FARMAKOKINETIKA Farmakokinetika je nauka koja prati sudbinu leka u organizmu, tj. procese resorpcije, distribucije, metabolizma i ekskrecije lekova.

Klinika farmakokinetika ima za cilj da prilagodi doziranje leka individualnim potrebama organizma. Ovo se zasniva na hipotezi da postoji odnos izmedju koncentracije leka u krvi i odgovora na lek, bilo da se radi o terapijskom ili toksinom efektu. Ovaj koncept je taan za veinu lekova. Resorpcija Prolazak leka sa mesta aplikacije (iz creva, i.m. ili s.c. injekcije) odredjuje koliinu aktivne substancije koja dolazi u sistemsku cirkulaciju, kao i brzinu kojom se to postie. - Lekovi koji su slabo rastvorljivi u mastima, ukljuujui jake baze i kiseline, slabo se resorbuju iz digestivnog trakta - mali broj lekova (npr. levodopa) resorbuje se pomou carrier-a (nosaa) sa ili bez utroka energije. Absorpcija iz creva zavisi od - gastrointestinalnog motiliteta - gastrointestinalnog pH - veliine estice - fiziko-hemijskih interakcija sa crevnim sadrajem. BIOLOKA ISKORISTLJIVOST Bioloka iskoristljivost se definie kao onaj deo leka, koji, posle unoenja, dospeva u sistemsku cirkulaciju. Ona zavisi od koliine koja posle peroralne aplikacije prodje crevni zid, i od koliine koja se metabolie prilikom prvog prolaska kroz jetru. Izraava se kao apsolutna vrednost (AUC) ili kao procenat od ukupno unete doze leka. Danas se meri i bioloka iskoristljivost posle i.m. ili s.c. primene. AUC (Area under the curve) = povrina ispod krive ( u domaoj literaturi ponekad oznaeno PIK) Cls = ukupni klirens leka Co = poetka koncentracija Ct (koncentracija leka tokom odredjenog vremena) T = 0-x minuta Q (doza) Ct = -----------------------------------Vd (volumen distribucije) -Cls = Coexp.------------------ x T~ = AUC ( ng/mL . h) Vd AUC je direktno proporcionalna ukupnoj koliini leka koja je dospela u plazmu, nezavisna je od brzine absorpcije i predstavlja funkciju koncentracije leka u plazmi od To do T~. Ct Razlika izmedju vrednosti AUC posle IV i oralne primene predstavlja meru bioloke iskoristljivosti leka Bioloka iskoristljivost je 100 % posle intravenske primene leka. Posle peroralne, i.m. ili s.c. primene ovaj procenat zavisi od mnogih faktora (npr. lokalno vezivanje za tkiva prilikom s.c. ili i.m. primene, ili razgradnja leka u tkivu). BIOEKVIVALENCA Kada dva galenska oblika (preparata) istog leka imaju istu bioloku iskoristljivost (srednje vrednosti AUC se razlikuju za manje od 20%), onda se ta dva preparata mogu smatrati bioekvivalentnim. To podrazumeva da se zamenom jednog preparata drugim preparatom nee pojaviti nikakve kliniki tetne posledice. Ova merenja slue kao kontrola kada se registruju generiki preparati. DISTRIBUCIJA Vezivanje za proteine plazme

Vezivanje lekova za proteine je opti bioloki fenomen. Vezivanje za proteine plazme je poseban sluaj, jer cirkuliui proteini slue kao transportni mehanizam ili kao depo za lekove. Vezivanje leka za proteine plazme zavisi pre svega od njegovih fiziko-hemijskih osobina: - Lekovi koji su slabe kiseline i slabo su jonizovani na pH plazme, vezuju se za ALBIMUNE sa velikim afinitetom i taj proces je saturabilan. Uobiajene koncentracije albumina u plazmi je oko 0,6 mM/L (4 g / 100 mL). Svaki molekul albumina moe da vee 2 molekula leka, tako da je kapacitet plazme za vezivanje lekova 1,2 mM/L. Veina lekova imaju manje terapijske koncentracije u plazmi od 1,2 mM/L. U takvom sluaju % vezivanja leka i slobodna koncentracija u plazmi ne zavise od ukupne koncentracije leka (slobodna + vezana frakcija). Medjutima, ako se desi da je terapijska koncentracija leka bliska