atofisiologi Demam. Demam akan berkembang jika termostat bergeser ke posisi lebih tinggi.

Ketika suhu tubuh meninggi, kulit secara paradoks menjadi dingin. Pergeseran akan menyebabkan gemetaran. Hal ini terjadi karena tubuh kita menganggap suhu lingkungan diterjemahkan sebagai dingin karena kejadiannya begitu mendadak. Sitokin-sitokin seperti IL-1, IL-6 dan TNF merupakan mediator reaksi terjadinya demam. Sitokin ini dihasilkan oleh leukosit dan jenis sel lainnya sewaktu merespon infeksi atau reaksi-reaksi imunologis dan toksit yang dilepaskan dalam sirkulasi. Patofisologi demam ini lebih lengkapnya dapat Anda baca pada tautan (link) situs yang berada di bawah bintang bagian bawah kiri postingan ini. Kata kunci yang banyak dicari di google tentang patofisiologi demam adalah patofisiologi demam tifoid, patofisiologi demam berdarah dengue, patofisiologi demam malaria, patofisiologi demam pada anak, patofisiologi demam rematik.

Sumber: Patofisiologi Demam http://id.shvoong.com/medicine-andhealth/epidemiology-public-health/2018283-patofisiologi-demam/#ixzz1JITJiTqK

ENDAHULUAN Demam adalah keadaan di mana terjadi kenaikan suhu tubuh hingga 38oC atau lebih. Ada juga yang mengambil batasan lebih 37,8oC sedangkan bila suhu tubuh lebih dari 40oC disebut demam tinggi (hiperpireksia) dan bila suhu tubuh kurang dari 36oC disebut hipotermi. Sejak dahulu demam merupakan suatu petanda adanya gangguan kesehatan, sehingga pada anak sebanyak 10-15 % demam merupakan alasan orang tua untuk membawa anak ke dokter. Bahkan sering orang tua menyamakan tingginya demam dengan beratnya penyakit. Perlu diketahui bahwa demam hanyalah suatu keluhan dan bukan suatu diagnosis. Sebagai sutu keluhan demam merupakan keluhan kedua terbanyak

setelah keluhan nyeri., jadi merupakan suatu hal yang sangat penting untuk diketahui lebih banyak tentang demam. Demam umumnya tidak berbahaya tetapi bila demam tinggi dapat membahayakan anak. Pengobatan demam tidak selalu menyenangkan, efektif dan berguna malahan mungkin berbahaya. Untuk menurunkan demam dapat digunakan cara fisik dan pemberian antipiretik. Pengobatan yang rasionil memerlukan pengertian yang baik tentang mekanisme pengaturan suhu tubuh, penyebab demam serta pengetahuan tentang cara pengobatan yang dapat menurunkan suhu tubuh. Pengobatan yang ditujukan terhadap penyakit yang menyebabkan demam tersebut tentu saja tetap merupakan prioritas utama. PENYEBAB DEMAM Demam terjadi bila pembentukan panas melebihi pengeluaran panas., dan hampir selalu diidentikkan dengan terjadi infeksi padahal cukup banyak keadaan yang dapat menimbulkan demam. Demam yang berhubungan dengan infeksi kurang lebih hanya 29 - 52%, sedangkan 11-20 % berhubungan dengan penyakit kolagen, 6 - 8 % dengan keganasan, 4 % dengan penyakit metabolik dan 11 - 12 % dengan penyakit lain. Penyakit infeksi yang terbanyak menimbulkan demam adalah infeksi saluran napas akut (ISPA), demam berdarah dengue dan demam tifoid serta malaria (pada daerah endemis). Demam yang terjadi tiba-tiba dan sangat tinggi biasanya disebabkan oleh virus. PATOFISIOLOGI DEMAM Manusia adalah makhluk yang dapat mempertahankan suhu tubuhnya walaupun suhu disekitarnya berubah artinya suhu tubuh relatif tetap sekitar 37o C . Pengaturan suhu

tubuh ada di susunan saraf pusat yaitu "set-point" hipotalamus dimana terjadi keseimbangan antara pembentukan dan pengeluaran panas. Di tempat dingin pembentukan panas bertambah dan pengeluaran panas berkurang. Sebaliknya di tempat panas, pengeluaran panas akan ditingkatkan . Demam terjadi sebagai respon tubuh terhadap peningkatan set-point, tetapi ada peninggian suhu tubuh karena pembentukan panas berlebihan tetapi tidak disertai peningkatan set-point seperti pada penderita gondok atau keracunan aspirin. Infeksi menimbulkan demam karena endotoksin bakteri merangsang sel lekosit (PMN) membuat pirogen endogen (PE) yang bekerja di hipotalamus membentuk prostaglandin yang akan meningkatkan set-point. Demam yang terjadi pada keganasan, infeksi virus, penyakit darah, kolagen, gangguan metabolik, alergi, juga disebabkan pelepasan PE, tetapi sumber PE bukan sel PMN. GAMBARAN KLINIK Ada beberapa hal yang dapat terjadi akibat demam itu sendiri: peningkatan denyut jantung, curah jantung

malaise, perasaan tidak enak, kurang nafsu makan, tidak bisa tidur dan gelisah, kejang. pengeluaran panas melalui paru dan kulit berupa napas cepat dan berkeringat banyak kekurangan cairan dan elektrolit (dehidrasi).

Kerusakan jaringan biasanya terjadi bila suhu lebih tinggi dari 41,1oC. Jaringan yang paling mudah terkena ialah susunan saraf pusat (otak)

dan otot. Kerusakan otak bersifat menetap dan bila batang otak rusak, termostat hipotalamus dapat terganggu dan dapat terjadi panas sentral yang tidak bisa diatasi dengan obat penurun panas (antipiretik) berupa koma, kejang, kelumpuhan dan udem otak. Terdapat perbedaan tingginya demam antara bayi kecil dan anak disebabkan karena kemampuan meningkatkan set-point, dimana bayi berumur kurang dari 3 bulan jarang suhu tubuh sampai lebih dari 40oC. Bayi berumur kurang dari 2 bulan lebih sering menunjukkan demam minimal atau tidak demam sama sekali pada saat menderita infeksi. PENGUKURAN SUHU Pengambilan suhu sebaiknya diukur dengan termometer.dan dilakukan di ketiak, mulut atau dubur. Tetapi ibu-ibu dapat menentukan suhu tubuh secara subjektif dengan perabaan yang secara rutin dan biasanya hampir selalu benar. Pada anak suhu dari dubur merupakan standar dan lebih dipercaya, karena ada perbedaan kurang lebih 0,5-1oC dibandingkan suhu ketiak atau suhu mulut. Pada anak sebaiknya dilakukan pengukuran suhu dubur dengan meletakkan termometer sedalam 2-3 cm dan bokong dijepit agar tertutup selama 3-5 menit atau sampai air raksa tidak naik lagi dan anak tetap dijaga agar termometer tetap pada tempatnya. Ada beberapa hal yang perlu diperhatikan waktu pengambilan suhu, misalnya jangan sehabis makan atau melakukan aktivitas, tetapi sebaiknya dalam keadaan istirahat, oleh karena pembentukan panas oleh tubuh merupakan hasil metabolisme tubuh. PENDEKATAN DIAGNOSTIK

