Fisiopatologia da Osteoporose Induzida por Glicocorticide

RESUMO
O hipercortisolismo crnico a causa mais freqente de osteoporose secundria, acometendo principalmente o osso trabecular. Aproximadamente 30-35% dos pacientes com sndrome de Cushing apresentam fraturas de vrtebras por compresso e o risco de fraturas de colo de fmur aumentado em 50% nessa populao. Vrios mecanismos tm sido propostos para explicar a ocorrncia de osteoporose nessa condio, como a ao direta dos glicocorticides nas paratireides e nas clulas sseas, alteraes na produo de prostaglandinas, citocinas, interleucinas, alteraes na secreo do hormnio do crescimento (GH), do fator insulina smile-I (IGF-I) e esterides gonadais. Resultados controversos tm sido apresentados quanto alterao na secreo do PTH nesta situao, onde nveis normais e elevados tm sido descritos. A elevao da secreo de PTH pode ser secundria a distrbios do metabolismo mineral induzidos pelo hipercortisolismo, como diminuio na absoro intestinal, aumento da excreo renal de clcio, diminuio no nmero de receptores paratireoideanos para a 1,25(OH)2D3, anormalidades no limiar de sensibilidade do clcio (set point) para a secreo do PTH e alterao na sua atividade. Nesta reviso, so discutidos diversos aspectos fisiopatolgicos e possveis mecanismos envolvidos na associao entre hipercortisolismo e osteoporose. (Arq Bras Endocrinol Metab 2003;47/1: 9-18) Descritores: Osteoporose; Hipercortisolismo; Sndrome de Cushing; Paratormnio; Calcitonina; Clcio; Magnsio

reviso
Carla M.M. Lanna Renan M. Montenegro Jr. Francisco J.A. Paula

Diviso de Endocrinologia e Metabologia, Departamento de Clnica Mdica, Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto - USP, SP.

ABSTRACT
Pathophysiology of Corticosteroid-Induced Osteoporosis. Chronic hypercortisolism is the most frequent cause of secondary osteoporosis involving mainly trabecular bone. Approximately 30-35% of the patients with Cushings syndrome present with compression fractures of vertebrae, and the risk of femoral neck fracture is increased in 50% in that population. Several mechanisms have been proposed to explain the association between hypercortisolism and osteoporosis, as the direct action of glucocorticoids in parathyroid glands and bone cells, alterations in the production of prostaglandins, citokines, interleukines, growth hormone (GH), insulin like growth factor I (IGF-I) and gonadal steroids. Contradictory results have been presented in relation to PTH secretion, where normal and high levels have been described. Elevated PTH secretion can occur as a consequence of disturbances in mineral metabolism, i.e. decrease in the intestinal absortion and elevation in the renal excretion of calcium, decrease in the number of parathyroid receptors for 1,25(OH)2D3, abnormalities in the calcium set point for PTH secretion, and alteration in PTH activity. In this review, several pathophysiologic aspects and possible mechanisms involved in the association between osteoporosis and hypercortisolism are discussed. (Arq Bras Endocrinol Metab 2003;47/1: 9-18) Keywords: Osteoporosis; Hypercortisolism; Cushings syndrome; Parathyroid hormone; Calcitonin; Calcium; Magnesium
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Recebido em 19/06/02 Revisado em 21/10/02 Aceito em 27/11/02

