei. Eliberarea n esuturi a coninutului granulelor poate avea efecte distructive locale. Activarea neutrofilelor prin stimularea unor receptori membranari sau contactul cu celulele endoteliale se caracterizeaz prin apariia pseudopodelor, activarea metabolic, formarea de radicali superoxid, eliberarea substanelor lizozomale, adezivitate crescut. IL 1 stimuleaz activarea granulocitelor i migrarea lor. Activarea lor nsoit de reducerea presiunii n vasele mici poate favoriza obstrucia capilar ceea ce nrutete situaia n cursul episoadelor ischemice. Eozinofilele sunt mult mai puin numeroase i nu fagociteaz att de intens. Sunt atrase mai ales de complexele antigen-anticorp, proteinele de origine parazitar sau alimentar, histamin. Granulaiile lor mari se coloreaz n crmiziu cu eozina i conin enzime, factori toxici (proteina bazic major) cu rol distructiv. Prin intermediul acestora au rol n aprarea contra unor parazii mari (helmini), distrug unele celule tumorale, acioneaz asupra cilor

TABEL VI. Coninutul i formele gazelor sanguine (ml/100 ml snge)

42 aeriene la nivelul epiteliului i a muchilor netezi ai acestora ceea ce explic implicarea lor n astmul bronic. Bazofilele posed granulaii ce se coloreaz n albastru nchis i sunt cele mai rare celule n sngele periferic. Au aciuni asemntoare cu mastocitele participnd mai ales n procesele alergice prin substanele eliberate (heparin, histamin, factori chemotactici, enzime). Aceste substane acioneaz mai ales asupra celulelor musculare netede pe care le contract precum i asupra celulelor endoteliale care intervin n producerea vasodilataiei i creterea permeabilitii capilare contribuind la amplificarea mecanismelor de aprare (reacia anafilactic). 1.3.6.2.3.Monocitele sunt cele mai mari celule sanguine ajungnd pn la 20-30 m. Au un nucleu reniform iar n citoplasm exist granulaii fine de tip lizozomic. Se formeaz din celula tulpin omnipotent avnd origine comun cu polimorfonuclearele. Proporia lor n sngele periferic este de 6-8%, majoritatea lor migrnd n esuturi unde sub influena unor factori cum ar fi endotoxinele bacteriene se activeaz i se transform n macrofage celule mari ce pot atinge 200 m i supravieuiesc cteva luni. Macrofagele se gsesc n toate organele i esuturile conjunctive (ficat, splin, mduv osoas, ganglioni limfatici, esuturile subcutanat i osos, sistemul nervos, plmni) i dei poart diferite nume (celule Kupfer, microglii, osteoclaste) constituie mpreun aa numitul sistem al fagocitelor mononucleate cunoscut anterior ca sistem reticulo-endotelial sau reticulo-histiocitar. Monocitele i macrofagele au mai multe aciuni prin care particip n procesele de aprare: -fagociteaz particulele strine mari, celulele lezate sau moarte i resturile celulare comportndu-se ca nite gunoieri -acioneaz specific mpotriva unor microoganisme (bacilii leprei sau ai tuberculozei) -distrug prin efecte citotoxice directe celulele strine i tumorale -prelucreaz antigenele strine n fazele iniiale ale proceselor imune, antigene care vor fi apoi prezentate limfocitelor T mpreun cu complexul major de histocompatibilitate (human leucocyte antigen HLA) participnd astfel la recunoaterea lor (FIG 1.27) -elibereaz radicali toxici ai oxigenului, factori cu aciune bactericid i citotoxic, substane lipidice sau polipeptidice cu rol de mediatori ai rspunsului imun (interleukine, interferon, factorul de necroz al tumorilor, prostaglandine, leucotriene, factori de stimulare ai coloniilor, factorul activator al plachetelor, fibronectina). Substanele cu aciune toxic ajut la distrugerea i fagocitarea antigenelor strine. 1.3.6.2.4.Limfocitele sunt cele mai mici dintre leucocite (7-8 m) au un nucleu mare, rotund si citoplasm puin dispus deobicei excentric. Se formeaz din celula omnipotent urmnd linii separate pentru diferitele tipuri de limfocite. Exist 2 tipuri principale de limfocite care nu pot fi difereniate pe criterii morfologice, ci doar dup prezena unor receptori membranari specifici: limfocitele B i T. Se mai dscrie i o alt clas de limfocite care au o funcie citolitic spontan fiind denumite din aceast cauz celule natural killer (NK). Limfocitele B (LB) se matureaz i se difereniaz n mduva hematogen (bone marrow) i posed receptori pentru imunoglobuline. In stare nestimulat ele sintetizeaz imunoglobuline care ader de suprafaa lor dar nu sunt secretate. Stimularea LB face ca ele s prolifereze i s se transforme n plasmocite celule mari cu un nucleu caracteristic n care cromatina estre dispus n form de spie de roat i care vor secreta anticorpi. Limfocitele B se gsesc n sngele periferic, n mduva osoas i n alte organe limfoide. Exist limfocite B cu memorie care au o via mult mai lung i exprim pe suprafa receptori de antigen mai ales de tip IgG i IgA putndu-se activa rapid la un nou contact cu antigenul. Limfocitele T (LT) iau natere n mduva hematogen dar se instruiesc n timus unde ctig markeri caracteristici de difereniere celular (CD). Aceti markeri sunt structuri proteice sau glicoproteice de la nivelul membranelor prin care celulele se deosebesc ntre ele. Toate celulele T mature au markerul CD 3. Receptorul pentru antigen recunoate antigenul numai dac i este prezentat mpreun cu moleculele complexului major de histocompatibilitate (HLA). Exist mai multe tipuri de limfocite T care au fie rol reglator (LT helper/inducer, LT amplificatoare, LT supresoare, LT implicate n hipersensibilitatea ntrziat), fie rol efector (LT citotoxice sau killer) fiecare tip avnd markeri de difereniere celular (CD) caracteristici.

43 Limfocitele T helper/inducer stimuleaz activitatea LB, a LT citotoxice i a celor supresoare intervenind deci att n imunitatea umoral ct i n cea celular. Posed markerul specific CD4. Limfocitele T amplificatoare favorizeaz formarea i activitatea LT citoxice (killer) i a celulelor NK mai ales prin intervenia IL2. Markerul specific este tot CD4. Limfocitele T supresoare limiteaz rspunsul imun reducnd formarea de anticorpi i activitatea LT. Posed markerul CD 5. Raportul normal dintre LT amplificatoare i LT supresoare este de 2:1 Limfocitele T implicate n hipersensibilitatea ntrziat sunt tot un fel de celule inductoare ce au ca marker CD4 i intervin prin activarea la locul reaciei a unor celule mai ales macrofage. Particip n rspunsul inflamator de la nivelul pielii n reacii de hipersensibilitate ntrziat i n respingerea grefelor. Limfocitele citotoxice sau killer acioneaz direct i specific fie asupra unor celule proprii modificate prin infectare cu virusuri sau a celulelor tumorale, fie asupra celulelor strine (grefe) pe care le distrug. Aciunea distructiv se realizeaz prin eliberarea unor proteine cu aciune toxic (perforine) ca i a unor citokine (factorul de necroz al tumorilor b, interferon g). Ele recunosc un antigen specific prezentat de orice tip de celul n asociere cu complexul major de histocompatibilitate. Au ca marker specific CD8. Celulele natural killer (NK) sunt capabile s distrug celulele int (celule tumorale, celule infectate cu virusuri) i chiar bacterii,fungi sau parazii n absena unor markeri specifici limfocitari B sau T i a unor receptori pentru antigen. Ele sunt limfocite mari i granulare prezente n sngele i n organele limfoide ale indivizilor normali neimunizai. Funcia lor este stimulat de interferon i deprimat de corticosteroizi. Creterea numrului de leucocite peste valorile normale se numete leucocitoz i apare n condiii fiziologice dup eforturile fizice, emoii, dup un prnz bogat n proteine, sub aciunea razelor solare, la altitudine, n timpul graviditii. Cazurile patologice nsoite de leucocitoz sunt reprezentate de strile febrile, hemoragii, distrugeri celulare (intervenii chirurgicale, traumatisme, fracturi), infecii acute i cronice, tumori. Leucocitoza se poate asocia cu creterea proporiei unui anumit tip de leucocite. Afeciunile de sistem caracterizate prin mieloproliferare intens (leucoze) se nsoesc de creteri marcate ale numrului de leucocite. Scderea leucocitelor sau leucopenia apare n strile careniale, n urma administrrii unor medicamente sau dup iradieri mduva hematogen fiind foarte sensibil la astfel de aciuni din cauza unei rate foarte ridicate a turnover-ului leucocitar. 1.3.6.2.5.Rolul leucocitelor n procesele de aprare ale organismului Organismul trebuie s se apere n permanen pentru a contracara aciunea unor ageni

FIG. 1.25. Interrelaia dintre macrofage i limfocitele T, rolul citokinelor

44 patogeni sau a toxinelor lor. Capacitatea de a realiza acest lucru constituie rezistena iar lipsa acestei capaciti constituie susceptibilitatea. Exist mijloace de aprare nespecifice i specifice. 1.3.6.2.5.1.Mijloacele nespecifice reprezint o varietate de reacii motenite care se manifest n acelai fel mpotriva unor ageni patogeni diferii. Printre aceste mijloace trebuie menionate mai nti barierele naturale n calea ptrunderii microorganismelor-pielea i mucoasele. In afara obstacolului mecanic la nivelul lor maiintervin aciunilesecreiiloriasubstanelorconinutenacestea:secreiile salivar i lacrimal (lizozim), gastric (HCl), intestinal (mucus, proteazele digestive). Exist numeroase substane produse n organism cu aciune nespecific. Interferonii (, , ) sunt proteine ce aparin citokinelor i au aciune antiviral i antitumoral. Sunt produi de leucocite i de alte celule. Interferonul sau imun este produs de limfocitele T i are o aciune imunomodulatoare. Complementul este un sistem alctuit din mai multe proteine plasmatice ce se activeaz n cascad avnd mai multe aciuni: lizarea microorganismelor prin formarea unui complex de atac membranar, stimularea chemotaxiei pentru fagocite n cursul proceselor inflamatorii, favorizarea fagocitrii prin opsonizare, nlturarea complexelor imune prin transportul lor la ficat unde vor fi distruse. Opsoninele sunt imunoglobuline sau componente activate ale complementului care recunosc antigenele pe care le nvelesc favoriznd astfel fagocitarea lor. Properdina este o protein ce interacioneaz cu polizaharidele de pe suprafaa unor bacterii sau fungi. Impreun cu complementul distruge mai multe tipuri de microorganisme prin citoliz, favorizeaz fagocitoza i particip la declanarea rspunsului inflamator. Lizozimul este o enzim de tip hidrolazic prezent n secreiile lacrimal i salivar ca i n alte lichide biologice avnd capacitatea de a distruge membrana bacterian. Spermina se gsete n lichidul seminal avnd aciuni asemntoare. Proteina C reactiv este o globulin care se leag de anumite microorganisme, particip la activarea complementului contribuind la opsonizarea i fagocitarea acestora. 1.3.6.2.5.1.1.Fagocitoza este procesul prin care microorganismele sau alte particule strine, complexele antigen-anticorp sunt inglobate i apoi distruse de celulele fagocitare reprezentate de neutrofile i de cele din sistemul monocitomacrofagic. Fagocitarea are loc n mai multe etape: -aderarea fagocitelor la particulele strine de care sunt atrase prin chimiotactism i legarea lor de receptorii membranari concomitent cu modificarea polarizrii electrice a membranei -inglobarea particulelor prin endocitoz ce se nsoete de creterea Ca2+ liber n citoplasm i eliberarea de ioni superoxid -fuzionarea vacuolei fagocitice cu lizozomii i formarea unui fagolizozom n care se elibereaz o serie de substane active (lizozim, mieloperoxidaz, catepsina, elastaza, lacFIG. 1.26. Etapele dezvoltrii granuloctoferina, proteine cationice) care vor distruge itelor neutrofile particulele fagocitate. Degranularea masiv n cazul n care numrul particulelor fagocitate este mare duce la moartea celulelor fagocitare. Eliberarea n spaiul pericelular a substanelor lizozomale se poate nsoi de leziuni tisulare importante. 1.3.6.2.5.1.2.Inflamaia constituie un rspuns de aprare al organismului ce apare n urma unei leziuni tisulare produs de microorganisme, ageni fizici sau chimici. Semnele clinice ale inflamaiei: roeaa, tumefierea, cldura, durerea i uneori, depinznd

45 de locul i extinderea procesului, tulburri ale funciei sunt cunoscute din cele mai vechi timpuri dar suportul acestor modificri a putut fi descifrat doar relativ recent. Inflamaia are rolul de a nltura agenii cauzatori de la locul leziunii, de a preveni rspndirea lor n organism i de a pregti esuturile atinse pentru refacere. Sunt descrise mai multe etape ale rspunsului inflamator: -vasodilataia i creterea permeabilitii capilare -formarea fibrinei -migrarea fagocitelor -formarea puroiului Vasodilataia i creterea permeabilitii capilare n zona afectat asigur intensificarea circulaiei sanguine i trecerea n esuturi a anticorpilor, fagocitelor, a fibrinogenului ca i nlturarea produilor toxici ai microroganismelor ptrunse la nivelul acestora. Principala substan implicat n inducerea acestor modificri este histamina care se gsete n multe celule dar mai ales n mastocite, bazofile i trombocite. In plus mai intervin kininele, prostaglandinele, leucotrienele i complementul. Vasodilataia i modificarea permeabilitii cauzeaz nroirea, edemul i creterea temperaturii n zona afectat. Durerea este cauzat de iritarea terminaiilor nervoase libere de ctre numeroasele substane eliberate local, cel mai important rol avndu-l bradikinina. Formarea fibrinei din fibrinogenul plasmatic ce a trecut n esuturi ca urmare a modificrii permeabilitii capilare are rolul de a mpiedica rspndirea microorganismelor care sunt prinse n reeaua filamentelor de fibrin. Migrarea fagocitelor prin chemotactism este favorizat de IL 1 i de factorul de necroz al tumorilor eliberate de mononucleare. Primele care intervin sunt macrofagele tisulare din zona lezat i apoi neutrofilele. Aglomerarea neutrofilelor este urmat de cea a monocitelor care se vor transforma apoi n macrofage care sunt mai eficiente n fagocitoz. Pentru a-i realiza acest rol fagocitele trebuie activate, proces care se realizeaz sub aciunea unor liganzi care se leag de receptorii membranari. Aceti liganzi provin din degradarea proteinelor bacteriene i tisulare, din desfacerea componentelor complementului, din constituienii granulelor trombocitare i mastocitare sau din derivaii lipidici Activarea leucocitelor realizat prin intervenia proteinelor G i a fosfolipazei C, a mesagerilor reprezentai de inozitol trifosfat i diacylglicerol urmat de creterea Ca2+ citosolic are drept urmare activarea complementului i eliberarea enzimelor lizozomale, a produilor toxici ai O2

FIG. 1.27. Cooperarea dintre macrofage i limfocitele T n recunoaterea antigenelor strine (nonself ) i a celor proprii (self ) aparinnd sistemului HLA

i a mediatorilor lipidici. Aceti produi distrug microorganismele, contribuie la activarea i degranularea leucocitelor i a mastocitelor. Unii dintre ei produc contracia musculaturii netede bronice nsoit de edem al mucoasei cilor aeriene sau cresc permeabilitatea vascular i afecteaz activitatea musculaturii netede vasculare. Formarea puroiului este consecina fenomenelor anterior descrise, acesta fiind un lichid vscos format din leucocite vii sau distruse i alte resturi celulare. El poate fi drenat spre exterior, poate fi degradat treptat i nlturat sau poate colecta sub forma unui abces. Inflamaia se poate nsoi de febr caracterizat prin creterea temperaturii corporale

46 cu rolul de a inhiba dezvoltarea microorganismelor i de a accelera reaciile de aprare. In afara febrei se produce un rspuns sistemic numit de faz acut care se caracterizeaz prin eliberarea unor proteine active (fibrinogen, componente ale complementului, inhibitori ai proteazelor, proteina C reactiv). 1.3.6.2.5.2.Mijloacele specifice de aprare sunt constituite de mecanismele imunologice. 1.3.6.2.5.2.1.Imunitatea este procesul prin care organismul i pstreaz individualitatea fcnd diferena ntre ceea ce i este propriu (self) i ceea ce i este strin (non self) pe care l distruge prin intervenia unor celule (imunocite) i a unor molecule specifice (anticorpi). Exist o autotoleran imunologic prin care organismul i tolereaz elementele proprii aprute n timpul dezvoltrii fetale n paralel cu sistemul imunitar. Imunitatea se poate dobndi n mod activ sau pasiv ca rezultat al contactului cu un antigen, pe cale natural sau artificial. Imunitatea activ dobndit natural se obine n urma contactului cu un microorganism mpotriva cruia va produce anticorpi i/sau limfocite T. Acest tip de imunitate poate dura ani sau chiar toat viaa. Imunitatea pasiv dobndit natural se obine prin transferul de anticorpi de la mam la ft prin intermediul placentei sau dup natere prin laptele matern. Durata acestui tip de imunitate este de doar cteva sptmni sau luni. Imunitatea activ dobndit artificial este obinut prin vaccinare adic prin administrarea unui antigen care fr a fi patogen poate stimula producia de anticorpi proprii. Vaccinurile sunt constituite din germeni vii atenuai prin diferite procedee sau omori. Toxoizii sau anatoxinele conin toxine bacteriene inactivate (anatoxina tetanic). Imunitatea obinut n acest fel poate dura civa ani sau toat viaa. Imunitatea pasiv dobndit artificial se obine prin injectarea unor anticorpi gata formai ( globuline). 1.3.6.2.5.2.2.Antigenul poate fi orice substan (protein, polizaharid sau chiar molecule mici numite haptene dac acestea sunt combinate cu molecule purttoare mari) pe care organismul o recunoate ca strin (non self) i care declaneaz un rspuns imun (producerea de anticorpi sau activarea imunocitelor). Microorganismele n ntregime sau numai o parte a acestora (flageli, capsule, toxine) pot constitui antigene la fel ca i anumite alimente sau medicamente, polenul, esuturi, celule, produse biologice umane sau animale, insecte. Anticorpii nu se formeaz mpotriva ntregului antigen ci numai a unei pri a acestuia o grupare chimic specific situat la suprafa care constituie determinanta antigenic sau epitopul. Antigenele de histocompatibilitate sunt molecule de membran comune tuturor celulelor din acelai organism. 1.3.6.2.5.2.3.Anticorpii sunt proteine plasmatice ce aparin grupului globulinelor numite i imunoglobuline. IgG constituie majoritatea imunoglobulinelor din snge. Ele neutralizeaz toxinele bacteriene, opsonizeaz microbii, pot traversa bariera placentar protejnd ftul i nou nscutul. IgM sunt cele mai mari imunoglobuline, au o eficien mai mare n distrugerea microorganismelor, dar nu trec prin placent sau prin pereii vasculari. IgA se gsesc n snge sau secreiile mucoaselor (saliv, secreia bronic, intestinal, lapte, lacrimi) neutralizeaz toxine i aglutineaz bacterii i ciuperci asigurnd protecia mucoaselor. IgD se gsesc mai ales la nivelul membranelor celulare. IgE se gsesc n snge n cantiti mici, cantitatea lor crescnd n bolile alergice, parazitare. Se leag de mastocite i bazofile prin receptori. Anticorpii sunt constituii dintr-o unitate de baz, un tetramer cu 2 lanuri uoare (L) i 2 grele (H). Zonele aminoterminale ale acestor lanuri se combin cu antigenul specific (FIG 1.28). Legarea anticorpilor de antigene duce la formarea unor complexe imune. Capacitatea anticorpilor de a reaciona cu antigenele specifice depinde de diversitatea structural determinat

