MACROLID VAØ CAÙC KHAÙNG SINH TÖÔNG ÑOÀNG

1. ÑAÏI CÖÔNG
Nhoùm naøy bao goàm caùc chaát khaùng sinh coù phoå khaùng
khuaån vaø cô cheá taùc ñoäng gioáng nhau, veà caáu truùc goàm 3
nhoùm chuû yeáu sau:
- Nhoùm Macrolid thöïc söï
- Nhoùm Synergistin hoaëc Streptogramin
- Nhoùm Lincosamid
Macrolid Synergistin Lincosamid
Voøng lacton 14 Voøng lacton 16
ngueân töû nguyeân töû
Erythromycin Spiramycin Pristinamyci Lincomycin
Oleandromycin Josamycin n Clindamycin
Troleandomycin Tylosin (thuù Virginamyci
Roxithromycin y) n
Clarythromycin
Flurithromycin
Dirythromycin
Azithromycin *
* 15 nguyeân töû

1.1. Hoaït tính khaùng khuaån

Hoaït phoå cuûa macrolid vaø caùc khaùng sinh töông ñoàng heïp,
giôùi haïn ôû nhöõng maàm sau:
- Caàu khuaån gram döông: Staphylococcus, Streptococcus,
Pneumococcus
- Tröïc khuaån gram döông: Listeria, Corynebacterium (diphteria ,
acnes), Bacillus anthracis
- Caàu khuaån gram aâm: Neisseria (menigococcus, gonococcus)
- Tröïc khuaån gram aâm: Legionella (pneumophilla) vaø
Campylobacter nhaïy caûm vöøa phaûi vôùi Macrolid, Haemophilus
nhaïy caûm vôùi Lincosamid vaø Synergistin.
- Vi khuaån yeám khí: Clostridium perfringens, Propionobacterium,
Bacteriodes fragilis.
1.2. Cô cheá taùc ñoäng
Macrolid keát hôïp vôùi tieåu theå 50S cuûa ribosom vi khuaån, ngaên
caûn quaù trình giaûi maõ di truyeàn trong quaù trình toång hôïp
protein, do vaäy söï toång hôïp töï noù bò öùc cheá.
Keát hôïp naøy xaûy ra ôû möùc ñoä thaáp neân quaù trình toång hôïp
protein vaãn coù theå xaûy ra, do ñoù caùc thuoác thuoäc nhoùm naøy
chæ coù taùc duïng kìm khuaån ôû caùc noàng ñoä trò lieäu, dieät
khuaån ôû noàng ñoä cao.

1
Macrolid keát hôïp vôùi ribosom cuûa vi khuaån gram döông vaø gram
aâm ôû möùc töông ñöông, tuy nhieân taùc ñoäng maïnh hôn treân
gram döông do tính thaám qua maøng teá baøo gram döông toát hôn.
macrolid khoâng keát hôïp vôùi caùc ribosom cuûa ñoäng vaät coù
vuù.
2. MACROLID
2.1 Ñònh nghóa:
Macrolid laø nhöõng khaùng sinh ñöôïc saûn xuaát bôõi caùc naám
Streptomyces, hoaëc baùn toång hôïp töø caùc saûn phaåm thieân
nhieân. Ñaây laø nhöõng heterosid thaân daàu, aglycon laø moät
voøng lacton lôùn ñöôïc hydroxy hoùa. Phaàn ñöôøng goàm nhöõng
ñöôøng trung tính ñaëc bieät vaø caùc ñöôøng amino, laøm cho caùc
phaân töû naày coù tính base vaø moät soá tính chaát töông tôï nhö
caùc alkaloid.
- Phaàn ñöôøng (2 hoaëc 3 ñöôøng), maø ít nhaát moät ñöôøng laø:
+ osamin (mycaminose hoaëc 4-desoxy-mycaminose)
N(CH3)2 N(CH3)2
HO OH HO
HO O CH3 HO O CH3
mycaminose 4-desoxy-mycaminose
+ desoxyose (L-cladinose, L-oleandrose, L-mycarose)
OH OCH3 OH OCH3 OH OH
CH3 CH3
OH OH OH
O O O
CH3 CH3 CH3
L-cladinose L-oleandrose L-mycarose
- Aglycon: voøng lacton 14, 16 hoaëc 17 nguyeân töû
Khoaûng 37 phaân töû trong nhoùm naøy ñaõ ñöôïc tìm thaáy, tuy
nhieân quan troïng nhaát laø erythromycin vaø caùc daãn chaát cuûa
erythromycin (roxythromycin, clarithomycin, azithromycin) öùng duïng
roäng raõi trong laâm saøng. Caùc khaùng sinh khaùc nhö
mitasamycin, oleandomycin, troleandomycin ít phoå bieán hôn do gaây
nhieàu töông taùc thuoác.
2.2 Tính chaát lyù hoùa
Daïng base ít tan trong nöôùc (khoaûng 1/1000), tan trong dung moâi
höõu cô ngoaïi tröø CCl4 vaø caùc ankan, ngöôïc laïi daïng muoái tan
nhieàu trong nöôùc.
Moät vaøi macrolid theå hieän phoå haáp thu UV, nhoùm mang maøu
carbonyl cho haáp thu yeáu ôû böôùc soùng khoaûng 280 nm.
Phaûn öùng maøu vôùi xanthydrol, anisaldehyd, p-dimethylamino
benzaldehyd, HCl hoaëc H2SO4; phaûn öùng vôùi xanthydrol vaø HCl
hoaëc H2SO4 xaûy ra do phaàn ñöôøng 2-desoxy.

