REVISIN

STEREOTACTIC BIOPSY VERSUS SPECTROSCOPY IN CASES OF GLIOMAS WITH A HIGH DEGREE OF MALIGNANCY. A REVIEW OF THE LITERATURE Summary. Introduction. High-grade malignant gliomas have a high mortality. Stereotactic biopsy is the gold standard technique to obtain diagnostic information about this kind of tumours but it can be dangerous. New technologies as the magnetic resonance spectroscopy (MRS) are an alternative option. Aim. We suggest the possibility of replacing stereotactic biopsy for new imaging technologies in patients with high-grade malignant gliomas and a very limited life expectancy due to tumoral irresectability, among other factors. We systematically analyze the literature checking the diagnostic accuracy and complications of stereotactic biopsy as well as of new technologies like the MRS. Development. The average morbidity of stereotactic biopsy is 3.2% and the average mortality is 0.83%. The percentage of cases with a diagnosis (diagnostic yield) is 96%, but accuracy of that diagnosis is 79%. As regards MRS, sensitivity, specificity, positive predictive value (PPV) and negative predictive value (NPV) for identifying high-grade gliomas are 89.8, 88.2, 95.3 and 79.7%, respectively. Conclusions. Stereotactic biopsy presents a quite high morbi-mortality with a real accuracy diagnostic of 75.8% after considering the diagnostic yield. With regard to MRS, there are very few studies about accuracy diagnostic but, however; there are many about sensitivity, specificity, PPV and NPV, being these last values very high. In spite of that, we cannot conclude that stereotactic biopsy can be substituted for the MRS because there are not enough studies to support this conclusion. [REV NEUROL 2008; 47: 310-4] Key words. Biopsy. Diagnostic errors. Magnetic resonance spectroscopy. Malignant primary brain tumors. Stereotaxic technics. Surgical diagnostic technics.

Bases anatmicas y neuroqumicas que explican la frecuente asociacin de las cefaleas con el sueo: el paradigma de la cefalea hpnica
A.B. Caminero-Rodrguez a, J.A. Pareja b
BASES ANATMICAS Y NEUROQUMICAS QUE EXPLICAN LA FRECUENTE ASOCIACIN DE LAS CEFALEAS CON EL SUEO: EL PARADIGMA DE LA CEFALEA HPNICA Resumen. Introduccin. La relacin entre cefalea y sueo es bidireccional y compleja. La cefalea puede ser la consecuencia de un trastorno del sueo (primario o secundario); su causa (en la cefalea tensional crnica y/o migraa crnica con/sin abuso de analgsicos); o estar relacionada con el sueo de forma intrnseca, como en el caso de la cefalea hpnica (que aparece exclusivamente durante el sueo) o de otras cefaleas primarias, como la migraa y algunas cefaleas trigeminoautonmicas, (que pueden aparecer en vigilia y durante el sueo), las cuales ocurren predominantemente durante el sueo REM. Desarrollo. Existe un entrecruzamiento anatmico, fisiolgico y neuroqumico entre las vas neurales que controlan el sueo y el dolor. Estos sistemas neuronales se sitan en el tronco del encfalo, hipotlamo y cerebro basal. Dicho entrecruzamiento se produce en dos niveles distintos. Por una parte, en los ncleos serotoninrgicos troncoenceflicos, cuya actividad est disminuida fisiolgicamente durante el sueo REM y que estn implicados en el control antinociceptivo. Por otra parte, en el hipotlamo, donde se han detectado terminales serotoninrgicas en el ncleo supraquiasmtico (NSQ). Al perderse con la edad las clulas del NSQ, fracasa su funcin circadiana y homeosttica, disminuye la actividad del eje hipotlamo-pineal y se altera el ritmo endgeno de melatonina. Esto conlleva un trastorno en el control del ciclo vigilia-sueo y en el control antinociceptivo. Conclusiones. Disfunciones en estas redes neuronales en el troncoencfalo (sobre todo en los ncleos serotoninrgicos) o el hipotlamo (NSQ) pueden explicar cefaleas que se inician en la fase REM del sueo y que afectan a personas biolgicamente predispuestas. [REV NEUROL 2008; 47: 314-20] Palabras clave. Cefalea. Cefalea hpnica. Cefalea nocturna. Ciclo vigilia-sueo. Melatonina. Modulacin del dolor. Ncleo supraquiasmtico. Sueo. Sueo REM.

INTRODUCCIN: POSIBLES FORMAS DE ASOCIACIN ENTRE CEFALEA Y SUEO La naturaleza exacta de la relacin entre cefalea y sueo es desconocida, aunque se sabe que es bidireccional y compleja. Tanto la deprivacin de sueo como el sueo excesivo pueden desencadenar cefaleas, sobre todo migraas. Pero, a su vez, y de
Aceptado tras revisin externa: 01.08.08.
a

Seccin de Neurologa. Hospital Ntra. Sra. de Sonsoles. vila. b Servicio de Neurologa. Clnica Quirn. Madrid, Espaa. Correspondencia: Dra. Ana Beln Caminero. Seccin de Neurologa. Hospital Ntra. Sra. de Sonsoles. Ctra. Madrid, km 109. E-05004 vila. Fax: +34 920 358 024. E-mail: acaminero@hnss.sacyl.es 2008, REVISTA DE NEUROLOGA

forma paradjica, el sueo puede contribuir a aliviar algunos ataques de dolor de cabeza. An ms sorprendente es el hecho de que algunas cefaleas primarias puedan ocurrir durante el sueo, adems de en vigilia como la cefalea en racimos (CR), hemicrnea paroxstica crnica (HPC) y de nuevo la migraa, o bien suceder slo y exclusivamente durante el sueo cefalea hpnica (CH) [1]. La cefalea y los trastornos del sueo pueden interaccionar de tres formas distintas [2]. Cefalea como consecuencia de un trastorno del sueo Trastornos del sueo, bien primarios (tales como un sndrome de apnea obstructiva del sueo, un sndrome de piernas inquietas, un insomnio psicofisiolgico y otros) o secundarios (sn-

