1 BAB I PENDAHULUAN

Leukemia adalah penyakit neoplastik yang ditandai dengan diferensiasi dan proliferasi sel induk hematopoietik yang mengalami transformasi dan ganas, menyebabkan supresi dan penggantian elemen sumsum tulang normal.Hal ini menyebabkan sel darah berkembang dengan cara yang tidak terkendali dan tidak berfungsi dengan baik akibat terjadi sel darah yang immatur. Kebanyakan kasus leukemia berasal dari perkembangan sel darah putih. Namun, terdapat juga leukemia yang berkembang dari sel pembentuk darah lainnya seperti eritrosit maupun platelet, meskipun dalam jumlah yang kecil. Leukemia terdiri dari beberapa jenis dan subtipe. Berdasarkan waktu yang diperlukan untuk berkembangnya penyakit ini, leukemia dibagi menjadi 2 yaitu leukemia akut dan leukemia kronis. Leukemia akut berkembang dengan cepat sehingga perlu cepat diobati ketika diagnosis telah ditegakkan karena sangat mempengaruhi immatur sel darah. Namun, berbeda dengan leukemia akut, leukemia kronis berkembang secara perlahan yang mana selama tahap awal penyakit memerlukan beberapa minggu atau bulan berselang untuk ke tahap lebih lanjut. Pada umumnya, leukemia kronis melibatkan akumulasi leukosit yang matur namun dengan fungsi yang abnormal. Berdasarkan jenis sel awal mula leukemia berkembang, dibagi menjadi 2 yaitu leukemia yang myeloid (mielositik, mielogenous atau granulositik) dan leukemia yang limfositik (lymphoblastic atau limfatik). Oleh karena itu, berdasarkan waktu berkembangnya dan jenis sel awal mula leukemia berkembang, leukemia terbagi atas empat jenis utama yaitu leukemia myeloid akut (AML), leukemia lymphoblastic akut (ALL), leukemia myeloid kronis (CML), dan leukemia limfositik kronis (CLL). Keempat jenis leukemia tersebut dapat menyerang individu dengan kelompok usia yang berbeda. Adapun jenis yang paling umum yang terjadi pada orang dewasa yaitu leukemia pada orang dewasa leukemia limfositik kronis (CLL) dan leukemia myeloid akut (AML). Leukemia myeloid kronis (CML) adalah bentuk dari leukemia yang ditandai dengan meningkatnya dan pertumbuhan yang tidak teratur dari sel myeloid di dalam sumsum tulang dan terakumulasi juga di dalam darah. Leukemia mieloid kronik CML termasuk kelainan klonal (clonal disorder) dari sel induk pluripoten. CML adalah salah satu tipe penyakit myeloproliferasi yang dihubungkan dengan adanya translokasi kromosom yang disebut dengan philadelphia chromosome. Leukemia myeloid kronis disebut juga sebagai chronic granulocytic leukemia dimana, hal ini merupakan gangguan myeloproliferasi yang ditandai oleh peningkatan proliferasi dari

2 granulosit tanpa menghilangnya kemampuan granulosit untuk berdiferensiasi. Pada pemeriksaan darah tepi dijumpai peningkatan jumlah granulosit dan adanya sel-sel imatur termasuk sel blast. Leukemia myeloid kronis jarang terjadi pada anak-anak, hanya 2-3% dari semua jenis leukemia pada anak-anak. Umumnya pada penderita CML, dijumpai splenomegali pada pemeriksaan fisik, yang mana hal ini berkolerasi dengan jumlah granulosit pada pemerikasaan darah tepi. Hepatomegali juga dapat dijumpai sebagai bagian dari hematopoiesis extramedullary yang terjadi di limfe. Kemudian dijumpai demam, nyeri sendi, anemia dan pendarahan. Leukemia myeloid kronis merupakan translokasi dari kromosom 9 dan 22 yang disebut dengan kromosom Philadelphia. Dimana merupakan tanda khas pada CML. Leukemia myeloid kronis dapat diklasifikasikan menjadi tiga fase fase, fase akselerasi, dan fase krisis blas. Sampai saat ini leukemia masih merupakan penyakit yang belum dapat diobati dengan hasil yang memuaskan. Begitu pula dengan leukemia mieloblastik kronik. Pengobatan terhadap CML pada garis besarnya bertujuan untuk mencapai remisi lengkap baik hematologi, sitogenetik, dan biomolekular. Dalam mencapai remisi hematologis digunakan obat-obat yang bersifat mielosupresif. Setelah itu, mempertahankan remisi itu selama mungkin.