2
2.3 Lieân quan giöõa caáu truùc vaø taùc ñoäng döôïc löïc
- Noùi chung tính chaát thaân daàu taêng hoaït löïc cho cheá phaåm
coøn caùc tính chaát khaùc khoâng ñaùng keå.
- Ñoái vôùi caùc daãn chaát theá ôû vò trí 10 vaø caùc este 2’, 4’, 12
vaø 13, cuõng nhö caùc ñöôøng vaø ñaëc bieät nhoùm N(CH3)2 cuûa
ñöôøng amino theå hieän hieäu quaû xaùc ñònh ñoái vôùi söï gaén
keát treân ribosom.
- Chöùc lacton raát caàn thieát, neáu môû voøng cheá phaåm maát
taùc duïng.
- Tröôøng hôïp erythromycin, söï thay ñoåi ôù vaøi vò trí hoaëc nhoùm
chöùc coù theå thuaän lôïi veà maët taùc duïng nhö: vò trí 7,9,11
(khöû hoùa, hydroxyl hoùa), 13 (O-alkyl hoùa), 4’ (este hoùa, oxy
hoùa), maïch carbon phaân nhaùnh ôû 14, vaø ñöôøng L-cladinose ôû
vò trí 4.
- Nhoùm carbonyl vò trí 10, khoâng theå thieáu nhöng coù theå coù
nhöõng daãn chaát coù lôïi nhö caùc daãn chaát theá oxim hoaëc söï
thay theá 1 chöùc amin töï do hoaëc amin theá ví duï nhö nhoùm N-
arylsulfonyl.
- Ngöôïc laïi söï thay ñoåi ôû 4 vaø 6 (caét phaàn ñöôøng), 11 vaø 12
(dehydrat hoùa) seõ haïn cheá taùc duïng, cuõng nhö glucosyl hoùa ôû
2 cuõng coù theå taïo saûn phaåm khoâng hoaït tính khaùng khuaån.
2.4 Macrolid voøng 14 nguyeân töû
2.4.1 Erythromycin

CH3

O
9
10 8 2' N(CH3)2
CH3 OH HO OH
'
HO 11
7 O O 3 CH3 R1 R2
12 CH3 6 '
1' 5' 6
R1 13 Erythromycin A OH CH3
5 D desoxamin
CH3 14 4 CH3 Erythromycin B H CH3
C2H5 Erythromycin C OH H
O1 2
3
Erythromycin D H H
CH3 O OR 2

O 2'' CH3
1'' 3'' OH
O 5''
CH3
L cladinose
Erythromycin laø chaát ñaàu tieân chieát töø moâi tröôøng nuoâi caáy
Streptomyces erytheus, coù 4 loaïi kyù hieäu A, B, C, D trong ñoù loaïi
A ñöôïc söû duïng chuû yeáu cho ñieàu trò.
Erythromycin duøng döôùi daïng base, muoái, este hoaëc muoái este:
− este: E. propionat laurylsulfat, E. ethyl succinat

3
 − muoái: E. lactobionat, E. stearat (khoâng tan, khoâng ñaéng)
− muoái este: E. estolat, acistrat (tan trong nöôùc duøng pha
tieâm)
2’ ester R Muoái
Acistrat COCH3 CH3(CH2)16COOH
Estolat COCH2CH3 C12H25OSO3H

Erythromycin tieâu chuaån (C33H67NO13.2H20) chöùa 1 mg hoaït tính

/1.053 mg cheá phaåm
2.4.1.1 Tính chaát
Tinh theå khoâng maøu hoaëc boät traéng ñeán traéng coù aùnh
vaøng saùng. Khoâng muøi, vò ñaéng ít tan trong nöôùc, tan nhieàu
trong etanol vaø caùc dung moâi höõu cô. Dung dòch base trong nöôùc
ôû 4 o C töông ñoái oån ñònh, maát hoaït tính nhanh ôû 20 o C trong
moâi tröôøng acid. Tính base yeáu neân khoâng taïo muoái vôùi acid,
coù tính taû trieàn.
2.4.1.2 Kieåm nghieäm
Ñònh tính:
− Vôùi acid sulfuric taïo dung dòch maøu naâu ñoû
− Vôùi acid hydrocloric / aceton: maøu cam xuaát hieän sau ñoù
chuyeån nhanh hoàng ñaäm.
− Saéc kyù lôùp moûng: heä dung moâi methanol - cloroform (1-
1), thuoác thöû phaùt hieän: p-anisaldehyd
Ñònh löôïng:
− Phöông phaùp khueách taùn trong moâi tröôøng thaïch vôùi
chuûng vi khuaån thöû nghieäm Staphylococcus aureus ATCC
6538 P.
2.4.1.3 Döôïc ñoäng hoïc
Haáp thu toát qua ñöôøng tieâu hoùa, ñaëc bieät ôû phaàn treân cuûa
ruoät non. Thöùc aên laøm giaûm söï haáp thu cuûa thuoác. Daïng
base khoâng haáp thu ôû daï daøy, deã bò phaân huûy bôõi acid dòch
vò neân caàn baøo cheá döôùi daïng vieân bao film tan trong ruoät.
Caùc daãn chaát muoái vaø ester töông ñoái beàn vôùi acid haáp thu
khaù toát. Daãn chaát estolat haáp thu toát nhaát qua ñöôøng uoáng
nhöng coù taùc duïng phuï gaây suy giaûm chöùc naêng gan.

