NEUROGLA El nombre del tejido glial procede del griego glia que significa pegamento; las primeras descripciones

de estas clulas comenzaron a hacerse a finales del siglo pasado, se estructuraron a principios del siglo XX y se atribuyen al Espaol Pio Del Rio Hortega quien, en 1919, desarroll una tcnica histolgica, a base de carbonato de plata, que permiti diferenciar la microglia de las neuronas, en el cerebro de mamferos. Ya en 1920, los microscopistas describieron y clasificaron tres tipos de clulas gliales (astroglia, oligodendroglia y microglia) (2), clasificacin que posteriormente fue modificada. Las clulas gliales difieren en tamao y forma y tienen prolongaciones que, aunque no se asemejan al axn y a las dendritas, frecuentemente se adhieren ntimamente a las neuronas y a las paredes de los vasos sanguneos del sistema nervioso. La proliferacin de las clulas gliales casi siempre ocurre como una reaccin a la degeneracin neuronal tambin, como una reaccin secundaria a los procesos patolgicos que producen la degeneracin neuronal (3). Al igual que las neuronas, las clulas gliales no forman un sincitio, sino que conservan su individualidad; as, la microscopa electrnica ha permitido revelar un hecho interesante: en aquellos sitios en que los cuerpos neurales y sus prolongaciones no estn en contacto sinptico con otra neurona, estn envueltos por los cuerpos o prolongaciones de las clulas gliales; no parece entonces que la distribucin de las prolongaciones gliales sea una cuestin aleatoria que se limite simplemente a cumplir los requisitos de un apoyo mecnico de las neuronas. Ya a principios del siglo pasado Santiago Ramn y Cajal, con base en sus observaciones directas en el microscopio, concluy que las prolongaciones de las clulas gliales, se disponan siempre de tal modo, que impedan el contacto entre las prolongaciones de las neuronas, en aquellos sitios que no son apropiados para la transmisin de sus seales especficas. Y para hoy se ha demostrado, que cada neurona tiene un patrn caracterstico de revestimiento glial, que se complementa con el patrn especfico de sus conexiones sinpticas; slo a nivel de la sinapsis queda interrumpida la barrera glial y slo en esos puntos hay contacto entre las neuronas, ya sea directo (en las sinapsis elctricas) o mediado (en las sinapsis bioqumicas). (4) Al aislar e individualizar los numerossimos caminos que pueden llevar hasta una neurona determinada, las clulas gliales juegan un papel esencial en las funciones de comunicacin con el sistema nervioso; tambin parecen mostrarse como un importante mediador

del metabolismo normal de las neuronas, aunque todava se sabe poco al respecto; y hay pruebas de su accin en la eliminacin del potasio (K+) extracelular que se acumula como resultado de la actividad neuronal (5). Siempre que las neuronas son afectadas por un proceso patolgico distante local, los elementos gliales que las rodean reaccionan de algn modo por lo que estn activamente implicadas en la degeneracin y regeneracin de las fibras nerviosas, en los trastornos vasculares y en diferentes enfermedades infecciosas, siendo las clulas gliales la fuente principal de tumores del Sistema Nervioso Central (SNC) (5). Su nmero es variado; en el S N C se encuentran entre 10 y 50 veces ms clulas gliales que neuronas, constituyendo el 90% de las clulas de este sistema en el humano (6). A diferencia de las neuronas, aquellas no generan seales elctricas, aunque poseen potenciales de membrana, que pueden variar a placer, en un amplio rango, sin que se produzca ningn potencial activo; en trminos generales, las clulas gliales pueden dividirse en diversos momentos, a lo largo del ciclo vital (5,6,7). Podemos agrupar el tejido glial en cinco categoras, correspondientes a las clulas no neuronales, en el sistema nervioso central (SNC) y en el sistema nervioso perifrico (SNP): Macroglia : comprende los astrocitos y los oligodendrocitos (SNC). Microglia : las clulas microgliales propiamente dichas (SNC). Ependimo : incluye todas las clulas ependimarias: tanicitos, ependimocitos y clulas de los plexos coroideos (SNC). Clulas de Schwann: son las clulas periaxonales de los nervios perifricos (SNP). Clulas satlites perifricas (SNP): Que no sern consideradas en el presente artculo. Entre las funciones que se le pueden atribuir a las clulas gliales, se tienen: 1. De soporte y aislamiento. 2. De eliminacin, por accin macrofgica. 3. De suministro y mantenimiento de las vainas de mielina.