3 BAB II ISI

2.1

Definisi Leukemia myeloid kronis (CML) adalah jenis leukemia yang berasal dari transformasi

sel induk myeloid dan mempengaruhi perkembangan granulosit (neutrofil, eosinofil dan basofil). Granulosit adalah leukosit yang biasanya membantu tubuh untuk melawan infeksi dan penyakit. CML awalnya muncul sebagai penyakit yang relatif tumbuh lambat dimana sumsum tulang yang memproduksi terlalu banyak leukosit. Sehingga banyak sel-sel ini keluar dari sumsum tulang dan beredar di sekitar tubuh khususnya dalam aliran darah serta terakumulasi dalam berbagai organ-organ seperti limpa dan hati. Hal ini menyebabkan CML disebut leukemia yang tipe agresif yang menyebabkan adanya kelebihan pembentukan granulosit yang immatur atau disebut sebagai blast cells atau leukemic blasts. Sel-sel ini berkembang pesat di sumsum tulang dan mencegah sumsum tulang untuk membuat eritrosit dalam jumlah yang memadai serta mencegah pembentukan leukosit dan trombosit yang normal. Hal ini membuat orang dengan CML lebih rentan terhadap anemia, infeksi berulang dan mudah untuk mengalami memar dan pendarahan. Secara klasifikasi, CML termasuk golongan penyakit mieloproliferatif, yang ditandai oleh proliferasi dari seri granulosit tanpa gangguan diferensiasi sehingga pada apusan darah tepi dapat melihat tingkatan diferensiasi seri granulosit, mulai dari promielosit (bahkan mieloblast), meta mielosit, mielosit sampai granulosit. CML juga termasuk kelainan klonal dari pluripotent stem cell. CML ini mencakup enam tipe leukemia yang berbeda yaitu leukemia myeloid kronik Philadelphia (Ph) positif, leukemia myeloid kronik Philadelphia (Ph) negatif, leukemia myeloid kronik juvenilis, leukemia mielomonositik kronik, leukemia eosinofilik, dan leukemia neutofilik kronik. 2.2 Epidemiologi Setiap tipe dari CML, memiliki epidemiologi yang berbeda. Namun, CML merupakan 15 20 % dari angka insiden leukemia. Di Indonesia sendiri leukemia yang kronik khususnya CML sering di jumpai di Indonesia. Namun, di negara Barat leukemia kronik yang sering ditemukan dalam bentuk CLL. Angka insiden CML di negara Barat yaitu 1-1,4/100.000/ tahun. Pada umumnya, usia pertengahan dengan puncak usia 40 50 tahun, memiliki faktor risiko lebih tinggi untuk terjangkit CML, walaupun dapat ditemukan pada usia muda dan biasanya lebih progresif. Penyakit ini terjadi pada kedua jenis kelamin (rasio pria : wanita sebesar 1,4:1). Bentuk CML leukemia myeloid kronik juvenilis biasanya ditemukan pada

4 anak-anak. Di Jepang kejadiannya meningkat setelah peristiwa bom atom di Nagasaki dan Hirosima, demikian juga di Rusia setelah reaktor atom Chernobil meledak. 2.3 Etiologi Etiologi CML sampai saat ini masih belum diketahui. Beberapa peneliian mengatakan adanya asosiasi antara faktor lingkungan dengan faktor genetik. Ada yang membagi penyebab CML menjadi dua yaitu faktor instrinsik (host) dan faktor ekstrinsik (lingkungan). Dimana penjabaran masing-masing faktor antara lain. a. Faktor Instrinsik Keturunan dan Kelainan Kromosom Leukemia tidak diwariskan, tetapi sejumlah individu memiliki faktor predisposisi untuk mendapatkannya. Risiko terjadinya leukemia meningkat pada saudara kembar identik penderita leukemia akut, demikian pula pada saudara lainnya, walaupun jarang. Kejadian leukemia meningkat pada penderita dengan kelainan fragilitas kromosom (anemia fancori) atau pada penderita dengan jumlah kromosom yang abnormal seperti pada sindrom Down, sindrom klinefelter dan sindrom turner. Defisiensi Imun dan Defisiensi Sumsum Tulang Sistem imunitas tubuh memiliki kemampuan untuk mengidentifikasi sel yang berubah menjadi sel ganas. Gangguan pada sistem tersebut dapat menyebabkan beberapa sel ganas lolos dan selanjutnya berproliferasi hingga menimbulkan penyakit. Hipoplasia dari sumsum tulang yang dapat sebagai penyebab leukemia. b. Faktor Ekstrinsik Faktor Radiasi Adanya efek leukemogenik dan ionisasi radiasi, dibuktikan dengan tingginya insidensi leukemia pada ahli radiologi (sebelum ditemukan alat pelindung), penderita dengan pembesaran kelenjar tymus, ankylosing spondilitis, dan penyakit Hodgkin yang mendapat terapi radiasi. Hal ini diperkuat dengan adanya penelitian terhadap penduduk Hiroshima dan Nagasaki yang hidup sesudah ledakan bom atom tahun 1945 mempunyai insidensi CML dan AML sampai 20 kali lebih banyak. Bahan Kimia dan Obat-obatan Bahan-bahan kimia terutama Hydrokarbon sangat berhubungan dengan leukemia akut pada binatang dan manusia. Remapasan Benzen dalam jumlah besar dan berlangsung lama dapat menimbulkan leukemia. Kloramfenikol dan fenilbutazon diketahui menyebabkan anemia aplastik berat, tidak jarang diketahui dikahiri dengan leukemia, demikian juga dengan Arsen dan obat-obat imunosupresif. Infeksi Virus