47 genetic a capetelor aminoterminale ale lanurilor grele i uoare. In diferite stadii ale rspunsului imun limfocitele B stimulate i difereniate n plasmocite secret diferite clase de imunoglobuline (IgM i apoi IgG) mpotriva aceluia antigen. Exist anticorpi naturali prezeni n organism fr o imunizare prealabil, anticorpii (IgM) mpotriva antigenelor eritrocitare A i B. Este posibil s se obin imunoglobuline de la un singur plasmocit cuplat cu o celul tumoral cu care formeaz un hibridom. Acesta ncepe o clon format dintr-o linie de celule descendente dintr-o singur celul i care vor forma numai anticorpi monoclonali. Acetia sunt folosii att n scopuri experimentale ct i n scop diagnostic (dozarea unor hormoni, transplante) i terapeutic (boli infecioase produse de bacterii i virusuri, leucemii, tumori). 1.3.6.2.5.2.4.1.Rspunsul imunologic mediat pe cale umoral. Anticorpii sunt la baza rspunsurilor imunologice mediate pe cale umoral. Dup administrarea unui antigen anticorpii apar dup cteva zile ating un maxim dup 2-3 sptmni i apoi scad. La o a 2-a administrare a aceluia antigen creterea anticorpilor este mai rapid i are o durat mai lung datorit limfocitelor B cu memorie (rspuns anamnestic). Antigenele ajunse n organism sunt preluate de monocite i macrofage prelucrate i apoi prezentate limfocitelor B. Acest lucru nu este ns suficient, pentru a induce eliberarea anticorpilor fiind necesar un stimul suplimentar furnizat de LT helper i de macrofagele care au venit n contact cu antigenele prin intermediul IL 2. In urma acestui stimul suplimentar LB prolifereaz i se transform n plasmocite sau devin LB cu memorie care pot rspunde mai rapid n cazul reapariiei aceluia antigen (FIG 1.29) Fiecare antigen activeaz numai celulele B predeterminate pentru a secreta anticorpi specifici acelui antigen pentru c posed anticorpi de suprafa care au rolul de receptori. Exist milioane de configuraii moleculare diferite capabile s reacioneze cu un mare numr de posibile antigene sau combinaii ale acestora, organismul putnd recunoate cam 1 milion de epitopi sau determinani antigenici. A n t i c o r p i i p o t a t a c a a n t i g e n e l e d i r e c t s a u i n d i r e c t . A t a c u l d i re c t are loc prin distrugerea microorganismelor, aglutinarea lor sau precipitarea toxinelor. Opsonizarea sau neutralizarea toxinelor favorizeaz fagocitoza. Atacul indirect se realizeaz prin activarea complementului mai ales prin intervenia IgM i IgG. Activarea limfocitelor de ctre antigene induce i formarea LT supresoare care controleaz producia de anticorpi mpiedicnd proliferarea LT helper i transformarea LB. Mecanismele umorale sunt implicate n reaciile alergice. Alergia este o reacie exagerat la un stimul antigenic la rentlnirea cu acesta. Ptrunderea antigenelor se face de obicei pe cale respiratorie sau digestiv i este urmat de producerea unui numr exagerat de IgE care se leag de mastocite i bazofile inducnd eliberarea de substane active (mai ales histamin i leucotriene). Alergia se mai poate dezvolta i n cazul n care LT supresoare care inhib producerea IgE sunt ineficiente. Hipersensibilitatea poate fi imediat i tardiv. Hipersensibilitatea imediat (anafilaxia) este dependent de IgE i poate fi extrem de grav (ocul anafilactic) putnd duce la moarte prin scderea marcat a presiunii arteriale i tulburri respiratorii datorit bronhoconstriciei. Hipersensibilitatea ntrziat (de tip tuberculinic) apare la 48-72 ore sub form de induraie i edem n care sunt implicate limfocitele T. 1.3.6.2.5.2.4.2.Rspunsul imunologic mediat pe cale celular. Imunitatea celular are la baz intervenia LT sensibilizate n prealabil prin contactul cu macrofagele care au preluat i prelucrat antigenele pe care le vor prezenta limfocitelor mpreun cu antigenele proprii aparinnd sistemului HLA. Macrofagele mai particip la acest proces i prin secreia de IL 1 i interferon care stimuleaz diferenierea diferitelor tipuri de LT (FIG 1.30). Recunoaterea imunologic a ceea ce este propriu sau strin necesit ca LT s interacioneze cu molecule specifice aflate pe suprafaa celulelor i care sunt produse de gene aflate pe cromozomul 6 constituind complexul major de histocompatibilitate sau HLA. Moleculele specifice sunt clasificate n 2 clase. Cele aparinnd clasei I se gsesc pe toate

48 celulele nucleate, n timp ce acelea aparinnd clasei II se gsesc numai pe anumite celule (celulele progenitoare hematopoietice, limfocitele B, celulele sistemului monocito-macrofagic, limfocitele T activate). Limfokinele i interferonul produse de LT cresc numrul moleculelor de clasa II. Moleculele de clasa I sunt implicate n sensibilizarea LT citotoxice fa de antigenele virale sau celulare care apar pe suprafaa celulelor infectate cu virusuri. In producerea anticorpilor ca i n iniierea rspunsurilor celulare LT helper trebuie s recunoasc fragmentele imunogenice ale antigenelor mpreun cu moleculele de clasa II de pe suprafaa macrofagelor sau a LB. Autoimunitatea se refer la dereglarea capacitii de a recunoate ceea ce este propriu i producerea unor autoanticorpi mpotriva unor autoantigene. Pierderea autotoleranei este posibil n mai multe situaii: -substanele potenial autoantigenice existente n organism i tolerate n cantiti mici cresc mult depind limita autotoleranei -apariia unor reacii ncruciate datorit legturilor ntre structurile antigenice proprii i cele strine, anticorpii reacionnd i mpotriva structurilor proprii -modificarea unor molecule neimunogene proprii care nu mai pot fi recunoscute de sistemul imunologic -anomalii ale sistemului imunitar mai ales la nivelul celulelor imunocompetente. Pierderea autotoleranei permite apariia unor boli denumite autoimune (miastenia gravis, oftalmia simpatic, artrita reumatoid, tiroidita Hashimoto). Sindromul de imunodeficien dobndit (SIDA sau AIDS) se produce datorit interveniei unui virus limfotrop (HIV sau HTLV-III) care suprim capacitatea de aprare imunologic prin inhibarea activitii LT helper. Scderea rezistenei organismului face ca acesta s fie susceptibil la infecii cu germeni oportuniti i la aciunea oncogen a virusurilor. LT citotoxice i macrofagele realizeaz i o adevrat supraveghere imunologic prin care recunosc i distrug celulele care au suferit o transformare canceroas i au exprimat pe suprafaa lor antigene tumorale specifice. Demonstrarea existenei unor anticorpi antireceptor (anti receptor) sau antihormon (anti insulin) ca i producerea unor anticorpi blocani sau stimulatori ai receptorilor ofer posibiliti terapeutice noi n unele afeciuni n care sunt afectate mecanismele comunicrii intercelulare.

1.3.6.3.Trombocitele
Trombocitele provin din megacariocite sunt ntr-un numr de 150000-300000/mm3 i au 2-3 m diametru. Pe suprafaa lor exist glicoproteine cu rol de receptori (GP ) pentru diferite substane, cele mai importante fiind GP IIb IIIa (receptor pentru fibrinogen) i GP Ib (receptor pentru factorul von Willebrand) n lipsa crora se produc tulburri ale hemostazei Scderea numrului de trombocite sub 20000/mm3 produce sngerri spontane Granulele trombocitare conin numeroase substane care le influeneaz activitatea atunci cnd sunt eliberate (ADP, serotonina, tromboglobulina, factori de coagulare, trombospondina, fibronectina) Principalul rol al trombocitelor este n hemostaz Activitatea trombocitelor n hemostaz se desfoar n mai multe faze : aderare, activare, eliberare, stabilizarea agregatelor Un rol important n activarea trombocitelor l au ADP i produii de oxidare ai acidului arahidonic (TxA2 i PAF) Comportamentul plachetar poate fi influenat prin consumul de acizi grai polinesaturai, administrarea de aspirin n doze mici, evitarea fumatului i a consumului exagerat de grsimi.

1.3.6.3.1.Caracteristici morfofuncionale Trombocitele sau plachetele sanguine sunt cele mai mici elemente figurate ale sngelui (2-3 m) care provin dintr-o celul de mari dimensiuni numit megacariocit. Aceasta i are origina tot n celulele tulpin omnipotente care ajunse la

49 maturitate expulzeaz de la nivelul citoplasmei devenit granular cteva mii de trombocite. Trombocitele mature au forma unui disc biconvex cu o structur complex n care exist o zon periferic hialomerul i una central bogat n granule-granulomerul (FIG 1.31). Membrana trombocitelor prezint numeroase invaginaii care se continu cu un sistem canalicular deschis care servete prelurii Ca2+ i eliberarea produilor intracelulari. Exist de asemenea un sistem tubular dens constituit dintr-un reticul endoplasmatic neted care nu comunic cu exteriorul dar se ntreptrunde cu sistemul canalicular deschis. Cele 2 sisteme tubulare constituie suportul reglrii micrilor Ca2+ foarte importante pentru activarea trombocitelor. La suprafaa trombocitelor exist receptori specifici pentru diferite substane (colagen, ADP, serotonin, factorul von Willebrand). Aceti receptori sunt de natur glicoproteic (GP) i sunt de mai multe tipuri GP I,II,III,IV cu subfraciunile a i b. In jurul trombocitelor se gsesc adsorbii numeroi componeni plasmatici care particip la coagulare. Chiar sub membran exist un sistem microtubular circumferenial format dintr-o protein (tubulina) care servete ca citoschelet. Meninerea formei discoidale a trombocitelor este datorat pe de o parte reelei de microtubuli iar pe de alta prezenei unor proteine contractile (actin, miozin, tropomiozina). Stabilizarea sau destabilizarea filamentelor de actin este important pentru activarea trombocitelor. La trombocitele nestimulate scheletul membranar cptuete interiorul mebranei de care este legat. In timpul activrii reversibile el rmne intact, dar ulterior ca urmare a aciunii unei proteaze Ca2+dependente scheletul se rupe ceea ce duce la modificri ireversibile. Trombocitele pose numeroase organite (corpi deni, granule , mitocondrii, lizozomi). Corpii deni conin Ca2+, ADP, serotonina. Granulele a conin proteine specifice ( tromboglobulina), factori de cretere plachetari, proteine plasmatice, trombospondina, fibronectina. Trombospondina se leag de receptorul GP IIb IIIa i de fibrinogen n cazul stimulrii plachetare indus de trombin i ADP permind coeziunea acestora. Trombospondina este sintetizat i n alte celule (fibroblati, monocite, celule endoteliale) favoriznd adeziunea lor de matricea extracelular. Lipsa GP IIb IIIa duce la apariia unei boli denumit trombastenia Glanzmann caracterizat prin imposibilitatea agregrii trombocitare cu tulburri ale hemostazei. Fibronectina care se gsete i n plasm este o protein cu proprieti adezive i prin legarea sa de fibrin sub influena F XIII are rol n promovarea agregrii plachetare sub influena trombinei. Favorizeaz de asemenea fagocitoza acionnd ca o opsonin i ajut la vindecarea rnilor inducnd migrarea fibroblatilor spre locul lezat. Durata vieii trombocitelor este de 9-11 zile, 10-15% se distrug n procesul de hemostaz i meninerea integritii vasculare iar restul se distrug n ficat, plmni i splin. Numrul trombocitelor este 150000300000/mm3 din care cam 2/3 se gsesc n snge iar restul n diferite organe. Scderea numrului de trombocite trombocitopenia este menionat n condiii fiziologice (graviditate, ciclul menstrual sau la nou nscut) sau n cursul unor afeciuni (neoplazii, intoxicaii, iradieri). Scderea sub 20000/mm3 produce sngerri spontane deoarece chiar la un stres minimal la nivel capilar se produc adevrate guri care FIG 1.28. Alctuirea schematic a unui anticorp. Zonele aminoterminale ale lanurilor nemaiputnd fi astupate permit scurgerea uoare i grele care se combin cu antigenele sngelui i apariia de peteii. sunt reprezentate n negru Creterile fiziologice apar n cursul diges-

50 tiei, efortului sau la altitudine iar creterile patologice sau trombocitemiile n unele boli infecioase sau n sindroamele mioproliferative. Tulburrile funciilor trombocitare produc aa numitele trombocitopatii (constituionale sau dobndite) ce duc la apariia de hemoragii la nivelul micilor vase manifeste la nivelul pielii prin purpur. Reglarea producerii trombocitelor este mai puin cunoscut fiind sub influena unor factori umorali (trombopoietina, IL 3, MK-FSC i GM-FSC) Rolurile trombocitelor sunt numeroase datorit interveniei lor ntr-o serie de procese fiziologice. Principalul rol este n hemostaz prin formarea dopului hemostatic i prin punerea n libertate a unor substane care accelereaz coagularea. In afara acestui rol trombocitele mai intervin n : -protejarea pereilor vasculari i meninerea permeabilitii vaselor -transportul unor substane vasoactive (serotonin, catecolamine) -procesele inflamatorii i reaciile imunologice 1.3.6.3.2.Rolul trombocitelor n hemostaz. Suprafaa intern a vaselor este format dintr-un strat de celule endoteliale aezate pe o membran bazal nconjurat de esutul conjunctiv bogat n fibre de colagen. Aceast suprafa intern asigur lipsa adezivitii pentru celulele sanguine circulante prevenind astfel coagularea sngelui dei chiar la nivelul endoteliului normal se pot produce, cu totul izolat, mici coaguli. In cazul unor leziuni ale pereilor vasculari induse de cele mai variate cauze (traumatisme, catecolamine, endotoxine, complexe imune, hipercolesterolemie, kinine, modificarea condiiilor hemodinamice nsoite de creterea stresului de forfecare) adezivitatea crete datorit expunerii fibrelor de colagen i a electronegativitii zonei lezate. Cele care ader primele sunt trombocitele care au o afinitate deosebit pentru aceste zone (FIG 1.32). Activitatea trombocitelor n procesul hemostazei se desfoar n mai multe faze: -aderarea la locul lezat necesit prezena factorului von Willebrand (FvW) produs de celulele endoteliale i care circul n plasm legat de F VIII. El face parte din grupul proteinelor de adeziune dar i din grupul proteinelor de faz acut ce apar n cursul proceselor inflamatorii. FvW este preluat de receptorii membranari trombocitari reprezentai de GP Ib. Lipsa lui sau a GP Ib mpiedic adeziunea plachetar ceea ce duce la o tendin de FIG.1.29. Rolul limfocitelor B sngerare sever. -activarea trombocitelor dup aderare este urmat de creterea masei acestora, modificarea formei lor (devin mai sferice), reorganizarea fosfolipidelor membranare, modificri citoscheletale, activarea proteinelor contractile. In activarea trombocitelor un rol important l joac ADP i produii de oxidare ai acidului arahidonic eliberai chiar de trombocite alturi de ali factori n cadrul reaciei de eliberare. -reacia de eliberare duce la expulzarea coninutului diferitelor granule trombocitare prin intermediul sistemului canalicular deschis. Se elibereaz astfel o serie de substane (ADP, IgG, fibrinogen, FvW, FV, tromboglobulina, trombospondina, factori plachetari, factori de cretere,

51 serotonin) ce acioneaz asupra trombocitelor i asupra vaselor intervenind n coagulare, atrag leucocitele i influeneaz activitatea celulelor musculare netede. Mecanismul aciunii acestor factori dup legarea de receptorii membranari, mai ales a ADP i a produilor de oxidare ai acidului arahidonic, implic participarea proteinelor G, a fosfolipazei C, a diacylglicerolului i a inozitol trifosfatului i creterea Ca2+ intracelular. Ca2+ activeaz proteinele contractile i influeneaz reorientarea proteinelor citoscheletale care favorizeaz modificarea formei, contracia lor i eliberarea substanelor. In plus Ca2+ activeaz o proteaz (calpaina) care activeaz fosfolipaza A 2. Aceasta elibereaz acidul arahidonic de la nivelul fosfolipidelor membranare care se oxideaz urmnd calea lipooxigenazei cu formarea de leucotriene (LT) sau calea ciclooxigenazei cu formarea tromboxanului A2 (TxA2) care are efecte agregante i vasoconstrictoare (FIG 1.33). Aciunea tromboxanului este combtut de prostaciclina (PGI2) produs de celulele endoteliale care acioneaz prin creterea nivelului AMPc urmat de reducerea nivelului Ca2+ citosolic. Tot sub influena fosfolipazei A 2 se formeaz un alt autacoid fosfolipidic numit factorul activator plachetar (PAF). Acesta se produce nu numai n trombocite ci

FIG.1.30. Rolul limfocitelor T

i n alte celule (leucocite, megacariocite, celulele endoteliale). Pe lng stimularea activitii plachetelor i a neutrofilelor, a monocitelor/macrofagelor, PAF acioneaz i asupra endoteliului vascular (crete permeabilitatea, favorizeaz formarea de trombi plachetari i aterogeneza). -Formarea i stabilizarea agregatelor se realizeaz sub influena colagenului i a micilor cantiti de fibrin formate n urma leziunilor vasculare. Aceste substane alturi de ADP i de TxA2 induc exprimarea receptorilor pentru fibrinogen reprezentai de GP IIb IIIa favoriznd agregarea trombocitelor reversibil n prima faz. Agregarea devine ireversibil prin intervenia trombospondinei care se leag de fibrinogen i de GP IV. La acest proces de stabilizare a agregatelor un rol imortant l are i ADP care eliberat sub influena colagenului i trombinei se leag de receptori specifici ajutnd interaciunea dintre fibrinogen i GP IIb IIIa. Exist o interdependen ntre agregarea plachetar i coagulare. Factorii plachetari fosfolipidici accelereaz coagularea prin interrelaia cu FVIII, FIX, FV i FX. Cantitile mici de fibrin formate cuprind trombocitele i activeaz FXIII ceea ce explic modul n care coagularea ncepe n jurul agregatelor plachetare. Activitatea plachetar n zonele lezate este influenat i de eritrocite sau leucocite care pot elibera substane ce cresc tendina de aderare i agregare mai ales n locurile cu circulaie

52 turbulent. Influenarea comportamentului plachetar are importan pentru prevenirea unor tulburri circulatorii cauzate de trombocite. Consumul de acizi grai polinesaturai (ulei de pete) reduce eliberarea acidului arahidonic din fosfolipidele membranare, aspirina n doze mici inhib ciclooxigenaza reducnd formarea TxA2. Gingkolidele extrase dintr-o plant inhib aciunea PAF prin mpiedicarea mobilizrii Ca2+. In schimb fumatul i regimul alimentar bogat n grsimi animale ca i lipsa activitii fizice favorizeaz creterea adezivitii i formarea agregatelor plachetare. 1.3.7.Hemostaza. Coagularea i fibrinoliza.
Hemostaza constituie ansamblul proceselor fiziologice care ca efecte prevenirea i oprirea sngerrilor. Coagularea sngelui se produce ca urmare a transformrii fibrinogenului n fibrin prin aciunea a 12 factori de coagulare ce acioneaz n cascad. Factorii coagulani sunt urmtorii: I fibrinogenul VIII antihemofilic A II protrombina IX antihemofilic B III tromboplastina tisular X Stuart-Prower IV Ca2+ XI antihemofilic C V proaccelerina XII Hageman VII proconvertina XIII stabilizatorul fibrinei Factorii dependeni de vitamina K sunt F II, VII, IX i X Coagularea se desfoar n 3 faze: formarea tromboplastinei, formarea trombinei i formarea fibrinei. Coagularea este iniiat prin 2 mecanisme: intrinsec la care particip factorii IV, VIII, IX, XI i XII i extrinsec la care paarticip factorii III,IV i VII. Trombina este factorul cheie al coagulrii care transform fibrinogenul n fibrin i particip la activarea factorilor V,VIII,XI i XIII. Factorii anticoagulani fiziologici (endogeni) sunt heparina i cofactorul su antitrombina III, proteinele vitamina K dependente C i S Factorii anticoagulani exogeni (nefiziologici) sunt derivaii cumarinici (antivitamine K), oxalaii, citraii, EDTA, hirudina, veninurile unor erpi Fibrinoliza este procesul prin care fibrina insolubil este transformat n 4 polipeptide E, D, X, Y. Este catalizat de plasmin enzim provenit din plasminogen sub aciunea unor activatori provenii din endoteliul vascular Inhibitorii fibrinolizei sunt reprezentai de 2 antiplasmina, 2 macroglobulina i inhibitorul activatorului plasminogenului Dezechilibrul dintre factorii coagulani i fibrinoliz duce la apariia trombozei arteriale sau venoase cu posibilitatea producerii de embolii Alterarea hemostazei prin implicarea unor factori coagulani, vasculari sau trombocitari produce sindromul hemoragipar.