4. Tampn. En relacin con el Potasio extracelular y algunos neurotransmisores como el GABA y la serotonina. 5. Como guas o conductoras de las neuronas cuando tienen que migrar durante el desarrollo a las distintas partes del sistema nervioso. 6. Nutritivas y trficas. 7. Neurotxicas. Las clulas gliales regulan el desarrollo de las dendritas, de neuronas de mamferos, in vitro. Cuando las neuronas simpticas se cultivan en ausencia de clulas gliales, extienden su axn pero no sus dendritas. Al adicionar clulas gliales, se induce el desarrollo de dendritas en las neuronas mencionadas. La sustancia OP-1 (Protena osteognica 1) liberada por las clulas gliales, similar a la protena sea morfogentica, simula el mismo efecto. La OP-1 especficamente, promueve la diferenciacin pero no la supervivencia de las neuronas simpticas en el cultivo (8). Las clulas de los mamferos requieren seales de las clulas vecinas para sobrevivir; la supervivencia de las neuronas es promovida por la glia y viceversa. A pesar de la cantidad de estudios de laboratorio que demuestran que la supervivencia neuronal depende de factores peptdicos derivados de la glia, an no se ha podido demostrar esta relacin en el vivo, pero dado que las neuronas degeneran en ausencia de tejido glial, es probable que, al menos por lo revelado en estudios en insectos, las clulas gliales aporten seales necesarias para la supervivencia neuronal (8). EMBRIOLOGA Durante el desarrollo del tubo neural, las clulas de la capa del manto se diferencian en neuroblastos -que dan origen a las neuronas- y en espongioblastos; estos a su vez dan origen a los astroblastos -que se convierten en astrocitos- y a los oligodendroblastos -que se convierten en oligodendroglias-. Todas estas clulas derivan del neuroectodermo (9). Las clulas de la microglia pueden derivar del mesodermo y su origen se ubica en las clulas pericticas de los vasos sanguneos del sistema nervioso (SN); aumentan de tamao y se vuelven grandes fagocitos tisulares fijos (macrfagos tisulares del S N o histiocitos de este tejido) (1,2). Algunos estudios realizados sobre la microglia, en ratas, confirman su origen mesodrmico y le otorgan una segunda fuente importante de microglia a la capa adventicia de los grandes vasos (10).

HISTOLOGA ASTROGLIAS Son las clulas ms grandes del tejido glial, tienen forma de estrella y poseen gliofibrillas y abundantes grnulos de glucgeno (11). Los filamentos gliares difieren de los neurofilamentos en que se agrupan en fascculos ms densos, poseen menor dimetro y su composicin protica es diferente. Su componente fundamental es la protena acdica fibrilar de la glia, con un PM de 51000 (3,5). Tradicionalmente se les ha asociado con funciones nutritivas de las neuronas. Los tipos mas estudiados son: 1.Astrocito fibroso: posee fibras finas en el cuerpo celular y en sus prolongaciones, las cuales son ms largas, ms delgadas y ms abundantes. Se les encuentra principalmente en la sustancia blanca interpuestos entre los fascculos de fibras nerviosas, por lo que se han denominado astrocitos interfasciculares (5). Se fijan frecuentemente a los vasos sanguneos por medio de sus prolongaciones. 2. Astrocito protoplasmtico: Posee prolongaciones cortas, gruesas y poco numerosas, lo que le da a la clula una apariencia musgosa. Muchas de sus expansiones estn unidas a la pared de los vasos sanguneos, por lo que reciben el nombre de pies perivasculares; igualmente se les encuentra unidas a la piamadre; ocupan casi todo el espacio existente entre los vasos sanguneos y las neuronas (12); para algunos autores forma parte integral de la barrera hematoenceflica (13). En otros casos, el cuerpo celular se apoya directamente a la pared de un vaso sanguneo sobre la superficie interna de la piamadre. Algunas clulas de este tipo, ms pequeas, se aplican a los cuerpos de las neuronas y representan un tipo de clula satlite(5). Los astrocitos protoplsmaticos se encuentran fundamentalmente en la sustancia gris, entre los cuerpos neurales, por lo que tambin se les denomina astrocitos interneurales (1). Gran cantidad de prolongaciones astrocticas se hallan entrelazadas en las superficies externa e interna del S N C, donde forman las membranas limitantes respectivas (externa e interna). La membrana limitante glial interna por debajo del epndimo es la que tapiza los ventrculos cerebrales y el conducto central de la mdula espinal (12,13). En el embrin estas prolongaciones sirven como andamiaje para la migracin de las neuronas inmaduras (neuroblastos) (1). Almacenan glucgeno en su citoplasma, el cual puede ser degradado a glucosa y liberado hacia las neuronas circundantes en respuesta a la accin de la noradrenalina: papel de nutricin a la neurona (5,6).