5 Virus menyebabkan leukemia pada beberapa percobaan di laboratorium. Peranan virus dalam timbulnya leukemia pada manusia masih dipertanyakan. Diduga yang ada hubungannya dengan leukemia adalah Human T-cell leukemia virus (HTLV-1), yaitu suatu virus RNA yang mempunyai enzim RNA transkriptase yang bersifat karsinogenik. Timbulnya leukemia juga dipengaruhi dengan faktor lain seperti umur, jenis kelamin, strain virus, faktor imunologik serta ada tidaknya zat kimia dan sinar radioaktif. 2.4 Patogenesis Leukemia myeloid kronis (CML) adalah malignansi pertama yang dihubungkan dengan gen yang abnormal. Translokasi kromosom tersebut diketahui sebagai kromosom Philadelphia (Ph) yang merupakan hasil dari translokasi resiprokal bagian lengan panjang (q) kromosom 22 ke lengan panjang kromosom 9 (t 9;22). Sehingga onkogen ABL ikut ditranslokasikan dari kromosom 9 ke dalam klaster breakpoint (breakpoint cluster region, BCR) yang merupakan titik pemisahan titik pemisahan tempat putusnya kromosom yang secara spesifik terdapat pada kromosom 22. Sebagai akibatnya sebagian besar onkogen ABL pada lengan panjang kromosom 9 mengalami juxtaposisi (bergabung) dengan onkogen BCR pada lengan panjang kromosom 22. Titik putus pada ABL adalah antara ekson 1 dan 2. Titik putus BCR adalah salah satu di antara dua titik di region kelompok titik putus utama (M-BCR) pada CML atau pada beberapa kasus ALL Ph (+). Hal tersebut membentuk gen fusi BCR-ABL. Gen fusi fusi (gen yang bersatu) ini akan mentranskripsikan chimeric RNA sehingga terbentuk chimeric protein (protein 210 kDA) dengan aktivitas tirosin kinase yang sangat meningkat dibandingkan dengan produk ABL normal. Timbulnya protein baru ini akan memengaruhi transduksi sinyal terutama melalui tyrosine kinase ke inti sel sehingga terjadi kelebihan dorongan proliferasi pada sel-sel mieloid dan menurunnya apoptosis. Hal ini menyebabkan proliferasi pada seri myeloid Penyatuan protein BCR-ABL berinteraksi dengan 3beta (c) subunit reseptor. Transkrip BCR-ABL aktif secara terus-menerus dan tidak membutuhkan aktivasi oleh protein sel yang lainnya. BCR-ABL mengaktivasi kaskade dari protein yang mengontrol siklus sel, mempercepat pembelahan sel. Kemudian, protein BCR-ABL menghambat perbaikan DNA, menyebabkan instabilitas gen dan menyebabkan sel dapat berkembang lebih jauh menjadi gen yang abnormal. Pada CML juga ditandai oleh hiperplasia mieloid dengan kenaikan jumlah sel mieloid yang berdiferensiasi dalam darah dan sumsum tulang.

