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Diabetes
Definio Classificao
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Pncreas endcrino
Homeostasia glicmica
Insulina
Histrico Fisiologia e Diabetes
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Definio
Diabetes mellitus um grupo de doenas metablicas caracterizado por hiperglicemia crnica resultante de um defeito na secreo de insulina e/ou sua ao nos tecidos.
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Polidipsia Polifagia
Poliria
Perda de peso
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Classificao
Diabetes mellitus tipo 1 Diabetes mellitus tipo 2 Outros tipos de diabetes defeitos genticos (secreo ou ao da insulina) doenas do pncreas excrino endocrinopatias induzido por drogas ou qumicos infeces formas no comuns de diabetes imune sndromes genticas algumas vezes associadas com diabetes Diabetes mellitus gestacional
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Diabetes mellitus tipo 1 5-10% pacientes Auto-imune/idioptica: Destruio das clulas B deficincia absoluta insulina Componente gentico e fatores do meio Mais comumente em crianas e adolescentes
Diabetes mellitus tipo 2 90-95 % pacientes Resistncia insulina e Deficincia relativa insulina
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Diabetes
Definio Classificao
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Pncreas endcrino
Homeostasia glicmica
Insulina
Histrico Fisiologia e Diabetes
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Pncreas endcrino
Clulas A 25% Clulas B 60% Clulas D 10% Clulas PP 5%
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Clulas A glucagon
Clulas B insulina
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Glicose
Fgado
Insulina
Glicemia
Tecidos
Sercreo glucagon
Glicemia
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Diabetes
Definio Classificao
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Pncreas endcrino
Homostasia glicmica
Insulina
Histrico Fisiologia e Diabetes
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Insulina
Histria
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1869: identificao das ilhotas Langerhans 1889: ces pancreatectomizados desenvolviam diabetes - Mering e Minkowski 1900: extrato do pncreas a paciente diabtico Gurg Zuelzer 1921: isolamento fator hipoglicemiante = insulina - Banting e Best 1923: Prmio Nobel Banting e Macleod
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Sntese
Peptdeo sinal
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Cadeia B
pr-pr-insulina
Cadeia A Cadeia C
RER
Cadeia B
pr-insulina
Cadeia A Cadeia C
Complexo de Golgi
Cadeia B
Cadeia A
insulina
Grnulo secretrio
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Secreo
Captao glicose
gliclise
glicoquinase
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Secreo insulina
grnulos
The McGraw-Hill companies, Inc.
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Mecanismo de ao da insulina
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glicose
ativo
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CHO AG
Fgado CHO CC
AA
CHO AA
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Triglicerdeos
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Diabetes mellitus
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http://www.diabetesebook.org.br
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Captura de Glicose
Catabolismo Proteico
Liplise
AGL plasmtico, Aminocidos cetognese, plasmticos, cetonemia, perda de nitrognio cetonria na urina Desidratao Acidose COMA, MORTE
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Complicaes do diabetes
Complicaes agudas: Coma diabtico Infeces agudas
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CONTROLE DO DIABETES MELLITUS E SEU IMPACTO SOBRE O GRAU DE RISCO E A PERMANNCIA HOSPITALAR Complicaes agudas Complicaes crnicas
Diabetes
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Diabetes
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Pncreas endcrino
Homostasia glicmica
Insulina
Histrico Fisiologia e Diabetes
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O objetivo a substituio da insulina basal (em jejum, noturna e entre as refeies) bem como a glicemia prandial (durante as refeies)
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http://www.diabetesebook.org.br
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Durao da ao
Insulina humana (PM = 5734)
pH neutro, presena de zinco, hexmero: aumenta a estabilidade Variaes: trocas de aa, protamina, concentraes de zinco, pH
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Diagrams indicating how the structure of insulin has been modified to produce the rapid-acting insulin analogues.
Ala =alanine; Arg = arginine; Asn = asparagine; Asp = aspartic acid; Cys = cysteine; Gln = glutamine; Glu = glutamic acid; Gly = glycine; His = histidine; Ile = isoleucine; Leu = leucine; Lys = lysine; Phe = phenylalanine; Pro = proline; Ser = serine; Thr = threonine; Tyr = tyrosine; Val = valine.
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Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Advantages of Insulin Analogues and Premixed Insulin Analogues Over Human Insulins: Impact on Efficacy and Safety Elsevier Inc. All rights reserved. The American Journal of Medicine (2008) 121, S9 S19
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Diagrams indicating how the structure of insulin has been modified to produce the rapid-acting insulin analogues.