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OSTEOPOROSE A MAIS FREQENTE das doenas osteometablicas e o seu estudo tem sido especialmente motivado em decorrncia das importantes repercusses em relao morbidade e mortalidade de indivduos portadores dessa condio, sendo por esta razo atualmente considerada um srio problema de sade pblica. Nas ltimas dcadas tem havido um crescente interesse no estudo do papel dos hormnios diretamente relacionados com o controle do metabolismo sseo. O PTH, a vitamina D e a calcitonina so os principais hormnios envolvidos com a regulao do metabolimo mineral. O nvel extracelular do on clcio mantido estvel por meio da ao destes hormnios em um ou mais stios alvo (rins, ossos e trato digestivo). O PTH um hormnio polipeptdico com 84 aminocidos sintetizado nas glndulas paratireides a partir de um precursor, o pr-pr-paratormnio, sendo um dos responsveis pelo controle da calcemia e o mais importante na regulao das alteraes agudas das concentraes extracelulares de clcio. A seqncia dos primeiros 34 aminocidos na extremidade amino-terminal responsvel pela sua atividade biolgica. Alm da molcula intacta do PTH, so secretados fragmentos amino-terminais, carboxi-terminais e a sua poro mdia. O hormnio intacto, biologicamente ativo, representa 5 a 30% da concentrao plasmtica total do PTH. O PTH tem uma meia vida de aproximadamente 2 minutos, sendo que a sua metabolizao ocorre na maior parte no fgado (70%), rins (20%) e em menor quantidade em outros tecidos, como o tecido sseo. A ao do PTH se d diretamente no rim e no osso e indiretamente no trato digestivo, sempre resultando em incremento dos nveis sricos de clcio. No rim, atravs de receptores especficos nos tbulos contorcidos distais, o PTH determina a reabsoro de clcio e magnsio e a excreo de fosfato e bicarbonato. Este rgo particularmente responsvel pelos ajustes mais rpidos da calcemia. No osso, age sobre a reabsoro, regulando a liberao de clcio e fosfato para o lquido extracelular. Embora os osteoclastos sejam os responsveis por essa ltima ao, diferentemente dos osteoblastos, essas clulas no possuem receptores especficos para o PTH. Portanto, a reabsoro ssea osteoclstica estimulada pelo PTH decorre da liberao de fatores parcrinos pelos osteoblastos, ou ainda pelo estmulo de expresso de protenas de membrana nos osteoblastos, que estimulam o amadurecimento e atividade dos osteoclastos (1). As aes do PTH no osso variam de acordo com as suas concentraes plasmticas. Em nveis fisiolgicos, esse hormnio tem um efeito sseo anablico. A secreo intermitente do PTH associa-se com aumento do osso

