Anemia prin deficit de fier si alte anemii hipo-proliferative Eritropoieza normal, inclusiv rspunsul proliferativ ateptat al mduvei eritroide

la anemie, implic: -un aport adecvat de fier -o stimulare corespunztoare cu eritropoietin a mduvei eritroide normale O deficien a unuia din aceste dou componente are drept rezultat apariia unei anemii hipo-proliferative sau prin deficit de fier. Acesta este un mecanism comun i important al bolii n medicina clinic. Anemiile hipo-proliferative se ntlnesc frecvent la bolnavii cu: - deficit de fier - stri inflamatorii acute i cronice - insuficien renal - n hipotiroidia sever i n alte deficite hormonale - leziuni ale mduvei osoase Evaluarea nivelului fierului si modificrile care apar n morfologia eritrocitelor contribuie la diagnosticul diferenial al etiologiei unei stri hipo-proliferative. Tratamentul eficient al anemiilor hipo-proliferative cu fier si cu eritropoietin recombinat depinde de o analiz atent a deficitelor implicate. Fiziopatologia anemiei hipo-proliferative sau prin deficit de fier este n esen o tulburare a controlului eritropoiezei normale. Rspunsul proliferativ al eritronului depinde de aportul de fier si de gravitatea anemiei. Celulele interstiiale peritubulare din rinichi produc eritropoietin, ca urmare a eliberrii reduse de oxigen la nivelul esuturilor. Dac nivelul hemoglobinei scade sub 10 g/dl, nivelul eritropoietinei creste logaritmic, stimulnd proliferarea mduvei osoase i o cretere de cteva ori a produciei de globule roii. Nivelul rspunsului poate fi prevzut, n general, pe baza

manifestrilor clinice. Anemia prin pierdere de snge la un pacient cu rezerve de fier normale si cu mduv osoas sntoas poate s determine o cretere de 2-3 ori a produciei de globule roii ntr-un interval de 7-10 zile. La pacienii care au anemie hemolitic se pot observa niveluri mai mari de producie a globulelor roii, pe msur ce mduva eritroid se dezvolt n cavitatea medular. La pacieni cu anemii hemolitice congenitale i defecte motenite ale sintezei hemoglobinei se observ o cretere de 5-6 ori a nivelului de producie a globulelor roii. Aportul de fier joac un rol cheie n acest proces de producie foarte crescut. Cea mai mare parte a fierului necesar eritropoiezei de baz este reciclat de sistemul reticulo-endotelial din globulele roii mbtrnite. Aceste cantiti de fier sunt transportate n plasm de transferin, o glicoprotein plasmatic capabil s fixeze doi atomi de fier. Majoritatea moleculelor de transferin ncrcate cu fier se fixeaz pe receptori specifici de la suprafaa celulelor eritroide precursoare, fiind apoi internalizate. Fierul este eliberat i complexul transferin-receptor se ntoarce pe suprafaa celular, de unde moleculele de transferin sunt eliberate n circulaie pentru a ncheia ciclul de transport. Celulele eritroide precursoare folosesc fierul eliberat de transferin pentru a sintetiza hemoglobina, cantitile excedentare de fier fiind stocate sub form de feritin.

F ier din alim en tatie m g/zi se absoarbe 1-2 m g/zi 10-20

O cantitate mai mic de fier este ncorporat n alte celule din organism, n special de celulele hepatice parenchimatoase, n vederea ncorporrii n enzimele cu hem i pentru stocare sub forma feritinei. Cantitatea de fier livrat i acceptat de mduva osoas este determinat de civa factori, ce includ: - cantitatea de fier legat de transferin - fluxul sangvin ctre mduva osoas - nivelul depozitelor de fier - numrul de celule eritroide precursoare din mduv - exprimarea receptorilor pentru transferin liberi de pe suprafaa celulelor Numrul de precursori i exprimarea receptorilor liberi de pe suprafaa celular sunt direct influenate de nivelul stimulrii de ctre eritropoietin. In ceea ce privete livrarea, cantitatea de fier disponibil pentru a fi transportat depinde de aportul alimentar de fier, inclusiv cel din sistemul reticulo-endotelial, dependent de rata turnover-ului globulelor roii. In vederea realizrii unui rspuns proliferativ maxim al mduvei osoase trebuie s existe un echilibru ntre asigurarea fierului i stimularea prin eritropoietin. Dac disponibilitile de fier sunt sub nivelul optim, rspunsul proliferativ al mduvei la eritropoietin este inhibat si sinteza normal a hemoglobinei este alterat. Rezultatul este un rspuns hipo-proliferativ al mduvei, iar n situaiile de deficien grav de fier se instaleaz o anemie hipocrom microcitar. Fierul absorbit din alimente si cel recuperat din globulele roii mbtrnite este legat de transferin i transportat la mduva eritroid i la alte esuturi. Transferin ncrcat cu fier se leag de receptorii pentru transferin de la suprafaa celulelor eritroide precursoare i este internalizat. Odat ce fierul este recuperat n vederea producerii de hemoglobina,

complexul transferin-receptor pentru transferin se rentoarce pe suprafaa celulei i transferin este eliberat pentru a completa ciclul. Brbaii pierd pn la l mg de fier pe zi i au depozite de fier sub form de feritin de circa 1000 mg. Femeile pot s piard pn la 2 mg/zi de fier (mai ales prin menstruaie) i au depozite de fier de 100-400 mg. In timp ce anemie feripriv a fost definit tradiional ca anemie microcitar hipocrom secundar unui deficit general de fier, o definiie mai complet a deficienei de fier trebuie s includ conceptele de balan negativ a fierului i de eritropoiez in conditiile deficitului de fier. Prin definiie, epuizarea rezervelor de fier se refer la un dezechilibru ntre nevoile normale, fiziologice, cum sunt cele de cretere corporal, pierderea de snge prin menstruaie i sarcin, si nivelul aportului alimentar de fier. Eritropoieza cu deficit de fier merge un pas mai departe si indic o limitare a produciei de globule roii. Anemie feripriv, cu o morfologie a globulelor roii caracterizat de microcitoz i hipocromie, reflect o perioad ndelungat de balan negativ a fierului i o anemie suficient de grav pentru a stimula producia de globule roii ncrcate prost cu hemoglobina. Incidena fiecreia din aceste situaii clinice ntr-o populaie dat depinde de o serie de factori variabili, ce includ cantitatea i felul aportului alimentar de fier, eficiena absorbiei fierului i incidena strilor patologice care au drept urmare pierderea de fier. Cantitatea de fier care este extras din alimente depinde de tipul de alimente consumate, de aportul caloric cotidian i de capacitatea de absorbie a intestinului subire. Un element-cheie este coninutul n fier heminic al alimentelor. Fierul anorganic este toxic i nu se absoarbe uor.