4
 O OH
H H
H3C H3C CH3 H3C
10 CH3 10
H CH3
9 H 9
_H O
8 2 O
8 CH3 CH3 8 CH3
7 O 7 7
HO
Erythromycin A Hemicetal Didehydro erythromycinA

Söï phaân huûy cuûa erythromycin A trong moâi tröôøng acid

Thuoác phaân phoái roäng raõi ôû caùc cô quan nhö gan, thaän,
tuyeán tieàn lieät, qua ñöôïc nhau thai vaø söõa meï, nhöng khoâng
qua haøng rraøo maùu naõo vaø dòch naõo tuûy.
Chuyeån hoùa chuû yeáu ôû gan döôùi daïng demetyl hoùa maát taùc
duïng.
Thaûi tröø chuû yeáu ñöôøng gan maät (phaân), taùi haáp thu theo
chu trình gan ruoät. Chæ khoaûng 2 % (duøng ñöôøng uoáng) vaø 20
% (duøng ñöôøng tieâm) baøi xuaát qua thaän döôùi daïng coøn hoaït
tính, do vaäy khoâng caàn giaûm lieàu khi suy thaän.
2.4.1.4 Phoå khaùng khuaån vaø chæ ñònh
- Erythromycin laø thuoác ñöôïc löïa choïn ñeå trò caùc nhieãm truøng
do Campilobacter jejuni, Clamidia trachomatis (vieâm phoåi, vieâm
ñöôøng tieåu hoaëc vieâm vuøng chaäu), Corynerbacterium
diphtheriae hoaëc minutissinum, Haemophylus ducreyi, Bordetella
pertussis, Legionella pneumophyla, Mycoplasma pneumoniae vaø
Ureoplasma ureolyticum
- Caùc nhieãm truøng taïi choã coøn nhaïy caûm vôùi thuoác: choác
lôû, veát thöông, phoûng, eczema nhieãm truøng, acne vulgaris vaø
sycosis vulgaris
- Do khaû naêng taïo thaønh chuûng ñeà khaùng thuoác nhanh cuûa
streptocci, staphylococci caàn traùnh söû duïng eythromycin moät
caùch böøa baõi.
2.4.1.5 Taùc duïng phuï
Ñaây laø khaùng sinh ít ñoäc tính nhaát, tuy nhieân coù theå gaây
moät soá taùc duïng ngoaïi yù nhö:
- Roái loaïn tieâu hoùa buoàn noân, oùi möûa, tieâu chaûy vaø vieâm
mieäng coù theâå xaûy ra ñaëc bieät khi duøng löôïng lôùn.
- Caùc tröôøng hôïp ñoäc tính nghieâm troïng raát hieám thaáy vaø
khoâng coù choáng chæ ñònh tuyeät ñoái ngoaïi tröø tröôøng hôïp
quaù maãn, phaùt ban, soát, taêng eosinophil coù theå xaûy ra.
- Söï suy giaûm chöùc naêng gan keøm theo chöùng vaøng da hoaëc
khoâng vaøng da xaûy ra ôû moät soá beänh nhaân duøng thuoác,

5
ñaëc bieät daïng estolat keùo daøi do vaäy caàn thaän troïng cho
beänh nhaân bò suy chöùc naêng gan.
2.4.1.6 Töông taùc thuoác
- Laøm taêng noàng ñoä trong huyeát töông cuûa moät soá thuoác:
theophylin, caffein, digoxin, corticosteroid, carbamazebin, cyclosporin,
warfarin vaø bilirubin do öùc cheá chuyeån hoùa caùc chaát treân.
- Phoái hôïp coù hieäu quaû vôùi sulfamid trong ñieàu trò Hemophylus
influenza
- Vôùi astemizol, terfenadin coù nguy cô gaây xoaén ñænh. Khoâng
neân phoái hôïp.
- Vôùi Warfarine taêng nguy cô xuaát huyeát do öùc cheá chuyeån
hoùa warfarin ôû gan. Ñieàu chænh lieàu thuoác uoáng choáng ñoâng
trong thôøi gian ñieàu trò vôùi macrolid.
- Ngoaïi tröø daïng estolat, caùc macrolid noùi chung coù theå duøng
cho phuï nöõ coù thai neáu thaáy caàn thieát.
2.4.2 Caùc daãn chaát baùn toång hôïp cuûa erythromycin

Sinh khaû duïng keùm cuûa erythromycin ñaõ daãn ñeán vieäc tìm
kieám caùc daãn chaát baùn toång hôïp beàn hôn trong moâi tröôøng
acid vaø söï haáp thu taïi ruoät khoâng laøm bieán ñoåi tính chaát
khaùng khuaån. Nhieàu saûn phaåm ñang ñöôïc nghieân cöùu, moät
soá ñaõ ñöôïc ñöa vaøo söû duïng trong ñieàu trò. Caùc daãn chaát
baùn toång hôïp ñöôïc ñieàu cheá baèng caùch bieán ñoåi voøng
macrolacton.

CH3

O
9
10 OH
H3C
7
CH3 R
O
HO OHH C
3

CH3
Caùc ñieåm yeáu treân caáu truùc cuûa erythronolid A

6
 OR'
N
H3C
N
10 O R 10
N
azalid alkyl hoù
a
roxithromycin
(azithromycin) 10
khöûhoù
a

10

O erythromycylamin
ñieå
m yeá
u
10

dirithromycin
Caù
c con ñöôø
ng bieá
n ñoå
i coùtheåñöôïc söûduïng ñeåtaïo caù
c daã
n chaá
t baù
n toå
ng hôïp

2.4.2.1 Roxithromycin

O CH2 O CH2 CH2 OCH3

N
H3C CH3
HO OH

OH CH3
H3C CH3
H3C OH N
CH3CH2 O CH3
H
OH
CH3
O O OCH3 O
H
CH3 OH H
H3C
HO H
CH3

Roxythromycin laø daãn chaát oxim baùn toång hôïp cuûa

erythromycin. So vôùi erythromycin, chaát naày beàn hôn trong moâi
tröôøng acid, söï taïo thaønh nhöõng cetal noäi bò caûn trôû, nhöng
hoaït tính khaùng khuaån bò giaûm bôùt.
Teân khoa hoïc: (-)-(E)-10 (2-methoxyethoxy)
methoxyiminoerythromycin (ñoàng phaân Z khoâng coù taùc duïng)