trabecular e cortical em ratas (2) e com a manuteno e/ou aumento da massa ssea trabecular em humanos (3). J a sua secreo contnua e/ou aumentada apresenta efeito catablico, ocorrendo perda de massa ssea como, por exemplo, pode ser observado no hiperparatireoidismo primrio sintomtico. No trato digestivo, o PTH controla indiretamente a absoro intestinal de clcio e fsforo, atravs da regulao da atividade da enzima 25(OH)D-1-hidroxilase renal e conseqente sntese de 1,25(OH)2D. As concentraes de clcio ionizado no lquido extracelular so os principais determinantes da secreo do PTH. Modificaes dos nveis sricos de clcio resultam em respostas rpidas da secreo desse hormnio. A deteco de variaes na calcemia ocorre atravs de sensores de clcio presentes nas paratireides, que consistem em receptores proticos localizados na superfcie da membrana das clulas principais (4). Anormalidades nestes receptores podem alterar o limiar de sensibilidade dessas clulas calcemia, podendo resultar em aumento ou diminuio dos nveis sricos de clcio (5). Enquanto agudamente a biossntese e secreo do PTH determinada pelas concentraes extracelulares de clcio ionizado, cronicamente a vitamina D passa a ser tambm um importante regulador desse fenmeno (6). Alm desses, outros ons e hormnios participam da regulao da secreo do PTH. Nveis sricos de magnsio anormalmente elevados ou reduzidos (7) inibem ou estimulam, respectivamente, a secreo do PTH, enquanto a calcitonina (8), o cortisol (9) e a histamina (10) estimulam-na. A calcitonina um peptdeo com 32 aminocidos, secretado primariamente pelas clulas C da tireide. Embora conhecida h mais de 30 anos, a funo desse hormnio na regulao do metabolismo mineral sseo em humanos ainda no est totalmente esclarecida. Sabe-se que a calcitonina atua diretamente nos osteoclastos, determinando uma diminuio da reabsoro ssea. Devido a essa propriedade, a calcitonina passou a ser utilizada em distrbios caracterizados por aumento da reabsoro ssea. As concentraes sangneas de clcio ionizado so o principal regulador da secreo desse hormnio. Agudamente, o aumento e reduo da calcemia resultam respectivamente em um incremento e diminuio na secreo da calcitonina (11). A 1,25(OH)2D a forma biologicamente ativa da vitamina D. O stio inicial de sntese endgena da vitamina D a pele, mas esta pode tambm ser obtida por meio de ingesto alimentar. As fontes dietticas ricas em vitamina D3 (colecalciferol) incluem gema de ovo, leo de peixe e de fgado de bacalhau, enquanto que a vitamina D2 (ergocalciferol) encontrada em
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plantas e leveduras e tem sido adicionada ao leite em pases desenvolvidos. Na pele, o 7-dehidrocolesterol (pr-vitamina D3) est presente em grandes quantidades nas membranas celulares dos queratincitos na epiderme. Atravs da ao da luz ultravioleta, o anel B do 7-dehidrocolesterol quebrado formando a prvitamina D3. A pr-vitamina D3 instvel, sendo rapidamente isomerizada vitamina D3, atravs de energia trmica. A sntese e a disponibilidade sistmica da vitamina D3 regulada pela luz solar na prpria pele. A sntese de pr-vitamina D3 geralmente atinge seus nveis mximos em horas, embora o tempo necessrio para isso seja diretamente relacionado intensidade da exposio luz e ao grau de pigmentao da pele (a melanina limita parcialmente a formao da pr-vitamina D3, atravs da absoro da irradiao ultravioleta). Com isso, quando h uma exposio excessiva aos raios ultravioleta ocorre um direcionamento para formao de produtos biologicamente inativos. A pr-vitamina D3 ento foto-isomerizada ao taquisterol e lumisterol. Com a reduo dos nveis de pr-vitamina D3, o processo pode seguir o sentido contrrio, sendo o lumisterol convertido em pr-vitamina D3. A vitamina D3 degradada a 5,6-transvitamina D3 e suprasterol-1 e 2. Em seres humanos, a vitamina D2 tem potncia biolgica semelhante vitamina D3. Na circulao, ambas so transportadas por uma a-globulina sintetizada no fgado, a protena ligadora de vitamina D. Nesse rgo, so hidroxiladas na posio C25 resultando na 25(OH)D. Esta reao dependente do citocromo P450 e regulada principalmente pela quantidade de substrato. Uma segunda hidroxilao ocorre no tbulo renal, atravs da 25(OH)D-1-hidroxilase, enzima tambm do complexo citocromo P450 monooxigenase, resultando na 1,25(OH)2D (calcitriol), sua forma ativa. Os nveis sangneos de fosfato, clcio e PTH so os principais responsveis pela produo de 1,25(OH)2D. Elevaes ou redues dos nveis de clcio, respectivamente, inibem ou estimulam a 1hidroxilao da 25(OH)D. Isso ocorre tanto de forma indireta, atravs da modificao dos nveis do paratormnio (PTH), como diretamente atravs dos receptores de clcio ionizado, presentes nas clulas produtoras de 1,25(OH)2D dos tbulos proximais renais (12). Juntamente com o PTH, a vitamina D exerce papel fundamental na regulao das concentraes extracelulares de clcio. Sua ao primordial no trato digestivo aumentando a absoro intestinal de clcio e fsforo. Atravs de receptores nucleares encontrados no intestino delgado, a 1,25(OH)2D aumenta a sntese de protenas envolvidas no transporte de clcio atravs da mucosa intestinal. No osso, fisiologicamente
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atua de forma permissiva na mineralizao da matriz protica ssea. Frente a nveis reduzidos de clcio na dieta, sua ao no osso passa a ser indutora da reabsoro. Na paratireide, a 1,25(OH)2D age inibindo a secreo do PTH (13). Alm do PTH, da calcitonina e da vitamina D, outros hormnios tambm interferem com a manuteno da massa ssea. Estudos mostram que os glicocorticides podem influenciar significativamente a massa ssea. Isto fica claramente evidenciado em situaes de hipercortisolismo. Considera-se hoje que o hipercortisolismo seja a causa mais freqente de osteoporose secundria (osteoporose induzida por glicocorticide OIG). Tem sido demonstrada nesta situao uma rpida perda ssea que acomete principalmente o osso trabecular. Aproximadamente 30 a 35% dos pacientes com hipercortisolismo crnico apresentam fraturas (14). Em um estudo retrospectivo, Van Staa e cols. (15) verificaram que o uso de glicocorticide exgeno potencialmente pode aumentar o risco de fratura, mesmo quando usado em baixas doses por via oral. Neste estudo, os dados de 244.235 indivduos com histria de utilizao de glicocorticide foram comparados com os de uma populao de nmero semelhante, sem histria de uso anterior de glicocorticide. O risco relativo de fratura do primeiro grupo foi significativamente maior na coluna (rr = 2,6) e em quadril (rr = 1,6). O risco de fratura correlacionou-se diretamente com a dose utilizada, mas vale ressaltar que mesmo aqueles que usavam 2,5mg de prednisolona apresentaram maior risco de fratura que o grupo controle. Outros estudos tm verificado que a exposio a corticosteride por via inalatria tambm pode induzir perda de massa ssea (16). Os mecanismos envolvidos com o surgimento da OIG ainda esto por ser melhores esclarecidos. Provavelmente, a OIG se desenvolve como conseqncia de uma srie de alteraes que atingem o metabolismo mineral, o componente celular do tecido sseo e distrbios endcrinos. A figura 1 apresenta de forma resumida os diversos fatores que contribuem para o surgimento da OIG. Os glicocorticides representam uma classe de drogas usadas muito freqentemente devido s suas propriedades anti-inflamatrias e imunossupressoras. A osteoporose a complicao iatrognica mais freqentemente observada no tratamento crnico com doses farmacolgicas desses esterides. A gravidade da perda ssea relaciona-se com fatores como a dose e o tempo de durao da terapia. Sabe-se que esta perda ssea maior nos primeiros 6 meses de tratamento, podendo persistir caso o paciente esteja em uso de doses mais elevadas de glicocorticides (17).
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Figura 1. Aspecto multifatorial da fisiopatologia da osteoporose induzida por glicocorticide.