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Tabla. Criterios diagnsticos de la cefalea hpnica. A. Ataques de cefalea sorda que cumplen los criterios B-D B. La cefalea se desarrolla exclusivamente durante el sueo y despierta al paciente C. Al menos estn presentes dos de las siguientes caractersticas: 1. Ocurre ms de 15 veces por mes 2. Dura al menos 15 minutos tras despertar al paciente 3. Ocurre por primera vez despus de los 50 aos D. No hay sntomas vegetativos acompaantes, y como mucho est presente uno de los siguientes: nuseas, fotofobia o sonofobia E. No se atribuye a ningn otro trastorno

os como en adultos. El mecanismo de los trastornos del sueo en estas cefaleas crnicas se ha atribuido a la presencia de una depresin subyacente o trastorno por ansiedad. Cefalea y sueo se relacionan de forma intrnseca Algunas cefaleas primarias pueden ocurrir durante el sueo diurno o nocturno, adems de en vigilia (migraa, CR, HPC) y una cefalea, habitualmente primaria (CH), que ocurre exclusivamente durante el sueo [4]. Estas cefaleas primarias con frecuencia ocurren durante estadios especficos del sueo y, por ello, pueden estar asociadas ntimamente con la fisiologa del sueo en s misma. La migraa parece ocurrir en asociacin con el sueo REM y en asociacin con cantidades excesivas de sueo III, IV y sueo REM. Los ataques de CR y HPC predominan durante el sueo y con frecuencia ocurren durante el REM, particularmente en presencia de un sndrome de apnea obstructiva del sueo. OBJETIVO Cuando la relacin entre cefalea y sueo est al margen de una relacin causa-consecuencia (en uno u otro sentido), presuponemos una conexin intrnseca entre ambos. Esto implicara que el sueo y la cefalea comparten, en determinados puntos de su gnesis o de su desarrollo, algunas de sus caractersticas esenciales, y que los procesos ntimos que dan lugar a una cefalea se entrecruzan con aqullos que son inherentes al sueo. Dicho entrecruzamiento puede producirse a nivel anatmico, fisiolgico, neuroqumico o en varios de ellos. DNDE SE ENTRECRUZAN LAS VAS NEURALES QUE CONTROLAN EL CICLO VIGILIA-SUEO Y EL DOLOR? La CH es el paradigma de la relacin intrnseca cefalea-sueo. Sus criterios diagnsticos han quedado recogidos en la II clasificacin de la Sociedad Internacional de Cefaleas (IHS) del ao 2004 [8] y se exponen en la tabla. La CH es una cefalea primaria muy infrecuente, cuyas caractersticas ms sorprendentes, que deben ser explicadas por su fisiopatologa son: Su exclusiva relacin con el sueo. El predominio de ataques que emergen del sueo REM. El inicio de los ataques a una hora casi fija cada noche (cefalea del despertador). La eficacia de frmacos que pueden afectar a los ritmos circadianos, tales como litio o melatonina. La tendencia marcada a que este sndrome ocurra en personas de edad media o avanzada, casi siempre en mayores de 50 aos. Segn estas caractersticas, se puede hipotetizar que la CH probablemente sea un trastorno cronobiolgico, con dos tipos de ritmicidades: circadiana (prxima a las 24 horas) y ultradiana (inferior a las 24 horas). El principal marcapasos endgeno del organismo se sita en el ncleo supraquiasmtico (NSQ) del hipotlamo anterior [9]; la prdida de neuronas de esta estructura que ocurre durante el envejecimiento permitira explicar la mayor prevalencia de CH en sujetos de edad relativamente avanzada [3,10,11] . Para dar respuesta a la pregunta antes formulada y poder determinar cules son los sitios de entrecruzamiento anatmico, fisiolgico y neuroqumico de las vas neurales que controlan el

dromes de dolor crnico, depresin y/o ansiedad, abuso de analgsicos) [1,3,4] pueden conducir al desarrollo de una cefalea de caractersticas inespecficas que, o bien se presenta por la noche, o cuando el sujeto se despierta. Se sabe, sin conocerse bien la causa, que patrones de sueo alterados precipitan cefaleas recurrentes, tanto en adultos como en nios [5]. En estos casos, cuando no hay evidencia de enfermedad psiquitrica subyacente o abuso de analgsicos, suele ser necesaria la realizacin de un polisomnograma. Varios estudios epidemiolgicos apoyan esta asociacin, aunque no permiten establecer una relacin de causalidad. En un estudio poblacional mediante encuesta telefnica realizado en varios pases europeos, se vio que el 7,6% de la poblacin aquejaba, con frecuencia variable, una cefalea crnica matutina, asociada a determinados factores de riesgo, tales como insomnio, trastornos del ritmo circadiano, trastornos respiratorios durante el sueo, trastornos ansiosodepresivos, consumo de alcohol, etc. [6]. Un 17% de los pacientes que acuden a una clnica de cefalea presenta cefaleas nocturnas o matutinas precoces al menos en un 75% de sus episodios de dolor [3], que coexisten, en algo ms de la mitad de ellos, con trastornos del sueo identificables en un polisomnograma nocturno. Un estudio previo realizado por el mismo autor en pacientes con cefaleas nocturnas o matutinas a los que se les hizo un polisomnograma (n = 25) pudo demostrar que en algo ms de la mitad de los pacientes tambin se detect un trastorno del sueo cuyo diagnstico formal era sndrome de apnea obstructiva del sueo, movimientos peridicos de las piernas, insomnio psicofisiolgico o bien un sndrome de fibromialgia [7]. El tratamiento del trastorno subyacente del sueo mejora las cefaleas. Por tanto, una cefalea matutina precoz o nocturna es con frecuencia un sntoma inespecfico de un trastorno del sueo. El tratamiento de ste redunda en un beneficio teraputico para la cefalea. Cefalea como causa de un trastorno del sueo nocturno Las cefaleas que con ms frecuencia se asocian, con posible relacin de causalidad, a un trastorno del sueo son la cefalea de tipo tensin crnica y la migraa crnica con/sin abuso de analgsicos, o depresin o ansiedad [1,3]. Estos trastornos son similares a los que se dan en sujetos con dolor musculoesqueltico crnico, fibromialgia y depresin, e incluyen una disminucin en el tiempo total de sueo, en la eficiencia del sueo y en el sueo de ondas lentas, as como despertares frecuentes y movimientos nocturnos incrementados, y se pueden dar tanto en ni-