7
Tính chaát
Boät keát tinh traéng. Khoâng muøi vò ñaéng. Tan nhieàu trong ethanol
vaø aceton, tan trong methanol vaø ete, khoâng tan trong nöôùc.
Kieåm nghieäm
Ñònh tính:
− Vôùi acid sulfuric taïo dung dòch maøu naâu ñoû
− Vôùi acid hydrocloric / aceton: maøu cam xuaát hieän sau ñoù
chuyeån nhanh hoàng ñaäm.
− Saéc kyù lôùp moûng: heä dung moâi toluen - cloroform vaø
diethylamin (50-40-7), thuoác thöû phaùt hieän laø acid
phosphomolybdic, Rf = 0,4
Ñònh löôïng:
Phöông phaùp khueách taùn trong moâi tröôøng thaïch vôùi chuûng vi
khuaån thöû nghieäm Bacillus subtilis ATCC 6633.
Phoå khaùng khuaån
Caùc vi khuaån nhaïy caûm vôùi Erythromycin cuõng nhaïy vôùi
Roxithromycin nhö : Streptococcus A, Ngoaøi ra coøn taùc ñoäng treân
Streptococcus mitis, sanguis, agalactiae, Staphylococcus nhaïy caûm
vôùi meticillin, Pneumococcus, Meningococcus, Gonococcus,
Corynebacterium diphteriae, Clostridium, Chlamydia trachomatis,
Helicobacter pylori, Haemophylus influenzae, Vibrio..
Döôïc ñoäng hoïc
Haáp thu nhanh baèng ñöôøng uoáng, oån ñònh trong moâi tröôøng
acid dòch vò. Do thôøi gian baùn thaûi daøi (10-12 giôø) neân duøng
thuoác moãi 12 giôø.
Phaân phoái toát ôû phoåi, amidan, tieàn lieät tuyeán. ít qua söõa.
Chuyeån hoùa chuû yeáu ôû gan, ñaøo thaûi qua phaân raát ít qua
thaän do vaäy khoâng caàn giaûm lieàu ôû beänh nhaân suy thaän
Chæ ñònh: nhieãm truøng tai- muõi- hoïng, pheá quaûn – phoåi, da,
sinh duïc (tröø gonococci).
Taùc duïng phuï:
Söï giaûm lieàu söû duïng laøm haïn cheá nhöõng bieåu hieän khoâng
dung naïp ôû daï daøy, nhöng vaãn choáng chæ ñònh trong tröôøng
hôïp suy gan.
2.4.2.2 Clarithromycin

8
 O
H3C CH3
HO OCH3

OH CH3
H3C CH3
H3C OH N
CH3CH2 O CH3
H
OH
CH3
O O OCH3 O
H
CH3 OH H
H3C
HO H
CH3

Ñaây laø daãn chaát baùn toång hôïp baèng caùch methyl hoùa nhoùm
7-hydroxyl cuûa erythromycin: 7-O-methylerythromycin (C38H69NO13)
Tính chaát
Boät keát tinh traéng. khoâng muøi vaø coù vò ñaéng. Tan trong
aceton vaø cloroform, tan keùm trong methanol, trong ethanol vaø
ether, khoâng tan trong nöôùc.
Kieåm nghieäm
Ñònh tính:
− Vôùi acid sulfuric taïo dung dòch maøu naâu ñoû
− Vôùi acid hydrocloric / aceton: maøu cam xuaát hieän sau ñoù
chuyeån nhanh hoàng ñaäm.
− Saéc kyù lôùp moûng: heä dung moâi cloroform - methanol vaø
amoniac ñaäm ñaëc (100-5-1), thuoác thöû phaùt hieän: acid
sulfuric ñaäm ñaëc, Rf = 0,6
Ñònh löôïng:
− Phöông phaùp khueách taùn trong moâi tröôøng thaïch vôùi
chuûng vi khuaån thöû nghieäm Staphylococcus aureus ATCC
6538 P.
Phoå khaùng khuaån
Coù taùc duïng treân caùc vi khuaån nhaïy caûm vôùi Erythromycin,
maïnh hôn treân tuï caàu khuaån (staphylococci) vaø lieân caàu
khuaån (streptococci). Ngoaøi ra coøn taùc duïng treân Toxoplasma
gondii, loaøi Cryptosporidium...vaø caùc vi khuaån khaùng vôùi
erythromycin.
Döôïc ñoäng hoïc
Haáp thu: toát qua ruoät, khoâng laøm maát hoaït tính trong moâi
tröôøng acid, khoâng laøm aûnh höôûng ñeán taïp khuaån ruoät.
Phaân boá: taäp trung ôû phoåi, tai, muõi, hoïng, trong dòch ñaøm,
nöôùc boït, nöôùc muõi... Thôøi gian baùn thaûi daøi.
Ñaøo thaûi qua gan

9
Chæ ñònh:
Trò caùc beänh do nhieãm khuaån: phoåi, tai, muõi, hoïng, raêng
mieäng vaø ñöôøng tieåu, sinh duïc, caùc nhieãm truøng ngoaøi da.
Ñaëc bieät ñöôïc duøng trò loeùt daï daøy do H. pylori.
Khaùng sinh naøy cuøng azithromycin ñöôïc duøng ñeâå trò caùc
nhieãm truøng cô hoäi vaø khoù trò ôû beänh nhaân bò AIDS (nhö
nhieãm Mycobacterium avium intracellulare)
2.4.2.3 Azithromycin