1.3.7.1.Hemostaza constituie ansamblul fenomenelor fiziologice care au ca efecte prevenirea i oprirea sngerrilor contribuind i la refacerea integritii esuturilor lezate. In hemostaz intervin factori vasculari, trombocitele, factorii de coagulare i cei anticoagulani, fibrinoliza. Aceti factori aflai n echilibru sunt implicai n mai multe procese: -contracia i retracia vaselor sanguine lezate sub aciunea unor substane active eliberate local (serotonina) sau prin aciunea reflex iniiat de agentul care a produs leziunea -aderarea i agregarea trombocitelor i formarea cheagului alb care acioneaz ca un dop hemostatic -coagularea plasmei n jurul acestui dop cu formarea cheagului rou care conine eritrocite urmat de retracia cheagului -fibrinoliza i vindecarea leziunii Echilibrul dintre procesele de coagulare i fibrinoliz st la baza meninerii fluiditii sngelui, a permeabilitii vaselor mpiedicnd obstrucia acestora prin depuneri de fibrin. 1.3.7.2.Coagularea sngelui const n transformarea fibrinogenului plasmatic n fibrin sub influena factorilor coagulani activai. Activarea lor se face treptat n cascad printr-un

53

FIG 1.31. Structura trombocitului

proces de amplificare enzimatic proteolitic. 1.3.7.2.1.Factorii coagulani sunt n majoritatea lor de natur proteic (glicoproteine aparinnd grupului globulinelor) ce se sintetizeaz n ficat. Unii dintre aceti factori (F II, VII, IX, X) necesit pentru sintez vitamina K constituind grupul de factori vitamina K-dependent. Exist 12 factori de coagulare numerotai cu cifre romane de la I la XIII, factorul VI fiind exclus neavnd o individualitate proprie. Fiecare din aceti factori poart i alte denumiri. F I este fibrinogenul, glicoprotein de natur globulinic ce se formeaz n ficat F II, protrombina se formeaz n ficat i este precursorul trombinei. Este o glicoproteic. de natur globulinic. F III tromboplastina tisular sau trombokinaza este un complex fosfo-lipido-proteic ce se gsete n toate esuturile n special n creier i plmni. F IV este reprezentat de Ca2+ el intervenind aproape n toate fazele coagulrii. F V proaccelerina sau globulina acceleratoare se formeaz n ficat, este o glicoprotein. Ea se gsete numai n plasma proaspt disprnd prin coagulare. F VII proconvertina sau cotromboplastina se formeaz n ficat i este o glicoprotein de natur globulinic. F VIII este factorul antihemofilic A. El constituie un complex format din F VIIIc (componenta coagulant) i factorul von Willebrand (F vW) o glicoprotein sintetizat n celulele endoteliale i megacariocite fiind prezent n trombocite. Lipsa F VIIIc produce o boal transmis ereditar denumit hemofilia A ce se caracterizeaz prin hemoragii prelungite la cele mai mici traumatisme. F IX, factorul antihemofilic B sau componentul tromboplastinic al plasmei se formeaz n ficat i este o glicoprotein de natur globulinic. Lipsa lui produce hemofilia B boal cu simptome asemntoare hemofiliei A. F X sau Stuart-Prower se formeaz n ficat fiind de natur globulinic. Este un factor important n formarea complexului convertor al protrombinei (protrombinaza) care intervine n transformarea protrombinei n trombin. F XI antecedentul tromboplastinic al plasmei sau factorul antihemofilic C este o globulin care este legat de kininogenul cu greutate molecular mare care are rol n activarea F XI. F XII factorul de contact sau Hageman este de natur globulinic i se activeaz prin contactul cu suprafee strine n prezena kalicreinei iniiind mecanismul intrinsec al coagulrii dar i activarea sistemului fibrinolitic. Particip alturi de ali factori la activarea kalicreinei care va duce la formarea kininelor din kininogeni. F XIII sau factorul stabilizator al fibrinei sau Laki-Lorand este o globulin sintetizat n ficat ce intervine n transformarea fibrinei solubile n forma stabil insolubil. Acioneaz i asupra colagenului i fibronectinei. 1.3.7.2.2.Mecanismul coagulrii. In procesul coagulrii exist 3 faze: -formarea tromboplastinei prin dezvoltarea unei activiti tromboplastinice sau trombokinazice, faz denumit i precoagulare -formarea trombinei -formarea fibrinei

54 Procesul poate fi iniiat pe 2 ci: una care necesit prezena unor factori de coagulare intrinseci sau plasmatici i alta mai rapid care necesit prezena unor factori extrinseci de natur tisular (FIG 1.34.). Mecanismul intrinsec este declanat prin expunerea plasmei la suprafee strine ncrcate negativ. Aceasta va duce la activarea F XII prin intervenia kalicreinei. F XIIa n prezena kininogenului cu greutate molecular mare actioneaz asupra F XI pe care l activeaz. F XIa activeaz la rndu-i F IX. FIXa mpreun cu F VIII i cu factorul 3 plachetar n prezena Ca2+ formeaz complexul activator intrinsec al F X. Mecanismul extrinsec este iniiat de tromboplastina tisular (F III) provenit din esuturile distruse ca urmare a leziunilor. Aceasta mpreun cu FVIIa prin intervenia F XIIa, IXa i Xa n prezena Ca2+ formeaz un complex activator extrinsec al F X. Intre cele 2 mecanisme exist deci o interrelaie realizat prin intervenia FVII care particip i la activarea F IX. In plus F XIIa,IXa i Xa n prezena fosfolipidelor i a Ca2+ activeaz F VII. F Xa mpreun cu F V i cu fosfolipidele eliberate de trombocite i esuturi n prezena Ca2+ formeaz un complex cu aciune tromboplastinic sau protrombinazic ce va induce transformarea protrombinei n trombin. Trombina generat pe cale extrinsec, dei n cantiti mici, are rol n iniierea coagulrii. Ea acioneaz i asupra trombocitelor favoriznd agregarea i activarea acestora. Formarea trombinei pe cale intrinsec, ajutat de factorii plachetari, menine procesul coagulrii prin transformarea unor mari cantiti de fibrinogen n fibrin. Trombina care este o enzim proteolitic asemntoare tripsinei acioneaz asupra fibrinogenului ajutnd la polimerizarea acestuia n fibre insolubile, proces favorizat de FXIIIa n prezena Ca2+. Formarea trombinei este un moment deosebit de important n procesul coagulrii nu numai datorit aciunii directe asupra fibrinogenului, ci i datorit activrii factorilor V, VIII,XI i XIII. Formarea filamentelor de fibrin organizate ntr-o reea n care sunt prinse i eritrocitele ajuta la transformarea cheagului alb format din trombocite n cheag rou, mult mai rezistent, care acioneaz ca un adevrat dop hemostatic. Structurarea cheagului prin micorarea spaiului dintre filamente i concentrarea gelului vor duce n aprox 1 or la diminuarea sa n volum cam cu 15% constituind fenomenul de sinerez. Urmeaz retracia cheagului prin care acesta i reduce volumul la doar 1/6 din cel iniial prin expulzia serului devenind mult mai dens. Retracia se realizeaz prin intervenia

FIG 1.32. Rolul trombocitelor n hemostaz

55 trombocitelor care i modific forma prin intervenia activ a proteinelor contractile cu efecte asupra filamentelor de fibrin de care trombocitele sunt ataate. In cazul unui deficit trombocitar cheagul este slab i friabil. 1.3.7.2.3.Factorii anticoagulani se pot gsi n organism n condiii fiziologice sau pot avea surse exogene. Dintre factorii endogeni care acioneaz n condiii fiziologice amintim: Heparina substan mucopolizaharidic secretat de mastocite i depozitat mai ales n ficat i plmni. Aciunile sale directe antitrombinic i antitrombo-plastinic sau indirecte prin FV i VIII sunt imediate i intense, dar de scurt durat. Protamina este substana cu aciune antiheparinic specific. Exist pe suprafaa endoteliului vascular proteoglicani heparinoizi cu aciuni anticoagulante asemntoare. Pentru a-i manifesta aciunea anticoagulant heparina necesit prezena unui cofactor plasmatic reprezentat de antitrombina III. Aceasta este o globulin care neutralizeaz activitatea trombinei, ca i a altor factori coagulani F VIII, IX, X, XI i XII. Activitatea antitrombinic a plasmei nu se realizeaz numai prin intermediul antitrombinei III ci i prin fixarea trombinei de filamentele de fibrin, prin aciunea unor peptide provenite din ruperea protrombinei, fibrinogenului i fibrinei, ca i prin aciunea unor imunoglobuline antritrombinice sau a 2 macroglobulinei. Proteina C aparine grupului de proteine dependent de vitamina K sintetizate n ficat care influeneaz coagularea prin neutralizarea F V i VIII intervenind i n sistemul fibrinolitic prin inactivarea inhibitorului tisular al plasminogenului. Aciunea sa necesit prezena unui cofactor plasmatic vitamina K dependent proteina S sintetizat tot n ficat care amplific rolul anticoagulant al proteinei C. In condiii patologice pot s apar antifactori sau inhibitori ai coagulrii care sunt de fapt anticorpi cu aciune specific mpotriva unor factori ai coagulrii. Factorii anticoagulani exogeni pot fi de natur foarte diferit. Derivaii cumarinici sunt nite antivitamine K ce acioneaz numai in vivo la nivelul ficatului blocnd formarea F II, VII, IX i X prin care mpiedic coagularea. Hirudina extras din saliva lipitorilor ca i veninurile unor erpi au aciuni antitrombinice marcate. Suprafeele netede, frigul sau agitarea mecanic au efecte anticoagulante. 1.3.7.3.Fibrinoliza este procesul prin care fibrina insolubil format n timpul coagulrii este descompus. Este catalizat de o enzim proteolitic plasmina care are capacitatea de a degrada fibrinogenul, fibrina ca i F V i VIII. Ea provine dintr-un precursor inactiv de natur globulinic, plasminogenul, sub aciunea unor activatori aflai n echilibru cu alte substane cu aciune inhibitoare. Produii de fibrinoliz sunt 4 polipeptide (E, D, X, Y) care inhib polimerizarea monomerilor de fibrin cu care formeaz complexe. Polipeptidele X i Y acioneaz precoce n timp ce

FIG. 1.33. Produii provenii din metabolismul fosfolipidelor i a acidului arahidonic

56 polipeptidele D i E acioneaz tardiv. Polipeptidul E n afara aciunii sale antitrombinice, inhib i agregarea trombocitelor indus de ADP. Fibrinoliza are rol i n reparaia tisular, matricea rezultat n urma procesului ajutnd la formarea esutului conjunctiv, proliferarea fibroblatilor i dezvoltarea vaselor sanguine. Activatorii plasminogenului sunt prezeni n esuturi, snge sau urin. Activatorul tisular este sintetizat de celulele endoteliale vasculare de unde este eliberat sub influena unor stimuli (anoxie, staz, acidoz, catecolamine, vasopresin, trombina) Activatorul urinar este activat sub aciunea plasminei sau a kalicreinei. Exist i activatori exogeni cum este streptokinaza produs de streptococul hemolitic folosit n practica medical pentru lizarea trombilor vasculari. Inhibitorii fibrinolizei sunt reprezentai de substanele cu aciune inhibitoare asupra proteinazelor. Substanele cu aciune antiplasminic sunt 2 antiplasmina, o glicopoteina sintetizat n ficat cu aciune rapid i 2 macroglobulina cu aciune mai lent. Antiactivatorii sunt substane care blocheaz formarea plasminei. Inhibitorul activatorului plasminogenului este o glicoptrotein de natur globulinic sintetizat n celulele endoteliale i hepatocite care este apoi preluat de trombocite care o pot elibera sub influena unor factori printre care trombina, IL 1, endotoxine, factori de cretere sau proteina C. In terapeutic se folosesc diferite substane cu rol inhibitor prin afinitatea pentru locurile de fixare ale plasminogenului: -substane de natur polipeptidic extrase din glandele salivare de bovine cum este aprotinina (Trasylor) cu aciune de neutralizare a proteazelor (plasmina, tripsina, kalicreina) -substane chimice de tipul acidului epsilon amino caproic (EACA) sau acidului tranexamic In mod normal activitatea fibrinolitic este localizat doar n vecintatea cheagului de fibrin deoarece 2 antiplasmina i inhibitorii activatorului plasminogenului mpiedic diseminarea fibrinolizei. Modificarea activitii fibrinolitice apare n unele condiii fiziologice (efort fizic intens, stres, staza venoas), sub influena unor hormoni (androgeni, estrogeni, steroizi) sau ntr-o serie de afeciuni (eclampsie, tumori maligne, embolia pulmonar, ciroza alcoolic sau complicaii postoperatorii). Formarea coagulilor intravasculari este consecina unui dezechilibru ntre coagulare i fibrinoliz. Tromboza venoas se produce ca urmare a unor leziuni ale pereilor venelor produse de diferite cauze (varice, traumatisme, infecii) asociate cu staza prin compresie venoas, imobilizare, reducerea debitului cardiac. Vrsta, obezitatea, interveniile chirurgicale, strile obstetricale sau alte afeciuni (neoplasme, cardiopatii, infecii) constituie factori predispozani. Mobilizarea unui tromb venos poate produce embolie pulmonar cu consecine grave datorit reflexelor cardiocirculatorii inhibitoare. Tromboza arterial se produce mai ales ca urmare a existenei unor leziuni aterosclerotice la nivelul vaselor. Obstrucia parial sau total a unei artere sau mobilizarea unui tromb provoac tulburri ischemice a cror gravitate depinde de organul implicat (inim, creier, rinichi). Alterarea hemostazei prin implicarea unor factori coagulani duce la apriia de hemoragii n piele, mucoase, articulaii, diferite organe ce constituie sindromul hemoragipar. Acesta se poate produce ns i din cauza afectrii trombocitelor sau a unor modificri vasculare. Tulburri foarte grave ale proceselor de coagulare i fibrinoliz apar n coagularea intravascular diseminat produs n urma reteniei unui ft mort, muctura unor erpi veninoi, infecii grave. Se produce o tromboz extins n vasele mici cu scderea marcat a fibrinogenului i a altor factori de coagulare concomitent cu reducerea numrului de trombocite. Fibrinoliza generalizat care urmeaz dizolv cheagurile intravasculare nrutind i mai mult situaia.

59

FIG. 1.34. Mecanismul coagulrii sngelui FIG.1.34. Mecanismul coagulrii sngelui

60

61

RESPIRATIA

62

63

Respiraia cuprinde ansamblul proceselor care face posibil schimbul de gaze ntre mediul intern i celulele organismului. Aceste procese se desfoar ntr-o anumit succesiune realizndu-se n colaborare cu funcia circulatorie n care sunt implicate inima, vasele i sngele. Se descriu mai multe etape ale respiraiei: -Etapa pulmonar sau respiraia pulmonar care cuprinde: -ventilaia pulmonar -perfuzia pulmonar -difuziunea alveolo-capilar -Etapa sanguin sau funcia respiratorie a sngelui realizeaz transportul oxigenului spre esuturi i al bioxidului de carbon spre plmni -Etapa tisular sau respiraia tisular necesit un aport continuu de oxigen pentru ca celulele s poat realiza oxidarea substratelor necesar activitii lor. Diferitele celule ale organismului au necesiti variabile de oxigen fiind mai mult sau mai puin sensibile la lipsa acestuia. Concomitent cu respiraia mai au loc procese nsoitoare printre care pierderea de ap prin evaporare i pierderea de cldur. De cele mai multe ori prin respiraie se subnelege doar etapa pulmonar, celelalte etape fiind studiate la capitolul Snge sau Oxidarea biologic. 2.1.Aspecte morfofuncionale ale plmnilor
Plmnii sunt organe cavitare care conin aer i sunt alctuii din mai muli lobi, fiecare din acetia primind ramificaii ale cilor aeriene. Cile aeriene conduc aerul atmosferic pn la alveole avnd rolul de a umezi, nclzi i curi aerul inspirat, precum i n fonaie. Alveolele reprezint locul unde au loc schimburile gazoase respiratorii, sunt n numr de 300 milioane totaliznd o suprafa de 70-100 m2. Sunt nconjurate fiecare de aprox 1000 capilare sanguine. Membrana alveolo-capilar are o grosime medie de 1 m i este alctuit prin suprapunerea mai multe straturi aparinnd alveolelor i vaselor capilare la care se adaug unul de surfactant. Surfactantul este format din fosfolipide cu proprieti tensioactive i are rolul de a menine forma alveolelor mpiedicnd supradistensia i colabarea lor reducnd efortul respirator. Lipsa surfactantului produce detresa respiratorie caracterizat prin creterea efortului respirator cu tulburri circulatorii i ale schimburilor respiratorii. Plmnul fetal nu conine aer ci lichid amniotic i nu are rol n respiraie. Dup natere lichidul este expulzat i plmnul se expansioneaz umplndu-se cu aer. Vasele pulmonare se destind i rezistena lor scade i odat cu ea i presiunea intravascular. Presiunea dintre foiele pleurale rmne subatmosferic.

Plmnii sunt organe cavitare ce conin aer i sunt alctuii din mai muli lobi ( 2 la plmnul stng i 3 la cel drept) fiecare primind cte o ramificaie lobar a bronhiilor principale. Lobii sunt compui din segmentele pulmonare, uniti mai mici care primesc bronhiile segmentare (FIG 2.1). 2.1.1.Cile aeriene cuprind totalitatea canalelor care conduc aerul din atmosfer pn la alveole (cile nazale, faringele, laringele, traheea i bronhiile cu toate ramificaiile lor). Ele au conexiuni cu sinusurile i trompa lui Eustache. Cile aeriene au rol important n: umezirea aerului inspirat, nclzirea i curirea lui de impuriti. Implicarea lor n vorbire se face nu numai prin intermediul corzilor vocale ci i prin rezonana realizat de cavitile nazal, bucal, sinusurile paranazale, faringe i torace. Elasticitatea pereilor cilor aeriene ca i prezena cartilagiilor le permite expansiunea n inspiraie i mpiedic turtirea lor n expiraie. Interiorul este cptuit de un epiteliu ale crui celule prezint numeroi cili care se mic sincron. Acetia constituie un dispozitiv de aprare mpotriva particulelor strine inhalate, mai ales mpotriva microbilor, dar nu i mpotriva vi-

64 rusurilor care au o afinitate special pentru receptorii ciliari. In aprarea cilor aeriene particip i stratul de mucus secretat de celule specializate i care conine 1 antitripsin, lizozim, lactoferin, interferon, complement, imunoglobuline ca i limfocite i macrofage. Bronhiile sunt canale separate de esutul pulmonar, n timp ce ramificaiile ulterioare ale acestora bronhiolele sunt incluse n esut. Bronhiolele se ramific de mai multe ori nainte de a da natere bronhiolei terminale de la care continu acinii pulmonari. Acinii, n numr de 25 000- 65 000, sunt considerai ca unitile morfo-funcionale ale plmnilor. In interiorul lor bronhiola terminal d natere la 2-3 generaii de bronhiole respiratorii care particip i ele la schimburile de gaze alturi de alveole. Din bronhiolele respiratorii se desprind ductele alveolare care se continu cu sacii alveolari ce cuprind mai multe alveole. Un duct alveolar mpreun cu sacii alveolari ce-i aparin formeaz lobulul primar (FIG 2.2). Modelul dihotomic simetric cu 23 de generaii al arborizaiei cilor aeriene este nlocuit n prezent cu un model fractal. 2.1.2.Alveolele pulmonare sunt ntr-un numr de aprox 300 milioane totaliznd 70-100 m2. Intre alveole exist pori de comunicare prin care se poate realiza aa numita ventilaie colateral. Pereii alveolari au o curbur intern marcat astfel nct forele generate de tensiunea superficial sunt foarte mari. Aceti perei sunt deformabili permind importante modificri de volum. Alveolele nu trebuie considerate ca nite caviti separate ci ca nite spaii organizate sub forma unei reele tridimensio-nale alctuit din septurile alveolare ce permite realizarea interdepen-denei alveolare (FIG 2.3.). Alveolele sunt nconjurate de capilarele sanguine (cam 1000 la fiecare alveol) aparinnd circulaiei pulmonare, membrana de separare dintre aerul alveolar i sngele capilar fiind reprezentat de o structur complex format din mai multe straturi (FIG 2.4.) a cror grosime medie este de doar aproximativ 1 m: -un strat monomolecular de surfactant lipoproteic tensioactiv -lichidul alveolar -epiteliul alveolar -spaiul interstiial dintre epiteliul alveolar i peretele capilar ce conine esut conjunctiv i lichid interstiial -membrana bazal a capilaruFIG.2.2.Organizarea plmnilor n lobi i segmente
FIG. 2.1.Dispoziia cilor aeriene i a acinilor pulmonari

65 -endoteliul capilar. S t a b i l i t a t e a s t r u c t u r i l o r a l ve o l a re e s t e re a l i z at c u a j u to r u l u n u i s c h e l e t u l f i b ro s care cuprinde fibre periferice, axiale i septale (FIG 2.5). Plmnii sunt organe elastice att datorit structurii alveolelor ai cror perei sunt cptuii cu surfactant, ct i datorit prezenei fibrelor elastice care formeaz o reea bine organizat n jurul structurilor pulmonare. Intr-o msur mai mic la elasticitatea FIG.2.3. Interdependena alveolar plmnilor particip i musculatura neted din vase previne colabarea alveolelor i cile aeriene. Expansiunea plmnilor este posibil datorit acestor componente elastice, dar mai ales datorit prezenei la nivelul alveolelor a surfactantului pulmonar care are proprieti tensioactive prin coninutul bogat n fosfatidil colin, dipalmitol fosfatidil colin i fosfatidil glicerol. Moleculele surfactantului au un capt hidrofil spre faza lichid i unul hidrofob spre faza gazoas. Atunci cnd alveolele se destind n inspiraie moleculele se ndeprteaz i tensiunea superficial crete mpiedicnd supradistensia. Fenomenele au loc invers n expiraie cnd aglomerarea moleculelor de surfactant mpiedic colabarea alveolelor datorit scderii tensiunii superficiale. Surfactantul se formeaz n pneumocitele granulare celule alveolare specializate din care se elibereaz sub influena distensiei alveolare i a stimulrii adrenergice. Sinteza sa este favorizat de glucocorticoizi, estrogeni, ACTH, hormonii tiroidieni, prostaglandine, cAMP. Surfactantul are mai multe roluri: -mpiedic supradistensia sau colabarea alveolar i reduce efortul respirator -ajut la recrutarea de noi alveole i la ventilaia colateral mrind porii -este parial reponsabil de histereza buclei volum-presiune -previne extravazarea lichidian n alveole -ajut la curirea alveolelor. Scderea cantitii de surfactant duce la grave tulburri respiratorii ce caracterizeaz sindromul de detres respiratorie, mai frecvent la prematuri. Creterea efortului respirator, reducerea ventilaiei alveolare, cu hipoxemie i acumularea de CO2 se nsoesc de tulburri ciculatorii care pot provoca moartea. Administrarea de surfactant sau punerea n repaus a plmnilor pn la refacerea surfactantului prin oxige-narea extracorporeal de membran (ECMO) poate ajuta n astfel de cazuri. lui