Fierul heminic este mult mai uor de absorbit dect formele anorganice ale fierului. Persoanele care consum carne inger o cantitate mai mare de mioglobin care conine fier heminic dect vegetarienii. Populaiile care subzist mai ales prin diete bazate pe vegetale i cereale au un handicap suplimentar din punct de vedere al meninerii homeostaziei fierului, deoarece aceste alimente conin compui, cum sunt fosfaii i fitaii, care inhib absorbia fierului. Dimpotriv, acidul ascorbic prezent n citrice poate s faciliteze absorbia fierului. Un brbat adult, care are o alimentaie echilibrat, ce include att carne, ct si produse vegetale, va inger aproximativ 15-20 mg de fier pe zi, n timp ce o femeie adult inger 10-15 mg de fier pe zi. In cazul brbailor, trebuie s se absoarb doar 1-2 mg de fier pe zi, care s nlocuiasc fierul pierdut prin descuamarea tegumentelor si a celulelor din mucoase. Femeia adult, n perioada pre-menopauz, are nevoie s absoarb mai mult fier pentru a compensa pierderile de snge prin menstruaie. Acelai lucru este valabil i pentru persoanele care doneaz frecvent snge. Sugarii, copiii si adolescenii pot avea dificulti n meninerea unui echilibru normal al fierului, din cauza nevoilor mai mari determinate de cretere i a unui aport mult mai mic de fier alimentar. Acelai lucru este valabil i pentru femeile nsrcinate, n cursul ultimelor dou trimestre de sarcin, nevoile cotidiene de fier cresc la 5-6 mg, un nivel care nu se poate realiza dect dac dieta este bogat n fier heminic sau dac femeia primete un supliment de fier. In unele ri se suplimenteaz cu fier alimente cum sunt pinea, produsele de panificaie i cerealele, pentru a preveni instalarea unei balane negative a fierului la populaia-int. Pentru pacienii cu risc crescut (inclusiv adolesceni, femei nsrcinate i donatorii de snge) sunt recomandate polivitamine care conin fier. Absorbia fierului n intestinul subire proximal este un proces bine reglat, potrivit nivelului rezervelor de fier din organism si nevoilor eritropoiezei.

Pe msur ce rezervele de fier ale organismului se epuizeaz, procesul de absorbie devine mai eficient. Pacienii care sufer de anumite tipuri de anemie, n special anemiile caracterizate de o eritropoiez foarte ineficient, au tendina s absoarb cantiti crescute de fier. In unele cazuri, aceasta poate duce la o suprancrcare cu fier i la leziuni tisulare. Distribuia fierului n organism continutul in fier in mg la brbatul adult 80 kg 2500 500 3 600-1000 la femeia adult 60 kg 1700 300 3 0-300

hemoglobina mioglobin/enzime fier din transferin rezerve (depozite) de fier

La barbati 2500 mg Fen hemoglobina. Totui, individul normal poate s reduc mult absorbia de fier n cazul unui aport excesiv de mare de fier alimentar sau din medicamente. Aceasta asigur o marj de siguran considerabil n cazul n care se administreaz suplimente de fier pe perioade ndelungate de timp. Persoanele care sunt expuse la un risc crescut de a absorbi prea mult fier sunt cele care sufer de hemocromatoz idiopatic, o boal ereditar caracterizat de deficiena mecanismului de reglare normal a absorbiei de fier. In acelai fel n care limitele valorilor normale ale hemoglobinei i hematocritului depind de vrst i sex, distribuia fierului din depozitele organismului depinde de vrst, sex i de fierul alimentar. Fierul sechestrat n globulele roii i n esuturi sub form de mioglobin sau ncorporat n enzime este corelat cu masa eritrocitar si dimensiunile corporale ale pacientului.

Nivelul fierului din depozitele reticulo-endoteliale reflect echilibrul dintre aportul de fier alimentar i pierderile de fier. Un brbat adult are 600-1000 mg de fier n depozitele din esutul reticulo-endotelial, n timp ce femeile i adolescenii au n general mai puin de 300 mg de fier n aceste depozite. Copiii mai mici, femeile nsrcinate i femeile care au menstruaii prelungite au doar foarte puin sau nu au fier n depozitele reticuloendoteliale. Exist situaii n care se poate prevedea deficiena de fier. Echilibrul foarte fragil dintre aportul de fier i nevoile naturale nseamn c orice reducere a aportului sau cretere a pierderilor de fier pot duce la deficit. Pierderea cronic a unor cantiti semnificative de snge, indiferent de cauz, poate epuiza rezervele de fier i depi capacitatea de absorbie a fierului din alimente. Pacienii cu tulburri importante de absorbie intestinal pot i ei s prezinte anemie prin deficit de fier, chiar dac aportul de fier alimentar este adecvat. Simptomele i semnele deficitului grav de fier reflect n mare msur gravitatea anemiei pacientului i includ oboseal, reducerea capacitii de efort, paloare. In cazurile n care deficitul de fier este grav i prelungit, pacientul se poate plnge de usturimi la nivelul mucoasei bucale, disfagie si o nmuiere i deformare a unghiilor, care devin concave i care poart numele de coilonichie. Aceste semne nu sunt foarte specifice sau sensibile, diagnosticul deficitului de fier fiind mai ales un diagnostic de laborator. -fierul seric, serum iron SI -capacitatea total legare a fierului, total iron-binding capacity TIBC = de capacitatea liber de legare a fierului -unsaturated iron-binding capacity UIBC Persoanelenormale i pacienii cu anemii hemolitice au o sideremie n limite normale, 50-150 g/dl (9-27 moli/l) i TIBC normal.