Informasi orang tua/ pengasuh anak sangat penting untuk dikembangkan. Anak yang menangis pada saat telinga disentuh mungkin menunjukkan infeksi telinga atau anak yang menutup mulutnya erat-erat ketika diberi makan mungkin merasa sakit di sekitar mulutnya. Pengamatan yang cermat menempati peranan penting dalam pemeriksaan anak, mungkin anak tidak perlu disentuh tetapi diperhatikan tingkah lakunya pada saat ia duduk di pangkuan orang tuanya. Anak tidak dapat menentukan bagian tubuh mana yang terasa sakit dan seringkali ia takut pada dokter. Pada bayi umur kurang dari 3 bulan, misalnya infeksi serius oleh Streptococcus grup B dan bakteri gram negatif, lebih ditunjukkan oleh penampakan yang lain dari biasanya misalnya tiba-tiba tidak mau menetek,susah tidur, rewel, menangis terus dibandingkan peningkatan suhu. Pada anak umur lebih dari 3 bulan makin tinggi suhu makin mungkin disebabkan infeksi serius misalnya oleh Haemophyllus influenzae yang menyebabkan radang otak. Setelah anak berumur 3 tahun lebih jarang terjadi radang otak karena ia telah mempunyai kekebalan alami dan pada usia ini demam sering disebabkan oleh infeksi saluran napas akut , infeksi virus termasuk demam berdarah atau demam tifoid. PENATALAKSANAAN DEMAM Dalam penatalaksanaan demam diperlukan pengertian tentang mekanisme pengaturan suhu tubuh. Apakah setiap demam perlu diobati? Tidak semua demam memerlukan terapi, misalnya pasca imunisasi, mungkin hanya tindakan berupa kompres saja bahkan tidak perlu dengan air es, cukup air biasa. Atau pertanyaan lain apakah peranan demam terhadap penyakit ? Menguntungkankah atau merugikan?.

Pada tingkat tertentu demam merupakan bagian dari pertahanan tubuh, sedangkan penurunan suhu dengan obat-obatan justru dapat mengaburkan gejala. Pemberian obat yang relatif tidak aman lebih berbahaya dari demamnya sendiri misalnya resiko alergi atau keracunan. Tujuan pengobatan adalah membebaskan penderita dari keluhan demam dengan segala akibat yang dapat ditimbulkan oleh demam itu sendiri. Dianjurkan pengobatan simptomatik demam untuk mengurangi resiko demam tinggi dan kejang demam, mengurangi perasaan tidak enak dimana orang tua juga pasti ikut cemas, mengurangi pemakaian energi pada pasien dengan kelainan kardiovaskular. Penatalaksanaan demam pada anak dapat dilakukan secara fisik dan obat-obatan atau kombinasi keduanya. 1. lebihan. Secara fisik: Bukalah pakaian dan mantel yang berlebihan-

a.. Memperhatikan aliran udara didalam ruangan b.. Jalan napas harus terbuka c.. Berikan cairan yang dingin melalui mulut, minum sebanyak-banyaknya. d.. Tidur yang cukup agar metabolisme berkurang e.. Kompres dengan air hangat. Tidak dianjurkan dengan alkohol. 2. Antipiretik: Antipiretik mencegah pembentukan prostaglandin dengan jalan menghambat enzim cyclooxygenase sehingga set-point hipotalamus direndahkan kembali menjadi normal, yang mana perintah memproduksi panas diatas normal dan mengurangi pengeluaran panas tidak ada lagi.

Beberapa golongan antipiretik : (lihat tabel). Tabel Profil Farmakologi Berbagai Antipiretik Ibuprofen Asetaminofen Asetosal Asam mefenamat Metamizole Khasiat Antipiretik Analgetik Antiinflamasi Antipiretik Analgetik Antipiretik Analgetik Antipiretik Analgetik Antipiretik Analgetik Antiinflamasi Dosis Antipiretik 5-10 mg/kg/kali 10-15 mg/kg/kali 10 mg/kg/kali Tidak dianjurkan untuk anak Tidak dianjurkan untuk anak Efek Samping Mual Kembung Hepatotoksik pada dosis besar jangka lama

Mual, muntah, kembung, perdarahan saluran cerna Dispepsia, anemia hemolitik Agranulositosis, anemia aplastik, perdarahan saluran cerna. Kadar Puncak Plasma 30-60 menit 30-60 menit 2 jam 2-4 jam NA T 2-4 jam 2 jam 2-3 jam 2-4 jam NA Petunjuk segera ke sarana kesehatan apabila: a.. demam > 2 hari. b.. demam yang disertai muntah hebat, sesak, kejang dan kaku kuduk c.. demam disertai sakit telinga dan keluar nanah. d.. demam disertai perdarahan e.. demam dengan kelainan bawaan f.. demam dan gizi buruk RINGKASAN Dikatakan demam apabila suhu tubuh meningkat hingga 38oC atau lebih. Demam bukan suatu diagnosis tetapi merupakan salah satu gejala dari suatu

penyakit, oleh sebab itu penyakit utama yang menyebabkan demam itulah yang harus ditangani. Demam umumnya tidak berbahaya tetapi bila demam tinggi dapat membahayakan bagi anak. Penatalaksanaan demam dapat dilakukan secara fisik, dengan obat-obatan atau kombinasi keduanya