6 2.5 Fase Perjalanan Penyakit Perjalanan penyakit CML, dapat dibagi menjadi beberapa fase, yaitu : 1. Fase Kronik Fase kronik ditandai ekspansi yang tinggi dari hemopoetik pool dengan peningkatan pembentukan sel darah matur, dengan sedikit gangguan fungsional. Umumnya sel neoplasma sedikit dijumpai di sumsum tulang, hepar, lien dan daerah perifer. Akibatnya gejala penyakit tergantung infiltrasi ke organ, pengaruh metabolik dan hiperviskositas serta umumnya mudah dikontrol. Lama waktu fase kronik umumnya 3 tahun. Sehingga pada fase ini pasien mempunyai jumlah sel blast dan sel premielosit kurang dari 5% di dalam darah dan sumsum tulang. Fase ini ditandai dengan over produksi granulosit yang didominasi oleh neutrofil segmen. Pasien mengalami gejala ringan dan mempunyai respon baik terhadap terapi konvensional. 2. Fase Akselerasi (Transformasi Akut) Setelah lebih kurang 3 tahun, LMK kronik akan menjadi fase akselerasi dengan meningkatnya progresifitas penyakit. Dimana mempunyai lebih dari 5% sel blast namun kurang dari 30%. Pada fase ini leukosit bisa mencapai 300.000/mmk dengan didominasi oleh eosinofil dan basofil. Sel yang leukemik mempunyai kelainan kromosom lebih dari satu (selain Philadelphia kromosom). Sekitar 5 % kasus, terjadi perubahan mendadak dengan peningkatan yang cepat sel blast pada darah perifer (krisis blast). Sekitar 50 % kasus akan berkembang menjadi lebih progresif yang menimbulkan gejala seperti leukemia akut dan sisanya 45% terjadi peningkatan progresif secara pelan-pelan. 3. Fase Blas (Krisis Blas) Pada fase ini gejala klinik meliputi anemia, trombositopenia dan peningkatan sel blast pada darah tepi dan sumsum tulang. Pada sumsum tulang dijumpai lebih dari 30% sel blast yang merupakan tanda diagnostik fase ini. Sel blast didominasi oleh sel myeloid tetapi sel eritroid, megakariositik, dan limfoblast dapat dijumpai. Gejala klinik pada fase ini sama dengan leukemia akut dan jika sel blast mencapai lebih dari 100.000/mm3 maka penderita memiliki resiko terjadinya sindroma hiperleukositosis. Fase ini dibedakan dengan leukemia akut di mana splenomegali tidak menonjol, basofilia dan adanya Ph-2 kromosom. 2.6 Manifestasi Klinis Dalam perjalanan penyakitnya, CML dibagi menjadi tiga fase yaitu fase kronik, fase akselerasi, dan fase blast. Pada umumnya saat pertama diagnosis ditegakkan, pasien masih dalam fase kronis, bahkan sering kali diagnosis CML ditemukan secara kebetulan, misalnya saat persiapan operasi yang mana ditemukan leukositosis hebat tanpa gejala infeksi.

7 Pada fase kronis, pasien sering mengeluh pembesaran limpa atau merasa cepat kenyang akibat desakan limpa terhadap lambung. Sering kali timbul rasa nyeri seperti diremas di perut kanan atas. Keluhan lain sering tidak spesifiik misalnya rasa cepat lelah, badan lemah, demam yang tidak terlalu tinggi, dan keringat malam. Penurunan berat badan terjadi setelah penyakit berlangsung lama. Semua keluhan tersebut merupakan gambaran hipermetabolisme akibat proliferasi sel-sel leukemia.

Tabel Urutan Keluhan Pasien Berdasarkan Frekuensi Keluhan Splenomegali Lemah badan Penurunan berat badan Hepatomegali Keringat malam Cepat kenyang Pendarahan / purpura Nyeri perut (infark limpa) Demam Frekuensi (%) 95 80 60 50 45 40 35 30 10

Setelah 2-3 tahun, beberapa pasien penyakitnya menjadi progresif atau mengalami akselerasi. Bila saat diagnosis ditegakkan, pasien berada pada fase kronis. Adapun manifestasi klinis fase akselerasi adalah leukositosis yang sulit dikontrol dengan obat-obat multisupresif, mieloblas di perifer mencapai 15 30 %, promielosit, dan trombosit < 100.000 / mm3. Secara klinis, fase ini dapat diduga bila limpa yang tadinya sudah mengecil dengan terapi kembali membesar, keluhan anemia bertambah berat, timbul petekie, dan ekimosis. Bila disertai demam, biasanya ada infeksi. Manifestasi klinik dari CML tergantung pada fase penyakit tersebut yaitu : a. Fase Kronik 1. Gejala hiperkatabolik, dimana terjadinya penurunan berat badan, lemah, letih, lesu, anoreksia, dan berkeringat malam. 2. Splenomegali hampir selalu ada, sering massif 3. Hepatomegali lebih jarang dan lebih ringan 4. Gejala gout atau gangguan ginjal yang disebabkan oleh hiperurikemia akibat pemecahan purin yang berlebihan dapat menimbulkan masalah 5. Gangguan penglihatan dan priapismus