FIG.2.4. Alctuirea sistemului alveolo-capilar i a membranei alveolo-capilare

66 2.1.3. Dez voltarea plmnilor. Modificrile postnatale. Plmnii deriv din por iunea posterioar a tubului rezultat din mugurele epitelial din regiunea anterioar a intestinului primitiv cefalic. Pn la natere lumenul alveolar este cptuit cu celule nalte i nu conine aer ci lichid amniotic. Ftul prezint unele micri respiratorii cu amplitudine i frecven variabile care nu sunt legate de gradul de oxigenare al sngelui fetal, ci au rolul de a favoriza circulaia lichidului amniotic i schimbul unor substane fiind probabil expresia unui rudiment de coordonare FIG. 2.5. Dispoziia diferitelor fibre conjunctive la a activitii centrilor nervoi n vederea nivelul plmnului respiraiei postnatale. Numrul de alveole la ft este mai mic el crescnd de aprox 10 ori n prima decad de via. La natere are loc o transformare important a structurii i funciei pulmonare n vederea trecerii la respiraia aerian: -evacuarea lichidului pulmonar i nlocuirea sa cu aer -expansiunea plmnilor i modificarea structurii alveolelor -modificarea circulaiei pulmonare -modificarea activitii sistemului nervos central ca urmare a creterii varietii stimulilor provenii din mediul nconjurtor. Expulzia fetal contribuie la mrirea capacitii de adaptare a nou nscutului. Lipsa de oxigen ca urmare a comprimrii cordonului ombilical mpreun cu compresiunea mecanic exercitat asupra corpului ftului cresc foarte mult cantitatea de catecolamine ceea ce favorizeaz reabsorbia lichidului alveolar, secreia surfactantului, mobilizarea depozitelor de nutrimente i producerea de cldur. Inaintea primei respiraii presiunea pleural este egal cu cea atmosferic dar ca urmare a contraciei diafragmului declanat de prima respiraie scade la 80 cm ap. Aerul ptrunde n alveole i le expansioneaz nvingnd reculul lor elastic i tensiunea superficial, fora necesar fiind de 15-20 ori mai mare dect cea necesar ulterior. Ca urmare a ptrunderii aerului se stabilesc relaii tensionale complexe ntre plmni i cutia toracic, plmnii sunt mpini spre peretele toracic iar cavitatea pleural rmne un spaiu virtual. Fr plmni cutia toracic se expansioneaz, n timp ce plmnii scoi din cavitatea toracic colabeaz. Pelicula de lichid pleural contribuie prin fora sa hidraulic la meninerea contactului toraco-pulmonar n condiiile n care presiunea atmosferic acioneaz asupra plmnului asigurnd i alunecarea fr friciune a foielor pleurale n timpul micrilor respiratorii. Prin expansionarea plmnilor scade mult rezistena vascular din circulaia pulmonar care devine o circulaie de joas presiune. Creterea presiunii din inima stng produce nchiderea orificiului interatrial, inversarea fluxului sanguin prin canalul arterial urmat de nchiderea lui. In aceste modificri circulatorii un rol important l joac kininele plasmatice cu aciune vasodilatatoare asupra vaselor pulmonare i vasoconstrictoare asupra vaselor ombilicale i a ductului arterial.

2.2.Respiraia pulmonar.
Respiraia se realizeaz prin modificarea dimensiunilor cutiei toracice sub aciunea muchilor respiratori care cauzeaz variaii ale presiunii intrapulmonare i intratoracice. Principalul muchi respirator este diafragmul care are o suprafa de 350 cm2 i se afl sub controlul

67
nervilor frenici. Spaiul mort cuprinde volumul de aer aflat n cile aeriene i plmni care nu particip la schimburile respiratorii. El reprezint cam 1/3 din volumul inspirator. Rezistena elastic a plmnului este generat de tensiunea superficial de la nivelul alveolelor i de elementele elastice din esutul pulmonar. Are o valoare de 5 cm/L aer depinznd de volumul de aer inspirat. Compliana pulmonar exprim elasticitatea acestuia i poate fi apreciat prin volumul de aer care poate fi introdus n plmni pentru o diferen de presiune de 1 cm ap. In condiii normale are o valoare de 0.2 L/cm ap. Compliana toraco-pulmonar are o valoare mai mic de numai 0.1 L/cm ap din cauza unei elasticiti mai reduse a toracelui comparativ cu plmnul. Rezistena vscoas are o component tisular i una gazoas dat de frecarea aerului de pereii conductelor aeriene ce reprezint rezistena la flux. Rezistena la flux are o valoare de 1.6 cm ap/L/s i depinde de viteza de circulaie a aerului ca i de calibrul cilor aeriene care este influenat de aciunea muchilor netezi prezeni mai ales n cile aeriene mici. Bronhomotricitatea este sub controlul neuro-umoral prin intermediul principalilor receptori aflai la nivelul muchilor netezi bronici, receptorii colinergici asupra crora acioneaz parasimpaticul cu efect constrictor i receptorii adrenergici asupra crora acioneaz simpaticul cu efect dilatator. Controlul umoral al bronhomotricitii este realizat de diferite substane cu aciune constrictoare (acetilcolna, histamina, leucotriene, tromboxani, cGMP, pulberi) sau dilatatoare (adrenalina, NO, unele prostaglandine, cAMP, atropina). Presiunea intrapulmonar este egal n repaus cu cea atmosferic, dar scade cu 3 mmHg ntr-o inspiraie obinuit pentru a crete apoi n expiraie. Presiunea interpleural este subatmosferic meninndu-se n repaus cu 5 mmHg sub valoarea presiunii atmosferice. Diferena dintre cele 2 presiuni menionate constituie gradientul de presiune transpulmonar de care depinde mrimea volumului de aer ventilat. Lucrul mecanic ventilator se realizeaz pentru a nvinge rezistenele toraco-pulmonare i are o valoare de repaus de 0.3 kgm/min putnd atinge 80 kgm n efort. Consumul de O2 al muchilor respiratori reprezint cam 0.5-1 ml/L aer ventilat la debite ventilatorii de pn la 50 L/min. Capacitatea vital reprezint volumul maxim de aer pe care o persoan l poate introduce i scoate din plmni ntr-o respiraie forat. Se determin spirometric sau spirografic i este compus din volumul curent i volumele inspirator i expirator de rezerv. Are o valoare medie de 4-5 L n funcie de vrst, sex i gabaritul individului. Scderea CV cu peste 20 % din valoarea ideal este considerat anormal. Debitele ventilatorii reprezint volumele de aer ventilate n unitatea de timp. Volumul expirator maxim pe secund (VEMS) trebuie s fie cel puin 70% din CV i depinde de rezistena opus de cile aeriene la trecerea aerului i de fora muchilor respiratori. Debitul ventilator de repaus este de 6-8 L/min. Debitul ventilator maximal (Vmax) reprezint cantitatea de aer ce poate fi ventilat i are o valoare medie de 130 L/min. Se poate calcula ca VEMS x 30. Disfuncia ventilatorie reprezint o tulburare a ventilaiei pulmonare caracterizat prin scderea Vmax. Ea poate fi cauzat de o scdere a VEMS (disfuncie obstructiv), a CV (disfuncie restrictiv) sau a ambelor (disfuncie mixt). Insuficiena respiratorie este produs ca urmare a unor tulburri care afecteaz oxigenarea sngelui ducnd la hipoxemie i hipercapnie. Astmul bronic se datorete unei creteri a rezistenei la flux a cilor aeriene prin contracia musculaturii netede a acestora, edem al mucoasei cu inflamaie i hipersecreie bronic.

2.2.1.Ventilaia pulmonar realizeaz circulaia unor volume de aer atmosferic spre plmni i invers ceea ce are ca urmare continua mprosptare a O2 din aerul alveolar i eliminarea CO2 adus de sngele venos. Ventilaia se realizeaz prin micrile cutiei toracice sub influena muchilor respiratori, plmnii avnd doar un rol pasiv. 2.2.1.1.Micrile ventilatorii. Inspiraia i expiraia ce cauzeaz intrarea i ieirea aerului n sau din plmni sunt produse prin modificarea volumului cutiei toracice care se nsoete de modificri ale presiunii intrapulmonare. Muchii respiratori implicai n micrile cutiei toracice sunt inspiratori (diafragmul i intercostalii externi n inspiraia de repaus la care n efort se mai adaug scalenul, sternocleidomastoidianul, pectoralii, trapezul sau dorsalii) i expiratori

68 (abdominali, intercostalii interni, patratul lombelor, tringhiularul sternului) care intervin doar n expiraia forat. Expiraia de repaus este un act pasiv care se datorete revenirii toracelui la forma iniial ca urmare a reculului elastic rezultat prin tensionarea structurilor elastice pulmonare n inspiraie. Sub aciunea muchilor inspiratori cutia toracic i modific toate cele 3 diametre: vertical prin coborrea diafragmului, transversal prin ridicarea i mpingerea n afar a coastelor (mai ales a celor inferioare) i anteroposterior prin mpingerea nainte a sternului sub aciunea coastelor superioare (FIG.2.6.). Primele coaste i coloana vertebral reprezint puncte de inserie fixe pentru micrile inspiratorii de repaus, n timp ce ultimele 2 perechi de coaste au rol n expiraie servind ca punct de inserie pentru muchii FIG 2.6. Modificarea sistemului toraco-pulmoabdominali. In ventilaia forat coloana nu nar sub influena muchilor respiratori mai rmne fix prin micrile ei de extensie i flexie contribuind la mobilizarea costal. La individul normal diafragmul asigur n repaus 2/3 pn la 3/4 din volumul inspirator avnd n vedere suprafaa (350 cm 2) i posibilitatea de a se deplasa cu 10 cm n sus i n jos. Ca urmare a faptului c plmnii sunt solidari cu pereii cutiei toracice prin intermediul foielor pleurale ce asigur aderena i micarea fr frecare, ei urmeaz ndeaproape variaiile de volum ale cutiei toracice. Astfel, modificrile volumului pulmonar antreneaz variaii ale presiunii aerului din alveole urmate de ptrunderea sau ieirea acestuia. Interrelaia dintre variaiile presiunilor i a volumelor pulmonare poate fi urmrit pe un preparat de plmn izolat care este introdus ntr-un vas nchis n care presiunea poate fi modificat ntr-un mod controlat. La fiecare modificare a presiunii se produc variaii ale volumului pulmonar. nregistrarea grafic realizeaz o bucl presiune-volum deoarece traseele n cursul inflaiei i al deflaiei nu se suprapun realiznd o diferen ce constituie histereza. Aspectul acesta se datorete prezenei surfactantului la interfaa aer-lichid de la nivelul alveolelor ca i fenomenului de recrutare, adic de deschidere de noi alveole n cursul inflaiei pulmonare. Umplerea plmnului cu soluie salin sau eliminarea surfactantului modific mult bucla de histerez (FIG.2.7.). Impr irea plmniilor n lobi contribuie la realizarea unei distensii relativ uniforme a esutului pulmonar n inspiraie, fr distorsiunea cilor aeriene i a vaselor sanguine. Chiar i n aceste condiii exist o inegalitate a ventilaiei, zonele mai puin mobile (apical, paravertebral, paramediastinal) fiind mai puin ventilate dect zonele inferioare mai mobile. Acest lucru nu afecteaz ns schimburile gazoase n condiii fiziologice. Spaiul mort cuprinde totalitatea aerului care dei este inspirat nu particip la schimburile respiratorii. De cele mai multe ori sub aceast denumire este considerat spaiul mort anatomic reprezentat de aerul din cile aeriene (150 ml) cu perei care nu permit schimburile de gaze. In aceste condiii din cantitatea de aer inspirat numai 2/3 ajunge n alveole constituind fraciunea alveolar. Eficiena ventilatorie se exprim prin raportul dintre ventilaia alveolar i cea global i este apreciat cam la 70%. Exist ns i un spaiu mort fiziologic ce cuprinde volumul de aer care dei ptrunde n alveole nu particip la un schimb gazos eficient din cauza raportului ventilaie/perfuzie neadecvat prin alterarea oricreia din componentele acestuia. In aceste condiii dei n alveole

69

FIG. 2.7. Modul n care se poate urmri relaia volum-presiune (curba histeresis) pe plmnul izolat. Se msoar variaiile de volum ale plmnului ca urmare a modificrii presiunii n vasul n care se afl acesta. In cazul n care plmnul este umplut cu o soluie salin (deci fr interfaa aer-lichid) sunt operante numai forele elastice ale esutului fr efectul tensiunii superficiale, presiunea necesar distensiei plmnului fiind cam de 3 ori mai mic. Dac ndeprtm surfactantul volumul pulmonar va fi mai mic la aceeai presiune.

ptrunde cam 2/3 din aerul inspirat, o cantitate variabil din acesta nu este disponibil pentru schimburi. 2.2.1.2.Dinamica ventilatorie cuprinde totalitatea proceselor prin care forele ce acioneaz asupra sistemului toraco-pulmonar antreneaz fluxul de aer necesar schimburilor respiratorii. Fluxul de aer n cursul respiraiei este consecina micrilor ventilatorii realizate de muchii ce acioneaz asupra cutiei toracice i care prin antrenarea plmnilor induc diferene de presiune ntre aerul atmosferic i cel din interiorul plmnilor. Forei musculare i se opun rezistenele generate de forele elastice, vscoase i ineriale ale sistemului toraco-pulmonar. 2.2.1.2.1.Rezistenele pulmonare. Rezistena elastic este generat de forele elastice ce iau natere la suprafaa alveolelor datorit tensiunii superficiale, ca i de cele produse prin ntinderea elementelor elastice pulmonare. Cu ct variaia de volum este mai mare cu att ntinderea i deci rezistena elastic vor crete. La ncetarea contraciei muchilor inspiratori rezistena elastic va cuta s readuc sistemul n starea iniial de repaus constituind reculul elastic pulmonar. Valoarea rezistenei elastice este de 5 cm ap/L aer i a fost inial exprimat prin aa numita elastan care reprezint diferena de presiune transpulmonar necesar pentru a introduce n plmni 1 L de aer. Deoarece valoarea elastanei crete odat cu scderea elasticitii pulmonare ceea ce poate duce la confuzii, termenul a fost nlocuit cu cel de complian care este inversul elastanei i reprezint volumul de aer ce poate fi introdus n plmni pentru fiecare cm ap diferen de presiune transpulmonar. Valoarea normal a complianei este de 0.2 L/cm ap. Compliana static se determin la volume fixe n absena fluxului de aer, n timp ce compliana dinamic se determin n cursul unui ciclu respirator obinuit. Raportarea complianei la capacitatea vital (ea scade odat cu volumul plmnilor) reprezint compliana specific. Compliana pulmonar crete n emfizemul pulmonar n care reculul elastic scade datorit distrugerii pereilor alveolari. Ea scade n afeciunile care duc la fibrozarea esutului pulmonar. Compliana toraco-pulmonar este de doar jumtate (0.1 L/cm ap) din valoarea celei pulmonare din cauza rigiditii mai mari a cutiei toracice. Inaintarea n vrst produce modificri structurale i funcionale ale aparatului repirator datorit reducerii reculului elastic, a suprafeei alveolelor i a volumului sanguin capilar ca i

70 datorit rigidizrii cutiei toracice i a reducerii forei musculare. Rezistena vscoas (vscana) este dat n special de rezistena la frecare i are o valoare de 2 cm ap/L/s fiind alctuir din 2 componente: -tisular datorit elementelor neelastice pulmonare -gazoas (80%) datorit frecrii aerului de pereii conductelor aeriene (rezistena la flux) Ambele depind de fluxul aerului. Rezistena inerial este dependent de acceleraia fluxului avnd valori neglijabile la frecvene respiratorii de sub 100/min. Rezistena la flux. Trecerea aerului prin cile aeriene ntmpin o rezisten de frecare datorit interaciunii moleculelor de gaz i datorit frecrii aerului de pereii conductelor. Rezistena la flux reprezint cea mai mare parte a rezistenei vscoase i depinde n condiii de repaus de volumul pulmonar, dispoziia cilor aeriene, fazele respiraiei, regimul de curgere al aerului (laminar sau turbulent) i calibrul bronic. Calibrul cilor aeriene (mai ales al celor lipsite de cartilagii) poate fi influenat chiar la individul normal de fazele respiraiei. In timpul inspiraiei presiunea negativ din spaiul pleural duce la distensia cilor aeriene. In timpul expiraiei presiunea transmural depinde de modul n care are loc aceasta. Intr-o expiraie normal ce are loc pasiv cile aeriene rmn destinse, dar n timpul unei expiraii forate care crete presiunea interpleural pn la valori pozitive calibrul acestora se micoreaz din cauza fenomenului de compresie dinamic (FIG 2.8). Compresia dinamic limiteaz fluxul expirator mai ales n cazul existenei afeciunilor pulmonare obstructive care se nsoesc i de leziuni ale parenchimului pulmonar. Valoarea rezistenei totale la flux este de 1.6 cm ap/L/s din care 0.7 cm ap/L/s pentru cile aeriene superioare i 0.9 cm ap/L/s pentru cile aeriene inferioare. Permeabilitatea conductelor aeriene poate fi exprimat prin conductana la flux, msurabil n L/s/cm ap i este foarte mult influenat de factorii care regleaz contracia musculaturii netede bronice. Bronhomotricitatea, aflat sub control neuroumoral, se realizeaz prin intermediul muchilor netezi prezeni n proporie variabil n pereii cilor aeriene. Muchii netezi posed receptori prin care interacioneaz cu diferite substane: -receptori colinergici (bronhoconstrictori) -receptori adrenergici (1 constrictori, 2 dilatatori) -receptori histaminici (H1 constrictori, H2 dilatatori) -receptori purinergici (dilatatori) Parasimpaticul produce o puternic bronhoconstricie prin intermediul acetilcolinei care acioneaz asupra receptorilor colinergici muscarinici. Acetia pot fi blocai de atropin. FIG.2.8. Interrelaia dintre reculul elastic al Simpaticul determin bronhodilataie prin plmnului i presiunea interpleural cu intermediul 2 receptorilor sau bronhoconstricie efectele asupra cilor aeriene. In cazul n care n expiraie presiunea exercitat asupra prin receptori. acestora este egal cu cea din interiorul lor Hiperreactivitatea bronic se datorete se realizeaz o compresie dinamic ce poate blocrii pariale a receptorilor i hiperactivitii 2 duce la colabarea lor receptorilor colinergici muscarinici i a celor 1. Reglarea neuroreflex a tonusului bronhial se face mai ales pe cale vagal. Numeroase influene umorale acioneaz la nivelul cilor aeriene:

71 -acetilcolina, histamina, bradikinina, substana P, neurokinina A, leucotrienele, tromboxanii, serotonina, cGMP, pulberile, scderea CO2 n cile aeriene mici produc bronhoconstricie -epinefrina, izoproterenolul, NO, unele prostaglandine (PGI2, PGA, PGE), peptidul intestinal vasoactiv, cAMP, atropina sau creterea CO2 i scderea O2 n cile aeriene mici produc bronhodilataie. Afeciunile bronhopulmonare sau ale toracelui pot crete rezistena la flux, la fel ca i congestia pulmonar perivascular sau edemul pulmonar. 2.2.1.2.2.Variaiile presiunilor n sistemul toraco-pulmonar. In inspiraie muchii respiratori nving rezistenele pulmonare i mresc volumul toracopulmonar. Expiraia de repaus are loc pasiv prin revenirea toracelui la dimensiunile de dinainte de inspiraie ns pentru o expiraie forat este nevoie de intervenia muchilor expiratori. Fluxul de aer prin cile aeriene este determinat de jocul presiunilor exercitate n diferitele teritorii toraco-pulmonare sub influena micrilor respiratorii. Presiunea intrapulmonar este presiunea existent n cile aeriene i alveolele pulmonare i este egal n repaus cu presiunea atmosferic. In inspiraie aceast presiune scade la 3 mmHg iar n expiraie atinge +3 mmHg. Aceste valori se modific mult n respiraia forat sau cnd efortul respirator se face cu glota nchis. Expiraia cu glota nchis (manevra Valsalva) poate crete presiunea pn la +110 mmHg,n timp ce inspiraia cu glota nchis (manevra Muller) scade presiunea pn la 90 mmHg. Aceste manevre pot avea efecte negative asupra circulaiei prin afectarea ntoarcerii venoase i nu sunt recomandate celor cu afeciuni cardiace. Presiunea interpleural sau intratoracic se poate msura n spaiul dintre foiele pleurale i are o valoare subatmosferic de pn la 5 mmHg n condiii de respiraie normal (FIG 2.9.). In cazul unei comunicri dintre spaiul atmosferic i cel interpleural se produce pneumotoracele caracterizat prin ptrunderea aerului ntre foiele pleurale cu comprimarea plmnului i reducerea posibilitii acestuia de a se destinde ceea ce are consecine negative asupra respiraiei. Presiunea interpleural nu trebuie confundat cu presiunea lichidului interpleural care este n jur de 10 sau 15 mmHg datorit tendinei capilarelor pleurale de a absorbi lichidul din spaiul interpleural datorit presiunii hidrostatice reduse din capilare (7 mmHg). Diferena dintre presiunea intrapulmonar i cea interpleural constituie gradientul de presiune transpulmonar care variaz continuu n cursul ciclului respirator favoriznd fluxul aerului i avnd influen asupra ntoarcerii venoase. 2.2.1.2.3.Lucrul mecanic ventilator. Muchii respiratori care prin contracia lor nving rezistenele sistemului toraco-pulmonar realizeaz un lucru mecanic n funcie de presiunea necesar pentru a deplasa un volum de aer. Cea mai mare parte (70%) din acest lucru este folosit pentru a nvinge rezistenele elastice, iar restul pentru rezistena la flux. In condiii de repaus la o ventilaie de 6 L aer pe minut lucrul mecanic realizat este n jur de 0.3 kgm/min F I G . 2 . 9 . Va r i a i i l e p r e s i u n i l o r intrapulmonar i interpleural n sau 0.05 kgm/L de aer. In ventilaia maxim valoarea cursul unei respiraii normale conpoate atinge 70-80 kgm/min.
comitent cu variaiile volumului i fluxului de aer