Diversos mecanismos tm sido propostos para explicar a ocorrncia de osteoporose induzida pelos glicocorticides.

I) AO DIRETA NAS PARATIREIDES A ao dos glicocorticides nas paratireides conhecida h vrias dcadas, a partir de estudos in vitro e in vivo. Em 1962, Raker e cols. (18) descreveram associao entre sndrome de Cushing e hiperparatireoidismo. Posteriormente, Wajchenberg e cols. (19) observaram a presena de hiperplasia de paratireides em pacientes com Sndrome de Cushing. Em estudos in vitro, Munck & Brinck-Johnsen (20) demonstraram receptores para glicocorticides nas paratireides. Williams e cols. (21) e Au (9) verificaram que acetato de cortisona levava a uma hiperplasia de paratireides de ratos e aumento dos nveis de PTH.

II) ALTERAES NA SECREO DO PTH Vrios autores sugerem que a perda ssea apresentada pelos pacientes com hipercortisolismo seja secundria s alteraes na secreo do PTH. Em alguns estudos, nveis plasmticos aumentados de PTH tm sido encontrados em pacientes com sndrome de Cushing (2224), enquanto que em outros tem-se demonstrado concentraes plasmticas normais desse peptdeo (23,25,26). Estas divergncias podem decorrer da utilizao de mtodos no especficos para dosagem do PTH e/ou de seleo inadequada dos controles, principalmente no que concerne idade, raa, doenas associadas ou deficincia subclnica de vitamina D (27). Em estudo recente (28), observamos que, embora os pacientes com hipercortisolismo crnico
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tenham apresentado nveis basais de PTH normais, mostraram um aumento significativamente maior que indivduos normais na secreo de PTH durante o teste de estmulo realizado por meio de infuso endovenosa de soluo de EDTA (figura 2). Estes dados sugerem que as dosagens basais de PTH no so adequadas para avaliar a secreo deste hormnio no hipercortisolismo crnico. A elevao nos nveis plasmticos de PTH observada no hipercortisolismo crnico pode ser secundria a fatores como a diminuio na absoro intestinal ou na reabsoro renal de clcio, diminuio no nmero de receptores paratireoideanos para a 1,25(OH)2D3, anormalidades no limiar do clcio (set point) para a secreo do PTH ou alterao na atividade do PTH. Gennari e cols. (27) descreveram uma diminuio na absoro intestinal de clcio com a utilizao de glicocorticides, com aumento secundrio nos nveis do PTH. A absoro intestinal de clcio requer a presena das protenas transportadoras atravs da mucosa intestinal, que so fundamentais para o seu transporte ativo pelas alas intestinais. Kimberg e cols. (29) demonstraram que a vitamina D participa na sntese destas protenas na mucosa intestinal. A 1,25(OH)2D3 se liga ao seu receptor e induz expresso da calbindina-D28K no intestino (30). Os glicocorticides apresentam uma ao varivel na induo da expresso do gene da calbindina-D28K. Em baixas concentraes, eles aumentam diretamente a induo provocada pela 1,25(OH)2D3 na produo da calbindina-D28K. Entretanto, em altas concentraes, observa-se o efeito contrrio, resultando na diminuio do transporte de clcio. Alguns estudos encontraram concentraes sricas diminudas de vitamina D no hipercortisolismo (31,32). Esta reduo pode interferir com a sntese das protenas transportadoras de clcio na mucosa intestiArq Bras Endocrinol Metab vol 47 n 1 Fevereiro 2003