Pacienii cu deficit de fier au valori foarte ale sideremiei, cu TIBC mai mici mare de 360 g/dl (64 moli/l). Pacienii cu anemie provocat inflamaieau sideremie sczut TIBC de i redus. Pacienii cu eritropoiez ineficient isuprancrcare cu fier au capaciti cu de legare a fierului complet saturate. Principalele determinri ale fierului care se folosesc pentru diagnosticul clinic sunt: -concentraia seric a fierului (sideremia) -capacitatea de legare a fierului de ctre transferin -nivelul feritinei serice. Alte investigaii utile includ examenul mduvei osoase, obinut prin aspirare sau biopsie, n vederea evalurii rezervelor reticulo-endoteliale de fier i a sideroblatilor, precum i determinarea nivelului de protoporfirin din globulele roii si al receptorilor pentru transferin seric. Este, de asemenea, posibil msurarea turn-over-ului fierului plasmatic i a absorbiei fierului folosind ca trasor fierul radioactiv. Din punct de vedere al cercetrii, astfel de studii au fost foarte importante pentru definirea distribuiei rezervelor de fier i a tipurilor de eritropoiez anormal. Aceste studii nu joac ns un rol semnificativ n diagnosticul clinic. Studiile privitoare la fierul seric Fierul seric (sideremia) reprezint fierul legat de transferin, n timp ce capacitatea total de legare a fierului de ctre transferin transferin iron-binding capacity - TIBC msoar capacitatea total de transport a transferinei. Concentraia normal a fierului seric variaz intre 9- 27 moli/l (50-150 g/dl). Capacitatea total de legare a fierului de ctre transferin variaz ntre 54- 64 moli/l (300-360 g/dl).

Se obinuiete s se calculeze i saturaia procentual a transferinei (care rezult din raportarea fierului seric la capacitatea de legare a fierului de ctre transferin FS - r TIBC = saturaie procentual). O persoan normal are o saturaie procentual de 30-50%. In strile de deficit de fier, nivelul saturaiei este mai mic de 20%. Din punct de vedere clinic, o suprancrcare periculoas cu fier apare atunci cnd saturaia depete 50-60%. Nivelul feritinei serice Fierul este depozitat sub form de feritin sau de hemosiderin. Proteina apoferitin se leag de ionul feros liber, pe care l depoziteaz sub form de ion feric, formnd feritin. Acidul ribonucleic-mesager (ARNm) al apoferitinei este prezent n celul legat de o molecul de protein care inhib transcripia. Prezena fierului liber duce la separarea proteinei de ARNm, la o cretere a transcripiei apoferitinei-ARNm i la o cretere a nivelului proteinei inhibitoare. Atunci cnd feritina este ncorporat n celulele sistemul reticulodin endotelial ea poate fi catabolizat, devenind hemosiderin. Fierul din feritina poate fi extras pentru a servi sinteza hemului, n la timp ce fierul din hemosiderin nu la fel de accesibil pentru este satisfacerea nevoilor metabolice. Feritina din circulaie se gsete n echilibru cu cea din esuturi. Valorile serice se coreleaz cu nivelul depozitelor totale de din fier organism. Valoarea normal a feritinei serice variaz, deci, n funcie de vrsta i sexul persoanei. Brbatul adultprezint concentraii serice ale feritinei care variaz ntre 50-150 g/l, n timp ce majoritatea femeilor adulte niveluri de au feritina seric cuprinse ntre 15-50 g/l. Cnd rezervele de fier ale organismului sunt epuizate, concentraia feritinei serice scade la mai puin de 15 g/l, aceast reducere fiind corelat cu o scdere a sintezei intracelulare de apoferitin, deoarece proteina liber se leagdin nou de ARNm.

Depozitele de fier din mduv Depozitele de fier din celulele sistemului reticulo-endotelial pot fi estimate cu ajutorul coloraiei cu albastru de Prusia a frotiurilor de mduv osoas obinut prin aspirare sau prin biopsie. In mod convenional, depozitele sunt gradate pe o scal de la O la 4+. Dei aceasta nu este o scal cantitativ, gradarea vizual a depozitelor se coreleaz destul de bine cu fierul din feritina i din hemosiderin prezente n celulele reticulo-endoteliale, care este disponibil pentru eritropoiez. In cazul n care exist o suprancrcare cu fier, coloraia pentru fier a frotiului de mduv osoas nu este la fel de fidel ca determinarea nivelului feritinei serice, care reflect i nivelul fierului sechestrat n hepatocite i n alte celule tisulare. Coloraia pentru fier a frotiurilor de mduv ofer informaii cu privire la eliberarea fierului ctre precursorii celulelor eritroide. La un brbat adult normal 50-60% din celulele eritroide precursoare mai mature conin cteva granulaii vizibile de fier feritinic n citoplasm. Acestea reprezint fierul excedentar, care nu este folosit pentru sinteza hemoglobinei. In anumite stri patologice, cum ar fi anemia sideroblastic, numrul i distribuia granulelor de fier din normoblatii medulari sunt anormale. In cazul anemiei cu sideroblasti inelari (sideroblastic), mitocondriile care conin fier formeaz un inel de granule n imediata vecintate a nucleului. Nivelul protoporfirinei eritrocitare Protoporfirina este molecula sintetizat n mitocondrii, creia i se adaug fier pentru a forma hemul. Nivelul protoporfirinei din eritrocite este i el un indicator fidel al eritropoiezei feriprive. Nivelurile mai mari dect cele normale indic o insuficien a disponibilitilor de fier necesare pentru sinteza hemului n precursorii

celulelor eritroide. Determinarea se poate efectua pe volume foarte mici de snge. Valorile normale sunt mai mici de 0,53 moli/l (30 g/dl) de globule roii, n timp ce pacienii cu deficit de fier au valori mai mari de 1,77 moli/l (100 g/dl). Nivelul protoporfirinei crete, de asemenea, la copiii expui la plumb, reflectnd inhibiia hem-sintetazei, enzima necesar pentru formarea hemului. Nivelul seric al receptorului pentru transferina seric se coreleaz cu nivelul proliferrii precursorilor celulelor eritroide i cu aportul adecvat de fier ctre mduva osoas. Nivelul normal, la determinarea prin metoda imunologic, variaz ntre 4-9 g/l. Acest nivel crete rapid la bolnavii cu eritropoiez i/sau mduv proliferativ deficitar n fier, inclusiv strile de eritropoiez ineficient. Stadiile deficitului de fier: -epuizarea rezervelor de fier -eritropoiez deficitar -anemia feripriv Epuizarea rezervelor de fier Aceasta poate fi identificat prin determinarea nivelului feritinei serice i cu metoda de colorare cu albastru de Prusia a frotiurilor de mduv osoas. Un nivel al feritinei mai mic de 20 g/l i prezena depozitelor vizibile de fier de grad 0 -1+ indic existena unor rezerve utilizabile de fier mai mici de 100-300 mg. Att timp ct este nc disponibil o rezerv de fier, fierul seric (sideremia), capacitatea total de legare a fierului de ctre transferina seric i nivelul protoporfirinei din globulele roii se menin n limite normale. Mai mult, pacientul nu este anemic, iar morfologia eritrocitar este normal.