72 Lucrul mecanic ventilator crete deci cu debitul de aer ventilat i odat cu aceasta crete i proporia lucrului necesar pentru depirea rezistenei la flux (FIG 2.10.). Consumul de O2 al muchilor respiratori nu depete 0.5-1 ml/L aer pn la volume ventilatorii de 40-50 L, dar crete brusc la debite ce depesc 100 L/min (FIG 2.11.). La valori foarte mari ale debitelor ventilatorii (130-170 L/min) ntreg surplusul de O2 este folosit de muchii respiratori ceea ce are ca rezultat limitarea capacitii de efort chiar i la normali. Acest nivel critic este atins mult mai repede la cei cu afeciuni toracopulmonare la care rezistenele pulmonare sunt mult crescute. Frecvena optim a respiraiei este de 16-18/min la individul sntos n repaus. Ea se realizeaz automat la nivelul cel mai sczut al rezistenei totale pentru un anumit volum de aer ventilat, tiut fiind faptul c rezistena elastic scade odat cu creterea frecvenei respiraiei, iar rezistena la flux crete. 2.2.1.3.Volumele pulmonare statice. Aceste volume cuprind aerul care poate fi introdus sau scos din plmni n cursul unei respiraii. Ele sunt foarte variabile chiar la normali n funcie de vrst, sex sau gabaritul individului. Volumul curent (VC) este volumul de aer ce poate fi introdus i scos din plmni n cursul respiraiei de repaus i are o valoare de aprox 500 ml. Volumul inspirator de rezerv (VIR) este volumul de aer ce poate fi introdus n plmni la sfritul unei inspiraii normale. Are o valoare de 3500-3800 ml reprezentnd cam 60% din capacitatea vital. Volumul expirator de rezerv (VER) este volumul maxim ce poate fi eliminat la sfritul unei expiraii normale. Are o valoare de 1000-1200 ml sau 25% din capacitatea vital. Capacitatea vital (CV) reprezint suma VC, VIR i VER deci cam 4500-4800 ml. Poate fi msurat sub forma volumului de aer eliminat printr-o expiraie forat ce urmeaz unei inspiraii forate. Reprezint cam 75% din capacitatea pulmonar total (CPT). Volumul rezidual (VR) este volumul de aer care rmne n plmni dup o expiraie forat. Acest volum care nu poate fi eliminat este n jur de 1500 ml sau 25% din CPT. Capacitatea rezidual funcional (CRF) este suma VER i VR i reprezint volumul de aer ce se gsete n plmni la sfritul unei respiraii normale (2200-2500 ml sau 50% din CPT). Capacitatea pulmonar total (CPT) reprezint volumul total de aer coninut n plmni fiind egal cu suma CV i VR (5-6000 ml) (FIG 2.12.). Determinarea volumelor pulmonare se poate face prin spirometrie sau spirografie, interpretarea rezultatelor fcndu-se prin comparera cu valorile ideale care in cont de variaiile legate de vrst, sex, nlime i greutate. Aprecierea volumelor pulmonare care nu pot fi

FIG.2.10. Lucrul mecanic respirator n funcie de volumul de aer ventilat

FIG.2.11. Consumul de O2 al muchilor respiratori n funcie de volumul de aer ventilat

73 determinate spirografic (VR,CRF) se poate face folosind tehnica splrii N2, diluia He sau pletismografia corporal. Scderea CV sub 80% din valoarea ideal este considerat patologic dar ea poate fi compensat prin creterea frecvenei respiratorii care menine ventilaia maxim cu condiia unei bune permeabiliti bronice. Scderile net patologice care nu pot fi compensate presupun o scdere a CV sub 50-60%. Alterarea volumelor pulmonare trebuie corelat cu alte date privind funcia pulmonar (debite ventilatorii, compliana pulmonar, rezistena la flux, capacitatea de difuziune, concentraia sanguin a gazelor respiratorii. 2.2.1.4.Debitele ventilatorii reprezint volumele de aer ventilate n unitatea de timp. Respiraia normal se numete eupnee, cea accelerat polipnee, iar cea ncetinit bradipnee. Creterea amplitudinii respiraiei se numete hiperpnee iar oprirea respiraiei apnee. Dispneea este o tulburare a respiraiei caracterizat prin respiraie dificil cu sete de aerce se poate nsoi de tulburri ale ritmului, amplitudinii i frecvenei respiraiilor. Debitele ventilatorii pot fi exprimate ca volume deplasate n unitatea de timp ce pot fi msurate spirografic sau ca debite instantanee corespunztoare unui anumit moment al ciclului respirator sau la un volum dat, ele putnd fi msurate pe curba flux-volum (FIG 2.13) . Volumul expirator maxim pe secund (VEMS) reprezint volumul maxim expirat n prima secund a unei expiraii forate ce urmeaz unei inspiraii forate. Se determin spirografic i poate fi corelat cu curba flux-volum (FIG 2.14). Exprimarea VEMS se poate face n valoare absolut (ml), aceasta trebuind s fie peste 80% din valoarea ideal sau se poate raporta la CV sub forma indicelui de permeabilitate bronic VEMSx100/CV care trebuie s fie mai mare de 70. VEMS oglindete mai ales rezistena la flux n cile aeriene periferice de mic calibru care poate fi modificat prin procese inflamatorii sau alergice, dar i scderea forei contractile a muchilor respiratori. Scderea VEMS se nsoete frecvent de tulburri de distribuie a aerului ventilat i creterea VR i a CRF. Volumul inspirator maxim pe secund (VIMS) este volumul de aer inspirat n prima secund a unei inspiraii maxime rapide care urmeaz unei expiraii maxime. Valoarea sa depete cu puin valoarea VEMS raportul VEMS/VIMS fiind de 0.8. VIMS scade mult n stenozele fixe ale cilor aeriene produse de obicei prin leziuni cicatriciale. Debitul ventilator de repaus (VE repaus) reprezint cantitatea de aer ventilat n repaus n timp de 1 minut. Valoarea sa este n jur de 6-8 L/min (3.6 L/min/m2 la brbai i 3.2 L/min/m2 la

FIG 2.12.Volumele pulmonare statice nregistrate spirografic la diferite debite ventilatorii

74 femei) putndu-se realiza la frecvene i volume curente diferite n funcie de particularitile individuale. Debitul ventilator maximal (Vmax) este volumul maxim de aer care poate fi ventilat n condiii de efort. El se realizeaz deobicei la frecvene de 40-50/min i cu volume curente de 50-60 % din CV. Determinarea se poate face spirografic la o ventilaie voluntar maxim timp de 10-15 s pentru a evita producerea alcalozei respiratorii sau indirect cu ajutorul formulei VEMS x 30. In cifre absolute Vmax atinge n medie 130 L/min (75-175 L/min la brbai sau 65-125 L/min la femei) dar valorile trebuie comparate cu valorile ideale fa de care se admit scderi cu pn la 20%. Scderea Vmax nseamn o reducere a rezervelor ventilatorii ale individului indicnd existena unei disfuncii ventilatorii. Aceasta se poate realiza prin: -scderea CV n cazul unor afeciuni pulmonare, pleurale, toracice sau neuromusculare (disfuncie ventilatorie restrictiv) -scderea VEMS n cazul emfizemului FIG 2.13. Curba flux-volum realizat la capacipulmonar sau al obstruciilor cilor aeriene tatea vital (disfuncie ventilatorie obstructiv) -scderea CV i VEMS n cazul unor procese tuberculoase extinse, cifoscolioze marcate (disfuncie mixt) (FIG 2.15). Disfunciile ventilatorii nu se nsoesc n mod obligatoriu de insuficien respiratorie. Debitul expirator maxim instantaneu, msurabil pe curba flux-volum reprezint valoarea maxim a fluxului respirator n cursul unei expiraii forate i poate atinge 8-10 L/s n funcie de fora de contracie a muchilor respiratori. Debitul inspirator maxim instantaneu este corespondentul inspirator al precedentului i are valori cu puin mai mari dect acesta. Debitele instantanee variaz cu sexul sau vrsta dar foarte puin cu nlimea i pot fi msurate la anumite volume de aer (75, 50 sau 25% din CV) permind o evaluare mai detailat a desfurrii efortului ventilator. Insuficiena respiratorie acut reprezint o tulburare sever a schimbului de gaze la nivel alveolar cu hipoxemie (pO2 <55-60 mmHg) asociat sau nu cu hipercapnie (pCO2 >45-50 mmHg). Ea poate apare i la indivizi sntoi nu numai la cei cu afeciuni pulmonare cronice i se nsoete de modificri patologice pulmonare (leziuni FIG.2.14. Interrelaia dintre VEMS i curba flux-volum care ale endoteliului capilar, edem arat momentul debitului expirator maxim interstiial, leziuni alveolare). Cauzele care o produc pot fi

75 foarte diferite: infecii sau leziuni ischemice pulmonare, embolie gazoas, insuficiena cardiac, hipoxie cerebral, aspirarea coninutului gastric, aciunea toxic a O2, aciunea unor substane vasoactive sau enzime lizozomale. Insuficiena respiratorie cronic se caracterizeaz prin incapacitatea organismului de a asigura valorile normale ale pO2 i pCO2 arteriale cu un lucru mecanic respirator rezonabil n condiii de repaus sau activitate obinuit. Ea poate avea cauze pulmonare (obstrucii ale cilor respiratorii, bronite cronice, emfizem sau tumori pulmonare, afeciuni cardiace cu rsunet pulmonar) sau nepulmonare (traumatisme ce afecteaz sistemul nervos central, leziuni medulare, miopatii, afeciuni ale cutiei toracice). Emfizemul pulmonar este o afeciune respiratorie cronic ce se caracterizeaz prin lrgirea anormal a cilor respiratorii terminale i modificri distructive ale pereilor alveolari cu fibroz interstiial. Astmul bronic se datorete unei creteri a rezistenei la flux a cilor aeriene prin contracia musculaturii netede bronice, edem al mucoasei cilor respiratorii cu inflamaie i hipersecreie bronic. Mecanismul producerii acestor tulburri implic o reducere a nivelului adenilat ciclazei i deci a cAMP, blocarea parial a receptorilor adrenergici i hiperexcitabilitatea musculaturii netede la stimuli imunologici, fizici, chimici sau psihici. Exist o predispoziie genetic la sensibilitatea fa de antigene cu producere crescut de IgE care se leag la nivelul mastocitelor i bazofilelor cu un antigen specific ducnd la eliberarea de histamin cu efect bronhoconstrictor prin receptorii H1. Substanele adrenergice, glucocorticoizii, teofilina, aerosolii apoi, expectorantele amelioreaz simptomatologia prin relaxarea musculaturii netede, reducerea congestiei i secreiei mucoase, fluidizarea secreiilor bronice (FIG 2.16). 2.3.Circulaia pulmonar.
Plmnii au o dubl vascularizaie, una nutritiv (bronic) i una funcional (pulmonar). Circulaia pulmonar sau mica circulaie se desfoar ntr-un regim de presiune sczut dar cu un debit egal cu debitul cardiac (5 L/min). Presiunea arterial medie din artera pulmonar este de 15 mmHg iar cea din capilarele pulmonare este de 7 mmHg. Rezistena vascular pulmonar este mai mic fa de cea din circulaia sistemic fiind n jur de 100 dyne/s.cm5. Fluxul sanguin pulmonar este ceva mai mare pentru plmnul drept (55 %) comparatriv cu cel stng. Distribuia sa nu este egal fluxul fiind mai mic la vrfuri i mai mare la baze. Volumul sanguin pulmonar reprezint cam 240 ml/ m2 sau 9 % din volumul sanguin total. Raportul dintre ventilaie i perfuzie (V/P) are o valoare medie de 0.8 fiind mai mare la vrfuri (3.3) i mai mic la baze (0.63) din cauz c ventilaia crete doar de 3 ori de la vrfuri spre baze comparativ cu perfuzia care crete de 10 ori. Reglarea circulaiei pulmonare este dependent de aciunile neuro-umorale, dar i de factori pasivi. Vasoconstricia pulmonar este produs de excitarea simpatic ca i de numeroase substane (catecolamine, angiotensina II, histamina, hipoxie i hipercapnie alveolar). Vasodilataia pulmonar este produs de parasimpatic i sub aciunea acetilcolinei, bradikininei, prostaciclinei sau a NO. FIG 2.15. Clasificarea disfunciilor ventilatorii n funcie de variaiile CV i ale VEMS

Plmnii sunt organe cu dubl vascularizaie una nutritiv reprezentat de circulaia bronic i una funcional reprezentat de circulaia pulmonar sau mica circulaie. Intre aceste 2

76

FIG. 2.16. Efectele unor aciuni farmacologice asupra musculaturii netede i secreiei de mucus la nivelul cilor aeriene care influeneaz calibrul acestora i deci fluxul ventilator

sisteme circulatorii exist numeroase comunicri la nivel capilar care permit n anumite cazuri untri circulatorii find responsabile parial de contaminarea venoas a sngelui arterial (FIG 2.17). Prin astfel de legturi se poate asigura ns oxigenarea alveolelor lipsite de ventilaie. Circulaia pulmonar se desfoar n condiii unice ntr-un organ care conine aer i a crui form se schimb mereu sub aciunea jocului gradientului de presiune transpulmonar care influeneaz condiiile hemodinamice. Circulaia bronic aparine marii circulaii i se desfoar ntr-un regim de presiune hidrostatic crescut, dar cu un debit redus (1-2% din debitul cardiac). Circulaia pulmonar constituie mica circulaie n care presiunile sunt mai sczute dect cele din circulaia sistemic dei debitul este egal cu debitul cardiac. Circulaia pulmonar ncepe n ventriculul drept continund cu artera pulmonar care se divide n 2 ramuri pentru cei 2 plmni. Pereii arteriali sunt mai subiri i au un strat muscular mai slab reprezentat. Cele 2 ramuri ale arterei pulmonare se ramific treptat urmnd traseul cilor aeriene pn la nivelul precapilarelor care ajunse la nivelul bronhiolelor terminale i al canalelor alveolare se ramific ntr-o reea de capilare foarte bogat. Capilarele pulmonare sunt mai scurte i mai groase dect cele din circulaia sistemic au un diametru de 7-9 m, dar lungimea lor este greu de apreciat din cauza numeroaselor anastomoze. Aceast dispoziie asigur un strat aproape continuu de snge n jurul alveolelor favoriznd schimburile respiratorii. Capilarele conflueaz n venule i vene care n final vor forma cele 4 vene pulmonare prin care sngele ajunge n atriul stng. Timpul de circulaie n circulaia pulmonar este n repaus de 4-5 s din care aprox 0.7 s n teritoriul capilar. In cursul efortului acest timp poate scdea pn la 0.3 s. Presiunea hidrostatic din diferitele teritorii vasculare pulmonare este rezultanta forelor care acioneaz la nivelul lor n condiiile speciale ale plmnilor unde n afara aciunii de pomp a inimii intervine i aciunea micrilor respiratorii.

77 2.3.1.Presiunile intravasculare pulmonare. Presiunea absolut este dat de sistola ventriculului drept n condiiile rezistenei sczute a vaselor pulmonare. In artera pulmonar presiunea sistolic este de 20-25 mmHg iar cea diastolic de 6-12 mmHg cu o presiune medie de 15 mmHg. In capilarele pulmonare presiunea este de doar 6-9 mmHg, cu mult mai mic dect cea din capilarele circulaiei sistemice. Dac un cateter este mpins prin artera pulmonar pn la nivelul unei ramuri mici periferice, presiunea nregistrat este folosit pentru evaluarea presiunii capilare (capillary wedge pressure). La nivelul venelor pulmonare presiunea scade treptat pentru a ajunge n atriul stng la 3-4 mmHg (FIG 2.18). Din cauza presiunilor intravasculare sczute influenele externe produse de inspiraie i expiraie sunt destul de marcate. Presiunea transmural la nivelul vaselor pulmonare reprezint diferena dintre presiunea intravascular i cea exercitat din exterior. Astfel vasele mari se dilat n inspiraie i sunt comprimate n expiraie. La nivelul capilarelor alveolare influena este i mai mare, numai c aici capilarele din pereii alveolari se turtesc n inspiraie, n timp ce acelea dintre alveole se dilat fiind tracionate de fibrele elastice. In expiraie toate capilarele sunt turtite ceea ce duce la creterea rezistenei vasculare pulmonare. Presiunea transmural este influenat i de presiunea interpleural i gradul inflaiei pulmonare. Presiunea transmural constituie un factor important pentru schimburile de ap i electrolii la nivel capilar, presiunea hidrostatic sczut i presiunea oncotic dat favoriznd trecerea lichidelor n capilare din spaiul interstiial. Volumul lichidian din spaiul interstiial este n jur de 200 ml dar prezint variaii n funcie de numrul de capilare pulmonare perfuzate care crete n efort. 2.3.2.Rezistena vascular pulmonar. Din cauza pereilor lor subiri i a marii lor compliane modificarea calibrului vaselor pulmonare se realizeaz nu numai sub aciunea muchilor netezi vasculari ci i prin influena presiunii transmurale. In aceste condiii dei rezistena vascular este controlat activ de arteriole, ea depinde ntr-o msur important i de capilarele pulmonare unde influena factorilor transmurali este semnificativ. Valoarea normal a rezistenei vasculare pulmonare este de 1.7 mmHg/L/min ceea ce corespunde la 100 dyne/s.cm-5 . n aprecierea ei trebuie s inem cont de presiunea arterial pulmonar, presiunea din atriul stng i fluxul sanguin pulmonar. 2.3.3.Fluxul i volumul sanguin pulmonar. Sngele ejectat de ventriculul drept la fiecare sistol ajunge n circulaia pulmonar cu o vitez de 85 cm/s ce scade aproape de zero n diastol. Viteza medie n artera pulmonar este de 18 cm/s. Plmnul stng primete 45% din fluxul total iar cel drept 55%, lobii inferiori fiind mai bine perfuzai dect cei superiori. Micrile respiratorii influeneaz fluxul sanguin pulmonar cu rsunet i asupra presiunii arteriale sistemice i frecvenei cardiace care scad la nceputul inspiraiei i cresc la sfritul expiraiei. Astfel, n inspiraie volumul vaselor crete i ca urmare la nceput afluxul spre inima stng scade pentru ca apoi s creasc

FIG 2.17. Vascularizaia acinului pulmonar. Se poate observa comunicarea circulaiei pulmonare cu cea bronic (a) i contaminarea cu sngele neoxigenat prin unt arter-ven (b) sau de la nivelul alveolelor neaerate (c)