H3C N CH3
HO OH

OH CH3
H3C CH3
H3C OH N
CH3CH2 O CH3
H
OH
CH3
O O OCH3 O
H
CH3 OH H
H3C
HO H
CH3

Ñaây laø methyl-aza-11desoxo-10 homoerythromycin A, vôùi moät

nguyeân töû N trong voøng macrocyl môû roäng (15 nguyeân töû) ôû
vuøng carbonyl. Chaát naày coù ñöôïc baèng phöông phaùp chuyeån
vò Beckman cuûa oxim erythromycin.
Phoå khaùng khuaån töông tôï erythromycin nhöng môû roäng sang
caùc vi khuaån gram aâm nhö caùc enterobacterie. Beàn trong moâi
tröôøng acid neân söû duïng toát hôn erythromycin.
Azithromycin khaùng laïi caàu khuaån gram döông keùm so vôùi
erythromcin, nhöng maïnh hôn ñoái vôùi H. Influenza vaø caùc vi
khuaån gram aâm khaùc.
Haáp thu toát qua ñöôøng tieâu hoùa, beàn trong moâi tröôøng acid
dòch vò, haáp thu giaûm do thöùc aên, neân uoáng xa böõa aên.
Phaân boá trong moâ nhieàu hôn trong huyeát töông, taäp trung ôû
tai, muõi, hoïng, raêng mieäng.
Ñaøo thaûi qua gan, neân thaän troïng cho ngöôøi suy gan. T1/2 töø 12
- 14 giôø
Chæ ñònh, choáng chæ ñònh töông töï clarithromycin, ít taùc duïng
phuï hôn erythromycin.

2.4.2.4 Dirithromycin

10
 CH3OCH2CH2OCH2 NH
H3C CH3
HO OH

O CH3
H3C CH3
H3C OH N
CH3CH2 O CH3
H
OH
CH3
O O OCH3 O
H
CH3 OH H
H3C
HO H
CH3

Ñaây laø daãn chaát oxazin heterocyl coù ñöôïc töø erythromycinlamin.
Hydrogen hoùa oxim cuûa erythromycin thu ñöôïc erythromycinlamin,
sau ñoù ngöng tuï vôùi 2-methoxy-ethoxy-acetaldehyd se thu ñöôïc
dirithromycin.
Taùc duïng töông tôï erythromycin nhöng nöûa ñôøi soáng sinh hoïc
daøi neân söû duïng moãi ngaøy moät laàn.
2.4.2.5 Flurithromycin: Fluoro 9 erythromycin A

O
F
H3C CH3
HO OH

OH CH3
H3C CH3
H3C OH N
CH3CH2 O CH3
H
OH
CH3
O O OCH3 O
H
CH3 OH H
H3C
HO H
Flurithromycin CH3

Chaát naày beàn hôn erythromycin A trong moâi tröôøng acid. Ñieàu
naày coù theå ñöôïc giaûi thích nhö sau:

11
 O OH
F F
H3C H3C CH3
10 CH3 H
10 H
9
9 khoâ
ng phaû
n öù
ng
8 8 CH3
CH3
7 O 7
HO
Flurithromycin baù
n cetal

2.5 Macrolid voøng 16 nguyeân töû

CH3
R2O
9 CHO
10 8
2'
N(CH3)2
CH2 HO OH
11 7 3'CH3 O
O O
12 6 ' 6' 3''
1' 5 2'' CH3
5 D-mycaminose 1''
13 5'' '' OR3
4 OCH3 4
14 O
1 CH3
15 3 OR1 6''
16 O 2 L-mycarose

CH3 O

R1 R2 R3

Spiramycin I H (CH3)2N O H
Spiramycin II COCH3 " CH3 H
Spiramycin III COCH2CH3 " H

Josamycin C OCH3 H ( C H3 )2CHCH2CO

Midecamycin C OCH2CH3 H C O C H2 C H3

2.5.1 Spiramycin

Spiramycin laø macrolid thieân nhieân ñöôïc ly trích töø Streptomyces

ambofaciens. Ñaây laø moät hoãn hôïp goàm 3 heterosid (voøng lacton
coù 16 nguyeân töû C) coù caáu truùc raát gaàn nhau: Spiramycin I
(63%), Spiramycin II (24%), Spiramycin III (13%).
Boät maøu traéng ñeán traéng hôi vaøng. Vò ñaéng, raát tan trong
methanol, ethanol, aceton vaø raát ít tantrong nöôùc.

12
- Hoaït tính khaùng khuaån: phoå khaùng khuaån töông töï
erythromycin, ngoaøi ra coøn taùc ñoäng treân Toxoplasma gonddii,
Staphylococcus nhaïy caûm vôùi meticillin,
- Haáp thu: nhanh baèng ñöôøng uoáng, nhöng khoâng hoaøn toaøn,
söï haáp thu khoâng bò aûnh höôûng bôõi thöùc aên.
- Phaân boá: raát toát vaøo nöôùc boït vaø caùc moâ: phoåi, amidal,
xöông vaø caùc xoang bò nhieãm truøng. Khoâng vaøo dòch naõo tuûy
nhöng qua söõa meï
- Chuyeån hoùa: chaäm taïi gan, caùc chaát chuyeån hoùa chöa ñöôïc
bieát roõ.
- Thaûi tröø chuû yeáu qua maät, khoaûng 10 % thaûi tröø qua ñöôøng
tieåu
- Chæ ñònh:
Nhieãm truøng tai, muõi, hoïng, pheá quaûn - phoåi, nhieãm truøng da,
sinh duïc (ñaëc bieät tuyeán tieàn lieät), xöông. Coù theå phoái hôïp
spiramycin vôùi metronidazol ñeå ñieàu trò nhieãm truøng ôû khoang
mieäng do taùc ñoäng toát treân chuûng yeám khí.
Duøng phoøng ngöøa vieâm maøng naõo do meningococcus ôû beänh
nhaân ñaõ trò laønh beänh (khoâng duøng ñieàu trò), ngöøa taùi phaùt
thaáp tim daïng caáp ôû beänh nhaân dò öùng vôùi penicillin.
Trò nhieãm Toxoplasma ôû phuï nöõ mang thai
Daïng adipat cuûa spiramycin ñöôïc duøng döôùi daïng dung dòch
tieâm vaø toïa döôïc.
- Taùc duïng phuï:
Buoàn noân oùi möûa, tieâu chaûy, dò öùng da.
Ñaây laø khaùng sinh duøng an toaøn cho phuï nöõ mang thai. Do
thuoác qua ñöôïc söõa meï neân khuyeân ngöng cho con buù khi ñang
duøng thuoác.