Ala =alanine; Arg = arginine; Asn = asparagine; Asp = aspartic acid; Cys = cysteine; Gln = glutamine; Glu = glutamic acid; Gly = glycine; His = histidine; Ile = isoleucine; Leu = leucine; Lys = lysine; Phe = phenylalanine; Pro = proline; Ser = serine; Thr = threonine; Tyr = tyrosine; Val = valine.
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Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Advantages of Insulin Analogues and Premixed Insulin Analogues Over Human Insulins: Impact on Efficacy and Safety Elsevier Inc. All rights reserved. The American Journal of Medicine (2008) 121, S9 S19
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Insulina ultra-rpida Lispro e Asparto Soluo cristalina, pH neutro, hexmeros (aumentar estabilidade) Anlogo da insulina humana Rpida dissociao Troca de aa: Lispro inverso prolina X lisina Aspart troca prolina por cido asprtico
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Insulina rpida Regular Soluo cristalina, pH neutro, hexmeros > tempo dissociao do que ultra-rpida
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New Insulin Analogues and Routes of Delivery - Clin Pharmacokinet 2008; 47 (9): 595610
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Injetada antes da refeio melhor controle dos picos glicmicos psprandiais e menor risco de hipoglicmia no perodo ps prandial tardio Maior flexibilidade e liberdade nas atividades dirias Combinao com insulina intermediria e ultra-lenta Via de administrao: SC
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Administrada em combinao com insulina intermediria e ultra-lenta Vias de administrao: SC, IV ou IM, sendo as ltimas duas vias teis em casos de CETOACIDOSE diabtica
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Insulina intermediria NPH e Lenta NPH: suspenso de insulina zinco e protamina (no complexada isfana) Lenta: mistura 30 % insulina semi-lenta (precipitado amorfo de insulina com zinco em tampo de acetato, ao relativamente rpida) e 70 % insulina ultra-lenta (cristal pouco solvel de insulina zinco, incio tardio e ao prolongada) Dissoluo mais gradual
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Administrada em combinao com insulina ultra-rpida ou rpida 1 x/dia antes do desjejum ou 2 x/dia para reposio paciente DM tipo 1 Paciente DM tipo 2, ao deitar normalizar glicemia de jejum Via de administrao: SC
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Glargina: soluo transparente, pH 4,0 Anlogo da insulina humana: acrscimo de 2 resduos de arginina e substituio de asparagina por glicina
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Diagrams indicating how the structure of insulin has been modified to produce the long-acting insulin analogues.
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Insulin Glargine
Ala = alanine; Arg = arginine; Asn = asparagine; Cys = cysteine; Gln = glutamine; Glu = glutamic acid; Gly = glycine; His = histidine; Ile = isoleucine; Leu = leucine; Lys = lysine; Phe = phenylalanine; Pro = proline; Ser = serine; Thr = threonine; Tyr = tyrosine; Val = valine.
Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Advantages of Insulin Analogues and Premixed Insulin Analogues Over Human Insulins: Impact on Efficacy and Safety Elsevier Inc. All rights reserved. The American Journal of Medicine (2008) 121, S9 S19
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Proporcionam concentrao basal de insulina durante 24 h. Glargina absoro sem pico (< risco hipoglicemia do que insulina-zinco) Insulina-zinco: combinao com insulina ultra-rpida ou rpida. Insulina-zinco: meia-vida longa - 1 ou 2 x/dia, ajustado com glicemia basal. Glargina: 1 x/dia Via de administrao: SC
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regular/lispro/aspar t
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regular/lispro/aspar t
NPH/LENTA
NPH/LENTA
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BASAL
0 A 12 h 12 A 24 h
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PERODO DO
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Sistemas de Administrao
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Injetores portteis - Caneta de insulina Facilita a aplicao de mltiplas injees til na insulinoterapia intensiva
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv
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epiderme
Bombas de infuso subcutnea contnua Infuso basal e programao personalizada Alternativa para as vrias injees dirias na terapia intensiva Insulina regular e asparto Deficincia insulina e cetoacidose interrupo acidental Problemas mecnicos
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Insulina inalvel Insulina humana: ao mais rpida do que a insulina regular sc e tempo de absoro semelhante a insulina Lispro Contra-indicaes: Asma e doena pulmonar obstrutiva crnica Vantagens: via de administrao mais agradvel, rpida absoro e perfil de ao curto, administrao junto das refeies e reduo de episdios de hipoglicemias tardias Biodisponibilidade reduzida (cerca de 10% da sc) administrao de doses superiores.