Los astrocitos participan con la microglia en actividades fagocticas, eliminando restos de tejido nervioso, como cuando captan terminaciones sinpticas axnicas en degeneracin (6). Luego de la muerte de neuronas por procesos patolgicos, los astrocitos proliferan y llenan los espacios previamente ocupados por aquellas, fenmeno conocido como gliosis de reemplazo (6,7). Son muy sensibles a los cambios de potasio extracelular por lo que su funcin de tampn impedira que las neuronas vecinas se despolarizaran cuando la concentracin extracelular aumenta como consecuencia de la descarga repetitiva de las neuronas adyacentes. Desempean as un papel de delimitador de zonas de actividad neuronal (6,7) y al menos en ratas se ha notado que durante el desarrollo y maduracin del SNC, los astrocitos de los hemisferios cerebrales, por influencia de la hormona tiroidea (T3), secretan factores que promueven cambios morfolgicos sin afectar su proliferacin celular (14). El GABA liberado puede ser recapturado por la glia e incorporarse al ciclo de Krebs al convertirse en glutamato por accin de la enzima GABA alfa cetoglutarato transaminasa (GABA-T). El glutamato no puede ser reconvertido en las clulas gliales por carecer stas de la enzima cido glutmico descarboxilasa (GAD), la que slo se localiza en las neuronas del Sistema Nervioso Central y en la retina y cuya accin permite la conversin del glutamato en GABA. De esta manera, el glutamato es convertido en las clulas gliales en glutamina por accin de la enzima glutamino sintetasa (6). OLIGODENDROGLIAS Son clulas de tamao intermedio, ms pequeas que la astroglia y a su vez de mayor tamao que las clulas microgliales; poseen prolongaciones ms cortas y menos numerosas y se encuentra en ntima relacin con los axones y con los somas neuronales en el S N C, y se encuentra ms frecuentemente en la sustancia blanca (3,5). Tienen un citoplasma denso, rico en ribosomas y en cisternas de retculo endoplasmtico rugoso, un gran aparato de Golgi y abundante nmero de mitocondrias (5,6). Las micrografas muestran que las prolongaciones de un solo oligondendrocito se unen con la vaina de mielina de varias fibras nerviosas; sin embargo, slo una prolongacin se une con la mielina situada entre dos nodos axonales (de Ranvier) adyacentes (un slo oligodendrocito puede formar 60 segmentos internodales). Tambin circundan los cuerpos de las clulas nerviosas (oligodendrocitos satlites) y probablemente tengan una funcin similar a la de las clulas satlites capsulares de los ganglios sensitivos perifricos. Se cree que tienen influencia sobre el ambiente bioqumico de la neurona y por participar en la formacin de la mielina, tienen bastante importancia en enfermedades que afectan a la misma. Las oligodendroglias desempean un importante papel en la formacin y mantenimiento de la vaina de mielina de las