cauzele pierderilor/lipsei de fier epuizarea rezervelor eritropoiez feripriv anemie feripriv

diet deficitar malabsorbie gastrectomie copilrie sarcin malabsorbie sever adolescen pierdere de snge: infestare cu tenie cretere rapid -menstruaii abundente boala sprue pierdere menstrual -donare de snge boli inflamatorii intestinale donare de snge -hemodializ pierdere de snge -hemoragie gastro-hemoragie gastro-intestinal intestinal -sngerare chirurgical -policitemie vera hemoliz intravascular tratat cu flebotomie

Valorile rezervelor de fier rezerve de fier feritina seric, g/l 0 < 300 mg 300-800 mg 800-1000 mg 1-2 g Suprancrcare cu fier < 15 15-30 30-60 60-150 > 150 500 - 1000 coloraii medulare pentru fier 0 urme +1 +2 +3 +4

Eritropoiez cu deficit de fier Aceasta poate fi difereniat pe baza modificrilor concentraiei feritinei serice i a coloraiei frotiurilor medulare, precum i a anomaliilor fierului plasmatic, capacitii totale de legare a fierului de ctre transferina seric i a protoporfirinei din globulele roii. Prin definiie, nu se mai pot vedea depozite de fier n mduv i nivelul feritinei serice scade sub 15 g/l. Fierul seric scade i el la niveluri mai mici de 11 moli/l (60 g/dl), n timp ce transferina seric crete, ceea ce se traduce printro saturare mai mic de 20%. Nivelul protoporfirinei crete peste l ,77 moli/l (100 g/dl) de globule roii. Aceste anomalii ale rezervelor de fier nu se nsoesc nc de modificri ale morforlogiei eritrocitare. Exist totui un deficit al capacitii proliferative a mduvei osoase, ceea ce se reflect sub forma unei anemii normocitare normocrome uoare, cu un nivel al hemoglobinei cuprins ntre 10-12 g/dl. Studiile de laborator privitoare la evoluia deficitului de fier Valorile TIBC, feritinei serice, depozitelor medulare de fier sunt sensibile la epuizarea iniial a rezervelor de fier. Eritropoiez deficitar este diagnosticat prin anomaliile suplimentare ale sideremiei, procentul saturaiei transferinei, tipul de sideroblasti medulari i nivelul protoporfirinei din globulele roii. In fine, pacienii cu anemia feripriv prezint toate aceste anomalii, la care se adaug o anemie caracterizat de microcitoz i hipocromie. Anemia prin deficit de fier (anemia feripriv) Aceast form de anemie este recunoscut ca o combinaie ntre aportul insuficient de fier i o morfologie eritrocitar caracterizat de microcitoz i hipocromie. Nivelul fierului seric atinge niveluri foarte sczute <4 moli/l (<30 g/dl), n timp ce capacitatea total de legare a fierului de ctre transferin crete, ceea ce se reflect ntr-o saturare procentual mai mic de 10%. Nivelul feritinei este constant sub 15 g/l.

Din momentul n care nivelul hemoglobinei pacientului scade sub 10-11 g/dl ncep s intre n circulaie eritrocite slab ncrcate cu hemoglobina. Dac anemia este de severitate moderat, globulele roii tind s fie microcitare, dar nu sunt hipocrome. La un nivel i mai sczut al hemoglobinei att microcitoz, ct si hipocromia sunt mai pronunate. Producia de globule roii devine tot mai ineficient i anizocitoza i poikilocitoza se manifest n msur tot mai mare. In cazul anemiilor feriprive deosebit de grave, se pot observa globule roii n form de trabuc sau de creion. In mod obinuit, n cazul deficitului de fier nu se observ globule roii n int. Dac astfel de celule sunt prezente, aceasta sugereaz un defect al sintezei lanurilor de globin, respectiv diagnosticul de talasemie. Astfel de celule n int pot fi vzute i n prezena unor boli hepatice. Diagnosticul diferenial al unei anemii prin deficit de fier se face doar cu puine alte boli. Att -, ct i -talasemia sunt asociate cu microcitoz, hipocromie i anemie de severitate diferit. Rasa i antecedentele heredo-colaterale ale pacientului pot s constituie indicii cu privire la diagnosticul talasemiei. Cu toate acestea, nu se poate exclude posibilitatea unui deficit de fier, fie izolat, fie n combinaie cu un defect de sintez a globinei. Din acest motiv, este important s se fac un studiu de laborator ct mai complet, un astfel de studiu permind un diagnostic precis al cauzei microcitozei i hipocromiei, fie c este vorba de un defect izolat sau combinat. Aspectele morfologice care sugereaz diagnosticul de talasemie includ prezena celulelor n int, o distribuie normal a diametrelor globulelor roii, care indic o microcitoz uniform, i o microcitoz/hipocromie disproporionat n raport cu gravitatea anemiei. In acest din urm caz, la pacienii cu talasemie minor, se constat