8 6. Anemia pada fase awal sering tetapi hanya ringan dengan gambaran pucat, dispneu dan takikardi 7. Kadang-kadang asimtomatik, ditemukan secara kebetulan pada saat check up atau pemeriksaan untuk penyakit lain b. Fase Akselerasi (Transformasi Akut) Perubahan terjadi pelan-pelan dengan prodromal selama 6 bulan, disebut fase akselerasi. Timbul keluhan baru demam, lelah, nyeri tulang (sternum) yang semakin progresif. Respons terhadap kemoterapi menurun, leukositosis meningkat, dan trombosit menurun (trombosit menjadi abnormal sehingga timbul perdarahan di berbagai tempat, antara lain epistaksis, menorhagia), dan akhirnya menjadi gambaran leukemia akut. c. Fase Krisis Blas Pada sekitar sepertiga penderita, perubahan terjadi secara mendadak, tanpa didahului masa prodromal keadaan ini disebut krisis blastik. Tanpa pengobatan adekuat penderita sering meninggal dalam 1-2 bulan. 2.7 Pemeriksaan Laboratorium Pada kasus CML dapat dijumpai kelainan laboratorik antara lain. 1. Complete Blood Count (CBC) Pada pemeriksaan ini, dapat ditemukan anemia mula-mula ringan menjadi progresif pada fase lanjut, bersifat normokromik normositer. Dimana eritrosit dengan hemoglobin dibawah normal. 2. Darah Tepi a. Leukositosis berat 20.000-50.000 pada permulaan kemudian biasanya lebih dari 100.000/mm3 b. Apusan darah tepi menunjukkan spektrum lengkap seri granulosit mulai dari mieloblast sampai netrofil, dengan komponen paling menonjol ialah segmen netrofil dan mielosit. Stab, metamielosit, promielosit, dan mieloblast juga dijumpai. Sel blast kurang dari 5%. c. Jumlah basofil dalam darah meningkat. d. Trombosit bisa meningkat, normal, atau menurun. Pada fase awal lebih sering meningkat. e. Fosfatase alkali netrofil (neutrophil alkaline phosphatase [NAP] score) selalu rendah. 3. Sumsum Tulang Hiperselular dengan sistem granulosit dominan. Gambarannya mirip dengan apusan darah tepi. Menunjukkan spektrum lengkap seri mieloid, dengan komponen paling

9 banyak ialah netrofil dan mielosit. Sel blast kurang dari 30%. Megakaryosit pada fase kronik normal atau meningkat. 4. Sitogenetik biasanya dijumpai adanya Philadelphia (Ph1) chromosome pada 95 % kasus. 5. Vitamin B12 serum dan B12 binding capacity meningkat. 6. Pemeriksaan PCR (polymerase chain reaction) dapat mendeteksi adanya chimeric protein BCR-ABL pada 99 % kasus. 7. Kadar asam urat serum meningkat. Selain itu, dapat dilakukan pemeriksaan penunjang lainnya yaitu biopsi sumsum tulang, foto dada dan biopsi nodus limfe, dan pemeriksaan lain yaitu tes untuk mendeteksi adanya kromosom Philadelphia. 2.8 Diagnosis Pemeriksaan darah tepi dan sumsung tulang merupakan situasi klinis yang dapat menegakkan diagnosis adanya CML. Pada beberapa pasien CML kadang tidak ditemukan kromosom Ph. Sehingga di butuhkan suatu standar untuk menegakkan suatu diagnosis. Adapun manifestasi klinis perubahan pada fase kronik ke fase akselerasi CML yaitu : 1. Timbulnya demam dan anemia yang tidak dapat dijelaskan penyebabnya. 2. Respon penurunan leukosit terhadap kemoterapi yang semula baik menjadi tidak adekuat. 3. Splenomegali membesar yang sebelumnya sudah mengecil. 4. Blast dalam sumsum tulang > 10%. Selain itu, mendiagnosis CML fase akselerasi dapat menggunakan panduan WHO tentang manifestasi klinis fase akselerasi, antara lain. 1. Blast 10-19% dari WBC pada darah tepi dan/atau dari sel sumsum tulang berinti. 2. Basofil darah tepi 20%. 3. Thrombositopenia persisten (<100x109/L) yang tidak dihubungkan dengan dengan terapi, atau thrombosistosis (>1000x109/L) yang tidak responsif pada terapi. 4. Peningkatan ukuran lien atau WBC yang tidak responsif pada terapi. 5. Bukti sitogenetik adanya evolusi klonal. Di pihak lain diagnosis CML pada fase krisis blastik menurut WHO adalah 1. Blast 20% dari darah putih pada darah perifer atau sel sumsum tulang berinti. 2. Poliferasi blast ekstrameduler. 3. Fokus besar atau cluster sel blast dalam biopsi sumsum tulang. Tidak ditemukannya Ph kromosom pada penderita CML yaitu pada kasus penderita yang menderita CML tipe juvenillis yang asering dijumpai pada pasien berumur kurang dari 4 tahun. Cirinya adalah tidak adanya Ph kromosom, peningkatan Hb janin, trombositopenia,