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sueo y el dolor, haremos un breve repaso de la fisiologa del sueo, los ritmos circadianos, sus cambios con la edad, y los mecanismos neurales de control del dolor. Fisiologa del sueo La vigilia y el sueo oscilan de forma cclica cada 24 horas aproximadamente (ritmo circadiano). Las fases NREM y REM del sueo tambin oscilan cclicamente con periodicidad ultradiana (inferior a las 24 horas) [12,13]. En adultos jvenes, el 75% de la noche se compone de sueo NREM y un 25% de sueo REM. Con la edad, y de forma paralela a la prdida de neuronas del NSQ [10], se modifican los patrones de sueo: disminuye marcadamente el sueo de ondas lentas, aumentan los despertares nocturnos y las siestas diurnas, y se instaura un patrn de fase de sueo avanzada [14]. Los sistemas neuronales que controlan la alternancia cclica de la vigilia y el sueo estn contenidos en la formacin reticular del tronco del encfalo (TE), hipotlamo y cerebro basal, con ncleos de relevo en el tlamo y con la corteza como rgano diana [15-19]. La vigilia es mantenida por el sistema de alerta o arousal, que tiene su origen en distintos ncleos de la formacin reticular: locus coeruleus (LC), que contiene neuronas noradrenrgicas; ncleo pedunculopontino (NPP) y tegmento pontino laterodorsal (TPLD), que contienen sobre todo neuronas colinrgicas; y ncleos del rafe (NR), que contienen neuronas serotoninrgicas [15-19]. Estos ncleos mantienen una actividad tnica en vigilia, reforzada por las aferencias sensitivas. Este sistema tiene dos circuitos (Fig. 1): Uno de ellos se origina en los ncleos colinrgicos (NPP y TPLD) y se dirige hacia distintos ncleos talmicos inespecficos, de donde parte el sistema de proyeccin difusa talamocortical, que transmite toda la informacin sensorial hacia la corteza. El otro se origina en los ncleos catecolaminrgicos (LC) y serotoninrgicos (NR), contina por la sustancia gris periacueductal (SGPA) y atraviesa el hipotlamo lateral. En este punto se unen tambin proyecciones histaminrgicas procedentes del hipotlamo posterior (ncleos tuberomamilares) y las propias proyecciones que se originan en las neuronas orexinrgicas del hipotlamo lateral, para, todas ellas, junto con el circuito anterior, proyectar hacia la corteza de la totalidad de los hemisferios cerebrales. El hipotlamo posterior y todos estos ncleos del TE estn, por tanto, muy activos en vigilia. Pero tambin el hipotlamo posterior, as como los ncleos catecolaminrgicos, serotoninrgicos y la SGPA, forman parte de un circuito neural involucrado en el control antinociceptivo. Vemos, por tanto, que los sistemas que intervienen en los mecanismos fisiolgicos del sueo tienen relacin con los que intervienen en el control del dolor. Durante la transicin de la vigilia al sueo NREM, disminuye la actividad en la mayora de las neuronas del neuroeje. Bajo la influencia de seales homeostticas y circadianas procedentes del hipotlamo, cesa la accin estimuladora hacia la corteza procedente de los ncleos intralaminares talmicos, es decir, cesa la actividad en las proyecciones difusas talamocorticales. El sueo resulta de la inhibicin de las clulas hipotalmicas histaminrgicas, de la activacin del hipotlamo anterior (que produce sueo) y de la disminucin de la actividad talamocortical [15,17].

Figura 1. Sistemas neuronales de mantenimiento de la vigilia (modificado de [47]). 5-HT: serotonina; Ach: acetilcolina; GABA: cido -aminobutrico; HIST: histamina; LC: locus coeruleus; NA: noradrenalina; NPP: ncleo pedunculopontino; NPVL: ncleo preptico ventrolateral del hipotlamo; N. rafe: ncleos del rafe; NTM: ncleo tuberomamilar del hipotlamo; TPLD: tegmento pontino laterodorsal.