ovoj vrednosti, unoenje dodatne koliine leka (makar bilo i veoma malo), moe dovesti do naglog poveanja slobodne frakcije leka i do pojave toksinih efekata. Kod lekova koji su u visokom procentu vezani za proteine plazme_ o koncentracije u plazmi su visoke o volumen distribucije je mali o klirens je nizak o mogua je kompeticija sa drugim lekovima za vezivanje za albumine - Amfoterni lekovi, koji nisu jonizovani vezuju se za albumine nesaturabilnom kinetikom i sa slabim afinitetom - Bazni lekovi mogu se vezati za albumine, kisele 1-glikoproteine, lipoproteine i -globuline. Ipak se oni vezuju u malom procentu za proteine plazme u poredjenju sa vezivanjem za tkiva. Ovi lekovi imaju male koncentracije u plazmi i veliki volumen distribucije. Mala je verovatnoa da oni kompetuju sa drugim lekovima za vezivanje za proteine plazme. - Neka patoloka stanja mogu uticati na vezivanje za proteine plazme, bilo tako to menjaju koncentraciju samih proteina u plazmi, bilo poveanjem endogenih materija koje kompetuju sa lekom za mesta vezivanja naproteinima plazme. VOLUMEN DISTRIBUCIJE Distribucija leka u organizmu zavisi uglavnom od njegovog afiniteta za proteine plazme i za tkiva. Volumen distribucije se definie kao volumen tenosti koji bi sadrao ukupnu koliinu leka koji se nalazi u organizmu u koncentraciji koja je jednaka koncentraciji leka koja je izmerena u plazmi prilikom unoenje jedne ili vie doza leka. Q (koliina leka u organizmu) = --------------------------------------------------------Vd (koncentracija leka u plazmi) Cp Glavni prostori (compartments) u kojima se lek distribuira su: - plazma (5%) od telesne teine - intersticijalna tenost (16%) - intracelularna tenost (35%) - transcelularne tenosti (2%) (cerebrospinalna tenost, humor aqueus, sinovijalna tenost, pleuralna i perikardijalna tenost, sekrecije gastrointestoinalnog trakta) - masti (20%) Lekovi koji su u visokom procentu vezani za proteine plazme, uglavnom imaju Vd slian volumenu plazme Lekovi koji nisu liposolubilni uglavnom ostaju u plazmi i intersticijalnoj tenosti i slabo prolaze hematoencefalnu barijeru. Liposolubilni lekovi prodiru u sve prostore i mogu se akumulirati u mastima. Njihov volumen distribucije moe biti vei od ukupnog telesnog volumena. ELIMINACIJA LEKOVA Danas se pod eliminacijom lekova podrazumevaju svi procesi koji dovode do razgradnje (metablizma lekova i do njegove ekskrecije) METABOLIZAM LEKOVA I faza Oksidacija, redukcija, hidroliza (mogu nastati reaktivniji ili nekad toksiniji proizvodi; esto zavisi od oksidaza koje ukljuuju citohrom P540)

II faza reakcije konjugacije (glukuronidacija, glicin, sumporna kiselina, acetzilacija) neaktivni produkti koji se brzo eliminiu. Neki lekovi mogu indukovati enzime i ubrzati metabolizam drugih lekova, kao i svoj sopstveni. Neki lekovi mogu inhibirati mikrozomalne enzime i usporiti metabolizam drugih lekova. Neki lekovi se u visokom procentu metaboliu prilikom prvog prolaska kroz jetru, i imaju nisu bioloku iskoristljivost. EKSKRECIJA KLIRENS Klirens oznaava kapacitet organizma da se oslobodi leka u jedinici vremena On se definie kao volumen plazme koji sadri koliinu substancije koja se elminie iz organizma u jedinici vremena. Ukupni klirens leka - metaboliki klirens (hepatiki) - renalni klirens - klirens ostalih puteva ekskrecije Formula renalnog klirensa Cu (koncentracija leka u urinu) x Vu (volumen urina) Cl ren = --------------------------------------------------------------------------Cp (koncentracija leka u plazmi) Primeri: - GALAMIN nije vezan za proteiine plazme i eliminie se bez reabsorpcije i