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Figura 2. Nveis circulantes de clcio inico (mmol/l) e de PTHi (IRMA; pg/ml) de indivduos normais e de pacientes com hipercortisolismo endgeno (HC Endgeno), durante teste de induo de hipocalcemia com EDTA (etilodiaminotetractico). *p < 0,03 Normal vs. HC endgeno.

nal e a reduo da absoro de clcio funcionaria como estmulo para secreo de PTH. No entanto, a reduo de concentrao de vitamina D pode levar a aumento de secreo de PTH por vrios mecanismos, visto que a 1,25(OH)2D3 apresenta um efeito inibidor sobre a transcrio do gene e secreo do PTH (33). Outro mecanismo foi proposto por Karmali e cols. (34). Segundo estes autores, a administrao de cortisol s clulas paratireoideanas causaria uma diminuio no nmero de receptores para 1,25(OH)2D3, com isso alterando a resposta supressiva da 1,25(OH)2D3 sobre a secreo do PTH. Os glicocorticides poderiam interferir na ao da vitamina D, competindo com este hormnio nos tecidos-alvo, alterando a sua metabolizao ou facilitando a sua degradao. Neste sentido, Luckert e cols. (1973) no verificaram reduo nos nveis sricos de vitamina D no hipercortisolismo e, apesar disto, observaram uma reduo na absoro intestinal de clcio (35). Outros estudos verificaram que a resposta
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administrao de vitamina D no trato intestinal est prejudicada no hipercortisolimo, sugerindo a existncia de resistncia ao da vitamina D neste stio (36,37). Desta forma, so amplas as possibilidades de interferncia do glicocorticide sobre a ao da vitamina D no trato intestinal. A implicao prtica deste aspecto que o Colgio Americano de Reumatologia, em reviso recente, fez a recomendao de se utililizar vitamina D como medida preventiva de perda de massa ssea induzida por glicocorticide (38). Um outro tecido importante para a manuteno do equilbrio do clcio, o tecido renal, provavelmente tambm sofre influncia dos glicocorticides. descrito que estes esterides provocam uma diminuio da reabsoro tubular de clcio, aumentando a perda deste on. Fuller e cols. (39) descreveram receptores para os glicocorticides em rins humanos, capazes de modificar o transporte renal de clcio e outros ons. Findling e cols. (40) encontraram uma correlao direta entre a excreo urinria de clcio e o cortisol livre urinrio, sugerindo que a hipercalciria pode estar diretamente relacionada com o hipercortisolismo. Bikle e cols. observaram que no hipercortisolismo a calcemia no se correlacionava com o padro de secreo do PTH (41). Com isso questionou-se uma possvel alterao na regulao da secreo do PTH nessa condio, onde haveria uma reduo da inibio provocada pelo clcio na secreo do PTH. Anormalidades na supressibilidade da secreo do PTH pelo clcio foi tambm evidenciada durante nossos estudos em pacientes com hipercortisolismo crnico. Observamos que os pacientes com hipercortisolismo crnico exgeno apresentaram uma calcemia significativamente mais elevada e uma menor supresso do PTH que os indivduos normais. Isso sugere uma anormalidade nos sensores do clcio com uma elevao do limiar de sensibilidade ao clcio para a inibio do PTH (42). Alm de alterar a secreo do PTH, os glicocorticides so capazes de promover aumento no nmero dos receptores para o PTH, aumento da ligao do PTH aos seus receptores e aumento na expresso gentica do receptor do PTH (43,44). Estes esterides tambm aumentam o nvel de adenilciclase e diminuem a fosfodiesterase, aumentando a ao do PTH, visto que algumas das aes do PTH so realizadas via AMPc (14). Este aumento nos nveis plasmticos do PTH, juntamente com uma reduo nos nveis da calcitonina, presentes no hipercortisolismo, poderiam ser responsveis pela osteoporose apresentada por estes pa13