El sueo REM est mediado por la interaccin recproca de grupos neuronales colinrgicos TPLD y monoaminrgicos noradrenrgicos (LC) y serotoninrgicos (NR) localizados en el puente y el cerebro basal. En los ncleos colinrgicos se han detectado clulas REM-on, y en los ncleos monoaminrgicos (LC y NR), clulas REM-off [17,20]. Durante el sueo REM, la excitabilidad cerebral es tan alta como en vigilia: las neuronas colinrgicas del TE (TPLD), as como las talamocorticales y corticofugales, estn muy activas. Sin embargo, la actividad de las neuronas noradrenrgicas (LC y otros), serotoninrgicas (NR) y el circuito hipotalmico del sistema talamocortical resulta inactivado, a diferencia de lo que ocurre en vigilia. Vemos, por tanto, que los ncleos principalmente involucrados en muchas de las variables fisiolgicas que ocurren durante el sueo REM son los ncleos colinrgicos de la unin pontomesenceflica, sobre todo el TPLD. Sus neuronas aumentan la frecuencia de disparo durante esta fase del sueo. Los grupos neuronales serotoninrgicos descargan muy rpidamente durante la vigilia, disminuyen su frecuencia de disparo durante la fase NREM del sueo y estn silentes durante el REM. Al final del perodo REM, las neuronas del rafe dorsal reinician sus disparos [21]. Sistemas neuronales de modulacin del dolor Se ha identificado una red neuronal que acta como sistema de control antinociceptivo. Esta red, que se origina en determinadas reas cerebrales (sobre todo, la corteza frontal) y tiene puntos de conexin en el hipotlamo y el TE, controla la actividad de las neuronas del asta dorsal de la mdula espinal (ME) que responden al dolor [22]. Las siguientes estructuras estn involucradas en el control del dolor (Fig. 2): SGPA: estructura que recibe proyecciones nociceptivas de las lminas I y V del asta dorsal de la ME, as como aferencias de la corteza insular, el hipotlamo, algunos ncleos del TE (sobre todo catecolaminrgicos), etc. No tiene proyecciones directas hacia la ME y ejerce su control antinociceptivo a travs del bulbo rostral ventromedial (BRVM).

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El sistema de supresin endgena del dolor se activa de forma efectiva mediante la estimulacin nociceptiva. La serotonina y noradrenalina son los principales contribuyentes a los controles antinociceptivos descendentes [22]. Existe la posibilidad de que la migraa, y tal vez otras cefaleas primarias (no se sabe si la CH entre ellas), se inicien por una cada de serotonina cerebral procedente de los ncleos del rafe (control antinociceptivo), que se traduce en una disminucin de los niveles plasmticos de serotonina, y en una reduccin en la inhibicin del BRVM hacia el ncleo trigeminal [24,25]. Mediante neuroimagen funcional, se ha documentado la activacin del ncleo dorsal del rafe durante un ataque de migraa [25], lo que sugiere que de algn modo este ncleo est involucrado en este tipo de cefalea. El predominio de ataques de CH durante el sueo REM podra explicarse por la existencia de una disfuncin en la red neural troncoenceflica que regula los ritmos vigilia-sueo y, concretamente, la declaracin del sueo REM [26]. Esto se apoya en la evidencia experimental de que existe una reduccin fisiolgica importante en la actividad del ncleo dorsal del rafe y otros ncleos serotoninrgicos durante las fases REM del sueo [27], los cuales, adems, estn implicados en la antinocicepcin. Por tanto, el ncleo dorsal del rafe podra ser un punto de interseccin muy importante entre las redes neurales que controlan los ciclos vigilia-sueo y las que controlan el dolor. Un trastorno que afectara a esta rea del TE podra explicar el inicio de un ataque de cefalea durante el sueo REM que despertara al paciente. Esta hiptesis tambin viene apoyada por la asociacin de otras cefaleas primarias con el REM (CR, HPC y migraa) [28]. Implicacin del hipotlamo Distintas reas hipotalmicas estn implicadas en los mecanismos de control del ciclo vigilia-sueo y del dolor, y existe un entrecruzamiento tambin en este nivel.
Figura 2. Sistemas neuronales involucrados en el control antinociceptivo descendente (modificado de [52]). 5-HT: serotonina; BRVM: bulbo rostral ventromedial; FAP: fibra aferente primaria; GRD: ganglio de la raz dorsal; NA: noradrenalina; NDR: ncleo dorsorreticular; NP: neurona del asta posterior de la mdula espinal; NTS: ncleo del tracto solitario; SGPA: sustancia gris periacueductal; TPLD: tegmento pontino laterodorsal.

BRVM: estructura anatmica formada sobre todo por el ncleo magno del rafe (serotoninrgico) y la formacin reticular adyacente al ncleo reticular gigantocelular. Recibe informacin procedente de la SGPA, el rafe dorsal, grupos neuronales noradrenrgicos del TE, e indirectamente proyecciones nociceptivas de las neuronas espinoreticulares. Es la principal fuente del TE de axones que proyectan hacia la ME a travs del funculo dorsolateral para el control antinociceptivo. TPLD: incluye el ncleo cuneiforme, ncleo subcoeruleus, ncleo parabraquial y la regin A7 de neuronas noradrenrgicas [23]. Esta estructura recibe aferencias directas procedentes de la lmina I del asta dorsal de la ME, y su proyeccin principal se dirige al BRVM. Existe, por tanto, una red que se extiende desde la corteza frontal y el hipotlamo lateral (sobre todo, el ncleo paraventricular), a travs de la SGPA, hacia el BRVM, y luego a travs del funculo dorsolateral medular hacia el asta dorsal de la ME. Las neuronas del TPLD estn unidas a esta red mediante sus conexiones recprocas con el BRVM. El TPLD tambin proporciona una proyeccin directa paralela hacia el asta dorsal de la ME [22].