BAGIAN ILMU PENYAKIT ANAK FAKULTAS KEDOKTERAN 2005

PENDAHULUAN Masalah demam berawal dari suatu hipotesis yang

menyatakan bahwa demam merupakan suatu proses alamiah yang timbul sebagai akibat suatu stimulus. Ahli dari mesir dengan beranggapan menyuntikan bahwa pus demam kepada diakibatkan kelinci oleh inflamasi lokal. Bilroth pada tahun 1868 membuktikannya percobaan, kemudian kelinci tersebut menjadi demam yang terjadi akibat adanya endotoksin, yaitu suatu produk bakteri gram negatif yang mengkontaminasi bahan suntikan. Menkin pada tahun 1943 berhasil mengisolasi bahan penyebab demam yang disebut pyrexin. Kemudian Gery dan Waksman berhasil mengidentifikasi interleukin-1 (IL-1), dikenal sebagai sitokin yang terbukti identik dengan pirogen endogen. Dalam evolusi kehidupan, tubuh telah mengembangkan suatu sistem pertahanan yang cukup ampuh terhadap

infeksi. Dan peninggian suhu badan memberikan suatu peluang kerja yang optimal untuk sistem pertahanan tubuh. II. PENGATURAN SUHU TUBUH 2.1. KESEIMBANGAN PRODUKSI PANAS DAN

KEHILANGAN PANAS Pengaturan suhu memerlukan mekanisme perifer yang utuh, yaitu keseimbangan produksi dan pelepasan panas, serta fungsi pusat pengatur suhu di hipotalamus yang mengatur seluruh mekanisme. Bila laju pembentukan panas dalam tubuh lebih besar daripada laju hilangnya panas, timbul panas dalam tubuh dan temperatur tubuh meningkat. Sebaliknya, bila kehilangan panas lebih besar, panas tubuh dan temperatur tubuh akan menurun. 2.1.1 PRODUKSI PANAS Dalam tubuh, panas diproduksi melalui peningkatkan Basal Metabolic Rate (BMR). Faktor-faktor yang dapat meningkatkan Basal Metabolic Rate antara lain: (1) laju metabolisme dari semua sel tubuh; (2) laju cadangan metabolisme yang disebabkan oleh aktivitas otot; (3) metabolisme tambahan yang disebabkan oleh pengaruh tiroksin, epinefrin, norepinefrin dan perangsangan simpatis terhadap sel; (5) metabolisme tambahan yang disebabkan

oleh meningkatnya aktivitas kimiawi didalam sel sendiri. Pada keadaan istirahat, berbagai organ seperti otak, otot, hati, jantung, tiroid, pankreas dan kelenjar adrenal berperan dalam menghasilkan adenosin panas trifosfat pada (ATP). tingkat Bayi sel baru yang lahir melibatkan

menghasilkan panas pada jaringan lemak coklat, yang terletak terutama dileher dan skapula. Jaringan ini kaya akan pembuluh darah dan mempunyai banyak mitokondria. Pada keadaan oksidasi asam lemak pada mitokondria dapat meningkatkan produksi panas sampai dua kali lipat. Dewasa dan anak besar mempertahankan panas dengan vasokonstriksi dan memproduksi panas dengan menggigil sebagai respon terhadap kenaikan suhu tubuh. Aliran darah yang diatur oleh susunan saraf pusat memegang peranan penting dalam mendistribusikan panas dalam tubuh. Pada lingkungan panas atau bila suhu tubuh meningkat, pusat pengatur suhu tubuh di hipotalamus mempengaruhi serabut eferen dari sistem saraf otonom untuk melebarkan pembuluh darah (vasodilatasi). Peningkatan aliran darah dikulit menyebabkan pelepasan panas dari pusat tubuh melalui permukaan kulit kesekitarnya dalam bentuk keringat. Dilain pihak, pada lingkungan dingin akan terjadi vasokonstriksi pembuluh darah sehingga akan mempertahankan suhu tubuh.

2.1.2 KEHILANGAN PANAS Berbagai cara panas hilang dari kulit ke lingkungan dapat melalui beberapa cara yaitu: (1) Radiasi : kehilangan panas dalam bentuk gelombang panas infra merah, suatu jenis gelombang elektromagnetik. Dimana melalui cara ini tidak menggunakan sesuatu perantara apapun. Secara umum enam puluh persen panas dilepas secara radiasi; (2) Konduksi : kehilangan panas melalui permukaan tubuh ke benda-benda lain yang bersinggungan dengan tubuh, dimana terjadi pemindahan panas secara langsung antara tubuh dengan objek pada suhu yang berbeda. Dibandingkan dengan posisi berdiri, anak pada posisi tidur dengan permukaan kontak yang lebih luas akan melepas panas lebih banyak melalui konduksi; (3) Konveksi : pemindahan panas melalui pergerakan udara atau cairan yang menyelimuti permukaan kulit; (4) Evaporasi : kehilangan panas tubuh sebagai akibat penguapan air melalui kulit dan paru-paru, dalam bentuk air yang diubah dari bentuk cair menjadi gas; dan dalam jumlah yang sedikit dapat juga kehilangan panas melalui urine dan feses. Faktor fisik jelas akan mempengaruhi kemampuan respon perubahan suhu. Pelepasan panas pada bayi sebagian besar disebabkan oleh karena permukaan tubuhnya lebih luas dari pada anak yang lebih besar. 2.2 Konsep Set-Point dalam pengaturan suhu tubuh

Konsep Set-Point dalam pengaturan temperatur yaitu semua mekanisme pengaturan temperatur yang terusmenerus berupaya untuk mengembalikan temperatur tubuh kembali ke tingkat Set-Point. Set-point disebut juga tingkat temperatur krisis, yang apabila suhu tubuh seseorang melampaui diatas set-point ini, maka kecepatan kehilangan panas lebih cepat dibandingkan dengan produksi panas, begitu sebaliknya. Sehingga suhu tubuhnya kembali ke tingkat set-point. Jadi suhu tubuh dikendalikan untuk mendekati nilai set-point. 2.3 Peranan Hipotalamus dalam pengaturan suhu tubuh. Suhu tubuh diatur hampir seluruhnya oleh mekanisme persarafan umpan balik, dan hampir semua mekanisme ini terjadi melalui pusat pengaturan suhu yang terletak pada area preoptik hipotalamus anterior Telah dilakukan percobaan pemanasan dan pendinginan pada suatu area kecil di otak dengan menggunakan apa yang disebut dengan thermode. Alat ini dipanaskan dengan elektrik atau dialirkan air panas, atau didinginkan dengan air dingin. Dengan menggunakan thermode, area preoptik hipotalamus anterior diketahui mengandung sejumlah besar neuron yang sensitif terhadap panas dan dingin. Neuronneuron ini diyakini berfungsi sebagai sensor suhu untuk mengontrol suhu tubuh. Apabila area preoptik dipanaskan,