fibras nerviosas del Sistema Nervioso Central, siendo as que, en las fibras nerviosas perifricas, la vaina mielnica la forman, las clulas de Schwann. En los cultivos de tejidos, los oligondendrocitos muestran movimientos pulstiles rtmicos. Se desconoce cul es la significacin de sta conducta en relacin con su funcin normal en el cerebro (6). MICROGLIAS Estas clulas, que fueron descritas por primera vez por Pio Del Rio Hortega (en 1919) quin, en virtud del lugar de origen -mesodermodio en denominarlas mesoglias, son clulas ms pequeas que las anteriormente citadas y se distribuyen por todo el Sistema Nervioso Central (3,5). Del Rio Hortega determin que la microglia aparece inicialmente en el desarrollo cerebral como cuerpos amorfos y que su diferenciacin y proliferacin se presenta dramticamente cuando hay dao del tejido nervioso. Las microglias no viven del todo en el S N C pues no son ms que monocitos que inundan dicho sistema cuando se presenta lesin en los vasos sanguneos del tejido nervioso. Recientemente se ha establecido que la microglia se origina tanto del neuroepitelio, como de la mdula sea, durante la vida de un animal, y que algunas clulas de la mdula sea adulta pueden ingresar al cerebro; y aunque la mayor parte de ellas se vuelven microglias, un pequeo porcentaje puede transformarse en astrocitos, evento desconocido en humanos (13). El feto en desarrollo genera muchas ms neuronas y clulas gliales de las que en realidad necesita. Con el tiempo las clulas que no se utilizan mueren y las microglias jvenes, todava primitivas y an no ramificadas, remueven las clulas muertas. Se han identificado dos sustancias secretadas por la microglia: el factor de crecimiento de fibroblastos y el factor de crecimiento del nervio (1,8). La microglia en reposo libera niveles bajos de factores de crecimiento, los cuales podran ayudar a madurar las neuronas y favorecer la supervivencia de la glia. La microglia en reposo responde casi instantneamente a las alteraciones en su micromedio ambiente y prepara a las neuronas y a otras clulas daadas, a su alrededor. Los signos de tal activacin son la retraccin de sus prolongaciones, los cambios en su forma, la produccin de protenas (no encontradas cuando estn en reposo) y la sntesis de otras protenas en pocas cantidades (2). Las microglias son fagocitos y poseen receptores para la fraccin constante Fc de las inmunoglobulinas y para el factor C 3b del complemento. La acumulacin de macrfagos en el sitio de la lesin est influenciada tambin por su capacidad para proliferar. In vitro se

ha demostrado que los astrocitos promueven el crecimiento de los macrfagos. Tambin determinan una serie de funciones en los mismos, tales como: actividad fagoctica, citotoxicidad y actividad microbicida (11). Se ha encontrado incremento en los marcadores de activacin en la microglia, aumentando su produccin de neurotoxinas, asociadas con eventos inflamatorios que pueden tambin contribuir a la enfermedad de Alzheimer (15). Ha sido bien documentado que la respuesta de reaccin glial ocurre tempranamente y es de gran magnitud despus de la infeccin de virus; observaciones que argullen en soporte de la conclusin de que la glia responde efectivamente, aislando las neuronas afectadas durante un periodo cuando la progenie de virus se esta replicando y pasando transinapticamente para infectar otras neuronas dentro de un circuito neuronal (16). Las microglias promueve la remodelacin de la red nerviosa por: 1.Fagocitosis de desechos neuronales durante el desarrollo. 2.Produccin de factores neurotrficos, y 3.Construccin del substrato que permite el crecimiento neuronal. Estas propiedades, del linaje funcional de clulas macrofgicas, pueden ser esenciales tanto para el desarrollo del Sistema Nervioso como para la respuesta al dao cerebral, pues las micrglias no slo fagocitan sustancias y agentes extraos sino que activan a los linfocitos T y B (Inmunidad celular e inmunidad humoral). Por su produccin de interlukina 1 y de factor de necrosis tumoral (TNF-alfa) participan en el mecanismo de la gliosis (2,11,12). Las microglias desempean un papel crtico en el desarrollo del embrin al secretar factores de crecimiento importantes para la formacin del S N C (2) y aunque representan una importante fuerza defensiva, recientes evidencias indican que tambin son responsables de destruccin tisular nerviosa, prdida de neuronas y desmielinizacin. La quimiotaxis, la unin al endotelio y la extravasacin, son reguladas por las citoquinas secretadas por la microglia. Muchas evidencias demuestran que la microglia puede causar exacerbar varias condiciones incapacitantes, entre ellas: la apopleja, la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis mltiple, la esclerosis lateral amiotrfica, la enfermedad de Parkinson y otros desrdenes degenerativos (2,8).