Hipotlamo anterior Est formado por el ncleo preptico, que promueve sueo [29], y el NSQ. El inicio de los ataques de CH en el mismo momento cada noche ya sugiere que existe un mecanismo de control temporal, posiblemente localizado en este ncleo [9]. Sus neuronas generan ritmos de modo intrnseco y los sincronizan con eventos medioambientales externos. Dispone de una parte receptora (aferencias) y otra efectora (eferencias), conectadas con los centros interactivos mediante circuitos neurales y, probablemente, tambin humorales [30]. La melatonina es la principal hormona involucrada en estas actividades cclicas, y que, adems, tiene una accin en el control del dolor. Aferencias. Se dividen en fticas y no fticas. Las aferencias fticas proceden de fotorreceptores retinianos. El NSQ recibe informacin de los niveles medioambientales de luz mediante una va directa (tracto retinohipotalmico) y una va indirecta (tracto geniculohipotalmico) [3]. Otras aferencias proceden de distintos ncleos del TE y el cerebro basal (colinrgicos, serotoninrgicos, noradrenrgicos y dopaminrgicos). Destacamos aqu la conexin recproca que existe entre el NSQ y la SGPA, y entre aqul y los NR, establecindose una unin funcional con el sistema de control antinociceptivo. Se han detectado terminales serotoninrgicas procedentes del ncleo dorsal del rafe que se distribuyen formando un denso plexo en el NSQ [31]. Alteraciones en el NSQ contribuyen a una alteracin en la transmisin serotoninrgica, que, a su vez, predispone al desarrollo de una CH [32].

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Eferencias. Las tasas de descarga del NSQ son altas durante el da, cuando los niveles de luz medioambiental son elevados. Las principales eferencias se dirigen hacia otros ncleos hipotalmicos, ncleos del TE, ncleos talmicos y homolateralmente hacia el funculo lateral de la ME cervical, en concreto hacia los cuerpos neuronales del ncleo intermedio lateral (fibras simpticas preganglionares) [33]. Entre los ncleos hipotalmicos, tenemos eferencias hacia el ncleo paraventricular del hipotlamo (que tiene efecto amplificador de las eferencias del NSQ y contribuye al control antinociceptivo del dolor, enviando proyecciones descendentes directas hacia la ME, a travs del funculo dorsolateral; el ncleo paraventricular posteriormente transmite la informacin a la glndula pineal para regular la secrecin de melatonina), hacia ncleos posteriores hipotalmicos (para el control del ciclo vigilia-sueo) y hacia el ncleo dorsomedial. Entre los ncleos troncoenceflicos, ya se ha comentado la existencia de conexiones recprocas con la SGPA y con los NR para el control del dolor. Hipotlamo posterior Contribuye al mantenimiento de la vigilia, y tambin forma parte de una red central involucrada en funciones homeostticas y de control del dolor. Recibe y enva proyecciones a muchos grupos neuronales del sistema nervioso central, tales como corteza cingulada anterior, otros ncleos hipotalmicos (preptico y lateral), SGPA, ncleos serotoninrgicos, colinrgicos e histaminrgicos. Proyecta al tlamo, subtlamo, cerebro basal, SGPA, otros ncleos del TE y ncleo caudal del trigmino [34]. Hipotlamo lateral Contiene neuronas orexinrgicas implicadas en el mantenimiento de la vigilia y en la promocin de la actividad motora durante sta [35,36]. Ncleo paraventricular Enva proyecciones directas hacia las lminas I y V del asta dorsal de la ME, a travs del funculo dorsolateral, o bien proyecciones a su equivalente en el ncleo espinal del trigmino. Glndula pineal y melatonina La glndula pineal recibe, a travs del ncleo paraventricular del hipotlamo, la informacin ftica de la retina que llega al NSQ. Asimismo, recibe tambin dicha informacin a travs de una va ms indirecta, mediada por el hipotlamo lateral y la mdula torcica [37,38]. La glndula pineal y su hormona, la melatonina, tienen un papel importante en el mantenimiento del equilibrio homeosttico y adaptacin de los sistemas biolgicos a los cambios medioambientales [39]. El ritmo diario srico de la concentracin de melatonina va paralelo al ciclo da-noche, pero tiene su ritmo circadiano propio, de origen endgeno y procedente de seales originadas en el NSQ. En humanos, su secrecin aumenta tras el inicio de la oscuridad, alcanza un pico en la mitad de la noche (2-4 AM), para decaer gradualmente con posterioridad [40,41]. La infusin de melatonina, en el humano, acta como un sincronizador de la temperatura corporal y del ciclo vigilia-sueo, e induce una respuesta de fase en el reloj circadiano y una curva fase-respuesta. Un aumento en su concentracin srica puede

inducir el inicio del sueo, independientemente del ritmo endgeno circadiano subyacente. Cada vez ms datos apoyan el papel de la melatonina en la patogenia y tratamiento de algunas cefaleas primarias y, por lo tanto, la existencia de una relacin estrecha entre la biologa circadiana del ciclo sueo-vigilia y la gnesis de ciertas cefaleas: Los ritmos circadianos de melatonina estn alterados en los pacientes con CR, cuya clnica tiene ciertas semejanzas con la CH [42]. La melatonina puede ser eficaz en la profilaxis de la CR [43]. Asimismo, la secrecin de melatonina tambin se ha visto disminuida en algunos pacientes migraosos [44]. Desafortunadamente, no se dispone de informacin sobre los ritmos de melatonina en los pacientes con CH. La melatonina tambin ha demostrado eficacia en la prevencin de algn caso de CH [26]. Una evidencia indirecta del papel de la melatonina en la patogenia de algunas cefaleas primarias, y entre ellas la CH, procede de la efectividad del litio en estas cefaleas. El litio aumenta la absorcin de triptfano y promueve su transformacin en serotonina; ambos sirven como precursores de la sntesis de la melatonina. El efecto teraputico del litio puede estar mediado, al menos parcialmente, por un aumento en la concentracin de melatonina [45]. Los mecanismos por los cuales la melatonina puede exhibir papel analgsico incluyen: Potenciacin de la accin inhibitoria gabrgica. Por tanto, la disminucin de melatonina puede reducir el umbral de activacin de los circuitos del dolor normalmente inhibidos por el cido -aminobutrico [43]. Modulacin de la entrada de calcio en las clulas, por lo que una reduccin en la melatonina podra alterar el tono o vasorreactividad de los vasos sanguneos cerebrales. An ms, se han identificado receptores de melatonina en las arterias cerebrales, y tambin se ha visto que la melatonina modula los receptores serotoninrgicos 5-HT2 en las arterias cerebrales. El antagonismo de este receptor lo explotan frmacos que se usan en la prevencin de la migraa y la CR (flunaricina, metisergida, ciproheptadina y betabloqueadores) [46]. La melatonina inhibe la sntesis de prostaglandina E2, que promueve inflamacin estril perivascular (neurognica) y activa las aferentes nociceptivas trigeminovasculares [47]. Con la edad, se produce una prdida de clulas en el NSQ, por lo que su funcin circadiana y homeosttica fracasa. Disminuye, por tanto, la actividad del eje hipotlamo-pineal y se altera el ritmo endgeno de melatonina [39]. La disminucin de melatonina nocturna conlleva un trastorno en el control del ciclo vigilia-sueo (desorganizacin de la arquitectura del sueo, con disminucin del sueo nocturno y aumento de siestas diurnas), en la organizacin intrnseca de otros mltiples ritmos circadianos y en el control antinociceptivo. Esto podra traer como consecuencia el desarrollo de cefaleas nocturnas en personas biolgicamente predispuestas, lo que permite explicar el ritmo circadiano y ultradiano, as como la aparicin del dolor casi siempre a la misma hora, en los casos de CH. Asimismo, explicara tambin que se trate de un fenmeno dependiente de la edad. Litio La teora de que un reloj biolgico es el sitio clnicamente relevante de la accin del litio viene apoyada por la efectividad de