microcitoz (volum mediu eritrocitar VEM < 75-80 ), cu un nivel de hemoglobina peste 130-140 g/l (13-14 g/dl), un aspect complet diferit de cel al deficitului de fier, n care, naintea apariiei microcitozei, trebuie s se manifeste un grad moderat sau sever de anemie. Orice incertitudine n privina diagnosticului este, de obicei, rezolvat prin determinarea cantitii de fier si analiza tipului de hemoglobina cu ajutorul electroforezei. In afar de cazul n care deficitul de fier este o complicaie a bolii, pacienii cu -talasemie minor au depozite de fier normale sau crescute. Ei au, de asemenea, o sideremie normal, o cretere a nivelului hemoglobinei A2 i a capacitii totale de legare a fierului de ctre transferin. In cazul deficitului de fier asociat, nivelul hemoglobinei A2 poate fi normal. Problema de diagnostic cea mai frecvent este confuzia posibil ntre deficitul de fier i o blocare a eliberrii fierului din sistemul reticuloendotelial ctre celulele precursoare eritroide, din cauza unei inflamaii (anemia din bolile cronice). Citokinele inflamatorii, inclusiv factorul de necroz tumoral - (TNF), interleukina l (IL-1), interferonul- i interferonul- , pot s suprime aprovizionarea cu fier a mduvei osoase, secreia de eritropoietin, proliferarea precursorilor celulelor eritroide. La bolnavii cu anemii inflamatorii scad att fierul seric, ct i nivelul transferinei serice. Saturaia procentual a transferinei scade, n general, la un nivel cuprins ntre 10-20%. La pacienii cu anemii de severitate moderat i un nivel al hemoglobinei de 8-10 g/dl, aceast deficien de fier poate s determine o anemie microcitar i hipocrom uoar, ceea ce va contribui la confuzia n stabilirea diagnosticului. Un studiu complet al disponibilitilor de fier ar trebui s poat face o difereniere ntre cele dou afeciuni. Pacienii cu anemie inflamatorie prezint n mod tipic o scdere a fierului seric, o scdere a transferinei, un nivel normal sau crescut de feritin seric, iar n cazul n care se efectueaz un studiu medular se

constat prezena unor rezerve normale sau crescute de fier, asociate cu morfologie medular caracteristic hipoplazic. De asemenea, determinarea receptorului pentru transferin seric poate s fac diferenierea ntre cele dou afeciuni. Nivelul receptorilor pentru transferin nu crete n cazul inflamaiilor, spre deosebire de creterea de 2-4 ori care se ntlnete n deficitul adevrat de fier. Pacienii care au un defect al funciei mitocondriale ce determin anemie sideroblastic pot s prezinte, i ei, o anemie microcitar i hipocrom. Anemia sideroblastic ereditar este o boal rar, care debuteaz n copilrie, fiind transmis prin cromozomul X sau motenit autosomal. Morfologia globulelor roii este n mod caracteristic de tip dimorf, iar determinarea rezervelor de fier permite s se fac fr dificultate deosebirea de anemia prin deficit de fier. Pacienii care au anemie sideroblastic dobndit cu sideroblasti inelari, prezint n mod caracteristic o acumulare excesiva de fier, chiar pn la suprancrcare tisular cu fier. Morfologia globulelor roii la aceti bolnavi poate fi variabil, n timp ce morfologia medular demonstreaz prezena patognomonic a sideroblatilor inelari. La copii, intoxicaia saturnin (cu plumb) poate produce o anemie cu deficit de formare a hemoglobinei i cu sideroblati inelari. Intoxicaia cu plumb face ca diagnosticul deficitului de fier s fie mai dificil la copil, deoarece inhibiia sintetazei mitocondriale a hemului de ctre plumb are ca rezultat un nivel foarte nalt de protoporfirin eritrocitar. Acest lucru trebuie amintit ori de cte ori se folosete determinarea protoporfirinei eritrocitare ca screening pentru depistarea cazurilor de eritropoiez cu deficit de fier. TRATAMENT Tratamentul pacientului cu anemie feripriv va fi determinat de etiologia deficitului i de gravitatea anemiei. Capacitatea pacientului de a tolera preparatele de fier administrate pe

cale oral este, de asemenea, un factor. Dozele mari de fier administrat oral au ca rezultat efecte secundare gastro-intestinale semnificative, ceea ce poate s scad compliana pacientului i s mpiedice o recuperare complet i rapid. Situaiile n care un echilibru negativ al fierului este determinat de necesiti fiziologice crescute sunt rareori corectate prin suplimentarea cu fier a dietei. Tratamentul deficitului de fier secundar malabsorbiei sau pierderii de snge necesit un diagnostic precis i un control eficace al strii patologice primare. Pierderea continu de snge poate s depeasc cu uurin capacitatea terapiei cu fier de a restabili rezervele de fier. La pacienii cu malabsorbie gastro-intestinal, tratamentul cu fier administrat pe cale oral nu va avea efect. Rspunsul la terapia cu fier mai depinde i de nivelul rspunsului eritropoietinei i de starea de sntate a mduvei eritroide. Pacienii care au o boal inflamatorie, cu afeciuni renale n stadiul terminal sau la care mduva eritroid este afectat vor avea un rspuns suboptimal la tratament. In fiecare din aceste situaii, clinicianul va trebui s fac o alegere ntre administrarea judicioas a tratamentului oral sau parenteral cu fier si a transfuziilor de globule roii. Dac rspunsul la tratamentul cu fier este ntrziat sau inadecvat este nevoie s se fac o reevaluare atent a cazului, pentru a cuta un deficit de absorbie a fierului, existena unei boli inflamatorii, o sngerare continu. Cu toate c diferitele preparate conin cantiti diferite de fier sub form feroas, toate se absorb cu uurin i sunt, din acest motiv, foarte eficiente pentru tratamentul anemiei prin deficit de fier.

Pe pia se mai gsesc i o serie de alte forme de compui cu fier, dintre care unele conin substane care cresc absorbia", cum ar fi unii aminoacizi i acidul ascorbic. Alte forme sunt prezentate ca preparate cu eliberare ntrziat", care prelungesc absorbia fierului pe o perioad de cteva ore. Toate aceste preparate sunt mai scumpe, iar, pe de alt parte, ncercrile de a stimula absorbia pot crete efectele secundare gastrointestinale. Pentru a maximiza rspunsul la administrarea de fier la un pacient adult cu o anemie feripriv moderat sau sever trebuie s se administreze pe cale oral un preparat standard de fier, cum este sulfatul feros, sub form de tablete sau sirop. Preparatul, sub form de tablete care conin 325 mg, sau de sirop care conine 300 mg de fier n 5 ml, se va administra de 3-4 ori pe zi, ntre mese. Pacienii care sufer de aclorhidrie sau care au suferit intervenii chirurgicale pe stomac trebuie s fie tratai cu sirop, deoarece ndeprtarea nveliului tabletelor depinde de prezena unei aciditi gastrice normale. Administrarea unei a patra doze de fier nainte de culcare va contribui la eliberarea de fier ctre mduva osoas n timpul nopii, meninnd rspunsul proliferativ al acesteia. Trei sau patru tablete de sulfat feros ar trebui s asigure 200-250 mg de fier elementar pe zi, sau 2-3 mg/kg de greutate corporal la un adult de talie medie. Pacientul cu deficit de fier va absorbi 40-60 mg de fier din aceast cantitate, ceea ce poate asigura un nivel de producie al globulelor roii de pn la trei ori mai mare dect cel normal la un pacient cu o mduv eritroid normal i un rspuns complet al eritropoietinei la anemie.