kulit diseluruh tubuh dengan segera mengeluarkan banyak keringat, sementara pada waktu yang sama pembuluh darah kulit diseluruh tubuh menjadi sangat berdilatasi. Jadi hal ini merupakan reaksi yang cepat untuk menyebabkan tubuh kehilangan panas, dengan demikian membantu mengembalikan suhu tubuh kembali normal. Oleh karena itu, jelas bahwa area preoptik hipotalamus anterior memiliki kemampuan untuk berfungsi sebagai termostatik pusat kontrol suhu tubuh. Walaupun sinyal yang ditimbulkan oleh reseptor suhu dari hipotalamus sangat kuat dalam mengatur suhu tubuh, reseptor suhu pada bagian kulit dan beberapa jaringan khusus dalam tubuh juga mempunyai peran penting dalam pengaturan suhu. Daerah spesifik dari interleukin-1 (IL-1) adalah regio preoptik hipotalamus anterior, yang mengandung sekelompok saraf termosensitif yang berlokasi di dinding rostral ventrikel III, disebut juga sebagai korpus kalosum lamina terminalis (OVLT) yaitu batas antara sirkulasi dan otak. Saraf termosensitif ini terpengaruh oleh daerah yang dialiri darah dan masukan dari reseptor kulit dan otot. Saraf yang sensitif terhadap hangat terpengaruh dan meningkat dengan penghangatan atau penurunan dingin, sedang saraf yang sensitif terhadap dingin meningkat dengan pendinginan atau penurunan dengan penghangatan. Telah dibuktikan bahwa IL-1 menghambat saraf sensitif terhadap hangat dan merangsang cold-sensitive neurons. Korpus kalosum lamina terminalis (OVLT) mungkin merupakan sumber

prostaglandin. Selama demam, IL-1 masuk kedalam ruang perivaskular OVLT melalui jendela kapiler untuk merangsang sel untuk memproduksi prostaglandin E-2 (PGE-2); secara difusi masuk kedalam regio preoptik hipotalamus anterior untuk menyebabkan demam atau bereaksi dalam serabut saraf dalam OVLT. PGE-2 memainkan peran penting sebagai mediator, terbukti dengan adanya hubungan erat antara demam, IL-1 dan peningkatan kadar PGE-2 di otak. Penyuntikan PGE-2 dalam jumlah kecil kedalam hipotalamus binatang, memproduksi demam dalam beberapa menit, lebih cepat dari pada demam yang diinduksi oleh IL-1. Hasil akhir mekanisme kompleks ini adalah peningkatan thermostatic set-point yang akan memberi isyarat serabut saraf eferen, terutama serabut simpatis untuk memulai menahan panas (vasokonstriksi) dan produksi panas (menggigil). Keadaan ini dibantu dengan tingkah laku manusia yang bertujuan untuk menaikkan suhu tubuh, seperti mencari daerah hangat atau menutup tubuh dengan selimut. Hasil peningkatan suhu melanjut sampai suhu tubuh mencapai peningkatan set-point. Peningkatan set-point kembali normal apabila terjadi penurunan konsentrasi IL-1 atau pemberian antipiretik dengan menghambat sintesis PGE-2. PGE-2 diketahui mempengaruhi secara negative feed-back dalam pelepasan IL-1, sehingga dapat mengakhiri mekanisme ini yang awalnya diinduksi demam. Sebagai tambahan, arginin vasopresin (AVP) beraksi dalam susunan

saraf pusat untuk mengurangi pyrogen induced fever. Kembalinya suhu menjadi normal diawali oleh vasodilatasi dan berkeringat melalui peningkatan aliran darah kulit yang dikendalikan oleh serabut saraf simpatis.

Gambar 1.1 Patogenesis Demam III. DEFINISI DEMAM Demam adalah suatu keadaan suhu tubuh diatas normal, yaitu diatas 37,2C (99,5F) sebagai akibat peningkatan pusat pengatur suhu di hipotalamus yang dipengaruhi oleh interleukin-1 (IL-1). Demam sangat berguna sebagai pertanda adanya suatu proses inflamasi, biasanya tingginya demam mencerminkan tingkatan dari proses inflamasinya. Dengan peningkatan suhu tubuh juga dapat menghambat pertumbuhan dan perkembangan bakteri maupun virus. Suhu tubuh normal adalah berkisar antara 36,6C - 37,2C. Suhu oral sekitar 0,2 0,5C lebih rendah dari suhu rektal dan suhu aksila 0,5C lebih rendah dari suhu oral. Suhu tubuh terendah pada pagi hari dan meningkat pada siang dan sore hari. Pada cuaca yang panas dapat meningkat hingga 0,5C dari suhu normal. Pengaturan suhu pada keadaan sehat atau demam merupakan keseimbangan antara produksi dan pelepasan panas. Demam terjadi bila berbagai proses infeksi dan noninfeksi

berinteraksi dengan mekanisme pertahanan hospes. Pada kebanyakan anak demam disebabkan oleh agen mikrobiologi yang dapat dikenali dan demam hilang sesudah masa yang pendek. Demam pada anak dapat digolongkan sebagai (1) demam yang singkat dengan tanda-tanda yang khas terhadap suatu penyakit sehingga diagnosis dapat ditegakkan melalui riwayat klinis dan pemeriksaan fisik, dengan atau tanpa uji laboratorium; (2) demam tanpa tandatanda yang khas terhadap suatu penyakit, sehingga riwayat dan pemeriksaan fisik tidak memberi kesan diagnosis tetapi uji laboratorium dapat menegakkan etiologi; dan (3) demam yang tidak diketahui sebabnya (Fever of Unknown Origin = FUO). IV. ETIOLOGI DEMAM Demam terjadi oleh karena perubahan pengaturan

homeostatik suhu normal pada hipotalamus yang dapat disebabkan antara lain oleh infeksi, vaksin, agen biologis (faktor perangsang koloni granulosit-makrofag, interferon dan interleukin), jejas jaringan (infark, emboli pulmonal, trauma, suntikan intramuskular, luka bakar), keganasan (leukemia, limfoma, hepatoma, penyakit metastasis), obatobatan (demam obat, kokain, amfoterisin B), gangguan imunologik-reumatologik (lupus eritematosus sistemik, artritis reumatoid), penyakit radang (penyakit radang usus), penyakit granulomatosis (sarkoidosis), ganggguan endokrin