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este agente en trastornos fsicos, como la CR, la migraa cclica, la enfermedad bipolar y la CH [48-51]. A pesar de su amplio uso, su mecanismo de accin no se conoce. Estudios en animales de experimentacin han mostrado que el litio ejerce algunos efectos en el metabolismo cerebral de la serotonina en distintos niveles, concretamente en la recaptacin del precursor (triptfano), sntesis, almacenamiento, catabolismo, liberacin e interacciones receptor-efector [52,53]. Por tanto, aumenta y estabiliza la neurotransmisin serotoninrgica en el sistema nervioso central, particularmente en el hipocampo, sitio en el cual los receptores de serotonina estn regulados a la baja durante el tratamiento con litio [54-56]. Tambin el marcapasos hipotalmico est inervado serotoninrgicamente, y quizs sea sta la base por la que el litio ejerce sus efectos en los ritmos circadianos, enlentecindolos y alterndolos [57,58]. Se ha visto que el litio aumenta los niveles de melatonina nocturna en pacientes con CR, debido a que ambos, el triptfano y la serotonina, son precursores de la melatonina [45]. Estudios polisomnogrficos en voluntarios sanos y en pacientes deprimidos han mostrado que la administracin de litio disminuye significativamente el sueo REM [59,60]. ste pue-

de ser uno de los mecanismos que explique su efectividad en este trastorno [49]. Bajo condiciones normales, un ritmo generado por un marcapasos es transmitido a las sinapsis, donde un ritmo receptor evoca un segundo mensajero, que, de hecho, modula la neurotransmisin. Se cree que el litio acta en este sistema de segundo mensajero y ejerce as sus efectos prominentes en los ritmos circadianos. Las acciones del litio en este ciclo pueden, por tanto, subyacer a sus efectos teraputicos [57,58,61]. CONCLUSIN Las redes neurales que controlan los ciclos vigilia-sueo y el dolor tienen distintos puntos de entrecruzamiento en las estructuras troncoenceflicas e hipotalmicas. Asimismo, los principales, pero no nicos, neurotransmisores involucrados en ambos circuitos son la serotonina y la noradrenalina. Disfunciones en estas redes neuronales en el troncoencfalo (sobre todo ncleos serotoninrgicos) o el hipotlamo (NSQ y melatonina) pueden explicar cefaleas nocturnas que se inician en la fase REM del sueo y que afectan a personas biolgicamente predispuestas.