Pe msur ce va crete nivelul hemoglobinei, absorbia fierului scade, indiferent de cantitatea de fier care se administreaz oral. De aceea, se poate reduce doza administrat odat cu creterea hemoglobinei la un nivel de peste 11-12 g/dl. Aceasta va contribui la asigurarea complianei pacientului, dat fiind c tratamentul trebuie s continue timp de cteva luni. Mai mult de 25% din pacieni prezint tulburri gastro-intestinale, manifestate sub form de dureri abdominale, grea, vomismente, constipaie sau diaree, atunci cnd se administreaz tratamentul complet cu 3-4 tablete de fier pe zi. Situaia se amelioreaz dac se folosesc doze mai mici, dei unii pacieni suport cu dificultate chiar 1-2 tablete pe zi. Aceasta poate constitui un obstacol semnificativ la tratament, mai ales cnd este nevoie s se refac rezervele normale de fier. La un adult normal, este nevoie de suplimentare cu fier timp de minimum 6 luni pentru a reconstitui depozitele de fier din sistemul reticuloendotelial. In mod obinuit, numrul de reticulocite crete dup 3-4 zile de la instaurarea tratamentului i atinge un vrf n circa 10 zile. Dac nu apare un rspuns, pot exista cteva explicaii: non-compliana pacientului (un fapt obinuit), sau o absorbie anormal a fierului (rareori), o pierdere persistent de snge, care depete aportul de fier, un diagnostic incorect sau un factor suplimentar, cum ar fi inflamaia cronic sau leziunile medulare. In oricare din primele trei situaii, poate fi necesar, printre altele, s se creasc aportul de fier cu un preparat administrat parenteral. La pacienii care nu pot tolera fierul administrat pe cale oral sau care au malabsorbie gastro-intestinal, fierul se poate administra pe cale parenteral. De asemenea, se folosete administrarea parenteral de fier pentru tratamentul pacienilor care primesc eritropoietin recombinant, pentru a se asigura un aport adecvat de fier care s permit proliferarea precursorilor celulelor eritroide.

Fierul injectabil se prezint sub forma unui compus de hidroxid de fier i dextran, fiind comercializat ca fier-dextran injectabil, InFeD (Schein). Exist dou preparate: unul care conine 0,5% fenol, doar pentru injecii intramusculare, i un al doilea, lipsit de fenol, care se poate folosi att pentru injectare intramuscular, ct si intravenoas. Compusul care conine fenol nu se va folosi niciodat pentru administrare intravenoas, deoarece poate produce flebit. Cantiti mici de fier-dextran pot fi administrate prin injectare intramuscular dar trebuie evitat hiperpigmentarea tegumentelor. Traseul injeciei trebuie s aib form de Z i nu se va injecta mai mult de 2 ml (100 mg) de soluie cu fier n fiecare fes. Pentru tratamentul anemie feriprive metoda de preferat este administrarea ntr-o singur doz intravenoas a ntregii cantiti necesare pentru corectarea deficitului de fier. Cantitatea de fier necesar se calculeaz dup urmtoarea formul: Greutatea corporal n kg x 2,3 x (15 - Hg pacientului n g/dl) + 500-1000 mg (pentru rezerve) = doza total n mg Cnd se administreaz fier-dextran pe cale intravenoas, trebuie s se prevad i s se ia msuri pentru evitarea unei reacii de tip anafilactic imediat. Dac pacientul are n antecedente reacii la administrarea de fierdextran, fie o reacie anafilactic imediat sau o reacie de tip boal a serului tardiv, nsoit de stare general proast, febr, erupie cutanat, artralgii, adenopatie se va evita o alt expunere la tratamentul cu fier-dextran. Dac fier-dextranul se administreaz pe cale intravenoas ntr-o singur doz mare este de preferat ca aceasta s fie diluat n 100-250 ml de ser fiziologic i perfuzarea s se fac lent (n 30-90 de minute). La nceputul perfuzrii se va folosi o doz-test (sub 0,5 ml) din soluia de fier-dextran care se administreaz pe o perioad de 5-10 minute, observnd pacientul pentru apariia unor semne ca dispnee,

dureri toracice, prurit sau dureri lombare. Se va controla tensiunea arterial att n cursul administrrii dozeitest, ct i n timpul perfuziei.

Dac pacientul manifest semne de hipotensiune, administrarea preparatului va fi imediat oprit. Pacienii sub dializ, la care se face timp ndelungat tratament cu eritropoietin, pot avea nevoie de injecii repetate cu fier-dextran pentru a face fa nevoilor de fier. In acest scop, se administreaz n fiecare lun 100-200 mg de fier-dextran pe cale intravenoas, pentru a se preveni deficitul de fier i a se asigura un aport constant de fier pentru mduva eritroid. Alte anemii hipo-proliferative Anemiile hipo-proliferative se observ n mod obinuit la pacienii cu: - deficit de fier - stri inflamatorii acute i cronice - insuficien renal - n hipotiroidia sever i n alte deficite hormonale - leziuni ale mduvei osoase In fiecare caz, insuficiena rspunsului proliferaiv al mduvei osoase are drept principal cauz o sintez inadecvat de eritropoietin n raport cu gradul anemiei. In cazul bolilor inflamatorii acute i cronice intervin i inhibarea eliberrii fierului i a proliferrii precusorilor celulelor eritroide. Cu toate acestea, anemiile din inflamaii cronice (anemia din bolile cronice) si bolile renale pot fi, de obicei, corectate prin tratament cu eritropoietin recombinat, dac sunt disponibile rezerve