(tirotoksikosis,

feokromositoma),

ganggguan

metabolik

(gout, uremia, penyakit fabry, hiperlipidemia tipe 1), dan wujud-wujud yang belum diketahui atau kurang dimengerti (demam mediterania familial). V. PATOGENESIS DEMAM Tanpa memandang etiologinya, jalur akhir penyebab demam yang paling sering adalah adanya pirogen, yang kemudian secara langsung mengubah pembentukan set-point panas di dan hipotalamus, menghasilkan

konversi panas. Pirogen adalah suatu zat yang menyebabkan demam, terdapat 2 jenis pirogen yaitu pirogen eksogen dan pirogen endogen. Pirogen eksogen berasal dari luar tubuh seperti toksin, pirogen produk-produk endogen bakteri dan bakteri itu sendiri yang mempunyai kemampuan untuk merangsang pelepasan yang disebut dengan sitokin diantaranya yaitu interleukin-1 (IL-1), Tumor Necrosis Factor (TNF), interferon (INF), interleukin-6 (IL-6) dan interleukin-11 (IL-11). Sebagian besar sitokin ini dihasilkan oleh makrofag yang merupakan akibat reaksi terhadap pirogen eksogen. Dimana sitokin-sitokin ini merangsang hipotalamus untuk meningkatkan sekresi prostaglandin, yang kemudian dapat menyebabkan peningkatan suhu tubuh.

Gambar 1.2 Patogenesis Demam 5.1 PIROGEN EKSOGEN Pirogen eksogen biasanya merangsang demam dalam 2 jam setelah terpapar. Umumnya, pirogen berinteraksi dengan sel fagosit, makrofag atau monosit, untuk merangsang sintesis interleukin-1 (IL-1). Mekanisme lain yang mungkin berperan sebagai pirogen eksogen, misalnya endotoksin, bekerja langsung pada hipotalamus untuk mengubah pengatur suhu. Radiasi, racun DDT dan racun kalajengking dapat pula menghasilkan demam dengan efek langsung terhadap hipotalamus. Beberapa bakteri memproduksi eksotoksin yang akan merangsang secara langsung makrofag dan monosit untuk melepas IL-1. Mekanisme ini dijumpai pada scarlet fever dan toxin shock syndrome. Pirogen eksogen dapat berasal dari mikroba dan non-mikroba. PIROGEN MIKROBIAL

Gambar 1.3 Efek Pirogen Mikrobial

5.1.1.1 BAKTERI GRAM-NEGATIF Pirogenitas bakteri Gram-negatif (misalnya Escherichia coli, Salmonela) disebabkan adanya heat-stable factor yaitu endotoksin, yaitu suatu pirogen eksogen yang pertama kali ditemukan. Komponen aktif endotoksin berupa lapisan luar bakteri dari yaitu lipopolisakarida Apabila (LPS). bakteri Endotoksin atau hasil menyebabkan peningkatan suhu yang progresif tergantung dosis (dose-related). pemecahan bakteri terdapat dalam jaringan atau dalam darah, keduanya akan difagositosis oleh leukosit, makrofag jaringan dan natural killer cell (NK cell). Seluruh sel ini selanjutnya mencapai demam. mencerna hipotalamus Endotoksin hasil pemecahan segera bakteri dan melepaskan interleukin-1, kemudian interleukin-1 tersebut sehingga dapat menimbulkan sistem juga mengaktifkan

komplemen dan aktifasi faktor hageman, seperti yang terdapat pada gambar 1.4 dan gambar 1.5 5.1.1.2 BAKTERI GRAM-POSITIF Pirogen utama bakteri gram-positif (misalnya Stafilokokus) adalah peptidoglikan dinding sel. Bakteri gram-positif mengeluarkan eksotoksin, dimana eksotoksin ini dapat menyebabkan pelepasan daripada sitokin yang berasal dari T-helper dan makrofag yang dapat menginduksi demam. Per unit berat, endotoksin lebih aktif daripada peptidoglikan. Hal

ini menerangkan perbedaan prognosis yang lebih buruk berhubungan dengan infeksi bakteri gram-negatif. Mekanisme yang bertanggung jawab terjadinya demam yang disebabkan infeksi pneumokokus diduga proses imunologik. Penyakit yang melibatkan produksi eksotoksin oleh basil gram-positif (misalnya difteri, tetanus, dan botulinum) pada umumnya demam yang ditimbulkan tidak begitu tinggi dibandingkan dengan gram-positif piogenik atau bakteri gram-negatif lainnya.

5.1.1.3 VIRUS Telah diketahui secara klinis bahwa virus dapat

menyebabkan demam. Pada tahun 1958, dibuktikan adanya pirogen yang beredar dalam serum kelinci yang mengalami demam setelah disuntik virus influenza. Mekanisme virus memproduksi demam antara lain dengan cara melakukan invasi secara langsung ke dalam makrofag, reaksi imunologis terjadi terhadap komponen virus yang termasuk diantaranya yaitu pembentukan antibodi, induksi oleh interferon dan nekrosis sel akibat virus. 5.1.1.4 Jamur Produk jamur baik yang mati maupun yang hidup, memproduksi pirogen eksogen yang akan merangsang

terjadinya demam. Demam pada umumnya timbul ketika produk jamur berada dalam peredaran darah. Anak yang menderita penyakit keganasan (misalnya leukemia) disertai demam yang berhubungan dengan neutropenia sehingga mempunyai resiko tnggi untuk terserang infeksi jamur invasif.

Gambar 1.5 Efek endotoksin

5.1.2 Pirogen Non-Mikrobial 5.1.2.1 Fagositosis Fagositosis antigen non-mikrobial kemungkinan sangat

bertanggung jawab untuk terjadinya demam, seperti dalam proses transfusi darah dan anemia hemolitik imun (immune hemolytic anemia). 5.1.2.2 Kompleks Antigen-antibodi Demam yang disebabkan oleh reaksi hipersensitif dapat timbul baik sebagai akibat reaksi antigen terhadap antibodi yang beredar, yang tersensitisasi (immune fever) atau oleh antigen yang teraktivasi sel-T untuk memproduksi limfokin, dan kemudian akan merangsang monosit dan makrofag untuk melepas interleukin-1 (IL-1). Contoh demam yang disebabkan oleh immunologically mediated diantaranya lupus eritematosus sistemik (SLE) dan reaksi obat yang berat. Demam yang berhubungan dengan hipersensitif terhadap penisilin lebih mungkin disebabkan oleh akibat interaksi kompleks antigen-antibodi dengan leukosit dibandingkan dengan pelepasan IL-1. 5.1.2.3 Steroid Steroid tertentu bersifat pirogenik bagi manusia.