BIBLIOGRAFA 1. Rains JC, Poceta JS. Sleep-related headache syndromes. Semin Neurol 2005; 25: 69-80. 2. Dodick DW, Eross EJ, Parish JM, Silber M. Clinical, anatomical, and physiologic relationship between sleep and headache. Headache 2003; 43: 282-92. 3. Paiva T, Farinha A, Martins A, Batista A, Guilleminault C. Chronic headaches and sleep disorders. Arch Intern Med 1997; 157: 1701-5. 4. Evans RW, Dodick DW, Schwedt TJ. The headaches that awake us. Headache 2006; 46: 678-81. 5. Smeyers-Dur P. Cefaleas en la infancia: asociacin a trastornos del sueo e implicaciones psicolgicas. Rev Neurol 1999; 28 (Supl 2): S150-5. 6. Ohayon MM. Prevalence and risk factors of morning headaches in the general population. Arch Intern Med 2004; 164: 97-102. 7. Paiva T, Batista A, Martins P, Martins A. The relationship between headaches and sleep disturbances. Headache 1995; 35: 590-6. 8. Headache Classification Subcommittee of the International Headache Society. The International Classification of Headache Disorders, 2 edition. Cephalalgia 2003; 24 (Suppl 1): S9-160. 9. Ralph MR, Foster RG, Davis FC, Menaker M. Transplanted suprachiasmatic nucleus determines circadian period. Science 1990; 247: 975-8. 10. Iguichi H, Kato KI, Ibayashi H. Age-dependent reduction in serum melatonin concentrations in healthy human subjects. J Clin Endocrinol Metab 1982; 55: 27-9. 11. Cohen AS, Kaube H. Rare nocturnal headaches. Curr Opin Neurol 2004; 17: 295-9. 12. Carskadon MA, Dement WC. Normal human sleep: an overview. In Kryger MH, Roth T, Dement WD, eds. Principles and practice of sleep medicine. 2 ed. Philadelphia: W.B. Saunders; 1994. p. 16-25. 13. Borbly AA. Sleep homeostasis and models of sleep regulation. In Kryger MH, Roth T, Dement WD, eds. Principles and practice of sleep medicine. 2 ed. Philadelphia: W.B. Saunders; 1994. p. 309-20. 14. Bliwise DL. Normal aging. In Kryger MH, Roth T, Dement WD, eds. Principles and practice of sleep medicine. 2 ed. Philadelphia: W.B. Saunders; 1994. p. 26-39. 15. Pace-Schott EF, Hobson JA. The neurobiology of sleep: genetics, cellular physiology and subcortical networks. Nat Rev Neurosci 2002; 3: 591-605. 16. Steriade M. Arousal: revisiting the reticular activating system. Science 1996; 272: 225-6. 17. Saper CB, Chou TC, Scammell TE. The sleep switch: hypothalamic control of sleep wakefulness. Trends Neurosci 2001; 24: 726-31. 18. Mignot E, Taheri S, Nishino S. Sleeping with the hypothalamus: emerging therapeutic targets for sleep disorders. Nat Neurosci 2002; 5 (Suppl): S1071-5. 19. Maquet P. Brain mechanisms of sleep: contributions of neuroimaging techniques. J Psychopharmacol 1999; 13 (Suppl 1): S25-8. 20. Massaquoi SG, McCarley RW. Extension of the limit cycle reciprocal interaction model of REM cycle control. An integrated sleep control model. J Sleep Res 1992; 1: 138-43. 21. Lydic R. Central regulation of sleep and autonomic physiology. In Lydic R, Biebuyck JF, eds. Clinical physiology of sleep. Bethesda: American Physiological Society; 1988. p. 1-19. 22. Millan MJ. Descending control of pain. Prog Neurobiol 2002; 66: 355474. 23. Fields HL, Basbaum AI. Central nervous system mechanisms of pain modulation. In Wall PK, Melzack R, eds. Textbook of pain. 3 ed. Edinburgh: Churchill-Livingstone; 1994. p. 1-19. 24. Willis WD, Westlund KN. Neuroanatomy of the pain system and of the pathways that modulate pain. J Clin Neurophysiol 1997; 14: 2-31. 25. Weiller C, May A, Limmroth V, Juptner M, Kaube H, Schayck RV, et al. Brainstem activation in spontaneous human migraine attacks. Nat Med 1995; 1: 658-60. 26. Dodick DW. Polysomnography in hypnic headache syndrome. Headache 2000; 40: 748-52. 27. Lydic R, McCarley RW, Hobson JA. The time-course of dorsal raphe discharge, PGO waves, and muscle tone averaged across multiple sleep cycles. Brain Res 1983; 274: 365-70. 28. Sahota PK, Dexter JD. Sleep and headache syndromes: a clinical review. Headache 1990; 30: 80-4. 29. Morairty S, Rainnie D, McCarley R, Greene R. Disinhibition of ventrolateral preoptic area sleep-active neurons by adenosine: a new mechanism for sleep promotion. Neuroscience 2004; 123: 451-7. 30. Harrington ME, Rusak B, Mistlberger RE. Anatomy and physiology of the mammalian circadian system. In Kryger MH, Roth T, Dement WD, eds. Principles and practice of sleep medicine. 2 ed. Philadelphia: W.B. Saunders; 1994. p. 286-300. 31. Mason R. Circadian variation in sensitivity of suprachiasmatic and lateral geniculate neurones to 5-hydroxytryptamine in the rat. J Physiol 1986; 377: 1-13. 32. Miller JD, Morin LP, Schwartz WJ, Moore RY. New insights into the mammalian circadian clock. Sleep 1996; 19: 641-67. 33. Moore RY. Organization and function of a central nervous system circadian oscillator: the suprachiasmatic hypothalamic nucleus. Fed Proc 1983; 42: 2783-9. 34. May A, Kaube H, Bchel C, Eichten C, Rijntjes M, Juptner M, et al. Experimental cranial pain elicited by capsaicin: a PET study. Pain 1998; 74: 61-6. 35. Adamantidis AR, Zhang F, Aravanis AM, Deisseroth K, De Lecea L. Neural substrates of awakening probed with optogenetic control of hypocretin neurons. Nature 2007; 450: 420-4. 36. Del Cid-Pellitero E, Garzn M. El sistema de neurotransmisin hipocretinrgico/orexinrgico en la regulacin de los estadios de vigilia y sueo. Rev Neurol 2007; 45: 482-90. 37. Korf HW, Wagner U. Evidence for a nervous connection between the brain and the pineal organ in the guinea pig. Cell Tissue Res 1980; 209: 505-10. 38. Vigh B, Manzano MJ, Zadori A, Frank CL, Lukats A, Rhlich P, et al.