2.5.2 Josamycin
Josamycin ñöôïc saûn xuaát bôûi streptomyces nabonensis
varjosamyceticus. caáu truùc josamycin gaàn gioáng caáu truùc cuûa
spiramycin II, nhöng khoâng chöùa ñöôøng amino ôû vò trí 10; maët
khaùc mycarose cuûa biosid bò ester hoùa ôû vò trí 4” bôûi acid
isovaleric. Ñoâi khi ngöôøi ta cuõng söû duïng daïng ester propionat ôû
vò trí 2’ treân mycamynose.
Tính chaát lyù hoùa vaø sinh hoïc raát gaàn vôùi spiramycin. Duøng
baèng ñöôøng uoáng, chæ ñònh cuûa noù cuõng gioáng nhö chæ ñònh
cuûa erythromycin ñaëc bieät trong nhieãm truøng do tuï caàu.

2.5.3 Midecamycin
Midecamycin ñöôïc saûn xuaát bôûi streptomyces mycarofacien, caáu
truùc vaø tính chaát raát gaàn vôùi josamycin. Hoaït tính, caùch söû
duïng vaø chæ ñònh gioáng heät josamycin.

13
 DÖÔÏC ÑOÄNG HOÏC CUÛA MOÄT SOÁ MACROLID

Daãn chaát Bieät döôïc Tæ leä Chuye T 1/2 Lieàu

gaén ån giôø löôïng
Protein hoùa g/24 h
% %
Erythromycin ERYTHROCINE 65-70 50 1,5 1-2
Josamycin JOSACINE Ï15 40-50 2 1-2
Spiramycin ROVAMYCINE 10-15 2 1,2- 1,6
Roxithromycin RULID 96 keùm 10,5 0,3
Clarithromycin KLAZID 3-7 0,25-0,5
Azithromycin AZITHROMAX 68 0,25

STREPTOGRAMIN - SYNERGISTIN
Nhoùm naày goàm khoaûng 12 khaùng sinh, trong ñoù coù 2 chaát
hieän coøn ñöôïc söû duïng ñoù laø Pristinamycin (Pyostacin) vaø
Virginamycin (Staphylomycin). Nhoùm naày cuõng coøn ñöôïc goïi
döôùi teân Synergistin vì moãi chaát ñöôïc caáu taïo goàm 2 nhoùm
saûn phaåm caáu truùc khaùc nhau nhöng hoaït tính khaùng khuaån
thì ñoàng vaän. Tính chaát lyù hoùa, sinh hoïc, vaø vieäc söû duïng
chuùng thì töông ñöông nhau.
Caáu truùc
Nhoù
mI Nhoù
m II

13
12 O
14 CH3 OH
10 CH2 R2 N
N15 13
O 8
H
17 R1 O 6 H3C CH3 O
O N O O 15
HN CH3 O
19 H3C 22 N
21 O 1
N O N 20
O 3 5 O
22
O O
NH CH3
OC

N OH
R1 R2
Pristinamycin IIA
Pristinamycin I A C2H5 N(CH3)2 = Virginamycin
M1
Pristinamycin I B C2H5 NH(CH3)

14
 Pristinamycin IIB
Pristinamycin IC CH3 N(CH3)2 = Virginamycin
M2
Virginamycin S C2H5 H

Pristinamycin ñöôïc ly trích töø moâi tröôøng nuoâi caáy Streptomyces

pristinaespiralis bao goàm 5 chaát töø 2 nhoùm vôùi tæ leä khaùc
nhau.
Nhoùm I : pristinamycin IA, IB vaø IC
Nhoùm II: “ IIA vaø IIB
Virginamycin ly trích töø Streptomyces virginiae chuû yeáu laø moät
hoãn hôïp cuûa Virginamycin S coù quan heä hoï haøng vôùi nhoùm I
cuûa Pristinamycin, vaø Virginamycin M1 vaø M2 gioáng heät vôùi
Pristinamycin II (chöùa khoaûng 75% M1 vaø 5% S).
Caáu truùc cuûa nhöõng chaát caáu thaønh nhoùm I thì gioáng nhau,
cuõng nhö laø nhöõng chaát caáu thaønh nhoùm II. Caáu truùc chung
cuûa moãi nhoùm thì khaùc nhau maëc duø coù chung moät voøng
macrocyl lacton nhö trong tröôøng hôïp caùc macrolid. Caùc
synergistin khoâng chöùa caùc nhoùm ñöôøng.
Caáu truùc nhoùm I
Goàm moät vaønh peptid (cyclohexadepsipeptid) 22 maéc xích ñoùng
laïi baèng moät chöùc lacton. Ngöôøi ta tìm thaáy ôû ñaây nhöõng
chuoåi 6 acid amin maø 3 voøng thôm ôû phía ngoaøi voøng
macrocyle. Caáu truùc mang tính chaát thaân lipid.
Pristinamycin I vaø Virginamycin S khaùc nhau bôûi baûn chaát cuûa
hai nhoùm theá ôû vò trí 17 vaø treân moät trong caùc nhaân thôm.
Caáu truùc nhoùm II
Voøng macrocyl (peptolid) cuõng ñöôïc ñoùng bôûi moät chöùc lacton
vaø baát baûo hoøa, noù khoâng thöïc söï laø voøng peptid, nhöng noù
bao goàm nhöõng maéc xích nitô trong ñoù coù moät nhoùm lactam
vaø 2 dò voøng (pyrol vaø oxazol).
Pristinamycin IIA vaø Virginamycin M1 thì goáng nhau cuõng nhö
Pristinamycin IIB vaø Virginamycin M2. Hai phaân töû naày chæ khaùc
nhau bôûi moät lieân keát ñoâi treân voøng pyrol trong Pristinamycin
IIA. Söï baát baõo hoaø naày laø maáu choát cuûa hoaït tính khaùng
sinh, cuõng gioáng nhö nhoùm hydroxyl ôû vò trí 13. Do ñoù
Pristinamycin IIA coù hoaït tính hôn daãn chaát IIB cuûa noù.
Ñieàu cheá
Synergistin coù ñöôïc baèng söï leân men, söû duïng dòch chieát tröïc
tieáp bôûi nhöõng dung moâi treân dòch leân men.
Tính chaát lyù hoùa
Nhöõng chaát naày ít tan trong nöôùc, hoøa tan trong caùc dung moâi
höõu cô vaø coù vò ñaéng.