Ethiocholanolon dan metabolik androgen diketahui sebagai perangsang pelepasan interleukin-1 (IL-1). Ethiocholanolon dapat menyebabkan demam hanya bila disuntikan secara intramuskular (IM), maka diduga demam tersebut disebabkan oleh pelepasan interleukin-1 (IL-1) oleh jaringan

subkutis

pada

tempat

suntikan.

Steroid

ini

diduga

bertanggung jawab terhadap terjadinya demam pada pasien dengan sindrom adrogenital dan demam yang tidak diketahui sebabnya (fever of unknown origin = FUO). 5.1.2.4 Sistem Monosit-Makrofag Sel mononuklear bertanggung jawab terhadap produksi interleukin-1 (IL-1) dan terjadinya demam. Granulosit polimorfonuklear tidak lagi diduga sebagai penanggung jawab dalam memproduksi interleukin-1 (IL-1) oleh karena demam dapat timbul dalam keadaan agranulositosis. Sel mononuklear selain merupakan monosit yang beredar dalam darah perifer juga tersebar di dalam organ seperti paru (makrofag alveolar), nodus limfatik, plasenta, rongga peritoneum dan jaringan subkutan. Monosit dan makrofag berasal dari granulocyte-monocyte colony-forming unit (GMCFU) dalam sumsum tulang, kemudian memasuki peredaran darah untuk tinggal selama beberapa hari sebagai monosit yang beredar atau bermigrasi ke jaringan yang akan berubah fungsi dan morfologi menjadi makrofag yang berumur beberapa bulan. Sel-sel ini berperan penting dalam pertahanan tubuh termasuk diantaranya merusak dan mengeliminasi mikroba, untuk mengenal menempel antigen pada dan limfosit, mempresentasikannya

aktivasi limfosit-T dan destruksi sel tumor (Tabel 1.1). Keadaan yang berhubungan dengan perubahan fungsi

sistem monosit-makrofag diantaranya bayi baru lahir, kortikosteroid dan terapi imunosupresif lain, lupus eritematosus sistemik (SLE), sindrom Wiskott-Aldrich dan penyakit granulomatosus kronik. Dua produk utama monositmakrofag adalah interleukin-1 (IL-1) dan Tumor necroting factor (TNF). 5.2 Pirogen Endogen 5.2.1 Interleukin-1 (IL-1) Interleukin-1 (IL-1) disimpan dalam bentuk inaktif dalam sitoplasma sel sekretori, dengan bantuan enzim diubah menjadi bentuk aktif sebelum dilepas melalui membran sel kedalam sirkulasi. Interleukin-1 (IL-1) dianggap sebagai hormon oleh karena mempengaruhi organ-organ yang jauh. Penghancuran interleukin-1 (IL-1) terutama dilakukan di ginjal. Interleukin-1 (IL-1) terdiri atas 3 struktur polipeptida yang saling berhubungan, yaitu 2 agonis (IL-1 dan IL-1) dan sebuah antagonis (IL-1 reseptor antagonis). Reseptor antagonis IL-1 ini berkompetisi dengan IL-1 dan IL-1 untuk berikatan dengan reseptor IL-1. Jumlah relatif IL-1 dan reseptor antagonis IL-1 dalam suatu keadaan sakit akan mempengaruhi reaksi inflamasi menjadi aktif atau ditekan. Selain makrofag sebagai sumber utama produksi IL-1, sel kupfer di hati, keratinosit, sel langerhans pankreas serta

astrosit juga memproduksi IL-1. Pada jaringan otak, produksi IL-1 oleh astrosit diduga berperan dalam respon imun dalam susunan saraf pusat (SSP) dan demam sekunder terhadap perdarahan SSP.
Fagositosis Memproses dan mempresentasikan antigen Aktivasi sel-T Tumorisidal Sekresi dari : Interferon dan IL-1 IL-6 IL-8 IL-11 Tumor necrosis factor Prostaglandin Lisozim Antigen Mikrobial dan Non-mikrobial

Peran utama mekanisme pertahanan sebelum antige dipresentasikan pada sel-T Sel-T menjadi aktif hanya setelah kontak antigen pad permukaan monosit-makrofag Umumnya disebabkan oleh TNF

Mempengaruhi respon imun, anti virus, anti prolifera Efek primer pada hipotalamus untuk mengindusi dem

aktivasi sel-T dan produksi antibodi oleh sel-B Induksi demam dan hepatic acute phase proteins, ak

sel-B dan stem cell, resistensi non spesifik pada infe Aktivasi neutrofil dan sintesis IgE Efek pada sel limfopoetik dan mieloid/eritroid, perang sekresi T-cell dependent B-cell Aktivasi selular, aktivasi anti tumor Beraksi sebagai supresi imun, mengurangi IL-1 Zat penting bagi proses peradangan

Tabel 1.1 Fungsi utama sistem Monosit-Makrofag Interleukin-1 mempunyai banyak fungsi, fungsi primernya yaitu menginduksi demam pada hipotalamus untuk menaikkan suhu. Peran IL-1 diperlukan untuk proliferasi selT serta aktivasi sel-B, maka sebelumnya IL-1 dikenal sebagai lymphocyte activating factor (LAF) dan B-cell

activating factor (BAF). Interleukin-1 merangsang beberapa protein tertentu di hati, seperti protein fase akut misalnya fibrinogen, haptoglobin, seruloplasmin dan CRP, sedangkan sintesis albumin dan transferin menurun. Secara karakteristik akan terlihat penurunan konsentrasi zat besi (Fe) serta seng (Zn) dan peningkatan konsentrasi tembaga (Cu). Keadaan hipoferimia terjadi sebagai akibat penurunan asimilasi zat besi pada usus dan peningkatan cadangan zat besi dalam hati. Perubahan ini mempengaruhi daya tahan tubuh hospes oleh karena menurunkan daya serang mikroorganisme dengan mengurangi nutrisi esensialnya, seperti zat besi dan seng. Dapat timbul leukositosis, peningkatan kortisol dan laju endap darah.