10 monositosis yang menonjol, dan CML juvenillis jarang mengalami transformasi blastik dan meninggal akibat infeksi atau kegagalan organ akibat sebukan monosit dan makrofag.

2.9

Prognosis Dahulu median kelangsungan hidup pasien berkisar antara 3 -5 tahun setelah diagnosis

ditegakkan. Saat ini dengan ditemukannya beberapa obat baru, maka median kelangsungan hidup pasien dapat diperpanjang secara signifikan. Sebagai contoh, pada beberapa uji klinis kombinasi hidrea dan interferon median kelangsungan hidup mencapai 6 9 tahun. Imatinib mesilat memberi hasil yang lebih menjanjikan, tetapi median kelangsungan hidup belum dapat ditentukan karena masih menunggu beberapa hasil uji klinik yang saat ini masih berlangsung. Kesempatan penyembuhan tergantung pada sejumlah faktor-faktor termasuk fase dari CML, jumlah dari blast dalam darah atau sumsum tulang, ukuran dari limpa pada saat diagnosis, kesehatan keseluruhan pasien, dan umur pasien. Ada beberapa faktor yang memperburuk prognosis pasien CML, yaitu : Pasien Usia lanjut, keadaan umum buruk, disertai gejala sistemik seperti penurunaan berat badan, demam, dan keringat malam Laboratorium Anemia berat, trombositopenia, trombosit, basofilia, eosinofilia, kromosom Ph negatif, BCR-ABL negatif. Terapi Memerlukan waktu lama (> 3 bulan) untuk mencapai remisi, memerlukan terapi dengan dosis tinggi, waktu remisi yang singkat. 2.10 Diferensial Diagnosis Diferensial diagnosis pada fase kronik adalah leukemia mielomonositik kronik, trombositosis esensial, dan leukemia netrofilik kronik. Dimana pada trombositosis esensial ditemukan adanya fosfatase normal atau meningkat sedangkan CML selalu rendah dan tidak ditemukannya Ph kromosom seperti halnya yang selalu ditemukan Ph kromosom pada penderita CML. Sedangkan pada fase krisis blas, diferensial diagnosisnya adalah leukemia mieloid akut dan sindrom mielodislasia. Selain itu, leukomoid reaction merupakan penyakit yang dapat menjadi diferensial diagnosis CML. 2.11 Terapi Terapi untuk pada CML memiliki tujuan untuk mencapai remisi lengkap baik hematologi, sitogenetik, dan biomolekular. Dalam mencapai remisi hematologis digunakan

11 obat-obat yang bersifat mielosupresif. Apabila remisi hematologis telah tercapai, dilanjutkan dengan terapi interferon dan atau cangkok sumsum tulang. Indikasi cangkok sumsum tulang yaitu usia < 60 tahun, ada donor yang cocok, dan resiko rendah menurut perhitungan lokal. Dalam memberikan terapi harus mengetahui fase penyakit. Adapun beberapa terapi yang dapat dilakukan berdasarkan fase penyakit CML yaitu : 1. Terapi untuk Fase Kronik - Observasi Apabila pasien tidak memiliki gejala dan tanpa splenomegali yang signifikan,