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cientes, porm a participao da calcitonina na determinao da massa ssea controversa. Segundo Heath e Sizemore (11), este hormnio responsvel por uma diminuio da reabsoro ssea e a sua deficincia pode estar relacionada com uma reduo da massa ssea. Entretanto, em estudos mais recentes em que foram avaliados pacientes portadores de carcinoma medular de tireide, condio em que ocorre aumento da secreo de calcitonina, no foi demonstrado aumento ou diminuio da massa ssea (45). Paula e cols. (46), estudando pacientes com deficincia de calcitonina, portadores de hipotireoidismo congnito, tambm no encontraram diminuio de massa ssea. A secreo de calcitonina no hipercortisolismo crnico tambm foi avaliada recentemente por ns (42). Neste estudo, no observamos diminuio na secreo da calcitonina nos pacientes com hipercortisolismo crnico, sugerindo que este hormnio no se encontra envolvido com o desenvolvimento da OIG. Especificamente no tecido sseo, os glicocorticides tambm so responsveis pela manuteno dos receptores para a 1,25(OH)2D3 e pela inibio da sua degradao, colaborando assim para o aumento na reabsoro ssea, visto que a 1,25(OH)2D3 tem ao ssea reabsortiva (47).

III) AO DIRETA NAS CLULAS SSEAS Embora as alteraes do metabolismo mineral possam contribuir para o surgimento da osteoporose induzida por glicocorticide (OIG), improvvel que este seja o seu componente mais importante. A perda de massa ssea induzida pelo PTH ocorre apenas quando h aumento significativo e persistente da secreo de PTH. Estudos recentes indicam que os nveis circulantes basais da molcula biologicamente ativa de PTH so normais no hipercotisolismo crnico e apenas a secreo estimulada por hipocalcemia aumentada neste pacientes (28). Alm disto, o padro histomorfomtrico presente na OIG difere significativamente do apresentado por pacientes com hiperparatireoidismo primrio (HPTP) (48). No HPTP ocorre principalmente reduo da espessura cortical ssea e observa-se manuteno do volume do osso trabecular. Na OIG oberva-se reduo tanto da espessura da cortical ssea quanto do volume do osso trabecular. histomorfometria dinmica, o HPTP caracteriza-se por aumento da atividade de formao e reabsoro ssea, enquanto que na OIG o padro dominante de reduo de atividade osteoblstica, sendo que o aumento de reabsoro ssea ocorre principalmente na fase inicial de exposio ao esteride (48).
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As clulas sseas tambm apresentam receptores para os glicocorticides (49). Em concentraes fisiolgicas estes esterides so importantes para a diferenciao e funo das clulas sseas. Em doses farmacolgicas, porm, alteram a atividade dessas clulas, favorecendo a perda de massa ssea. A identificao de receptores de glicocorticide (RG) em osteoblasto mais uma evidncia de que estas clulas centralizam o controle de remodelao ssea, no apenas produzindo fatores e expressando receptores de substncias que estimulam sua prpria atividade (controle autcrino) mas, tambm, produzindo fatores que inibem ou estimulam a atividade de osteoclastos (controle parcrino). O RG pertence superfamlia de receptores nucleares, composta pelos receptores de todos os outros hormnios esterides, dos hormnios tireoidianos, do cido retinico e dos chamados receptores nucleares orfos. O RG inativo, no ligado a hormnio, encontrase no citoplasma associado a um complexo protico formado, entre outras, pelas protenas de choque 90 (hsp 90) e 70 (hsp 70). A associao do RG a hsp 90 aparentemente tem a funo de facilitar a ligao do hormnio ao RG, aumentando a efetividade da resposta ao glicocorticide. Aps a associao ao ligante, o RG liberado do complexo protico, ocorrendo dimerizao, localizao nuclear, ligao ao DNA e ativao de funes especficas. Dentro do ncleo, o receptor ativado pelo hormnio interage com seqncias especficas de DNA, os elementos responsivos aos glicocorticides (ERG), presentes, geralmente, na regio promotora dos genes responsivos aos glicocorticides. Estes homodmeros, ligados diretamente aos ERGs, atuam na maquinaria da transcrio gnica, provavelmente atravs da estabilizao do complexo de iniciao da polimerase II, e estimulam a transcrio de genes responsivos aos glicocorticides (50). Em alguns promotores, como no gene da pr-opiomelanocortina (POMC), tm sido identificados ERGn (elementos negativos responsivos aos glicocorticides), onde os glicocorticides atuam causando inibio da transcrio deste gene. Outro mecanismo de ao dos glicocorticides envolve interao entre protenas, como a interao do RG com outros fatores de transcrio como o stio AP-1, entre outros. Estes fatores de transcrio, mesmo na ausncia de uma ligao DNA-especfica, modulam a transcrio dos genes responsivos aos glicocorticides. Este mecanismo responsvel pelos efeitos anti-inflamatrios e imunossupressivos dos glicocorticides, os quais envolvem uma regulao negativa da transcrio gnica. Hofbauer e cols. (1999) demonstraram que os glicocorticides reduzem os nveis de RNAm de osteoprotegerina (OPG), em vrias linhagens de osteoblasArq Bras Endocrinol Metab vol 47 n 1 Fevereiro 2003