Fungsi Utama Interleukin-1

Induksi demam Stimulasi Prostaglandin-E2 (PGE-2) Aktivasi sel-T dan sel-B Reaksi fase akut Respon inflamasi Proteolisis otot Supresi nafsu makan Absorpsi tulang Stimulasi Kolagenase Rasa kantuk/tidur

Tabel 1.2 Fungsi Utama Interleukin-1

5.2.2 Tumor Necrosis Factor (TNF) Tumor necrosis factor ditemukan pada tahun 1968. Sitokin ini selain dihasilkan oleh monosit dan makrofag, limfosit, natural killer cells (sel NK), sel kupffer juga oleh astrosit otak, sebagai respon tubuh terhadap rangsang atau luka yang invasif. Sitokin dalam jumlah yang sedikit mempunyai efek biologik yang menguntungkan. Berbeda dengan IL-1 yang mempunyai aktivitas anti tumor yang rendah, TNF mempunyai efek langsung terhadap sel tumor. Ia mengubah pertahanan tubuh terhadap infeksi dan merangsang pemulihan jaringan menjadi normal, termasuk penyembuhan luka. Tumor necrosis factor juga mempunyai efek untuk merangsang produksi IL-1, menambah aktivitas kemotaksis makrofag dan neutrofil serta meningkatkan fagositosis dan sitotoksik. Meskipun TNF mempunyai efek biologis yang serupa dengan IL-1, TNF tidak mempunyai efek langsung pada aktivasi stem cell dan limfosit. Seperti IL-1, TNF dianggap sebagai pirogen endogen oleh karena efeknya pada hipotalamus dalam menginduksi demam. Tumor necrosis factor identik dengan cachectin, yang menghambat aktivitas lipase lipoprotein dan menyebabkan hipertrigliseridemia serta cachexia, petanda adanya hubungan dengan infeksi kronik. Tingginya kadar TNF dalam serum mempunyai hubungan dengan aktivitas atau prognosis berbagai penyakit infeksi, seperti meningitis bakterialis, leismaniasis, infeksi

virus HIV, malaria dan penyakit peradangan usus. Tumor necrosis factor juga diduga berperan dalam kelainan klinis lain, seperti artritis reumatoid, autoimmune disease, dan graft-versus-host disease. 5.2.3 Limfosit yang Teraktivasi Dalam sistem imun, limfosit merupakan sel antigen spesifik dan terdiri atas 2 jenis yaitu sel-B yang bertanggung jawab terhadap produksi antibodi dan sel-T yang mengatur sintesis antibodi dan secara tidak langsung berfungsi sebagai sitotoksik, serta memproduksi respon inflamasi hipersensitivit tipe lambat. Interleukin-1 berperan penting dalam aktivasi limfosit (dahulu disebut sebagai LAF). Sel limfosit hanya mengenal antigen dan menjadi aktif setelah antigen diproses dan dipresentasikan kepadanya oleh makrofag. Efek stimulasi IL-1 pada hipotalamus (seperti pirogen endogen menginduksi demam) dan pada limfosit-T (sebagai LAF) merupakan bukti kuat dari manfaat demam. Sebagai jawaban stimulasi IL-1, limfosit-T menghasilkan berbagai zat seperti yang terdapat dalam tabel 1.2 5.2.4 Interferon Interferon dikenal oleh karena kemampuan untuk menekan replikasi virus di dalam sel yang terinfeksi. Berbeda dengan IL-1 dan TNF, interferon diproduksi oleh limfosit-T yang

teraktivasi. Terdapat 3 jenis molekul yang berbeda dalam aktivitas biologik dan urutan asam aminonya, yaitu interferon- (INF alfa), interferon- (INF beta) dan interferongama (ITNF gama). Interferon alfa dan beta diproduksi oleh hampir semua sel (seperti leukosit, fibroblas dan makrofag) sebagai respon terhadap infeksi virus, sedangkan sintesis interferon gama dibatasi oleh limfosit-T. Meski fungsi sel limfosit-T pada neonatus normal sama efektifnya dengan dewasa, namun interferon (khususnya interferon gama) fungsinya belum memadai, sehingga diduga menyababkan makin beratnya infeksi virus pada bayi baru lahir. Interferon gama dikenal sebagai penginduksi makrofag yang poten dan menstimulasi sel-B untuk meningkatkan produksi antibodi. Fungsi interferon gama sebagai pirogen endogen dapat secara tidak langsung merangsang makrofag untuk melepaskan interleukin-1 (macrophage-activating factor) atau secara langsung pada pusat pengatur suhu di hipotalamus. Interferon mungkin mempengaruhi aktivitas antivirus dan sitolitik TNF, serta meningkatkan efisiensi natural killer cell. Aktivitas antivirus disebabkan penyesuaian dari sistem interferon dengan berbagai jalur biokimia yang mempunyai efek anti virus dan beraksi pada berbagai fase siklus replekasi virus. Interferon juga memperlihatkan aktivitas antitumor baik secara langsung dengan cara mencegah pembelahan sel melalui pemanjangan jalur siklus multiplikasi sel atau secara tidak langsung dengan mengubah respon imun. Aktivitas antivirus dan antitumor

interferon terpengaruhi oleh meningkatnya suhu. Interleukin4 (IL-4), yang menginduksi sintesis imunoglobulin IgE dan IgG4 oleh sel polimorfonuklear, tonsil atau sel limpa dari manusia sehat dan pasien alergi, dihalangi oleh interferon gama dan interferon alfa, berarti limfokin ini beraksi sebagai antagonis IL-4. Interferon melalui kemampuan biologiknya, dapat digunakan sebagai obat pada berbagai penyakit. Interferon alfa semakin sering dipakai dalam pengobatan berbagai infeksi virus, seperti hepatitis B, C dan delta. Efek toksik preparat interferon diantaranya demam, rasa dingin, nyeri sendi, nyeri otot, nyeri kepala yang berat, somnolen dan muntah. Demam dapat muncul pada separuh pasien yang mendapat interferon, dan dapat mencapai 40C. Efek samping ini dapat diatasi dengan pemberian parasetamol dan prednisolon. Efek samping berat diantaranya gagal hati, gagal jantung, neuropati dan pansitopenia. 5.2.5 Interleukin-2 (IL-2) Interleukin-2 merupakan limfokin penting kedua (setelah interferon) yang dilepas oleh limfosit-T yang terakivasi sebagai respons stimulasi IL-1. Interleukin-2 mempunyai efek penting pada pertumbuhan dan fungsi sel-T, Natural killer cell (sel NK) dan sel-B. Telah dilaporkan adanya kasus defisiensi imun kongenital berat disertai dengan defek spesifik dari produksi IL-2. Interleukin-2 memperlihatkan efek