leukocytosis, atau cytopenia , pengamatan (observasi) dekat adalah pilihan yang tepat. Observasi ini cocok untuk pasien usia tua dan pasien CML yang hamil. - Pheresis Pheresis merupakan suatu proses pengambilan WBC atau platelet yang berlebih untuk terapi pasien CML. Leukapheresis diterapkan pada pasien dengan CNS atau gejala pulmonari atau gejala yang berhubungan dengan leukositosis berat. Sedangkan

platelet-pheresis diperlukan untuk terapi trombositosis berat yang disertai thrombosis. Cytopheresis cocok untuk terapi rutin bagi pasien CML yang sedang hamil. - Transplantasi HSC Allogeneic Terapi ini merupakan satu-satunya terapi yang dikenal sebagai terapi curative untuk fase stabil dari CML. Sayangnya, terapi ini mungkin akan sulit karena terdapat GVHD dan aplasia sumsum tulang. Pada fase kronik juga terdapat beberapa terapi obat yang bisa dilakukan, antara lain : - Busulphan (Myleran) Obat ini tergolong alkil sangat kuat. Dosis yang diberikan 0,1 0,2 mg/kgBB/hari. Leukosit diperiksa tiap minggu. Dosis diturunkan setengahnya jika leukosit turun setengahnya. Obat dihentikan jika leukosit 20.000/mm3. Terapi dimulai jika leukosit naik menjadi 50.000/mm3. Bila leukosit sangat tingggi, sebaiknya pemberian obat ini diserti dengan alopurinol dan hidrasi yang baik. Efek samping dapat berupa aplasia sumsum tulang berkepanjangan, fibrosis paru, dan timbulnya leukemia akut. Interaksi oobat asetaminofen, siklofosfamid, dan itrakonazol akan meningkatkan efek busulfan, sedangkan fenitoin akan menurunkan efeknya. Selain itu, obat ini tidak boleh diberikan pada wanita hamil. - Hydroxiurea (Hydrea) Terapi ini merupakan terapi terpilih untuk induksi remisi hematologik pada CML. Dimana lebih efetif dibandingkan busulfan, melfalan, dan klorambusil. Dosis 30 mg/kgBB.hari diberikan sebagai dosis tunggal maupun dibagi 2-3 dosis. Apabila

12 leukosit > 300.000/mm3, dosis boleh dinaikkan sampai maksimal 2.5 gram/hari. Penggunaan dihentikan bila leukosit < 8.000 / mm3 atau trombosit < 100.000 / mm3. Interaksi obat dapat terjadi bila digunakan bersamaan dengan 5-FU menyebabkan neurotoksisitas. Selama menggunakan obat ini harus dipantau Hb, leukosit, trombosit, fungsi ginjal, dan fungsi hati.. Keganasan sekunder hampir tidak ada. - Interferon -2a atau -2b Pada CML fase kronik interferon dapat memberikan remisi hematologik pada 80% kasus, tetapi remisi sitogenik hanya tercapai pada 5-10% kasus. Dosis 5 juta IU/m2/hari subkutan sampai tercapai remisi sitogenetik, biasanya setelah 12 bulan terapi. Dosis yang dapat ditoleransi yaiu 3 juta IU/m2/hari. Diperlukan premedikasi dengan analgetik dan antipiretik sebelum pemberian interferon untuk mencegah (mengurangi) efek samping interferon berupa flue-like syndrome. Interaksi obat dengan teofilin, simetidin, viblastin dan zidovudin dapat meningkatkan efek toksik interferon. Tidak disarankan apabila diberikan pada usia lanjur dan gangguan faal hati dan ginjal yang berat serta penyakit epilepsi. 2. Fase Akselerasi atau Fase Transformasi Akut Pada fase ini, terapi sama dengan terapi leukimia akut, tetapi respon terhadap terapi rendah.Terapi pada fase ini antara lain : - Terapi spesifik : Kemoterapi. Kemoterapi ini terdiri dari 2 fase yakni : Fase induksi remisi Pada fase ini bertujuan untuk mencapai remisi yaitu suatu keadaan dimana gejala klinis menghilang yang disertai blast dalam sumsum tulang kurang dari 5%. Dengan pemeriksaan morfologik tidak dapat dijumpai sel leukimia dalam sumsum tulang dan darah tepi. Fase postremisi Fase ini merupakan fase pengobatan untuk mempertahankan remisi selama mungkin yang pada akhirnya akan menuju kesembuhan. Hal tersebut dapat dicapai dengan kemoterapi lanjutan dan transplantasi sumsum tulang. - Terapi suportif untuk mengatasi kegagalan sumsum tulang, baik karena proses leukimia sendiri atau akibat terapi. Terapi ini berfungsi untuk mengatasi akibat-akibat yang ditimbulkan oleh penyakit leukimia dan mengatasi efek samping obat. Selain itu juga bisa dilakukan terapi transfusi untuk menggantikan sel-sel darah merah, platelet-platelet, dan sel-sel darah putih, untuk menghilangkan gejala-gejala dan memperbaiki kualitas hidup pasien.