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Interaes farmacolgicas
Frmacos com efeitos hiperglicmicos: Adrenalina Glicocorticides Bloqueadores dos canais para clcio
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Complicaes Hipoglicemia
Superdosagens Aumento no consumo da glicose (exerccios, final gestao) Atraso na refeio Consumo inadequado de carboidrato
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Contra-regulao - Glicemia 70 mg/dL: Reduo secreo insulina Liberao de contra-reguladores: glucagon, catecolaminas, cortisol
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Sintomas
Tremor
Sudorese
Ansiedade
Vertigem
Fome
Taquicardia
Viso embaada
Fraqueza
Dor de cabea
Alteraes de humor
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Tratamento do estado hipoglicmico: Leve ou moderado - ingesto de glicose Grave - glicose a 50% (iv) ou glucagon 1 mg (iv, im, sc)
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Alergia insulina Reao de hipersensibilidade anticorpos IgE anti-insulina Rara Urticria local ou sistmica casos graves anafilaxia Reaes concomitantes proticos no-insulnicos ou componentes da formulao Insulinas humanas e altamente purificadas reduo da incidncias de alergias
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Lipo-hipertrofia Acmulo de gordura no tecido sc que surge em reas com injees repetidas de insulina
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Diabetes
Definio Classificao
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Pncreas endcrino
Homostasia glicmica
Insulina
Histrico Fisiologia e Diabetes
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http://www.diabetesebook.org.br
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Sensibilizadores de insulina
Biguanidas Glitazonas
Inibidores da -glicosidase
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Sensibilizadores de insulina
Biguanidas Glitazonas
Inibidores da -glicosidase
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Sulfonilurias
Descobertas acidentalmente em 1942 por Janbon e cols.: derivados de sulfonamida (usado para tratar febre tifide) causava hipoglicemia
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Primeira gerao
Segunda gerao
Terceira gerao
Glimepirida
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Captao glicose
gliclise
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Sulfonilurias
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Mecanismo de ao adicionais Diminuio da liberao do glucagon inibio indireta aumento da liberao de insulina inibe a secreo de glucagon pelas clulas A Aumento da utilizao perifrica de glicose Supresso da produo heptica de glicose Aumento de receptores de insulina
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Caractersticas
Dose diria mxima (mg) Via de Meia- Durao de eliminao vida (h) ao (h) 32-36 10 6-12 20 2-4 9 60 18-24 16-24 24 16-24 24
Renal
RENAL 50% BILIAR 50% RENAL 70% BILIAR 30% RENAL 70% BILIAR 30% RENAL 80% BILIAR 20% RENAL 60% BILIAR 40%
250 5 80 30 5 2
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Efeitos adversos e implicaes teraputicas Ganho de peso significativo Taquifilaxia Funo das clulas B diminuda perda da eficcia Hipoglicemia relacionada com potncia e durao de ao Reaes alrgicas: prurido, eritemas, urticrias Alteraes no TGI naseas e vmito Uso restrito: gravidez e lactao, idosos, pacientes portadores de insuficincia renal e heptica. Interaes medicamentosas: anti-inflamatrios no esteroidais, antibacterianos, inibidores da monoaminooxidases
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Mecanismo de ao Aumentar a liberao de insulina pelo pncreas: bloqueiam canais para K+ - sensveis ao ATP
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Caractersticas e implicaes teraputicas Menos potentes que as sulfonilurias Incio e trmino ao rpidos, so absorvida rapidamente pelo TGI (concentrao plasmtica max 55 min) Usadas antes das refeies principais Efeito hipoglicemiante de curta durao til no controle da glicemia ps-prandial (meia-vida 3 h) Baixa incidncia de casos de hipoglicmia
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Sensibilizadores de insulina
Biguanidas Glitazonas
Inibidores da -glicosidase
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Biguanidas Incio dos estudos em 1920, ofuscada pela descoberta da insulina. Retorno dcada 1950. Metformina - 1995
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Mecanismo de ao Reduo da gliconeognese heptica Aumento da utilizao de glicose pelo msculo e tecido adiposo Reduo da absoro de glicose pelo TGI Reduo de LDL e VLDL
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Caractersticas e implicaes teraputicas Meia-vida: 3 h No se liga s protenas plasmticas Eliminao renal: composto inalterado Frmaco de primeira escolha para pacientes obesos com diabetes tipo 2: efeito sobre os lpides e perda de peso Pacientes pr-diabticos: poupador de insulina, no produz ganho de peso ou hipoglicemia vantagem sobre secretagogos de insulina e insulina Combinados com secretagogos de insulina, glitazonas ou insulina
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Efeitos adversos