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tos, por meio de inibio da transcrio do gene de OPG (51). Adicionalmente, estes autores verificaram que os glicocorticides aumentam os nveis de RNAm do ligante de osteoprotegerina (OPG-L) nestas clulas. A OPG um receptor solvel - recentemente descrito -, que tem efeito inibitrio sobre a reabsoro ssea. Por outro lado, o OPG-L uma citocina prreabsortiva. Os mecanismos moleculares decorrentes da sinalizao da ligao do glicocorticide com o seu receptor no tecido sseo ainda no so completamente conhecidos. Canalis & Avioli (52) demonstraram que os glicocorticides suprimem a funo osteoblstica, inibindo a replicao celular, a sntese de colgeno e de protenas no-colgenas. Estas alteraes na atividade dos osteoblastos ficam evidentes durante a avaliao dos diferentes marcadores de formao ssea. Oikarinen e cols. (53) observaram que, quando glicocorticides so administrados a pacientes normais ou em situaes patolgicas, os nveis sricos de osteocalcina, de fosfatase alcalina e de pr-colgeno I diminuem, evidenciando uma reduo da atividade osteoblstica e, portanto, da formao ssea, a qual restabelecida aps a retirada da medicao. A ao negativa dos glicocorticides sobre o processo de remodelao ssea pode ser verificada tambm por sua influncia sobre os osteoclastos. Estes esterides podem estimular a reabsoro ssea diretamente ou ainda indiretamente, atravs do aumento na secreo do PTH (54). O aumento na excreo urinria de metablitos de degradao do colgeno (hidroxiprolina, deoxipiridinolina, e telopeptdeos N e C terminal de colgeno tipo I) uma evidncia bioqumica do incremento de reabsoro ssea induzida pelos glicocorticides (55-57).

(IL) 1 e 6 tem sido descartada, porque a produo de IL pelos linfcitos tambm inibida pelos glicocorticides (59). Estudos recentes tm sugerido a existncia de controle da osteoclastognese por meio da osteoprotegerina (OPG). A OPG um receptor solvel de membrana que inibe a maturao e atividade de osteoclastos, neutralizando a osteoprotegerina ligante (OPG-L), que considerada um efetor final de osteoclastognese. Os osteoblastos secretam tanto a OPG como o OPG-L. Nos ltimos anos, diversos estudos tm verificado que os glicocorticides podem estimular a reabsoro ssea, de um lado inibindo a produo de osteoprotegerina, e de outro estimulando a produo da OPG-L (51,60). O aumento da expresso de OPG-L vai estimular a osteoclastognese por meio de interao entre osteoblastos e as clulas precursoras de osteoclastos, as quais expressam o receptor de membrana RANK, induzindo a formao de clulas maduras. A atividade dos osteoclastos maduros tambm estimulada pelo mesmo mecanismo. O efeito sseo dos glicocorticides pode, ainda, estar relacionado a alteraes nas concentraes de GH e de IGF-I. Estes hormnios exercem efeitos trficos sobre o osso, sendo considerados importantes reguladores da formao e manuteno ssea. O GH e o PTH so os maiores estimuladores da produo de IGF-I. Este peptdeo, que sintetizado pelas clulas sseas, capaz de estimular a replicao e sntese de clageno (61). Sabe-se que doses farmacolgicas de glicocorticides inibem a sntese de IGF-I, como tambm podem afetar as suas protenas transportadoras, as IGFBPs, comprometendo assim a massa ssea (62).