Las sustancias que produce la microglia activada y que lesionan el tejido nervioso, son intermediarios de oxgeno reactivo como el ion superxido, el radical hidroxil (uno de los compuestos ms txicos en el organismo) y el perxido de hidrgeno sustancias que median efectivamente la neurotoxicidad, destruyen microorganismos y pueden daar las membranas, las protenas y el DNA de las neuronas y otras clulas. Las micrglias producen tambin enzimas, del tipo de las proteasas, que pueden horadar las membranas celulares (2). La neurotoxicidad de la microglia se acenta principalmente en lesiones agudas del SNC tales como los traumatismos y la isquemia, situaciones en las que los macrfagos se acumulan en el sitio de la lesin. Se ha propuesto una accin desmielinizante de los macrfagos luego de haberse observado en experimentos, que al suministrar sustancias citotxicas a unas ratas en el dcimo octavo da de su desarrollo, para cuando la mielinizacin ya estaba establecida, dicha mielinizacin se altera. Se ha observado tambin, in vitro, que el TNF- alfa es citotxico para los oligodendrocitos de la rata (11). Y aunque el VIH no ataca a las neuronas, porque las neuronas no se regeneran, si infecta a la microglia. La microglia se modifica con la edad, al perderse el control, indudablemente se promueve la destruccin neural y podra as contribuir a la prdida de la memoria en la senilidad (2). EPENDIMOCITOS Son clulas de linaje ependimario del sistema ventricular que limitan las cavidades ventriculares y los plexos coroideos y se involucran corrientemente en la produccin de lquido cefalorraqudeo y que en los ventrculos del cerebro adulto, pueden ser clulas vstago neuronales multipotentes, que pueden generar nuevas neuronas y clulas gliales. Dichas clulas vstago pueden ser aisladas de la zona subventricular en la pared del ventrculo lateral, dividindose, en respuesta al factor de crecimiento epidrmico y al factor 2 de crecimiento del fibroblasto (17). Las clulas vstago son una pequea poblacin de 0.1% a 1% de clulas, relativamente quiescentes, que cuando se dividen aumentan la progenie neuronal y glial. Se ha propuesto que adems que se dividen asimtricamente para formar clulas hijas las cuales permanecen indiferenciadas en la capa ependimaria mientras otras clulas se mueven hacia la capa baja subventricular, para ser una fuente precursora de neuronas y glia que migran hacia sus destinos finales. En experimentos con ratas a las se les produjo una lesin en su mdula espinal se encontr, que la divisin de las clulas vstago se incrementaba dramticamente, para generar astrocitos migratorios