78

FIG 2.18. Circulaia pulmonar i presiunile intravasculare. Cifrele exprim saturaia sngelui n diferitele teritorii ale acesteia

imediat dup umplerea complet a vaselor pulmonare. Creterea este continuat n expiraie pentru ca apoi s scad la nceputul inspiraiei. In aceste procese mai particip i conexiunile dintre centrii respiratori i cei cardiovasomotori ca i influenele chemo i presoreceptoare. Distribuia fluxului sanguin pulmonar nu este uniform nu numai din cauze gravitaionale generate de poziia vaselor fa de inim, ci i din cauza interaciunii dintre presiunea hidrostatic i micrile respiratorii. S-a demonstrat c att fluxul sanguin ct i ventilaia cresc de la vrfuri spre bazele plmnilor (ventilaia de 3 ori iar perfuzia de 10 ori) (FIG 2.19). Se descriu 3 zone topografice pulmonare n funcie de interrelaia dintre presiunea alveolar (PA), cea de la captul arterial al capilarului pulmonar (Pa) i cea de la captul su venos (Pv) : -Zona I n care PA>Pa>Pv ceea ce duce la colabarea capilarelor cu reducerea important a fluxului -Zona II n care Pa>PA>Pv fluxul fiind determinat de diferena dintre presiunile arterial i alveolar ceea ce realizeaz o cascada vascular -Zona III n care Pa>Pv>PA iar fluxul depinde de diferena de presiune arterio-venoas. Fluxul crete n aceast zon datorit aciunii gravitii prin distensie i recrutare de noi capilare (FIG 2.20.). Acestor 3 zone li s-a adgat o a 4-a situat n prile cele mai inferioare ale plmnilr n care fluxul scade datorit creterii presiunii interstiiale care ngusteaz vasele extra-alveolare. Volumul sanguin pulmonar cuprinde n jur de 9% din volumul sanguin total ceea ce nseamn cam 240 ml/m2 suprafa corporal. Vasele pulmonare constituie un rezervor mic de snge n comparaie cu rezervorul venos sistemic. Din acest volum aprox 60 ml/m2 se gsesc n capilare i particip la schimburile gazoase. Interrelaia dintre ventilaia i perfuzia pulmonar. Dac se consider c ntrun minut se ventileaz la nivel alveolar cam 4 L de aer (restul rmnnd n spaiul mort) iar debitul cardiac este de 5 L/min atunci raportul dintre ventilaie i perfuzie (V/P) are o valoare medie de 0.8 n condiii ideale n care toate alveolele sunt egal ventilate i perfuzate. In realitate exist mari variaii ale distribuiei aerului ventilat i ale perfuziei ceea ce face ca raportul V/P s varieze ntre 3.3 la vrfuri i 0.63 la baze. Acest lucru genereaz un gradient vertical al presiunilor pariale ale O2 i CO2 n aerul alveolar (FIG 2.21). In plus chiar la nivelul acinilor exist o inegalitate ntre ventilaie i perfuzie avnd n

79 vedere faptul c alveolele sunt ventilate n serie primind tot mai puin oxigen spre captul acinului, n timp ce perfuzia capilar se realizeaz n paralel sngele avnd acelai coninut n oxigen (FIG. 2.22). Cu toate c pO2 n alveole scade cu 40 mmHg de la vrf la baz, saturaia sngelui ce prsete plmnii nu scade cu mai mult de 4% datorit formei curbei de disociere a O2Hb. La individul normal inegalitatea raportului V/P are influen minim asupra schimburilor respiratorii prin intervenia a 2 mecanisme compensatorii: -reducerea perfuziei unui teritoriu bine ventilat duce la scderea CO2 din alveolele i cile aeriene adiacente ceea ce produce constricia musculaturii netede de la acest nivel diminund ventilaia -hipoventilaia unui teritoriu bine perfuzat scade O2 i ca urmare se produce vasoconstricie care scade perfuzia. 2.3.4.Reglarea circulaiei pulmonare se realizeaz prin interrelaia factorilor care influeneaz fluxul sanguin n mod activ sau pasiv. Controlul vasomotor activ este posibil prin intermediul inervaiei vegetative a vaselor pulmonare n condiiile n care inervaia acestora este mai redus comparativ cu vasele sistemice, mai ales la nivelul vaselor mici. Simpaticul produce o cretere rezistenei vasculare prin intermediul receptorilor sau numai o distensibilitate mai redus a vaselor. Fibrele parasimpatice colinergice au aciune vasodilatatoare, n special asupra vaselor bronice. Reflexele baro sau chemoreceptoare sistemice au rsunet i la nivelul circulaiei pulmonare. Astfel, stimularea baroreceptorilor sino-carotidieni produce vasodilataie, n timp ce stimularea hipoxic a chemoreceptorilor corpusculilor carotidieni produce vasoconstricie. Numeroase substane acioneaz pe cale umoral asupra circulaiei pulmonare. Catecolaminele, agonitii adrenergici, angiotensina II, histamina, PGF2, PGE2, tromboxanii produc vasoconstricie, la fel ca i hipoxia i hipercapnia alveolar sau scderea pH sanguin. Acetilcolina, agonitii adrenergici (izoproterenol), PGE1, PGI2, bradikinina, NO sunt vasodilatatoare.

FIG. 2.19. Variaiile fluxului sanguin i ale ventilaiei la vrful i la baza plmnilor

FIG.2.20. mprirea plmnilor n zone n funcie de interrelaia dintre presiunile alveolar (PA), de la captul arterial al capilarului pulmonar (Pa) i de la cel venos (Pv)

80 In ceea ce privete modificrile pasive ale rezistenei vasculare pulmonare, variaiile volumului pulmonar peste sau sub capacitatea rezidual funcional, creterea presiunii alveolare i interstiiale, presiunea intrapleural pozitiv cresc rezistena vascular pulmonar, n timp ce creterea presiunii n artera pulmonar i atriul stng, creterea volumului sanguin pulmonar i a debitului cardiac o reduc.

2.4.Difuziunea alveolo-capilar.
Difuziunea alveolo-capilar reprezint trecerea gazelor din aer n snge i invers prin traversarea membranei alveolo-capilare. Difuziunea depinde n primul rnd de diferena de presiune parial a gazelor, ca i de proprietile lor fizico-chimice sau grosimea i suprafaa membranei alveolo-capilare. Pentru O2 presiunea n aerul alveolar este de 100 mmHg, iar n sngele venos 40 mmHg. Pentru CO2 presiunea n alveole este de 40 mmHg iar n sngele venos 46 mmHg. Capacitatea de difuziune a plmnilor const n abilitatea unui gaz de a trece prin membrana alveolo-capilar n unitatea de timp pentru o anumit diferen de presiune parial. Capacitatea de difuziune pentru O2 este de 15-20 ml/min/mmHg n repaus i de 40-80 ml n cursul efortului.

Ca urmare a micrilor respiratorii gazele componente ale atmosferei ajung la nivelul alveolelor unde vin n contact cu sngele capilar prin intermediul membranei alveolo-capilare. La individul normal n repaus cei 120 ml snge capilar sunt nconjurai cam de 2 L aer alveolar ce constituie capacitatea rezidual funcional. Reeaua capilar are o suprafa de 90 m2 totaliznd o lungime de aprox 1500 km. La nivelul membranei alveolo-capilare are loc schimbul de gaze prin difuziune, fenomen care depinde de mai muli factori: -diferena de presiune parial a gazelor -proprietile lor fizico-chimice -grosimea i suprafaa membranei de schimb Diferena de presiune parial. Fa de aerul atmosferic care conine oxigen, bioxid de carbon i azot ntr-o anumit proporie, aerul alveolar i sngele care vine sau prsete capilarele conin mai puin oxigen i mai mult bioxid de carbon, n timp ce azotul nu sufer modificri importante (Tabel I). Aerul alveolar are o compoziie diferit de cea a aerului atmosferic datorit schimburilor de gaze. Ea nu rmne fix datorit variaiilor respiratorii, a existenei spaiului mort i a inegalitii ventilaiei alveolare. Moleculele de gaz traverseaz membrana alveolo-capilar prin difuziune simpl de la locurile unde presiunea lor parial este mai mare spre locurile unde aceasta este

FIG. 2.21. Gradientul vertical al presiunilor pariale ale O2 i CO2 n aerul alveolar

FIG. 2.22. Interrelaia dintre ventilaie i perfuzie la nivelul acinului unde alveolele sunt ventilate n serie n timp ce perfuzia are loc n paralel

81 mai mic. Difuziunea este favorizat de circulaia intens, reaciile chimice rapide ale gazelor n snge favorizate de unele enzime specifice i ajustarea continu a ventilaiei i perfuziei la necesitile metabolice. In repaus consumul de O2 este n jur de 250 ml/min cu o producie de 200 ml CO2, cifrele variind mult n cursul efortului. Proprietile fizico-chimice ale gazelor. Moleculele gazelor se afl n continu micare ceea ce asigur dezvoltarea unei anumite presiuni n funcie de numrul de molecule, volumul pe care l ocup i temperatur fr ca presiunea parial a unui gaz s afecteze presiunea altuia. Influena temperaturii asupra volumului gazelor este important pentru msurarea volumelor pulmonare innd cont de faptul c temperatura corporal de 370 C este de obicei superioar temperaturii atmosferice reducnd volumul gazelor care prsesc plmnii. In plus aerul expirat este saturat cu vapori de ap la o presiune parial de 47 mmHg. Volumele de aer msurate trebuie deci corectate n funcie de temperatur, presiunea atmosferic i presiunea vaporilor de ap. Se folosesc urmtoarele tipuri de corecie: -STPD la 00 C, 760 mmHg, fr vapori de ap -BTPS la 370 C, presiune saturat cu vapori de ap -ATPS la temperatura mediului ambiant i la presiune saturat cu vapori de ap. Cantitatea de gaz din plasm sau alte lichide ale corpului depinde de presiunea gazului i solubilitatea acestuia. Solubilitatea gazelor este mai sczut n plasm din cauza prezenei substanelor solide dizolvate i a eritrocitelor. Solubilitatea CO2 este mai mare dect cea a O2. In 100 ml snge la temperatura corpului avem cantiti destul de mici de gaze dizolvate (O2 0.3 ml, CO2 3 ml, N2 0.8 ml) dar ele sunt importante deoarece numai trecnd prin aceste forme se obin celelalte combinaii chimice ale lor. Grosimea i suprafaa membranei alveolo-capilare. Dei grosimea medie a membranei alveolo-capilare este n jur de doar 1 m, spaiul pe care gazele trebuie s-l strbat din alveol pn n eritrocite sau invers este mult mai complex aici intervenind i o serie de alte procese chimice. Reducerea suprafeei de schimb sau alterarea membranei alveolo-capilare n cursul unor afeciuni pulmonare ngreuneaz ntr-un mod semnificativ difuziunea. Capacitatea de difuziune a plmnilor const n abilitatea unui gaz de a trece dintr-o parte n alta a membranei alveolo-capilare n unitatea de timp la o anumit diferen de presiune parial. Capacitatea de difuziune a plmnilor pentru O2 este n repaus de 15-20 ml/min/mmHg dar ea poate crete la 40-80 ml/min/mmHg n condiii de efort sau hipoxie prin intensificarea respiraiei i a circulaiei. Diferenele alveolo-arteriale ale gazelor. ntre aerul alveolar i sngele arterial exist i n mod fiziologic unele diferene privind concentraia gazelor respiratorii. Ele nu sunt importante pentru CO2 i N2 dar pentru O2 gradientul poate varia chiar n repaus ntre 5 mmHg la 20 de ani i 20 mmHg la 75 ani, valori care cresc n efortul intens. Acest gradient se datorete variaiei raportului V/P n diferitele teritorii pulmonare ca i contaminrii venoase a sngelui arterial care atinge cam 2% din debitul cardiac. 2.5.Reglarea respiraiei i adaptarea ei n diferite condiii.
Reglarea respiraiei se realizeaz prin mecanisme chemoneurologice complexe. Centrii respiratori principali se afl n bulb. Aici exist un grup de neuroni respiratori dorsal i unul ventral. Grupul dorsal conine neuroni cu rol inspirator situat n zona nucleului tractului solitar care controleaz activitatea diafragmului prin intermediul nervilor frenici avnd rolul principal n generarea ritmului respirator. Grupul ventral este situat n zona nucleilor retrofacial, ambiguu i retroambiguu i conin att neuroni inspiratori ct i expiratori. In punte exist centrul pneumotaxic care are rolul de a influena succesiunea inspiraie expiraie.

82
Centrii nervoi superiori situai n hipotalamus, sistemul limbic i scoara cerebral realizeaz adaptarea comportamental i voluntar a respiraiei intervenind n termoreglare, strile afectiv-emoionale sau n activitile voluntare. Numeroase reflexe influeneaz activitatea respiratorie : reflexele Hering-Breuer i paradoxal Head iniiate de distensia sau colabarea plmnilor, reflexele proprioceptive i chemoreceptoare. TABEL I. Presiunile pariale ale gazelor n aerul atmosferic i alveolar i n sngele venos i arterial (mmHg)

Reflexele chemoreceptoare sunt declanate de la nivelul unor receptori periferici (sino-carotidieni i aortici) i centrali (mai ales la nivelul bulbului) care transmit informaii legate de pO2, pCO2 i pH. Reflexele cu aciune tranzitorie sunt reprezentate de apneea reflex, strnut, tuse, sughi, cscat ca i de reflexele plecate de la receptorii J sau cei iritani, de la nivelul aparatului cardio-vascular i al pielii. In cursul efortului crete consumul de O2 de la 250 ml/min n repaus pn la 3-4 L/min. Consumul de O2 crete treptat atingnd un nivel de echilibru care se menine pe toat durata efortului. Dup ncetarea acestuia consumul revine la valorile de repaus. Deficitul iniial este astfel acoperit de datoria final la revenire. Fiecare individ are o capacitate aerobic maxim adic un nivel maxim de efort pentru care i poate asigura consumul de O2 Depirea acestuia se face n condiii de anaerobioz efortul neputnd fi continuat prea mult. Adaptarea la efort se face prin mecanisme neurogene i chimice care realizeaz creterea ventilaiei maxime pn la 130-150 L/min precum i creterea debitului cardiac. Factorul limitativ al adaptrii la efort nu este reprezentat de respiraie ci de sistemul cardio-vascular. Hipobarismul se caracterizeaz prin scderea pO2 pe msura creterii altitudinii. Semnele hipobarismului depind de altitudine i rapiditatea instalri hipoxiei. Ventilaia pulmonar crete ca i frecvena btilor inimii i presiunea arterial. Hipoxia are efecte n primul rnd asupra sistemului nervos, ele fiind severe cnd pO2 alveolar scade sub 30 mmHg i se asociaz cu hipocapnia produs de hiperventilaie. Se constat somnolen, lentoare, fals senzaie de bine, alterarea judecii critice, scderea percepiei dureroase. Aclimatizarea este posibil la locuitorii marilor nlimi care prezint o toleran crescut la hipoxie prin creterea ventilaiei, ajustarea echilibrului acido-bazic, poliglobulie, creterea debitului cardiac, creterea numrului de capilare musculare. Expunerea la altitudini ridicate produce rul de munte care are ca simptome cefaleea, dispneea de efort, slbiciune, greuri, palpitaii, transpiraii. Expunerea de durat la altitudine se nsoete de o stare de oboseal, dureri ale extremitilor, tulburri vizuale, insomnii. Hiperbarismul se caracterizeaz prin creterea presiunii odat cu scufundarea subacvatic, la fiecare 10 m presiunea crescnd cu 1 atm. Scufundarea n apnee i revenirea la suprafa este posibil fr nici un echipament, scufundtorii antrenai prezentnd o cretere a CPT, diminuarea VR i toleran crescut la CO2 i hipoxie. Scufundarea n ap pn la gt are efecte asupra respiraiei i circulaiei din cauza presiunii exercitate asupra corpului, chiar dac aceasta nu este prea mare. Imersia capului sau numai a feei produce un reflex de scufundare manifestat prin bradicardie accentuat i vasoconstricie sistemic cu creterea presiunii arteriale. Acest reflex este caracteristic animalelor i psrilor acvatice. In cazul scufundrilor la adncimi mari pe durate mai lungi respiraia nu este posibil dect folosind aparatur care s asigure aerului respirat o presiune egal cu cea de la adncimea dat. Hipercapnia la care se asociaz aciunea narcotic a azotului dizolvat n snge n cantiti mai mari produce aa numita beie a adncurilor. Persoanele antrenate pentru scufundri tolereaz mai bine hipercapnia, au o respiraie mai lent cu creterea VC, VIR i CV. Revenirea rapid la suprafa dup o scufundare mai ndelungat duce la apariia disbarismului sau a bolii de decompresiune cauzat de eliberarea azotului dizolvat sub form de bule care cresc n volum pe msura ascensiunii cauznd fenomene neurologice, cardio-vasculare, dureri articulare. Aceste tulburri pot fi nlturate prin recomprimare urmat de decomprimare lent sau pot fi prevenite prin folosirea unor amestecuri de gaze (azot-oxigen, heliu-oxigen, heliu-azot-oxigen) n locul aerului obinuit. Administrarea de O2 pur nu este lipsit de pericole din cauza aciunii toxice a acestuia mai ales la

83
nivelul sistemului nervos central. Embolia gazoas nu trebuie confundat cu disbarismul, ea apare n cazul n care un scufundtor care respir aer la o presiune ridicat revine rapid la suprafa fr a expira. Creterea brusc a volumului de aer din plmni poate duce la ruperea vaselor pulmonare i ptrunderea aerului n sistemul circulator. Respiraia periodic este o respiraie anormal n care se interpun perioade mai lungi de apnee i sunt expresia unei asfixii cerebrale. Asfixia este o stare caracterizat prin hipoxie i hipercapnie datorate blocrii cilor aeriene sau a transportului gazelor sanguine. Resuscitarea respiratorie const n aplicarea n cazul opririi respiraiei a unor manevre manuale sau folosind aparatur specializat care s permit schimburile respiratorii i reluarea respiraiei spontane.

Pentru a realiza un aport adecvat de O2 n funcie de necesitile metabolice ale organismului i eliminarea CO2 rezultat, ventilaia i circulaia pulmonar trebuie s se adapteze continuu prin intervenia unor mecanisme de reglare chemoneurologice complexe. Scderea cantitii de O2 (hipoxia), dar mai ales creterea CO2 (hipercapnia) sunt factorii principali de care depind variaiile respiratorii. Ei acioneaz direct sau pe cale reflex asupra unor grupuri de neuroni situai la diferite nivele ale sistemului nervos central care la rndul lor vor aciona asupra muchilor respiratori prin intermediul motoneuronilor spinali. Numeroi ali stimuli plecai de la nivelul proprio, baro sau chemoreceptorilor rspndii n cele mai variate zone ale corpului influeneaz respiraia. 2.5.1 Centrii respiratori. Activitatea repiratorie ritmic este bazat pe alternana descrcrilor neuronilor inspiratori i expiratori bulbari fiind modelat prin influene nervoase extrabulbare. Respiraia este un proces automat spontan care poate fi influenat voluntar. Neuronii implicai n respiraie sunt situai n anumii centri care grupeaz neuroni cu funcii asemntoare i activitate nalt integrat. 2.5.1.1.Centrii bulbo-pontini. Centrii bulbari sunt situai n substana reticulat de ambele pri ale liniei mediane i prezint dup descrierea clasic 2 zone: una inspiratoare situat dorsal a crei excitare provoac inspiraia i alta expiratorie situat mai ventral dect prima i a crei excitare produce expiraia, activitatea respiratorie ritmic de repaus fiind dependent mai ales de centrul inspirator (FIG 2.23). Noiunea de centru inspirator sau expirator este nlocuit n prezent prin aceea de grup neuronal denumit dup poziia sa anatomic i n care pot coexista neuroni cu funcii diferite. Grupul respirator dorsal este situat n zona nucleului tractului solitar i conine mai ales neuroni inspiratori care controleaz activitatea diafragmului prin intermediul nervilor frenici. Ei trimit numeroase fibre spre neuronii grupului respirator ventral de la care pleac ns mult mai puine fibre spre grupul dorsal, ridicnd semne de ntrebare cu privire la viabilitatea mecanismului inervaiei reciproce n generarea ritmicitii spontane inspiraie - expiraie. Se descriu 2 tipuri de neuroni cu rol inspirator: 1 care sunt inhibai de inflaia plmnului i 1 care sunt excitai de inflaie. Grupul respirator dorsal conine i o mic populaie de neuroni expiratori amestecai printre cei inspiratori ca i celule P care sunt interneuroni implicai n integrarea aferenelor de la receptorii pulmonari de ntindere. Nucleul tractului solitar este sediul proieciei fibrelor aferente ale glosofaringianului (IX) i vagului (X) care transmit informaii de la chemo i baroreceptorii carotidieni i aortici legate att de pO2, pCO2 i pH din sngele arterial ct i de nivelul presiunii arteriale. In plus sunt transmise i informaii de la diferii receptori pulmonari, mai ales cei de distensie. Se consider c grupul respirator dorsal deine rolul principal n generarea ritmului respirator ca i n integrarea diferitelor aferene care i pot influena activitatea pe cale reflex. Grupul respirator ventral este situat n zona nucleilor retrofacial, ambiguu i retroambiguu. Acest grup conine att neuroni inspiratori ct i expiratori.