REV NEUROL 2008; 47 (6): 314-320

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A.B. CAMINERO-RODRGUEZ, ET AL

Nonvisual photoreceptors of the deep brain, pineal organs and retina. Histol Histopathol 2002; 17: 555-90. 39. Brzezinski A. Melatonin in humans. N Engl J Med 1997; 336: 186-95. 40. Klein DC, Moore RY. Pineal N-acetyltransferase and hydroxyindoleO-methyl-transferase: control by the retinohypothalamic tract and the suprachiasmatic nucleus. Brain Res 1979; 174: 245-62. 41. Reiter RJ. Pineal gland: interface between the photoperiodic environment and the endocrine system. Trends Endocrinol Metab 1991; 2: 13-9. 42. Leone M, Lucini V, DAmico D, Moschiano F, Maltempo C, Fraschini F, et al. Twenty-four hour melatonin and cortisol plasma levels in relation to timing of cluster headache. Cephalalgia 1995; 15: 224-9. 43. Leone M, DAmico D, Moschiano F, Fraschini F, Bussone G. Melatonin versus placebo in the prophylaxis of cluster headache: a doubleblind pilot study with parallels groups. Cephalalgia 1996; 16: 494-6. 44. Brun J, Claustrat B, Saddier P, Chazot G. Nocturnal melatonin excretion is decreased in patients with migraine without aura attacks associated with menses. Cephalalgia 1995; 15: 136-9. 45. Chazot G, Claustrat B, Brun J, Zaidan R. Effects on the patterns of melatonin and cortisol in cluster headache of a single administration of lithium at 7:00 pm daily over one week: a preliminary report. Pharmacopsychiatry 1987; 20: 222-3. 46. Morgan PJ, Barrett P, Howell HE, Helliwell R. Melatonin receptors: localization, molecular pharmacology and physiologic significance. Neurochem Int 1994; 24: 101-46. 47. Bettahi I, Guerrero JM, Reiter RJ, Osuna C. Physiological concentrations of melatonin inhibit the norepinephrine-induced activation of prostaglandin E2 and cyclic AMP production in rat hypothalamus: a mechanism involving inhibition of nitric oxide synthase. J Pineal Res 1998; 25: 34-40. 48. Raskin NH. The hypnic headache syndrome. Headache 1988; 28: 534-6. 49. Newman LC, Lipton RB, Solomon S. The hypnic headache syndrome: a benign headache disorder of the elderly. Neurology 1990; 40: 1904-5.

50. Raskin NH. Short-lived head pains. Neurol Clin 1997; 15: 143-52. 51. Gould JD, Silberstein SD. Unilateral hypnic headache: a case study. Neurology 1997; 49: 1749-51. 52. Wang HY, Friedman E. Chronic lithium: desensitization of autoreceptors mediating serotonin release. Psychopharmacology (Berl) 1988; 94: 312-4. 53. Carli M, Afkhami-Dastjerdian S, Reader TA. Effects of a chronic lithium treatment on cortical serotonin uptake sites and 5-HT1A receptors. Neurochem Res 1997; 22: 427-35. 54. Blier P, De Montigny C. Short-term lithium administration enhances serotonergic neurotransmission: electrophysiological evidence in the rat CNS. Eur J Pharmacol 1985; 113: 69-77. 55. Treiser SL, Cascio DS, ODonohue TL, Thoa NB, Jacobowitz DM, Kellar KJ. Lithium increases serotonin release and decreases serotonin receptors in the hippocampus. Science 1981; 213: 1529-31. 56. Hotta I, Yamawaki S, Segawa T. Long-term lithium treatment causes serotonin receptor down-regulation via serotonergic presynapses in rat brain. Neuropsychobiology 1986; 16: 19-26. 57. Kafka MS, Wirz-Justice A, Naber D, Marangos PJ, ODonohue TL, Wehr TA. Effect of lithium on circadian neurotransmitter receptor rhythms. Neuropsychobiology 1982; 8: 41-50. 58. Kripke DF, Wyborney VG. Lithium slows rat circadian activity rhythms. Life Sci 1980; 26: 1319-21. 59. Billiard M. Lithium carbonate: effects on sleep patterns of normal and depressed subjects and its use in sleep-wake pathology. Pharmacopsychiatry 1987; 20: 195-6. 60. Drrigl V, Folnegovic-Smalc V, Hodoba D, Mestrovic B, Takac Z. Effects of lithium carbonate on the clinical picture and the sleep of depressive patients. Eur Neurol 1986; 25 (Suppl 2): 71-4. 61. Drummond AH, Joels LA, Hughes PJ. The interaction of lithium ions with inositol lipid signalling systems. Biochem Soc Trans 1987; 15: 32-5.

ANATOMICAL AND NEUROCHEMICAL BASES ACCOUNTING FOR THE FREQUENT ASSOCIATION BETWEEN HEADACHES AND SLEEP: THE HYPNIC HEADACHE PARADIGM Summary. Introduction. The relationship between headache and sleep is complex and runs in two directions. Headache may be the consequence of a (primary or secondary) sleep disorder or its cause (in chronic tension-type headache and/or chronic migraine with or without painkiller abuse). It can also be related to sleep in an intrinsic way, as in the case of hypnic headache (which only appears during sleep) or other primary headaches, such as migraine and certain trigeminal-autonomic cephalgias (which can appear during the waking state or during sleep); this type of headache occurs mostly during REM sleep. Development. The neural pathways that control sleep and pain are anatomically, physiologically and neurochemically cross-linked. These neural systems are located in the brain stem, the hypothalamus and the basal brain. Such cross-links are produced on two different levels. On the one hand, they occur in the serotoninergic nuclei of the brain stem, whose activity in physiologically diminished during REM sleep and which are involved in antinociceptive control. On the other hand, they are also to be found in the hypothalamus, where serotoninergic terminals have been detected in the suprachiasmatic nucleus (SCN). As cells in the SCN are lost with age, their circadian and homeostatic functioning fails, the activity of the hypothalamus-pineal axis is reduced and the endogenous melatonin rhythm is altered. This results in a disorder affecting the control of the sleep-waking cycle and antinociceptive control. Conclusions. Dysfunctions in these neuronal networks in the brain stem (especially in the serotoninergic nuclei) or the hypothalamus (SCN) can account for headaches that begin in the REM phase of sleep and affect biologically predisposed subjects. [REV NEUROL 2008; 47: 314-20] Key words. Headache. Hypnic headache. Melatonin. Night headache. Pain modulation. REM sleep. Sleep. Sleep-waking cycle. Suprachiasmatic nucleus.

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