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Diarria, nuseas e clica intestinal relacionadas dose Anorexia Diminuio da absoro da vitamina B12 Acidose ltica rara, mas se deve ter cautela em pacientes idosos com insuficincia cardaca A metformina deve ser descontinuada antes da administrao de contraste iodado (iv) e reintroduzida 48 h aps o procedimento
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Glitazonas Desenvolvidas aps observao que anlogo do clofibrato tinham efeito hipoglicmico
A droga pioneira deste grupo, a troglitazona, foi retirada do mercado devido a hepatotoxicidade. Pioglitazona e a rosiglitazona
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Msculo
Adipcito
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Modulam a expresso dos genes envolvidos no metabolismo dos lipdios e da glicose, na transduo de sinais da insulina e na diferenciao dos adipcitos
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Caractersticas Absoro rpida Concentrao plasmtica mxima: 2 h Meia-vida: droga de origem - 7 h e metablitos - 150 h (rosiglitazona) e 24 h (pioglitazona) Efeito mximo lento: 1 2 meses Altamente ligada s protenas plasmticas: 99 % Metabolizadas pelo citocromo p450 em metablitos ativos Eliminao: urina (rosiglitazona) e bile (pioglitazona)
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Efeitos adversos
Ganho de peso Reteno hdrica (precipitar ou piorar insuficincia cardaca) Cefalia, cansao e distrbios gastrointestinais
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Sensibilizadores de insulina
Biguanidas Glitazonas
Inibidores da -glicosidase
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Inibidores da alfa-glicosidase
Oligossacardeo Acarbose
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Mecanismo de ao
Amido
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Amilases pancreticas
Maltose Oligossacardeos
Digesto contato
Maltase, dextrinase, glicoamilase
The McGraw-Hill companies, Inc.
Glicose
Absoro
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Mecanismo de ao
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Glicemia (mg/dL)
Placebo Acarbose
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Implicaes teraputicas e efeitos adversos Deve ser administratada no incio da refeio Uso Teraputico: pacientes que apresentam hiperglicemia (psprandial ou de jejum leve) apesar da dieta; pacientes com hipoglicemias freqentes associadas s sulfonilurias Combinao com sulfoniluria No causa hipoglicemia Desconforto abdominal, flatulncia e diarria Contra-indicao: pacientes portadores de transtornos crnicos da digesto, de doena inflamatria intestinal ou obstruo intestinal
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Diabetes
Definio Classificao
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Pncreas endcrino
Homostasia glicmica
Insulina
Histrico Fisiologia e Diabetes
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Incretinas
GIP peptdeo inibitrio gstrico GLP-1 peptdeo semelhante ao glucagon 1
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Sntese
Alimento Nutrientes
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Aes do GLP-1
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SNC corao
Cardioproteo Dbito cardaco TGI Produo glicose Insulina Proliferao clulas B Apoptose clulas B Insulina Glucagon
Cell Metabolism, March 2006, p 154
Sensibilidade insulina
Fgado
Msculo
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Degradao
DPP-4 dipeptidil pepitidase 4
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Membrana plasmtica: clulas endoteliais dos vasos e epiteliais do intestino e do fgado Forma solvel na circulao
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Sitagliptina Vildagliptina
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Mimticos das incretinas Exenatida Composto sinttico anlogo da exendina-4, agonista do receptor para GLP-1 Resistente DPP-4 humana Meia-vida > GLP-1 (3 -4 h) Administrao sc, 2 x/dia (1 h antes desjejum e janta) Eliminao renal Efeitos adversos: nusea (reduo esvaziamento gstrico) Associao com metformina e sulfonilurias Pode alterar a absoro gastrointestinal de outros frmacos
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Inibidores da enzima DPP 4 Sitagliptina Vildagliptina Administrao oral Durao efeito: ~ 24 h No causa hipoglicemia Efeitos adversos: aumento de infeces do trato respiratrio superior, nusea e cefallia
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Diabetes
Definio Classificao
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Pncreas endcrino
Homostasia glicmica
Insulina
Histrico Fisiologia e Diabetes
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Bibliografia
Goodman e Gilman A (Ed.). As bases farmacolgicas da teraputica. 11. ed. Rio de Janeiro: MaGraw-Hill, 2007. Rang HP et al. (Ed.). Farmacologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007. Katzung BG (Ed.). Farmacologia bsica e clnica. 9. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005. Albuquerque R e Netto AP (Ed.). Diabetes na prtica clnica. Sociedade Brasileira de Diabetes, 2009. Disponvel em http://www.diabetesebook.org.br. Acesso em 01 de junho de 2009. Kim W e Egan JM. The role of incretins in glucose homeostasis and diabetes treatment. Pharmacol Rev, 60:470-512, 2008.
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