84 Neuronii din nucleul ambiguu sunt mai ales motoneuroni vagali care inerveaz muchii faringelui, laringelui i ai limbii fiind implicai att n inspiraie ct i n expiraie. In nucleul retroambiguu neuronii inspiratori sunt situai mai mult n zona rostral, n timp ce neuronii expiratori sunt situai caudal. Unii dintre neuronii inspiratori trimit impulsuri spre muchii intercostali externi i chiar spre diafragm, n timp ce restul sunt conectai numai cu ali neuroni de la nivelul bulbului. Neuronii expiratori trimit impulsuri spre muchii intercostali interni i abdominali. Nucleul retrofacial conine n special neuroni expiratori grupai n complexul Botzinger care inhib neuronii inspiratori din grupul dorsal ca i unii dintre motoneuronii frenici. Muli dintre neuronii expiratori nu sunt activi n eupnee cnd expiraia are loc pasiv. In mod clasic ce nt r i i re s p i rato r i p o nt i n i a r f i re p re ze nt a i d e ce nt r u l pneumotaxic i centrul apneustic. In concepia actual centrul pneumotaxic cuprinde neuronii grupai n zona superioar a punii n nucleul parabrahial medial i nucleul Kolliker-Fuse care intervin n modulareaa succcesiunii inspiraie-expiraie. Existena centrului apneustic cruia i s-a atribuit un rol n ntreruperea inspiraiei nu a putut fi demonstrat. Rezultatele studiilor mai vechi privind rolul centrilor nervoi bulbo-pontini n reglarea respiraiei bazate pe secionri i distrugeri la diferite nivele ale trunchiului cerebral n condiii de narcoz trebuie interpretate cu rezerv, dat fiind efectuarea lor n condiii mult diferite de cele fiziologice. Ele au fost completate ns de studiile realizate prin nregistrarea activitii electrice a neuronilor implicai n controlul respiraiei. 2.5.1.2.Centrii nervoi superiori. Activitatea centrilor respiratori bulbo-pontini este modulat prin influena numeroaselor impulsuri provenite din alte teritorii ale sistemului nervos central realiznd adaptarea comportamental i voluntar a respiraiei n diferite condiii fiziologice. Hipotalamusul intervine n modificrile respiratorii legate de termoreglare la unele specii animale, n cursul febrei sau al unor modificri hemodinamice. Animalele cu blan lipsite de glande sudoripare (cine) prezint o hiperventilaie intens pentru a evita supranclzirea. Vehicularea unor volume crescute de aer prin cile aeriene superioare produce o important pierdere de cldur prin evaporare. Hipocapnia este evitat deoarece respiraia este superficial interesnd doar spaiul mort. Hipertermia n cursul febrei, al eforturilor intense sau expunerea la temperatur ridicat induce hiperventilaie prin aciunea direct a temperaturii, accelerarea proceselor metabolice i producerea de metabolii acizi. Hipotermia are efecte inverse deprimnd respiraia. Sistemul limbic are rol n modificrile respiratorii ce nsoesc strile emoionale de fric sau furie. Strile de fric sau furie, ca i senzaiile plcute determin accelerarea respiraiei, n timp ce teama, groaza sau atenia ncordat se nsoesc de oprirea respiraiei. Adulmecarea mirosurilor presupune implicarea unor modificri respiratorii specifice realizate prin conexiunile sistemului limbic cu cel olfactiv. Scoara cerebral poate avea influene importante asupra respiraiei, stimulii plecai din ariile motorii i premotorii ajungnd direct la motoneuronii ce inerveaz muchii respiratori fr a mai trece prin centrii bulbo-pontini. Aflat sub control voluntar cortical respiraia poate fi accelerat, ncetinit sau chiar oprit pentru scurte perioade de timp. Posibilitatea realizrii de reflexe condiionate respiratorii (hiperventilaia sportivilor nainte de start), adaptarea respiraiei n unele situaii psihosociale sau n cursul unor activiti speciale (gimnastica yoga, vorbirea, cntatul vocal sau la instrumente de suflat) subliniaz odat n plus rolul scoarei cerebrale n modularea respiratorie. Rolul scoarei este ns limitat de mecanismele reflexe induse de variaiile nivelului CO2. Centrii respiratori au numeroase conexiuni funcionale cu ali centri nervoi care coordoneaz diferite funcii. Exist relaii strnse cu centrii cardiovasomotori bulbari ca i cu centrii masticaiei deglutiiei i ai vomei. Respiraia este complex interconectat cu mecanis-

85 mele care regleaz circulaia, metabolismul, echilibrul hidroelectrolitic, secreiile endocrine, temperatura corporal participnd la homeostazia general a organismului. 2.5.2.Reflexele implicate n reglarea respiraiei. Micrile respiratorii se realizeaz prin activitatea ritmic a centrilor respiratori bulbari modulat de centrii superiori sub influena a numeroase impulsuri de la diferii receptori dintre care cele mai importante sunt cele plecate de la nivelul plmnilor i a zonelor reflexogene carotidiene i aortice (FIG 2.24). Izolarea progresiv a cenFIG 2.23. Localizarea grupurilor de neuroni respiratori la nivelul trilor respiratori bulbari prin trunchiului cerebral reducerea aferenelor va avea ca efect scderea numrului neuronilor inspiratori activi n mod spontan i deci deprimarea respiraiei. 2.5.2.1.Reflexele Hering-Breuer se produc la distensia (reflex inhibito-inspirator) sau colabarea (reflex excito-inspirator) plmnilor, un rol important n declanarea lor avnd nervii vagi. Secionarea lor duce la apariia unei respiraii rare i adnci cu pauze ntre inspiraie i expiraie toracele rmnnd ntr-o poziie de inspiraie parial. Nervii vagi transmit informaii n primul rnd de la nivelul receptorilor de ntindere din muchii netezi ai cilor aerienea dar i de la nivelul marilor vase intratoracice sau al vasele pulmonare. Reflexul inhibito-inspirator este declanat de distensia plmnilor ce acioneaz la nivelul unor receptori de ntindere cu adaptare lent i are rolul de a reduce lucrul respirator prin prevenirea vehiculrii unor volume curente mari de aer i a supradistensiei alveolare. Pentru a activa acest reflex n condiii de eupnee sunt necesare volume curente de 800-1000 ml. Reflexul excito-inspirator se produce la colabarea plmnilor prin intervenia unor receptori cu adaptare rapid stimulai pe durate scurte la volume mari de aer. Acest reflex intervine n cazul unei colabri brute a plmnilor, aa cum se ntmpl n pneumotorace sau n cazul unei respiraii spontane ample (oftat) avnd rolul de a preveni atelectazia. 2.5.2.2.Reflexul paradoxal Head este opus reflexului Hering-Breuer inhibito-inspirator i realizeaz activarea inspiraiei pe msura hiperinflaiei pulmonare ceea ce contribuie la hiperventilaia de efort. 2.5.2.3.Reflexele proprioceptive sunt declanate de stimularea receptorilor de la nivelul muchilor interostali i diafragm (fusuri musculare i receptori tendinoi) i ar avea un rol important n reglarea volumului curent. 2.5.2.4.Reflexele chemoreceptoare sunt declanate de modificrile presiunilor pariale ale gazelor respiratorii (pO2,pCO2) ca i de variaiile de pH rezultate n urma activitii tisulare. Modificrile sunt detectate de chemoreceptori situai la periferie sau la nivelul sistemului nervos central. Chemoreceptorii periferici sunt situai n corpusculii (glomus) din zonele sino-carotidian i aortic i intervin i n reglarea circulaiei. Informaiile de la acetia sunt transmise pe calea nervilor vag i glosofaringian la neuronii respiratori bulbari influennd respiraia. Corpusculii au o irigaie foarte intens (2000 ml/100 g esut) fiind foarte sensibili la scderea pO2, creterea pCO2, scderea pH, reducerea presiunii arteriale, hipertermie sau creterea activitii simpatice i vasoconstricia ce o nsoete. Chemoreceptorii aortici sunt stimulai n

86 special de hipoxie i influeneaz mai ales frecvena respiraiilor, n timp ce receptorii sino-carotidieni influeneaz att frecvena ct i profunzimea respiraiei. Mecanismul prin care reducerea pO2 arterial influeneaz activitatea chemoreceptorilor este legat de inhibarea permeabilitii pentru K+ a membranei celulelor chemosenzitive urmat de depolarizarea acestora. In condiii de eupnee cu normoxie i normocapnie chemoreceptorii periferici contribuie cu 20% la controlul ventilaiei, n timp ce hiperpneea hipoxemic depinde n cea mai mare msur de controlul periferic. Chemoreceptorii centrali sunt rspndii la diferite nivele ale sistemului nervos central dar mai ales n zona ventro-lateral a bulbului. Celulele chemoreceptoare sunt influenate de cantitatea H+ din lichidul cefalorahidian i cel interstiial, ele nefiind n contact direct cu sngele arterial de care sunt separate de bariera hemato-encefalic prin care doar CO2 difuzeaz cu uurin. Chemoreceptorii centrali nu sunt influenai de hipoxie. Compoziia lichidului cefalo-rahidian este diferit de cea a plasmei, cantitatea de proteine este cu mult mai mic, pCO2 este ceva mai mare iar pH este mai acid (7.32), singurul sistem tampon semnificativ fiind bicarbonatul. Datorit acestui fapt hipercapnia va duce la modificri mai mari ale H+ n lichidul cefalorahidian comparativ cu plasma. Chemoreceptorii centrali sunt implicai n meninerea respiraiei n condiii de repaus ca i n rspunsul de lung durat la inhalarea de CO2, spre deosebire de chemoreceptorii periferici care intervin n rspunsurile rapide la CO2. Rolul CO2 i al H+ n modificrile respiratorii este foarte important, lucru dovedit de creterea aproape liniar a ventilaiei n funcie de concentraia H+. Nivelul acesteia depinde de producerea metaboliilor acizi i n primul rnd a CO2 care este cel mai puternic excitant al neuronilor respiratori. Hipoxia poteneaz rspunsul ventilator la CO2. Presiunea parial a CO2 n sngele arterial i lichidul cefalo-rahidian constituie principala determinant a volumului curent i a frecvenei respiratorii. Doar hiperventilaia voluntar i hiperpneea din cursul efortului pot depi efectul hipercapniei asupra respiraiei. Efectele cele mai marcate ale CO2 se obin la concentraii de 5-10 % n aerul respirat nsoite de variaii ale pCO2 arterial ntre 40-70 mmHg. Depirea acestor concentraii nu are efecte vizibil mai marcate, dar creterile peste 70-80 mmHg au efecte inhibitoare asupra respiraiei nsoindu-se de dispnee, cefalee intens datorit vasodilataiei cerebrale, stare de nelinite, ameeli sau lein. Pierderea contienei, rigiditatea muscular i tremorul apar la concentraii de CO2 ce depesc 15%. Peste 20-30% se produc convulsii generalizate. Deprimarea rspunsului la CO2 pn la apnee poate apare n somn, dup consumul de substane opioide, barbiturice sau anestezice putnd cauza moartea. Afeciunile pulmonare cronice obstructive deprim rspunsul ventilator la hipercapnie att datorit dezechilibrului acido-bazic ct i din cauz c lucrul mecanic ventilator crescut nu permite realizarea unei hiperventilaii corespunztoare efortului. Rolul hipoxiei n modificrile respiratorii este legat de chemoreceptorii periferici, mai ales de la nivelul corpusculilor carotidieni sensibili fa de nivelul pO2 arterial. Stimularea respiraiei este moderat la grade mici de hipoxie dar este intensificat brusc cnd procentul de O2 n aerul respirat scade sub 10, iar pO2 scade sub 50 mmHg. Rspunsul la hipoxie este potenat n prezena creterii pCO2 arterial. Stimularea ventilaiei prin hipoxie poate duce la scderea pCO2 arterial i instalarea alcalozei respiratorii. Interrelaiile dintre modificrile pCO2, pO2 i pH n controlul respiraiei se dovedesc a fi deosebit de complexe, cu att mai mult cu ct bariera hemato-encefalic face ca aceste modificri s fie diferite n sngele arterial sau la nivelul sistemului nervos central. 2.5.2.5.Reflexele respiratorii care acioneaz tranzitor nu sunt implicate n respiraia obinuit ci doar n unele condiii specifice i au de cele mai multe ori un rol de aprare. Apneea reflex se produce ca urmare a excitrii mucoasei nazale cu substane iritante sau toxice i are un rol precis de aprare mpiedicnd inhalarea lor. Informaiile transmise prin nervii trigemen i olfactiv duc la oprirea respiraiei. Apneea se produce i n timpul deglutiiei ceea ce mpiedic ptrunderea alimentelor n cile respiratorii. Excitarea mucoasei traheobronice poate produce n mod reflex spasm glotic i

87

FIG. 2.24. Receptorii implicai n reglarea reflex a respiraiei

bronhoconstricie. Strnutul apare tot ca urmare a excitrii nervilor trigemen i olfactiv i are ca efect eliminarea aerului din fosele nazale ntr-un mod asemntor cu tusea. Tusea este un important reflex de aprare care are rolul de a ndeprta agenii iritani de la nivelul cilor aeriene. Se produce mai nti o inspiraie profund, urmeaz apoi nchiderea glotei i contracia bursc a muchilor expiratori i abdominali cu expulzarea violent a aerului din cile aeriene care poate atinge peste 1000 km/or. Concomitent se produc i modificri hemodinamice ce afecteaz mai ales circulaia cerebral cu posibila apariie a unor stri sincopale. In afara excitaiilor provenite de la nivel bronhopulmonar, tusea mai poate fi declanat i de excitaii provenite din alte teritorii inervate de nervii vag i glosofaringian. Abolirea reflexului de tuse n unele stri patologice, mai ales la btrni, duce la acumularea secreiilor n cile aeriene cu complicaii obstructive i infecioase. Sughiul const n contracia spasmodic a diafragmului cu o inspiraie brusc i nchiderea glotei. Semnificaia sa fiziologic nu este cunoscut. Cscatul este un act reflex complex la care particip n afara sistemului respirator, glandele salivare i lacrimale, diferii muchi n special ai feei, sistemul circulator. Se produce la nceput o inspiraie cu dilatarea faringelui, micri faciale urmate de expiraie. Odat declanat cscatul nu mai poate fi oprit n mod voluntar cu excepia unora dintre manifestrile sale. Semnificaia cscatului nu este prea clar el fiind asociat deobicei cu dorina de somn sau strile de plictiseal. Cscatul excesiv se poate ntlni n unele afeciuni ale sistemului nervos central. Reflexul dilatator faringeal este cauzat de existena unei presiuni negative la nivelul cilor aeriene superioare, informaiile fiind transmise prin nervii trigemen, laringian i glosofaringian. Reflexele plecate de la receptorii juxtacapilari (J) pulmonari pe cale vagal produc tahipnee n urma congestiei vasculare pulmonare, a creterii volumului lichidului interstiial pulmonar, n edemul pulmonar produs prin insuficiena ventriculului stng sau chiar la normali n cursul efortului fizic mai intens. Embolia pulmonar sau injectarea unor substane (capsaicina) n circulaia pulmonar produc fie apnee, fie tahipnee n acelai mod. Reflexele plecate de la receptorii iritani din cile aeriene i chiar din alveole se produc ca urmare a iritaiei mecanice sau chimice i produc nu numai tuse sau strnut ci i hiperpnee, bronhoconstricie i creterea presiunii arteriale. Reflexele declanate de la nivelul aparatului cardio-vascular au ca punct de plecare

88 chemoreceptorii i receptorii de ntindere de la nivelul acestuia. Excitarea chemoreceptorilor arteriali produce hiperpnee, bronhoconstricie, dilatarea cilor aeriene superioare i creterea presiunii arteriale. Excitarea receptorilor de ntindere arteriali ca urmare a creterii presiunii produce apnee i bronhodilataie. Reflexe respiratorii mai pot fi declanate prin : -excitarea chemoreceptorilor din vasele coronare -micrile active sau pasive ale membrelor -excitarea receptorilor cutanai -traciunea limbii -inhalarea de sruri de amoniu sau nghiirea unor soluii iritante (alcool) 2.5.3.Modificri respiratorii n efortul fizic. Efortul fizic presupune creterea aportului de O2 pentru a face fa necesitilor metabolice crescute nsoit de producerea i eliminarea unei cantiti sporite de CO2, fenomene realizate prin modificri respiratorii adecvate. Consumul de O2 n repaus (MVO2) este n jur de 250 ml/min, dar poate crete n efortul intens la 3-4 L/min (45-50 ml/kg corp). Valorile sunt ceva mai mici la femei i scad cu vrsta. In cursul efortului, n funcie de intensitatea acestuia, consumul de O2 atinge un nivel de echilibru (steady state) care se menine constant. Atingerea acestui nivel nu se face brusc ci treptat, iar la terminarea efortului consumul revine la normal tot treptat (FIG 2.25). Deficitul de O2 realizat la nceput va fi recuperat sub forma datoriei de O2 dup terminarea efortului, datorie care este mai mare dect deficitul att datorit nerevenirii imediate a respiraiei, circulaiei i temperaturii ct i reoxidrii lactatului produs de activitatea muscular. Un subiect neantrenat poate acumula o datorie de O2 de pn la 10 L, n timp ce la antrenai ea atinge 17-18 L. In condiiile respiraiei de aer atmosferic cu un coninut normal de O2 (21%) consumul acestuia crete paralel cu intensitatea efortului pn la atingerea unei limite care constituie capacitatea aerobic maxim. Ea limiteaz capacitatea maximal de efort a unui individ care depinde nu numai de sistemul ventilator ci i de cel cardio-vascular. Depirea nivelului maximal n condiii de aerobioz este posibil pentru o anumit perioad de timp dar duce rapid la acumularea de acid lactic ce mpiedic continuarea efortului. Respirarea unui aer mbogit cu O2 (40%) n cursul efortului nu duce la modificarea nivelului de echilibru al consumului de O2 la normali. Apariia unei diferene fa de nivelul de echilibru pentru un anumit grad de efort demonstreaz fie depirea limitei de efort considerat normal pentru individul n cauz, fie existena insuficienei respiratorii. Determinarea capacitii de a realiza un anumit efort se face prin spiroergografie folosind cicloergometrul sau covorul rulant. Treapta de efort imediat inferioar aceleia la care apare diferena sau deficitul spirografic de O2 corespunde limitei funcionale a organismului. Nu trebuie s uitm ns c testul de efort ofer informaii att asupra strii aparatului respirator ct i a celui cardiovascular. Adaptarea ventilaiei la efort se face prin hiperventilaie care atinge 120-150 L/min sau chiar mai mult la cei antrenai. Hiperventilaia se realizeaz prin creterea frecvenei i amplitudinii respiraiilor ntre ele stabilindu-se o interrelaie optim n funcie de intensitatea efortului. La nceput crete mai mult volumul curent, dar pe msur ce apare acidoza metabolic predomin creterea frecvenei. Lucrul mecanic ventilator crete pe msura intensificrii efortului. Hiperpneea i amploarea ei presupune intervenia mai multor factori care luai fiecare n parte nu au efectul sumrii lor, existnd importante variaii individuale. Adaptarea ventilaiei are loc prin mecanisme chemoneurologice complexe nc incomplet cunoscute. Mecanismele neurogene sunt legate de: -influenele periferice de la nivelul articulaiilor i muchilor aflai n activitate ca i de la chemoreceptori -influenele centrale prin creterea temperaturii i a pCO2

89 -creterea sensibilitii centrilor nervoi la stimulii chimici normali -influenele psihogene directe asupra neuronilor motori implicai n micrile respiratorii sau prin reflexe condiionate Mecanismele chimice nu sunt bine clarificate i nu s-a putut descoperi o substan specific produs n organism care s influeneze pe cale umoral ventilaia. Au fost incriminai mai muli factori care pot aciona simultan : creterea CO2 i a acidului lactic, scderea pH, eliberarea de catecolamine, creterea nivelului K+. In eforturile moderate nivelul pO2, pCO2 sau al pH n sngele arterial nu se modific dar n sngele venos O2 scade n timp ce CO2 crete. In eforturile care depesc capacitatea aerobic apar modificri i n sngele arterial. In paralel cu intensificarea ventilaiei au loc i modificri cardiovasculare caracterizate prin creterea debitului cardiac, mai ales pe seama frecvenei, creterea presiunii ateriale, redistribuia sngelui spre teritoriile aflat n activitate, creterea diferenei arterio-venoase. Fluxul sanguin pulmonar crete dar presiunea din artera pulmonar i atriul stng nu cresc n aceeai msur. Perfuzia regional devine mai uniform, ea crescnd mai ales n zonele superioare. Deoarece ventilaia crete mai mult dect perfuzia, raportul V/P atinge valori cuprinse ntre 2-4 favoriznd gradientul de difuziune alveolo-capilar. Factorul limitant principal al efortului este legat de posibilitile adaptative ale aparatului cardio-vascular, debitul cardiac putnd crete doar de 4-6 ori fa de creterea de 20-25 de ori a ventilaiei. Atta vreme ct efortul nu se acompaniaz de senzaii neplcute (dispnee, oboseal, durere) iar homeostazia este pstrat el poate fi continuat perioade ndelungate. Apariia dispneei indic depirea posibilitilor adaptative ale organismului la un anumit grad de efort i apariia modificrilor homeostatice. Antrenamentul produce modificri adaptative importante mai ales la nivelul aparatului cardio-vascular i al muchilor scheletici comparativ cu modificrile respiratorii. Capacitatea vital i ventilaia maximal cresc, la fel ca i capacitatea de difuziune a plmnilor i diferena arterio-venoas. Fora i rezistena muchilor respiratori sunt mai bune. 2.5.4.Respiraia n hipobarism. Hipobarismul se caracterizeaz prin scderea pO2 pe msur ce altitudinea crete supunnd organismul unei hipoxii mai mult sau mai puin accentuat (FIG 2.26). Efectele sale depind de nivelul altitudinii, rapiditatea cu care suntem expui i gradul de efort. Evoluia semnelor clinice dei este variabil n funcie de individ se face n mai multe etape: -faza indiferent (pn la 3000 m) fr modificri importante n afara unei adaptri prelungite la ntuneric. -faza de hipoxie com-pensat (3000-4500 m) se caracterizeaz prin intensi-ficarea ventilaiei, creterea frecvenei cardiace, deficien uoar n realizarea unor acte psihomotorii complexe, scderea memoriei i a capacitii maximale de efort. -faza de hipoxie manifest (4500-6000 m) provoac degradarea proceselor mentale i a controlului neuro-muscular, pierderea capacitii de judecat critic, letargie, indiferen sau excitaie euforic, halucinaii. Ventilaa i frecvena cardiac cresc n continuare. -faza de hipoxie critic (6000-8000 m) determin o deteriorare rapid a judecii i nelegerii, pierderea controlului neuro-muscular i a contienei, oprirea respiraiei, a circulaiei i moartea. Semnele hipoxiei severe nsoite de tulburri nervoase devin aparente la om cnd pO2 scade sub 30 mmHg la nivel alveolar. Acest nivel este ns mult mai mare dac hipoxia se combin cu hiperventilaie i hipocapnie deoarece circulaia cerebral este foarte sensibil la variaiile pCO2. Scderea pO 2 la 17-19 mmHg duce la pierderea contienei, iar scderea sub 12 mmHg produce leziuni celulare ireversibile i moartea.