adecvate de fier. Aceste fapte sprijin conceptul c factorul cel mai important este deficiena de producie a eritropoietinei. Anemiile din bolile inflamatorii Anemia asociat cu infeciile acute i cu bolile inflamatorii cronice are drept cauz eliberarea citokinelor inflamatorii. TNF, IL-1, IFN , IFN i neopterina au efecte de supresie a eritropoiezei. TNF i IFN sunt mediatori la bolnavii cu infecii bacteriene i neoplasme, n timp ce IL-1 i IFN sunt implicate la bolnavii cu boli inflamatorii cronice (anemia din bolile cronice). In ambele cazuri, aceste citokine sunt capabile s inhibe -eliberarea fierului din celulele reticulo-endoteliale -eliberarea eritropoietinei din rinichi -capacitatea de proliferare a precursorilor celulelor eritroide Impactul lor este rapid i dramatic, n cazul infeciilor bacteriene acute, se poate produce o anemie uoar cu hemo globina de10-12 g/L n numai 24-48 de ore. Scderea iniial a hemoglobinei este rezultatul unei hemolize autolimitate, n cadrul creia cele mai vrstnice globule roii sunt rapid ndeprtate din circulaie de sistemul reticulo- endotelial. Persistena anemiei n urmtoarele zile sau sptmni reflect suprimarea eritropoiezei de ctre citokine. In cazul bolilor inflamatorii cronice , natura bolii primare este cea care tinde s determine severitatea i tipul anemiei. In timp ce majoritatea pacienilor prezint o anemie normocrom i normocitar, unii par s prezinte un deficit mai important de fier i vor prezenta microcitoz i hipocromie moderate. Pacienii cu LES grav i cu AR pot s prezinte o hemoliz mai sever, secundar prezenei auto-anticorpilor, i o inhibiie a granulocitopoiezei, determinat de citokine i de limfocitele T (sindrom Felty).

Semne clinice i de laborator Anemia inflamatorie asociat cu infecii acute este, n general, de intensitate mic sau moderat i din acest motiv este asimptomatic. Cu toate acestea, n cazul pacienilor mai vrstnici, o anemie modest poate s determine simptome i semne de boal cardiovascular. De obicei, diagnosticul se stabilete cu ocazia unui examen de rutin al sngelui, cnd se descoper prezena unei anemii normocitare i normocrome cu Hb 10-12 g/dl, cu un indice reticulocitar < 2. Profilul eritropoietic complet, care difereniaz aceast anemie de cea prin deficit de fier (anemie feripriv), de anemia din bolile renale sau de o afeciune hipometabolice. Studiile de metabolism al fierului sunt elementul cheie al diagnosticului. Acestea arat: - un nivel al fierului seric (seric iron - SI) < 9 moli/l (50 g/dl) -o capacitate total a transferinei serice TIBC < 54 moli/l (300 g/dl) -o saturaie procentual de 10-20%. Aceast scdere caracteristic a fierului seric si a TIBC se nsoete de o cretere a nivelului feritinei serice. In cazul unui brbat adult, feritina seric va atinge un nivel de 150-350 g/l, n timp ce la femei se va observa o cretere mai puin impresionant, din cauza nivelului bazal sczut de feritin al acestora. Acest model este clar diferit de cel prezent n alte anemii hipoproliferative. Dac nu exist o determinare a nivelului feritinei sau dac exist confuzii n legtur cu situaia rezervelor de fier ale pacientului, se poate efectua un studiu al mduvei osoase, pentru a pune n eviden prezena depozitelor de fier n celulele reticulo-endoteliale. Un pacient cu anemie prin deficit de fier nu prezint astfel de

depozite, n timp ce pacienii cu bolilor inflamatorii au depozite normale sau crescute. Mai mult, n cazul bolilor inflamatorii cronice, n interiorul celulelor reticulo-endoteliale se formeaz granule voluminoase de hemosiderin. Msurarea direct a citokinelor inflamatorii, a eritropoietinei-serice i a nivelurilor receptorilor pentru transferina seric, dei sunt fezabile, nu sunt necesare pentru diagnosticul clinic i diferenial al anemiei inflamatorii. O excepie o constituie evaluarea anemiei la pacienii cu SIDA. Pe msur ce boala progreseaz, aceti pacieni fac o anemie hipoproliferativ de intensitate moderat sau sever, din cauza infeciilor care complic evoluia i/sau a deteriorrii mduvei osoase, legate de efectele virusului imunodeficienei dobndite la om sau a toxicitii medicamentelor. Se poate bnui deteriorarea mduvei osoase cnd apare pancitopenie marcat. Cu toate acestea, msurarea nivelului eritropoietinei serice poate s ajute la diferenierea deteriorrii medulare de anemia inflamatorie. Un nivel redus de eritropoietin sugereaz o component inflamatorie semnificativ a anemiei. Acest tip de pacient va rspunde la tratamentul cu eritropoietin recombinat. Anemia din bolile renale Bolile renale cu insuficien renal progresiv sunt aproape totdeauna nsoite de o anemie hipo-proliferativ moderat sau sever. In general, severitatea anemiei se coreleaz cu gravitatea insuficienei renale. Pe msur ce concentraia sangvin a ureei se apropie de 36 mmoli/l (100 mg/dl) i creatinina depete 265-442 moli/l (3-5 mg/dl), hemoglobina scade sub 7 g/dl. Aceasta reflect o combinaie ntre scderea semnificativ a duratei de via a globulelor roii circulante, secundar uremiei, i un rspuns insuficient al produciei de eritropoietin, din cauza leziunilor renale.