13 3. Fase Blas (Krisis Blas) - Transplantasi sumsum tulang Transplantasi sumsum tulang digunakan untuk menggantikan sumsum tulang pasien dengan sumsum tulang yang sehat. Namun, tidak dilakukan pada CML dengan kromosom Ph negative atau BCR-ABL negatif. Pertama, semua sumsum tulang dalam tubuh dihancurkan dengan kemoterapi dosis tinggi dengan atau tanpa terapi radiasi. Sumsum sehat kemudian diambil dari orang lain (donor) yang jaringannya sama atau hampir sama seperti punya pasien. Donor mungkin saudara kembar (pencocokan yang paling baik), saudara laki atau perempuan, atau orang lain yang tidak berhubungan. Sumsum sehat dari donor diberikan ke pasien melalui jarum kedalam vena, dan sumsum ini menggantikan sumsum yang telah dihancurkan. Terapi ini memberikan harapan penyembuhan jangka panjang terutama pada pasien yang berumur kurang dari 40 tahun. Pada umumnya diberikan saat ini adalah allogeneic peripheral blood stem cell transplantation. Transplantasi ini dapat memperpanjang remisi sampai > 9 tahun, terutama pada CST alogenik. - Imatinib Mesylate (Gleevec) Gleevec merupakan antibody monoklonal tipe baru dari obat kanker, yang disebut tyrosine kinase inhibitor. Fungsi Gleevec yaitu menghambat aaktivitas tirosin kinase dari fusi gen BCR-ABL. Dengan menghalangi enzim, tyrosine kinase yang menyebabkan sel-sel induk untuk berkembang ke sel-sel darah putih yang lebih banyak daripada yang dibutuhkan oleh tubuh. Obat ini data digunakan pada ketiga fase dari CML. Dosis ketika fase kronik yaitu 400 mg/hari setelah makan. Dosis itu dapat ditinggikan sampai 600 mg/hari bila tidak mencapai respon hematologik setelah 3 bulan pemberian atau memburuk. Dosis diturunkan apabila terjadi neutropeni berat (<500/mm3) atau trombositopeniaberat (<50.000/mm3) atau peningkatan sGOT/sGPT dan bilirubin. Sedangkan pada fase akselerasi dan fase krisis blas, dosis yang diberikan 800 mg/hari. Selain remisi hematologik, obat ini dapat menghasilkan remisi sitogenetik yang ditandai dengan hilangnya atau berkurang kromosom Ph dan remisi biologis yang ditandai berkurangnya ekspresi gen BCR-ABL atau protein yang dihasilkan.

14 BAB III SIMPULAN

Leukemia mieloid kronik (CML) merupakan leukemia kronik, dengan gejala yang timbul perlahan-lahan dan sel leukemianya berasal dari transformasi sel induk myeloid dan mempengaruhi granulosit. Perkembangan granulosit. CML termasuk kelainan klonal (clonal disorder) dari sel induk pluripoten dan tergolong sebagai salah satu kelainan mieloproliferatif. Nama lain untuk leukemia myeloid kronik, yaitu chronic myelogenous leukemia dan chronic myelocytic leukemia. CML merupakan 15-20% dari leukemia dan merupakan leukemia kronik yang paling sering di jumpai di Indonesia, sedangkan di negara Barat Leukemia kronik lebih banyak dijumpai dalam bentuk CLL (Chronic Lymphocytic Leukemia). Etiologi dari CML dapat berupa faktor intrinsik maupun faktor ekstrinsik. CML dapat terjadi karena adanya resiprokal translokasi pada kromosom 22 dan kromosom 9 dengan ciri khas adanya kromosom Philadelphia (Ph). Dibagi menjadi tiga fase dalam perjalanan penyakitnya dan juga digunakan untuk menentukan terapi yaitu fase kronik, fase akselerasi, dan fase krisis blast.

15 DAFTAR PUSTAKA