15
Phoå UV ñaëc tröng vôùi haáp thu toái ña ôû 257 vaø 305nm ñoái vôùi
nhoùm I vaø 215nm ñoái vôùi nhoùm II. Nhöõng thaønh phaàn cuûa
nhoùm I thì phaùt quang (λkích thích 342nm, λphaùt xaï 430nm).
Naêng suaát quay cöïc cuûa nhoùm I laø -50 0. Ngöôïc laïi Pristinamycin
IIA coù naêng suaát quay cöïc cao roõ reät (-2040), cao hôn naêng
suaát quay cöïc cuûa daãn chaát IIB (-360)
Caùc synergistin beàn ôû moâi tröôøng acid.
Söï môû vaønh lacton ôû p H > 8 cho nhöõng saûn phaåm khoâng
hoaït tính
Kieåm nghieäm
Nhöõng daãn chaát nhoùm I sau khi bò thuûy giaûi cho caùc acid amin
caáu taïo ra noù, coù theå ñöôïc ñaëc tröng hoùa tuøy theo caùc
phöông phaùp söû duïng thoâng thöôøng.
Döôïc ñoäng hoïc
Synergistin haáp thu keùm trong ruoät, nhaát laø nhoùm II, nhöng sinh
khaû duïng cuûa chuùng khoâng ñöôïc bieát chính xaùc do khoù khaên
trong vieäc ñònh löôïng trong huyeát töông. Nhöõng chaát naày
khoâng qua ñöôïc dòch naõo tuûy. Thaûi tröø ôû maät vaø phaân, thaûi
tröø yeáu ôû thaän(<10%).
Hoaït tính trò lieäu
Phoå khaùng khuaån töông tôï phoå khaùng khuaån cuûa macrolid,
nhöng raát toát treân tuï caàu chuû yeáu ñoái vôùi nhoùm I, raát ít söï
ñeà khaùng ñöôïc bieát.
Moät söï boå sung ñoàng vaän theå hieän giöõa caùc synergystin vaø
caùc aminosid hay rifampicin nhaát laø treân streptococcus, raát coù
lôïi trong nhöõng nhieãm truøng maéc phaûi taïi beänh vieän.
Chæ ñònh chính cuûa synergistin laø nhieãm truøng tuï caàu, nhaát laø
ôû da vaø xöông khôùp, ngoaïi tröø vieâm maøng naõo. Noù cuõng
ñöôïc söû duïng trong vieâm hoïng do streptococcus, caùc nhieãm
truøng phoåi…
Daïng söû duïng: vieân uoáng; daïng tieâm cuûa Pristinamycin II ñang
ñöôïc nghieân cöùu.
Taùc duïng phuï
Nhöõng chaát naày dung naïp toát, haàu nhö chæ theå hieän söï
khoâng dung naïp ôû daï daøy khi duøng lieàu cao. Heä vi khuaån
ruoät haàu nhö khoâng nhaïy caûm, khoâng bò bieán ñoåi.
Caùc daãn chaát cuûa pristinamycin
Pristinamycin I coù theå ñöôïc taùch töø pristinamycin II baèng söï keát
tinh phaân ñoaïn. Nhöõng thöû nghieäm ñöôïc thöïc hieän treân moãi
chaát ñeå giaûm tính khoâng tan trong nöôùc, laøm caûn trôû vieäc
söû duïng baèng ñöôøng tieâm. Ñieàu naày ñöôïc thöïc hieän ví duï
baèng söï gheùp nhöõng chuoãi ankylamin hay thioankylamin. Vaøi
chaát trong nhöõng daãn chaát naày ñang ñöôïc phaùt trieån.

16
LINCOSAMID
Nhoùm khaùng sinh naày bao goàm lincomycin ly trích vaøo naêm
1962 töø Streptomyces lincolnensis (Lincocin) vaø daãn chaát baùn
toång hôïp clor hoùa clindamycin (Dalacin)
Caáu truùc
Caáu truùc cuûa Lincomycin coù theå ñöôïc xem nhö keát quaû cuûa
söï amid hoùa moät acid amin voøng acid hygric hay propyl 4 prolin
bôûi moät ñöôøng amino chöùa löu huyønh (amino -6 methylthio –1
dideoxy –6,8 – D-erythro-α-D-galacto-octapyranosid). Söï hieän dieän
cuûa chöùc amin baäc 4 treân phaàn acid amin laøm cho phaân töû
mang tính base.
X
C3H7 CH3 Lincomycin CH3
N 1'
(7R) CH (7)
4'
HO
X