sitotoksik antitumor (terhadap melanoma ginjal, usus besar dan paru) sebagai hasil aktivasi spesifik dari natural killer cell (lymphokine-activated killer cell atau LAK), yang memiliki aktivitas sototoksik terhadap proliferasi sel tumor. Uji klinis dengan IL-2 sedang dilakukan saat ini pada tumor tertentu pada anak. Respon neuroblastoma tampak cukup baik terhadap terapi imun dengan IL-2. Sayangnya, terapi imun dengan IL-2 dapat menyebabkan defek kemotaksis neutrofil yang reversibel, diikuti peningkatan kerentanan terhadap infeksi pada pasien yang menerimanya. Efek samping lainnya diantaranya lemah badan, demam, anoreksia dan nyeri otot. Gejala ini dapat dikontrol dengan parasetamol. Interleukin-2 menstimulasi pelepasan sitokin lain, seperti IL1, TNF dan INF alfa, yang akan menginduksi aktivitas sel endotel, mendahului bocornya pembuluh darah, sehingga dapat menyebabkan oedem paru dan resistensi cairan yang hebat. Penyakit yang berhubungan dengan defisiensi IL-2 diantaranya SLE (Systemic Lupus Erytematosus), diabetes melitus (DM), luka bakar dan beberapa bentuk keganasan. 5.2.6 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) Dari empat hemopoetic colony-stimulating factor yang berpotensi granulocyte macrophage tinggi menguntungkan adalah factor eritropoetin, dan (M-CSF). colony-stimulating colony-stimulating factor (G-CSF),

Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GMCSF) adalah limfokin lain yang diproduksi terutama oleh limfosit, meskipun makrofag dan sel mast juga mempunyai kemampuan untuk memproduksinya. Fungsi utama GM-CSF adalah menstimulasi sel progenitor hemopoetik untuk berproliferasi dan berdeferensiasi menjadi granulosit dan makrofag serta mengatur kematangan fungsinya. Penggunaan dalam pengobatan diantaranya digunakan untuk pengobatan mielodisplasia, anemia aplastik dan efek mielotoksik pada pengobatan keganasan serta transplantasi. Pemberian GM-CSF dapat disertai dengan terjadinya demam, yang dapat dihambat dengan pemberian obat anti inflamasi non steroid (Non Steriod Anti Inflamation Drug = NSAID) seperti ibuprofen.

VI. KESIMPULAN Demam adalah suatu keadaan suhu tubuh diatas normal, yaitu diatas 37,2C (99,5F) sebagai akibat peningkatan pusat pengatur suhu di area preoptik hipotalamus anterior yang dipengaruhi oleh interleukin-1 (IL-1). Demam terjadi bila berbagai proses infeksi dan noninfeksi berinteraksi dengan mekanisme pertahanan hospes. Dimana mekanisme tersebut menyebabkan perubahan pengaturan homeostatik suhu normal pada hipotalamus yang dapat disebabkan antara lain oleh infeksi, vaksin, agen biologis, jejas jaringan, keganasan, reumatologik, obat-obatan, penyakit gangguan peradangan, imunologikpenyakit

granulomatosis, ganggguan endokrin, ganggguan metabolik, dan bentuk-bentuk yang belum diketahui atau kurang dimengerti. Jalur akhir penyebab demam yang paling sering adalah adanya pirogen, yang kemudian secara langsung mengubah set-point di hipotalamus, menghasilkan pembentukan

panas dan konversi panas. Pirogen adalah suatu zat yang menyebabkan demam, terdapat 2 jenis pirogen yaitu pirogen eksogen dan pirogen endogen. Pirogen eksogen berasal dari luar tubuh yaitu pirogen mikrobial dan pirogen nonmikrobial. Pirogen mikrobial diantaranya seperti bakteri gram positif, bakteri gram negatif, virus maupun jamur; sedangkan pirogen non-mikrobial yang antara lain proses tersebut fagositosis, mempunyai kompleks antigen-antibodi, steroid dan sistem monositmakrofag; keseluruhannya kemampuan untuk merangsang pelepasan pirogen endogen yang disebut dengan sitokin yang diantaranya yaitu interleukin-1 (IL-1), Tumor Necrosis Factor (TNF), limfosit yang teraktivasi, interferon (INF), interleukin-2 (IL-2) dan Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GMCSF). Sebagian besar sitokin ini dihasilkan oleh makrofag yang merupakan akibat reaksi terhadap pirogen eksogen. Dimana sitokin-sitokin ini merangsang hipotalamus untuk meningkatkan sekresi prostaglandin, yang kemudian dapat menyebabkan peningkatan suhu tubuh. DAFTAR PUSTAKA Brahmer J., Sande A.M. 2001. Fever of Unknown Origin. In : Walter R.W., Merle S.A. Current Diagnosis & Treatment in Infectious Disease. 7th edition. San Francisco. Lange Medical Book Mc Graw Hill. 240-246. Bellig L.L. 2005. Fever. http://www.eMedicine.com.Inc/fever/topic359.htm

Dale C.D. 2004. The Febrile Patient. In : Lee Goldman., Dennis Ausiello. Cecil Textbook of Medicine. Volume 2. 22nd edition. Philadelpia. Saunders. 1729-1733. Dinarello A.C., Gelfan A.J. 2001. Fever and Hypertermia. http://www.harrisononline.com. Ganong F.W. 2003. Temperature Regulation. Review of Medical Physiology. 21st edition. San Francisco. Lange Medical Book Mc Graw Hill. 254-259. Guyton C.A., Hall E.J. 1997. Pengaturan Suhu. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. Jakarta. EGC. 1141-1155. Hariyanto W. 1995. Mengapa Kita Demam. Jakarta. Penerbit Arcan. 1-23. Jawetz E. 2003. Toxin Production. In : Warren L., Ernest J. Medical Microbiology & Immunology. 7th edition. San Francisco. Lange Medical Book Mc Graw Hill. 35-44. Kaiser E.G. 2001. Microbiology http://www.cat.cc.md.us. Home Page.

Kirana S., Widjaja T. 2004. Pemeriksaan Keadaan Umum. Dalam : Edhiwan P., J Teguh W. Buku Panduan Diagnosis Fisik di Klinik. Bandung. Concept Publishers. 28-29. Peterson J.C. 2002. http:/www.rndsystem.com/imag. Interleukin-1.

Powel R.K. 2004. Fever. In : Richard E.B., Robert M.K., Hal B.J. Nelson Textbook of Pediatrics. Volume 2. 17th edition. Philadelpia. Saunders. 839-841. Sumarno S.P.S., Herry G., Sri Rezeki S.H. 2002. Demam, Patogenesis dan Pengobatan. Buku Ajar Kesehatan Anak Infeksi & Penyakit Tropis. IDAI. Edisi 1. Jakarta. Balai Penerbit FKUI. 27-38.