bez tubularne sekrecije). Njegov klirens je jednak klirensu inulina, odnosno brzini glomerularne filtracije (120 mL/min) - P-Aminohipurna kiselina, koja se potpuno eliminie tubularnom sekrecijom, ima klirens 700 mL(min, to je jednako brzini protoka plazme kroz bubreg. Od lekova, toj vrednosti je najblii PENICILIN. - Lek koji nije jonizovan, i ako je pH urina isti kao i pH plazme, koncentracija leka u plazmi i u urinu bie ista. Ako taj lek nije vezan za proteine plazme, klirens e biti jednak brzini stvaranja urina (1 mL/min). - za slabe kiseline (aspirin) i slabe baze (morfin) ova vrednost e biti pomnoena sa koeficijentom disocijacije uodnsu na pH, i bie smanjen za % koji je vezan za proteineplazme. Prema tome, bubreni klirens teoretski moe varirati izmedju 1 700 mM/min. BRZINA ELIMINACIJE LEKA IZ ORGANIZMA Meri se poluivotom leka u plazmi i zavisi od metabolizma i brzine ekskretornih mehanizama. KONCENTRACIJA LEKA U KRVI. Svi navedeni procesi (resorpcija, distribucija, metabolizam, ekskrecija) odvijaju se istovremeno, im prvi molekuli leka udju u sistemsku cirkulaciju., Oni utiu na koncentraciju leka u plazmi, koja se stalno menja. Koncentracija leka u plazmi je glavni farmakokinetski parametar koji se moe korelisati sa efektom leka i koji je u klinici lako dostupan za merenje. Koncentracije leka u krvi mogu znaajno varirati inter- i intra-individualno zavisno od osobina samog leka i/ili pacijenta. Odnos koncentracije leka u krvi i terapijskog efekta mogue je utvrditi za jedan broj lekova, ako si varijacije koncentracija posle unoenja terapijskih doza u malom rasponu. (therapeutic window). FARMAKOKINETIKA JEDNE DOZE Cmax (maksimalna koncentracija u plazmi) Tmax (vreme za koje se postigne maksimalna koncentracija u plazmi) T/2 ili T1/2 (poluvreme eliminacije) AUC (Area Under the Curve = povrina ispod krive PIK) through level (koncentracija neposredno pre ubrizgavanja sledee doze (kraj doznog intervala)

.Model promena koncentracija leka u krvi posle unoenja jedne doze leka p.os. Ovde je organizam predstavljen kao jedan celovit prostor u kome je lek ravnomerno rasporedjen. Koncentracija leka u krvi poada zavisno samo od brzine eliminacije po eksponencijalnom modelu (Ct=Co) FARMAKOKINETIKA MULTIPLIH DOZA Medjutim, lekovi se po pravilu ne daju samo jedanput, ve seponavljaju u odredjenim intervalima (prema poluvremenu eliminacije) Intravenska infuzija se moe smatrati ekstremnim sluajem ponovljenog doziranja. STEADY STATE (ravnoteno stanje) se postie kada brzina infuzije dostigne brzinu eliminacije. U praksi se steady state postie posle 3-5 doza (odnsno poluvremena eliminacije) Ovo se moe skratiti davanjem velikih poetnih doza (npr. digoksin). Smatra se da je lek potpuno eliminisan iz organizma kada posle poslednje uzete doze prodje 5-7 poluvremena eliminacije. ........................................................................................................................................ Uticaj brzine absorpcije na koncentraciju leka u krvi /t1/2 = 6 h) Kada se absorpcija zavri, brzina eliminacije je konstantna) ....................................................................................................................................... Mali broj lekova se zadrava samo u plazmi, ili brzo postie ravnoteu sa ekstracelularnom tenou, tako da bi se to moglo prikazati kao jednoprostorni kinetiki model. Veliki broj lekova prolazi u tkiva i vezuje se za njih, pa u tom delu ima razliiti kinetiku. Brzina eliminacije iz plazme je po pravilu vea nego brzina eliminacije leka iz tkiva, tako da je koncentracija leka u plazmi