dentro del rea lesionada, evento an desconocido en seres humanos (17). CLULAS DE SCHWANN En el sistema nervioso perifrico producen la mielina, sustancia que da soporte y proteccin al axn, influye en la actividad neuronal, es responsable de la transmisin saltatotia del potencial de accin y es blanco de procesos patolgicos que alteran su normalidad, como es el caso de las neuropatas congnitas y desmielinizantes, lesiones por patgenos neuropticos etc. Las clulas de Schwann son mitoticamente lentas, se derivan de la cresta neural, captan y almacenan sustancias neurotransmisoras, producen factores de crecimiento y molculas de adhesin, eliminan restos neuronales por fagocitosis e intervienen en la inmunidad local al presentar antgenos exgenos en respuesta a patgenos. Al momento del nacimiento ms del 70% de estas clulas detienen su divisin en los nervios isquiticos de roedores; en adultos la proporcin de clulas que se dividen es menor del 1 %. Responden a diversos agentes como la toxina del clera, el factor de crecimiento glial, los factores de crecimiento fibroblstico alfa y beta, el factor de crecimiento derivado de las plaquetas y el factor de crecimiento epidrmico. Sus cultivos se pueden ensayar de fuentes celulares como nervios isquiticos y ganglios de las races dorsales de ratones adultos (8-10 semanas) con 30 g de peso, cepa ICR (18). Cabe resaltar que el factor de crecimiento neuronal, el factor de crecimiento derivado de las plaquetas y el factor de crecimiento bsico del fibroblasto pueden prevenir la muerte neuronal por deprivacin de glucosa, siendo el factor de crecimiento derivado de las plaquetas el agente que lo logra con mayor eficacia. Esto qued demostrado cuando todas las neuronas de la corteza y del hipocampo, de cerebros de rata, cultivadas en ausencia total de glucosa, murieron luego de tres das; mientras que sobrevivieron cerca de la mitad de las neuronas, cuando al cultivo le fue agregado el factor citado, en un medio absolutamente carente de glucosa (17). Usando anlisis clonal celular, tcnicas de trazado retroviral y ensayos de transplante, algunos investigadores han demostrado la presencia de clulas multipotenciales llamadas neurosferas, caracterizadas por ser inmunoreactivas a nestina, pueden generar todos los tipos celulares mayores del cerebro, tanto as, que al transplantarlas in vivo, han demostrado su poder de diferenciacin hacia neuronas, astrocitos y oligodendrocitos (19). Dichas clulas, en la zona subventricular, continuamente generan nuevas neuronas, destinadas al bulbo olfatorio, de cuatro tipos celulares: neuroblastos migratorios, precursores inmaduros, astrocitos y clulas

ependimarias; esto ha sido demostrado en ratones y al menos para los astrocitos se ha concluido que actan como clulas vstago en la regeneracin del cerebro normal (20). Cabe resaltar finalmente sobre las clulas gliales, que su importancia adems de lo indicado, se sugiere por su incremento en nmero durante la evolucin, ya que constituyen el 25%, 65% y 90% en la mosca Drosophila, en roedores y en el cerebro humano respectivamente (8). REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS 1. Palacios P.E. Breves comentarios sobre neurobiologa celular y del desarrollo. Ctedra Santiago Ramn y Cajal. 1984. 2. Streit W K and Colton C. The brain`s inmune system. Sci Amer. 273 (5): 38- 43; 1995. 3. Walton, J. Brain`s diseases of the nervous system. 8 ed., Medical Oxford Publication.1977. 4. Duque-P, J. E - Morales, G. Duque-P, C.A. Las sinapsis. Medicina. Rev Acad Nal Med. 19 (46): 41- 48; 1997. 5. Fawcett D. Tratado de histologa. 12 ed. Madrid. Interamericana Mc Graw Hill. pp 396-400. 1995. 6. Cardinali D. Los componentes del sistema nervioso. En Tresguerres, J A F. Fisiologa humana. 2.ed., Interamericana Mc Graw Hill. Madrid. pp 36-45. 1999. 7. Snell. R. Neuroanatoma clnica. 3.ed., Editorial mdica panamericana. Buenos aires. pp 79-72. 1999. 8. Pfrieger F and Barres B. What de flys glia tell the flys brain? Cell. 83: 671-674; 1995. 9. Castrilln-G L A. Fundamentos neurognicos en el embrin humano. Rev Med Risaralda. 5 (1). 21-27; 1999. 10. Boya J, Calvo J and Prado A. The origin of microglial cells. J Anat. 129 (1): 177-186; 1979. 11. Piani D et al. Macrophages in the brain: friends or enemies? NIPS 9: 80-83; 1994. 12. Goldstein G y Betz L. La barrera hematoenceflica. Investigacin y Ciencia. 122: 46-55. 1986.

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