CO NH CH 6(R) CH3
Clindamycin
HO 5
O (7S) (7) CH Cl
4 OH 1
2
3 S CH3
OH
Clindamycin laø keát quaû cuûa söï thay theá nhoùm hydroxyl ôû vò trí
7 baèng clor vôí söï bieán ñoåi caáu daïng cuûa nguyeân töû C mang
noù. Cuõng mang tính base nhö lincomycin, chaát naày ñöôïc söû
duïng ôû daïng HCl. Ngoaøi ra coøn coù 2 ester phosphat vaø palmitat
cuûa hydroxyl ôû vò trí 2 cuûa ñöôøng. Caùc ñoàng phaân ôû vò trí 7
laø nhöõng taïp chaát cuûa baøo cheá phaåm cuõng coù hoaït tính
nhöng khoâng ñöôïc söû duïng.
Phaàn alkylprolinamid 6R thì caàn thieát cho hoaït tính cuõng nhö
nhoùm thioglycolic ôû vò trí 1,2; nhoùm OH ôû vò trí 4 höôùng axial,
chuoãi ankyl ôû vò trí 4’ va nhoùm N ankyl ôû vò trí 1.
Tính chaát lyù hoùa
ÔÛ daïng base, lincomycin vaø clindamycin khaù tan trong nöôùc, alcol
vaø ña soá caùc dung moâi höõu cô. Muoái HCl raát tan trong nöôùc.
Chuùng laø nhöõng chaát quay cöïc phaûi (dung moâi nöôùc).
Kieåm nghieäm
Coù theå ñònh tính hai khaùng sinh naày baèng maøu tím cho bôûi
natri nitroprussiat döôùi söï hieän dieän cuûa Na2CO3 sau khi thuûy
phaân baèng acid clohydric.
Phaùt hieän nhöõng chaát laï thöïc hieän baèng phöông phaùp saéc
kyù lôùp moûng hoaëc baèng HPLC
Ñònh löôïng baèng phöông phaùp vi sinh.
Döôïc ñoäng hoïc
Lincomycin ñöôïc haáp phuï moät phaàn ôû oáng tieâu hoùa, söï hieän
dieän cuûa thöùc aên laøm aûnh höôûng ñeán söï haáp thu.
Clindamycin HCl ñöôïc baét giöõ ôû maøng nhaøy ruoät toát hôn vaø

17
nhanh hôn nhieàu, khoâng bò aûnh höôûng bôûi thöùc aên. Hai
khaùng sinh naày phaân phoái toát trong ña soá caùc moâ nhaát laø
moâ xöông. Caùc chaát naày khoâng vaøo ñöôïc dòch naõo tuûy.
Thaûi tröø chuû yeáu ôû maät, nhöng cuõng ñaøo thaûi qua thaän.
Clindamycin ñöôïc chuyeån thaønh daãn chaát N demethyl
(norclindamycin) hoaït tính treân vi khuaån toát hôn vaø thaønh daãn
chaát sulfoxid keùm hoaït tính hôn.
Hoaït tính khaùng khuaån
Taùc ñoäng gaàn gioáng taùc ñoäng cuûa macrolid, cuøng cô cheá taùc
ñoäng treân thuï theå ôû phaàn 50S cuûa ribosom, vôùi söï öùc cheá
giai ñoaïn ñaàu cuûa söï toång hôïp protein.
Nhöõng khaùng sinh naày khoâng taùc ñoäng treân Clostridium
difficile, chuùng cuõng khoâng taùc ñoäng treân Neisseria, treân H.
influenzae, Streptococcus faecalis, trong khi söï ñeà khaùng ñoái vôùi
Staphylococcus cuõng ñaùng ñeå yù (>20% chuûng). Trong khi ñoù
ngöôøi ta ghi nhaän clindamycin coù hoaït tính treân nhoùm
Bacteroides fragilis.
Clindamycin thöôøng ñöôïc söû duïng trong nhieãm truøng yeám khí
nguoàn goác ruoät hay sinh duïc. Ngöôøi ta keát hôïp vôùi aminosid
ñeå môû roäng hoaït phoå sang tröïc khuaån gram aâm.
Caùc lincosamid cuõng coøn laø moät trò lieäu thay theá ñeå ñieàu trò
nhieãm truøng da hay xöông bôûi caàu khuaån gram döông ôû nhöõng
beänh nhaân dò öùng vôùi beta lactam.
Clindamycin cuõng ñöôïc khuyeân duøng trò soát reùt ñeà khaùng
cloroquin nhöng noù khoâng söû duïng trong nhöõng daïng caáp tröø
khi keát hôïp vôùi quinin.
Daïng söû duïng: Lincomycin HCl: daïng vieân, tieâm
Clindamycin HCl, Phosphat: vieân, tieâm.
Taùc duïng phuï, choáng chæ ñònh
Caùc lincosamid dung naïp toát, haàu nhö chæ gaây nhöõng roái loaïn
tieâu hoùa nheï hoaëc vaøi bieåu hieän dò öùng. Tuy vaäy coù söï
xuaát hieän nhöõng tröôøng hôïp vieâm ruoät maøng giaû naëng ôû
nhöõng ngöôøi ñieàu trò vôùi lincosamid (0,01-10% theo thoáng keâ).
Loaït tai bieán naày do ñoäc toá cuûa Clostridium dificile, maàm
khoâng nhaïy caûm vaø phaùt trieån do söï maát caân baèng cuûa heä
taïp khuaån ruoät. Khoâng söû duïng khaùng sinh naày trong döï
phoøng phaãu thuaät ruoät-tröïc traøng.
TRIEÅN VOÏNG
Noùi chung nhoùm macrolid mang laïi söï ñoùng goùp quan troïng
trong khaùng sinh trò lieäu hieän nay nhaát laø ñoái vôùi nhöõng
maàm gram döông vaø yeám khí. Hieän nay ngöôøi ta ñang nghieân
cöùu ñeå coù ñöôïc nhöõng daãn chaát baùn toång hôïp maø sinh khaû
duïng ñöôïc caûi thieän roõ raøng.

18