Exist IRA n care pierderea funciei renale nu se coreleaz cu rspunsul eritropoietinei. Astfel, pacienii cu sindrom hemolitic-uremic prezint o cretere marcat a produciei de globule roii, ca reacie la hemoliz, n ciuda unei insuficiene renale suficient de importante pentru a necesita dializ. Boala polichistic a rinichiului este o alt situaie n care producia de eritropoietin poate s continue, n ciuda unei insuficiene renale progresive. Spre deosebire de aceste situaii, pacienii cu DZ pot s prezinte o anemie mai grav dect s-ar putea presupune pe baza valorilor ureei i a creatininei sanguine, ceea ce sugereaz instalarea precoce a unui deficit de eritropoietin. Semne clinice i de laborator n mod similar cu alte anemii hipoproliferative, anemia din bolile renale este caracterizat de normocitoz i normocromie, asociate unui indice de producie reticulocitar sczut. Morfologia globulelor roii nu ofer indicaii diagnostice. Excepia la aceast regul este apariia celulelor cu epi" (echinocite), observat n bolile hepatice, i a globulelor roii fragmentate la pacienii cu sindrome vasculitice, mai ales sindromele hemolitice-uremice i purpura trombotic trombocitopenic. Studiile metabolismului fierului ofer cheia diagnosticului i a tratamentului cu succes al pacientului cu boala renale i anemie. Anemia exam de lab: -sideremia, fierul seric, FS, serum iron, SI 50-150 g/dl (9-27 moli/l) -CTLF = TIBC -capacitatea total legare a fierului de = total iron-binding capacity = capacitatea liber de legare a fierului

300-360 g/dl (54- 64 moli/l) -unsaturated iron-binding capacity UIBC -CS saturaie procentual 30-50% -feritina-s femei adulte 15-50 g/l barbati 50- 50 g/l 1 -HLG -reticulocite -frotiu eritrocitar (morfologia eritrocitara) -ELFO Hg -examenul (frotiul) maduvei osoase: -rezervelor reticulo-endoteliale de fier = depozitele vizibile de fier = depozitele medulare de fier -sideroblatilor -protoporfirin din globulele roi =protoporfirina eritrocitara libera PEL 30 g/dl (0,53 moli/l) -receptori pentru transferin seric 4-9 g/l deficit de fier sideremie TIBC > 360 g/dl (64 moli/l) CS < 20% feritina-s < 15 g/l frotiul maduvei osoase: -rezerve de fier - absent -PEL > 100 g/dl (1,77 moli/l) -receptori pentru transferin seric x 2-4 epuizarea rezervelor de fier sideremia - N TIBC - N feritina-s < 20 g/l

Hg, Ht N frotiu - N PEL - N depozitelor vizibile de fier 0 -1+ eritropoiez cu deficit de fier sideremia < 60 g/dl (11 moli/l) CS < 20% feritina-s < 15 g/l Hg 10-12 g/dl frotiu - N PEL > 100 g/dl (l ,77 moli/l) anemia feripriv sideremia < 30 g/dl (4 moli/l) CS < 10% feritina-s < 15 g/l Hg 10-11 g/dl frotiu: -anemia moderata: microcitoza -anemia severa: microcitoza si hipocromie -anizocitoza, polikilocitoza -anemia grava: hematii in forma de trabuc sau creion PEL > 100 g/dl (l ,77 moli/l) anemia din boli inflamotorii cronice sideremie < 50 g/dl (9 moli/l) TIBC < 300 g/dl (54 moli/l) CS 10-20% feritina-s N, -la barbati va atinge un nivel de 150-350 g/l - la femei se va observa o cretere mai puin impresionant, din cauza nivelului bazal sczut de feritin al acestora frotiu: -in timp ce majoritatea pacienilor prezint o anemie normocrom i normocitar, unii par s prezinte un deficit mai important de fier i vor prezenta microcitoz i

hipocromie moderate: la pacienii cu anemii de severitate moderat i un nivel al hemoglobinei de 8-10 g/dl, aceast deficien de fier poate s determine o anemie microcitar i hipocrom uoar indice reticulocitar < 2 frotiul maduvei osoase: -rezerve de fier N, Un pacient cu anemie prin deficit de fier nu prezint astfel de depozite, n timp ce pacienii cu bolilor inflamatorii au depozite normale sau crescute. Mai mult, n cazul bolilor inflamatorii cronice, n interiorul celulelor reticulo-endoteliale se formeaz granule voluminoase de hemosiderin -morfologie medular caracteristic hipoplazic -receptori pentru transferin seric - N eritropoiez ineficient capacit tea de legare a fierului complet saturata a receptori pentru transferin seric anemiei sideroblastic frotiu: microcitoza si hipocromie -anemia sideroblastic - ereditar - morfologia globulelor roii este n mod caracteristic de tip dimorf - dobindita morfologia eritrocitelor variabila frotiul maduvei osoase: -depozitele medulare de fier: suprancrcare tisular cu fier - anemiei sideroblastic dobindita - prezena patognomonic a sideroblatilor inelari -numrul i distribuia granulelor de fier din normoblatii medulari sunt anormale -mitocondriile care conin fier formeaz un inel de granule n imediata vecintate a nucleului copiii expui la plumb PEL

sideroblatilor inelari suprancrcare cu fier, hemocromatoza -capacitateade legare a fierului complet saturata CS > 50-60% -in aceasta situatie coloraia pentru fier a frotiului de mduv osoas nu este la fel de fidel ca determinarea nivelului feritinei serice, care reflect i nivelul fierului sechestrat n hepatocite i n alte celule tisulare A HL sideremie normal TIBC normal talasemie sideremie - -talasemie minor: - N TIBC - -talasemie minor: frotiu: -microcitoza (in talasemie minora VEM < 75-80 pt Hg 13-14) -o distribuie normal a diametrelor globulelor roii, care indic o microcitoz uniform -hipocromie -hematii in tinta -microcitoz/hipocromie disproporionat n raport cu gravitatea anemiei ELFO Hg - Hg A2 depozitele vizibile de fier -talasemie minor: N, -talasemie minor + deficit de fier: ELFO Hg - Hg A2 -N

Diagnosticul anemiei microcitare investigaii sideremie TIBC saturaie (%) feritin ( g/l) frotiu tipul de Hg anemie feripriv scazuta crescut < 10 < 15 micro/hipo normal talasemie normal/crescut normal 30-80 50 - 300 micro/hipo celule-int anormal anemie sideroblastic normal sau crescut normal 30-80 50 - 300 variabila normal

Diagnosticul anemiilor hipo-proliferative investigaii sideremie TIBC saturaie (%) feritin seric anemie morfologie MCV rezerve de fier deficit de fier stri hipometabolice sub 30 sub 50 normal normal peste 360 sub 300 normal normal sub 10 10-20 normal normal sub 15 30 200 115-150 normal uoar - grav uoar uoar grav uoar normo-microcitar normocitar normocitar normocitar 70-90 80-90 90 90 0 2-4+ 1-4+ normal inflamatie boli renale