90 Deconectarea brusc a alimentrii cu O2 la altitudini mari duce rapid la com (3 min la 9000 m i mai puin de 1 min la peste 12000 m). La nlimi mari tulburrile nu pot fi prevenite nici prin administrarea de O2 100% dac presiunea acestuia nu este suficient pentru a crete presiunea sa parial la nivel alveolar. Aceasta datorit faptului c presiunea vaporilor de ap fiind independent de altitudine la temperatura corpului, volumul ocupat de aceti vapori crete pe msura scderii presiunii atmosferice. La 15000 m suma pCO2 i a vaporilor de ap egalizeaz pe cea atmosferic i plmnii nu vor mai conine O2 , iar la 19000 m presiunea atmosferic este egalat de cea a vaporilor de ap (47 mmHg) care vor ocupa astfel ntreg plmnul. Pentru prevenirea hipoxiei de altitudine ca i a efectului presiunii reduse se utilizeaz cabine presurizate la avioanele de pasageri sau n zborurile cosmice i costume individuale ce asigur i protecia antigravitaional la piloii de pe avioanele de lupt. Alpinitii care nu ating nlimi mai mari de 9000 m folosesc numai mti racordate la tuburi de O2. H ipobar ismul acut provoac modificri la nivelul ventilaiei pulmonare, a funciei respiratorii a sngelui i a aparatului cardio-vascular. Ventilaia pulmonar crete ca urmare a stimulrii hipoxice a chemoreceptorilor periferici. Chemoreceptorii centrali nu reacioneaz la hipoxie, activitatea lor fiind chiar deprimat din cauza hipocapniei i alcalozei la nivelul lichidului cefalo-rahidian. Hiperventilaia face ca lucrul mecanic ventilator s creasc. FIG 2.25. Preluarea oxigenului n timpul i dup efortul Creterea tonusului simpatic se fizic. Zonele haurate reprezint deficitul de O2 de la nsoete de creterea debitului cardiac, nceputul efortului i datoria de O2 ce apare dup a frecvenei btilor inimii i a presiunii ncetarea acestuia arteriale. Hipoxia produce vasoconstricie pulmonar i creterea presiunii din artera pulmonar ceea ce tinde s creasc munca ventriculului drept i s favorizeze apariia edemului pulmonar. Hipoxia de altitudine produce vasodilataie cerebral, creterea perfuziei cu tendin la edem cerebral i creterea presiunii intracraniene. Hiperventilaia excesiv crete saturaia arterial a O2 dar produce hipocapnie cu alcaloz i vasoconstricie cerebral. Adugarea de CO2 n cantiti mici n aerul respirat la nlimi reduce alcaloza mbuntind oxigenarea creierului. Ca urmare a scderii pCO2 prin hiperventilaie curba de disociere a O2Hb este deviat spre stnga putnd fixa mai mult O2 chiar la presiuni mai sczute. La nivelul esuturilor acest lucru este compensat prin creterea fluxului circulator datorit creterii presiunii arteriale, mai ales la nivelul vaselor cerebrale i coronare. Capacitatea esuturilor, mai ales a celui nervos, de a rezista hipoxiei este variabil n funcie de individ. Hipoxia cerebral se nsoete de somnolen, lentoare, o fals senzaie de bine (beia nlimilor), alterarea judecii critice, tremurturi, scderea acuitaii vizuale, reducerea percepiei durerii. Pierderea contienei se face de obicei la saturaii de 80%, dar exist i cazuri la care saturaia poate scdea pn la 60%. Centrii respiratori sunt mai sensibili la hipoxie dect cei cardiovasculari ceea ce explic oprirea respiraiei n timp ce activitatea inimii continu. Aclimatizarea la altitudine este posibil la oamenii care triesc n zonele muntoase la nlimi cuprinse ntre 2000-5000 m limita aezrilor omeneti fiind la 5500 mm. Ea se caracterizeaz printr-o toleran crescut la scderea pO2. La nceputul expunerii la altitudine apar o serie de simptome caracteristice aa zisului ru de munte: cefalee, dispnee de efort, slbiciune, greuri, transpiraii, palpitaii, tulburri auditive i vizuale, insomnie. Acestea diminu i dispar cu timpul capacitatea de efort revenind

91 la normal. Aclimatizarea se realizeaz prin: -creterea ventilaiei alveolare ca urmare a impulsurilor chemoreceptoare prin scderea pO2 -ajustarea echilibrului acido-bazic al sngelui i lichidelor organismului prin contracararea alcalozei respiratorii produs prin hiperventilaie ca urmare a scderii bazelor -creterea capacitii de transport a O2 de ctre snge prin poliglobulie i prin scderea afinitii pentru O2 a hemoglobinei ca urmare a creterii 2-3 DFG cauzat de alcaloz i favorizarea cedrii O2 la esuturi -creterea debitului cardiac i redistribuia sngelui n primele faze ale expunerii -creterea numrului de capilare musculare i a nivelului enzimelor oxidative celulare Ca urmare a acestor mecanisme locuitorii marilor nlimi pot efectua eforturi mai mari, consum mai puin O2 pentru aceste eforturi, respir mai mult aer pentru a obine O2 necesar i au modificri mai mici ale frecvenei cardiace i presiunii arteriale. Aclimatizarea este un proces reversibil de ndat ce condiiile mediului se schimb. Lipsa aclimatizrii datorit incapacitii chemoreceptorilor de a influena respiraia duce la apariia bolii cronice a nlimilor caracterizat prin cefalee, oboseal, dureri ale extremitilor, tulburri vizuale i de contien. 2.5.5.Respiraia n hiperbarism. Scufundarea subacvatic (scafandrii, chesonieri, scufundtori autonomi) influeneaz n mod semnificativ respiraia datorit faptului c la fiecare 10 m presiunea crete cu 1 atm. Scufundarea n apnee i revenirea la suprafa n scurt timp este posibil fr nici un echipament, n condiii experimentale realizndu-se scufundri la adncimi de peste 200 m. In urma antrenamentului scufundtorii prezint creterea CPT, diminuarea VR, toleran crescut la CO2 i la hipoxie. Chiar scufundarea corpului n ap pn la gt are efecte asupra respiraiei i circulaiei dei presiunea exercitat asupra toracelui nu depete presiunea atmosferic cu mai mult de 20 cm ap. Are loc o scdere a CRF pe seama VER din cauza creterii volumului sanguin pulmonar odat ce ntoarcerea venoas este mrit de presiunea exercitat din afar asupra venelor i a venoconstriciei simpatice dac temperatura apei este mai sczut. Lucrul mecanic respirator crete. Imersia capului sau numai a feei poate produce o bradicardie accentuat nsoit de creterea presiunii arteriale sistemice. Acest reflex de scufundare este vizibil mai ales cnd apa este rece sau la animalele i psrile acvatice. Pentru a putea respira n cursul scufundrilor de mare adncime i lung durat presiunea aerului respirat trebuie s fie egal cu cea hidrostatic. Volumul gazelor la nivelul plmnilor scade odat cu creterea presiunii ceea ce reduce n mod corespunztor CPT. Astfel scufundarea la 20 m unde presiunea atinge 3 atm reduce volumul plmnilor la 1/3 din volumul de la suprafa. Respiraia subacvatic este posibil doar cu ajutorul unor echipamente speciale care asigur o presiune a aeruFIG 2.26. Scderea presiunii atmosferice odat cu creterea altitu- lui respirat corespunztoare adncimii de scufundare. In

92 aceste cazuri are loc o scdere a frecvenei respiraiilor i o cretere a volumului curent ceea ce duce la o scdere a debitului ventilator pe minut nsoit de hipercapnie. In cazul cnd respiraia se face doar prin intermediul unui tub adncimea de scufundare nu poate depi 1 m din cauza dificultilor respiratorii ce apar ca urmare a compresiunii. In scufundrile de mare adncime hipercapnia la care se asociaz aciunea narcotic a azotului dizolvat n snge ntr-o cantitate mai mare conform presiunii sale pariale duce la aa numita beie a adncurilor. Efectele creterii concentraiei CO2 depind de nivelul acestuia, timpul de expunere i caracteristicile individuale. Persoanele care tolereaz mai bine hipercapnia au o respiraie mai lent iar VC, VIR i CV sunt mai mari. Hipercapnia acut produce ncepnd de la concentraii de 1.5 % hiperventilaie, tahicardie, hiperglicemie datorit creterii tonusului simpatic. In cazul expunerilor cronice alterarea funciilor fiziologice se manifest la concentraii de peste 3 %. Disbarismul. In timpul scufundrilor, din cauza creterii presiunii pariale a gazelor, azotul care este un gaz inert se dizolv n snge i esuturi n cantiti mai mari. Ascensiunea brusc duce la eliberarea azotului sub form de bule a cror dimensiune crete pe msura ascensiunii ducnd la importante tulburri caracterizate prin dureri articulare, tahipnee, tuse, furnicturi cutanate, tulburri de vedere, cefalee, dureri abdominale. Uneori predomin tulburrile neurologice (paralizii, convulsii, com), alteori cele cardiovasculare produse datorit hemoconcentraiei i a creterii presiunii arteriale. Situaii similare, dar mai puin grave, se pot ntlni la aviatori n cazurile ascensiunii foarte rapide sau a decomprimrii brute a cabinelor presurizate. Toate aceste tulburri constituie boala de decompresiune sau disbarismul. Ele pot fi prevenite prin ascensiunea lent sau pot fi nlturate prin recomprimare. Decompresiunea lent nu are rolul de a mpiedica formarea bulelor de azot ci de a preveni creterea lor la dimensiuni prea mari. Scufundtorii profesioniti petrec un timp de aclimatizare sub ap sau n barocamere ceea ce le permite scufundarea pe durate mai mari i revenirea rapid la nivelul de plecare. Revenirea la suprafa necesit ns decompresiunea lent. De menionat este faptul c bulele de gaz fiind percepute ca particule strine declaneaz reacia inflamatorie i alte rspunsuri ca activarea plachetar i leucocitar, procesul de coagulare, eliberarea de citokine i mediatori, producerea de radicali liberi, leziuni endoteliale care nu sunt oprite doar prin recomprimare. Mrirea adncimii i duratei scufundrilor ca i a vitezei de revenire se poate realiza prin utilizarea unor amestecuri de gaze n proporii variabile n funcie de adncimea scufundrii (azot-oxigen, heliu-oxigen, heliu-azot-oxigen). Aciunea toxic a O2. Administrarea de O2 pur sau n concentraii i la presiuni mai mari dect cele din aerul atmosferic nu este lipsit de pericol din cauza toxicitii sale legat de interferena cu procesele oxidative i formarea radicalilor acizi. La presiunea de 1 atm administrarea de O2 100 % poate fi fcut timp de 12 ore sau mai mult la concentraii de 60 %. Peste aceast durat apar semne de iritaie la nivelul cilor aeriene i al plmnilor care se pot nsoi de hipercapnie i acidoz. Efectele toxice asupra sistemului nervos sunt observate la presiuni mai mari de 2 atm i se manifest prin tremurturi, convulsii i pierderea contienei. Ele se nsoesc de tulburri de vedere i ale funciei renale. Acestea apar cu att mai repede cu ct presiunea i durata expunerii sunt mai mari, mai ales n condiii de efort. Administrarea de CO2 nrutete situaia att prin aciunea sa direct ct i prin efectele acidozei. Embolia gazoas care nu trebuie confundat cu disbarismul poate apare n cazul n care un scufundtor care respir aer la o presiune ridicat iese rapid la suprafa fr a mai respira. In aceste condiii volumul aerului din plmni crete brusc i poate cauza ruperea vaselor pulmonare cu ptrunderea aerului n sistemul circulator i apariia emboliei gazoase. Fenomenul nu apare n cazul celor care respir aerul de la suprafa se scufund i apoi revin la suprafa. Exist pericolul pierderii contienei i n urma unor scufundri mai lungi cu respiraia oprit n ape puin adnci, aa cum sunt cele din bazinele de not. Ea este explicat n felul urmtor:

93 -de obicei individul hiperventileaz nainte de scufundare eliminnd cantiti crescute de CO2 -dup scufundare se reduce pO2 arterial fenomen care se accentueaz n timpul revenirii la suprafa ducnd la pierderea contienei i la nec. Se recomand evitarea hiperventilaiei nainte de scufundare i supravegherea scufundtorului. 2.5.6.Respiraia periodic. Spre deosebire de respiraia ritmic obinuit ce are loc fr ntreruperi n unele cazuri patologice apare o respiraie neregulat periodic n care exist perioade lungi de apnee. Respiraia Biot se caracterizeaz prin perioade de respiraie normal care sunt brusc ntrerupte de perioade de apnee de durat variabil dup care la fel de brusc respiraia se reia. Apare n afeciuni ale sistemului nervos n special cele care intereseaz bulbul. Respiraia Cheyne-Stokes este o respiraie periodic n care perioadele de apnee sunt ntrerupte de respiraii a cror amplitudine crete treptat ating un maxim dup care amplitudinea lor scade pn la oprire. In majoritatea cazurilor apariia acestei respiraii indic existena unei asfixii centrale. Oprirea respiraiei se datorete reducerii treptate a activitaii neuronilor respiratori ca urmare a hipoxiei i hipercapniei. Oprirea respiraiei este urmat de scderea marcat a presiunii arteriale i uneori pierderea contienei. Sub influena stimulilor tot mai puternici de la nivelul chemoreceptorilor centrii respiratori i reiau activitatea i respiraia rencepe reducnd hipoxia i hipercapnia ceea ce are efecte favorabile i asupra centrilor vasomotori, mbuntirea circulaiei favoriznd revenirea contienei. Reducerea activitii chemoreceptorilor face ns ca centrii respiratori s devin din nou inactivi cu reinstalarea apneei i ciclul rencepe. Respiraia Cheyne-Stokes se poate observa n unele condiii fiziologice sau patologice: la altitudini moderate (4-5000 m), la copii n timpul somnului (mai ales la prematuri), dup perioade lungi de hiperventilaie, dup administrarea unor substane (morfina), n insuficiena cardiac, uremie, hipertensiune intracranian sau alte afeciuni ale sistemului nervos central. Apariia ei n cazurile patologice este un semn grav care arat o deprimare sever a centrilor nervoi. 2.5.7.Asfixia se definete ca o stare n care scderea pO2 se nsoete de creterea pCO2 (hipoxie i hipercapnie). Ea poate fi produs prin blocarea cilor aeriene sau prin blocarea transportului gazelor n snge. Asfixia mecanic prin astuparea cilor aeriene este urmat de eforturi respiratorii violente, eliberare crescut de catecolamine, creterea presiunii arteriale i a frecvenei cardiace, scderea pH. ncetarea schimburilor respiratorii este urmat de prbuirea presiunii arteriale i apariia fibrilaiei ventriculare care duce la moarte n cteva minute. Inecul este o form special de asfixie mecanic n care apa ptrunde n cile aeriene. Uneori aspiraia apei este oprit prin spasm glotic dar asfixia tot se poduce. Ptrunderea apei n plmni este urmat de trecerea ei n snge prin osmoz provocnd hemodiluie i hemoliz. In cazul apei srate efectele sunt inverse ducnd la hemoconcentraie nsoit de creterea cantitii de ap din plmni. Fenomenele sunt agravate de traumatisme, extenuarea fizic, de frig i de apa murdar care conine ml i nisip. Succesul tratamentului depinde de durata asfixiei, cantitatea de ap ptruns n plmni i de repeziciunea aplicrii msurilor de resuscitare. Administrarea de O2, defibrilarea i corectarea modificrilor sanguine mresc ansele de supravieuire imediat, dar riscul complicaiilor ulterioare (infecii, leziuni nervoase) persist. 2.5.8.Resuscitarea respiratorie n cazul opririi respiraiei const n aplicarea unor manevre care s permit schimburile respiratorii i s duc la reluarea respiraiei spontane. Ea trebuie asociat cu resuscitarea cardiac ori de cte ori funcia inimii nu asigur circulaia normal. Metodele de resuscitare sunt variate n funcie de condiiile n care sunt realizate, de la cele mai simple metode manuale pn la cele mai complicate care folosesc aparatur special.

94 Metodele manuale pot fi utilizate n orice condiii chiar de ctre personalul nemedical dar instruit n acest scop. Ele constau n aplicarea unei presiuni asupra toracelui asociat cu ridicri ale membrelor sau bazinului pentru a facilita eliminarea aerului din plmni. Cu rezultate mai bune sunt utilizate metodele gur la gur sau gur la nas care pot fi efectuate direct sau prin intermediul unor mti sau tuburi dup prealabila nlturare a eventualelor obstacole pe cile aeriene superioare. Pentru evitarea astuprii orificiului laringian de ctre limb i a ptrunderii aerului n stomac capul trebuie flectat spre spate concomitent cu fixarea articulaiei temporo-mandibulare. Respiraia artificial trebuie iniiat ct mai repede i continuat pn la reluarea respiraiei spontane. Metodele mecanice disponibile n unitile medicale folosesc dispozitive de pomp care insufl aerul n plmni prin intermediul unor mti sau tuburi introduse n trahee. Ele pot fi acionate manual sau automat fr a depi presiuni de +14 mmHg n inspiraie i 9 mmHg n expiraie pentru a nu perturba buna funcionare a alveolelor i a circulaiei pulmonare. Pentru perioade mai lungi (luni sau chiar ani) corpul pacientului este introdus ntr-un dispozitiv mecanic special cunoscut sub denumirea de plmn de oel n care se realizeaz presiuni alternative de +5 cm i 10 cm ap.

97

BIBLIOGRAFIE

1. Badiu Gh, Papari A. Controlul nervos al functiilor organismului. Constanta: Ed. Fund. A. Saguna; 1995. 2. Berne R, Levy M, Koeppen B, Stanton B. Physiology. N.Y.: C.V. Mosby; 2003. 3. Boron W, Boulpaep E. Medical Physiology. N.Y.: W.B.Saunders Co; 2002. 4. Cristea V, Crisan M. Imunologie fundamentala. Cluj: Ed.Med.Univ.Iuliu Hatieganu; 2004. 5. Fonyo A. Principles of Medical Physiology. Budapest: Medicina Publ.House; 2002. 6. Ganong W. Review of Medical Physiology. N.Y.: McGraw-Hill; 2003. 7. Giurgea N. Fiziologia efortului fizic. Cluj: Casa Cartii de Stiinta; 2001. 8. Guyton A. Textbook of Medical Physiology. N.Y.: W.B.Saunders Co; 2000. 9. Haulica I. Fiziologie umana. Bucuresti: Ed. Medicala; 1996. 10. Ioncica N, Farcas C. Fiziologie - aparat respirator - sange. Constanta: Ovidius University Press; 2002. 11. Levitzky M. Pulmonary Physiology. N.Y.: McGraw-Hill; 1999. 12. Rhoades R, Tanner G. Medical Physiology. N.Y.: Lippincot Williams&Wilkins; 2003. 13. Sabau M. Fiziologie - sangele si respiratia. Targu-Mures: IMF Targu-Mures; 1985. 14. Sabau M. Fiziologia inimii. Targu-Mures: University Press; 1995. 15. Tache S. Fiziologia aparatului respirator. Cluj: Ed. Dacia; 1996.

98

CIP Nr. ...........ELEMENTE DE FIZIOLOGIE Marius Sabu P 96 / format A4 Bibliografie ISBN 973-7665-01-5 I. Marius Sabu Biblioteca Naional a Romniei ................

Tipar: Universitatea de Medicin i Farmacie Trgu-Mure Coperta: MasterDruck Trgu-Mure

2005, University Press Trgu-Mure Director de editur: Prof. Univ. Dr. Alexandru chiopu Coresponden / comenzi: Universitatea de Medicin i Farmacie Trgu-Mure Direcia editurii: Trgu-Mure, str. Ghe. Marinescu nr 38, cod 540130 tel. 0744527700, 0265215551 - 126, fax. 0265210407