V) ALTERAES NA PRODUO DOS ESTERIDES GONADAIS Outro mecanismo proposto para a ocorrncia de osteoporose induzida pelos glicocorticides que esta seja secundria diminuio na produo dos esterides gonadais. Receptores para os andrgenos em clulas semelhantes aos osteoblastos humanos foram descritos por Colvard e cols. (63). Estes esterides tm importante efeito anablico sobre a massa ssea. So capazes de estimular a proliferao e diferenciao dos osteoblastos, como tambm de inibir o aumento do AMPc estimulado pelo PTH (64). A importncia dos estrgenos na mineralizao ssea tem sido tambm amplamente demonstrada. Sabe-se que os osteoblastos tm receptores para estrgenos e que estes hormnios so capazes de diminuir
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IV) ALTERAES NA PRODUO DE PROSTAGLANDINAS, CITOCINAS, INTERLEUCINAS 1 e 6, HORMNIO DO CRESCIMENTO (GH) E FATOR DE CRESCIMENTO INSULINA SMILE (IGF) As prostaglandinas (PG) agudamente inibem a funo osteoclstica no osso normal, mas cronicamente estimulam a reabsoro ssea por aumentar a replicao e diferenciao dos novos osteoclastos (58). Como os glicocorticides inibem a produo das PGs, pouco provvel que estes ecosanides sejam responsveis pela diminuio de massa ssea observada no hipercortisolismo crnico. A hiptese de que o efeito osteoltico dos glicocorticides poderia ser mediado pelas interleucinas
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a reabsoro ssea, possivelmente diminuindo a estimulao do AMPc provocada pelo PTH (65,66). O hipogonadismo no hipercortisolismo tem sido associado ao supressiva direta sobre a esteroidognese gonadal, inibio da liberao do GnRH ou ainda supresso da sensibilidade da hipfise ao GnRH (67). Alm destes mecanismos, sabe-se que os glicocorticides sintticos so capazes de suprimir o ACTH, levando a uma atrofia adrenal com conseqente diminuio dos andrgenos (68). No entanto, pouco provvel que a reduo nos nveis dos andrgenos seja um fator isolado responsvel pela perda ssea no hipercortisolismo crnico. Recentemente, demonstramos que pacientes com hipercortisolismo crnico endgeno, apesar dos nveis sricos de andrgenos elevados, apresentam massa ssea reduzida, quando comparados aos controles (28). Em concluso, a osteoporose induzida pelos glicocorticides uma condio onde provavelmente vrios fatores esto envolvidos na sua patognese. As evidncias atuais indicam que, em grande parte, o efeito catablico dos glicocorticides se deve ao direta destes esterides sobre a atividade de clulas sseas, com comprometimento predominante da formao ssea, alm de aumento na reabsoro ssea. A relevncia deste distrbio, como problema em sade pblica, certamente servir como mantenedor de interesse de pesquisa sobre os seus diversos aspectos fisiopatolgicos e propostas teraputicas mais eficientes. Tendo em vista que os benefcios teraputicos dos glicocorticides justificam o seu uso em diversos distrbios, necessrio que se esteja atento necessidade de minimizar o efeito indutor de perda de massa ssea destes esterides. Em publicao recente (38), o Colgio Americano de Reumatologia estabeleceu critrios de indicao de preveno/tratamento da OIG, os quais devem ser seguidos tendo em vista que cerca de metade dos pacientes que usa este medicamento no recebe nenhum tipo de orientao quanto preveno/tratamento da OIG. REFERNCIAS
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Endereo para correspondncia: Francisco Jos Albuquerque de Paula Diviso de Endocrinologia e Metabologia Departamento de Clnica Mdica Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto - USP Av. dos Bandeirantes 3.900 14048-900 Ribeiro Preto, SP Fax: (016) 633-6695 e-mail: fjpaula@fmrp.usp.br

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