rezultanta i dodatna tri procesa: - distribucije leka u tkiva - eliminacije leka iz tkiva - eliminacije leka iz plazme. Tako je stvoren tzv. DVOPROSTORNI MODEL koji je prikazan na slici. Na tom modelu eliminacija se deli u dve faze - brzi pad koncentracije u plazmi (dominiraju procesi distribucije leka u tkiva) oznaava se kao I faza ili -faza eliminacije - spori pad koncentracije kada predominiraju procesi eliminacije (metabolizam i ekskrecija) oznaava se kao II faza ili -faza eliminacije (Kel) TROPROSTORNI MODEL (kada lek npr. prolazi kroz hematoencefalnu barijeru, i to predstalja posebni prostor u kinetici) ............................................................................................................................................. U nekim sluajevima (Etanol, Fenitoin, Salicilati), lek se veoma brzo metabolie, te brzina eliminacije ne prati eksponencijalnu krivu, ve je u poetku linearna (lek se eliminie konstantno, nezavisno od koncentracije u plazmi kinetika nultog reda). Brzina eliminacije alkohola iz plazme je 4 mM/L nezavisno od koncentracije u plazmi. Ovde trajanje efekta zavisi od doze leka, a ponavljanjem doza se ne postie steady state, ve koncentracije linearno rastu, pa u sluaju prevelikih koliina i estog unoenja koncentracije leiinearno rastu i mogu biti toksine. .................................................................................................................................. Farmakokinetika mnogih moe biti linearna u odredjenom rasponu terapijskih doza. Ako se predje maksimalna dnevna doza (u veem ili manjem stepenu) kinetika se menja. ..................................................................................................................................... FARMAKOKINETIKA RIZINIH GRUPA Farmakokinetiki parametri nekog leka mogu biti znaajno promenjeni kod - dece - trudnica i dojilja - starih osoba (iznad 65 godina) - insuficijencije bubrega - insuficijencije jetre

- drugih oboljenja - istovremene primene drugih lekova Stare osobe Sa godinama se najvie menja funkcija bubrega (stanje bubrene funkcije odredjuje se prema klirensu kreatinina) Godine starosti 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 90-99 Klirens kreatinina Clcr(mL/min/1,73m2) 110 97 88 81 72 64 47 34

Stepeni bubrene insuficijencije (prema klirensu kreatinina) - blaga (Clcr 50-100 mL/min/1,73m2) - srednja (Clcr 40-60 mL/min/1,73m2) - teka (Clcr manji od 9 mL/min/1,73m2) - bolesnici na hemodijalizi Insuficijencija jetre (Child-Pugh skala) Nema preciznih parametara odnosa koncentracije leka i teine oteenja jetre prema ovoj skali. ISPITIVANJA FARMAKOKINETIKE NA LJUDIMA U predklinikim studijama : - In vitro sa humanim eijama (hepatociti) U klinici: - I faza klinikih ispitivanja - Zdravi dobrovoljci - Bolesnici THERAPEUTIC DRUG MONITORING (TDM) Se definie kao merenje koncentracije leka i primena farmakikinetikih principa u cilju prilagodjavanja terapijske doze pojedinanom pacijentu sa ciljem da se postigne optimalan efekat i smanje neeljena dejstva. Merenja Cmax (vea varijabilnost) Through level (koncentracije pre unoenja sledee doze) Ovo se primenjuje u sledeim sluajevima: - odredjivanje reima doziranja za nove lekove - kod lekova sa uskom terapijskom irinom ili dozno-zavisnim toksinim dejstvima. (Digoksin, Teofilin, Aminoglikozidi, Hloramfenikol,Vankomicin) - kad se dejstvo leka ne moe lako kliniki meriti (antiepileptici, antidepresivi) - pri pojavi toksinosti pri uobiajenim dozama - kod usporene eliminacije (insuf. bubrega) - proveravanje komplijanse - predoziranja (dijagnostika i leenje)