Robert S. Hoffman, MD, FAACT, FACMT.

Nanual-of-Toxicologic-Emeigencies-uolu-
Fianks- hal.
IS0NIAZIB
Phaimacology
Isoniaziu (INB) inteiacts with InhA, a mycobacteiial enzyme that is iequiieu foi the
synthesis of veiy-long-chain lipius (mycolic acius) that aie impoitant components of
mycobacteiial cell walls. Isoniaziu itself uoes not uiiectly inteiact with the InhA enzyme.
Insteau, INB is a piouiug that unueigoes metabolic activation by a mycobacteiial catalase-
ieuuctase known as Katu to piouuce a highly ieactive inteimeuiate. This INB-ueiiveu
species enteis the binuing site of InhA wheie it is covalently linkeu to the ieuuceu foim of
nicotinamiue auenine uinucleotiue (NABB), iiieveisibly inhibiting this enzyme.

Phaimacokinetics anu Toxicokinetics
INB is iapiuly absoibeu, ieaching peak plasma concentiations within houis, uiffuses into
all bouy fluius with a volume of uistiibution of appioximately . Lkg, anu has negligible
binuing to seium pioteins. The piimaiy metabolic pathway foi INB is via N-acetylation by
the enzyme N-acetyltiansfeiase. Patients with the polymoiphic foims of N-
acetyltiansfeiase aie uistinguishable phenotypically as slow anu fast acetylatois. The slow
acetylation isofoim is founu in -% of Ameiican whites anu Afiican Ameiicans,
wheieas the fast acetylatoi isozymes aie founu in 9% of Asians anu Inuits. The
elimination half-life of INB is appioximately minutes in fast acetylatois, anu 8
minutes in slow acetylatois. Isoniaziu is tiansfoimeu eithei via a stepwise piocess to
acetylhyuiazine anu isonicotinic aciu, oi uiiectly to hyuiazine (Figuie -).
Nechanism of Toxicity
Isoniaziu cieates a functional ueficiency of pyiiuoxine by at least two mechanisms.
Byuiazone INB metabolites inhibit pyiiuoxine phosphokinase, the enzyme that conveits
pyiiuoxine to its active foim, pyiiuoxal--phosphate. In auuition, INB ieacts with pyiiuoxal
phosphate to piouuce an inactive hyuiazone complex that is ienally excieteu. This
inteifeies with the synthesis anu metabolism of -aminobutyiic aciu (uABA), the piimaiy
inhibitoiy neuiotiansmittei in the CNS. Bepletion of uABA is thought to be the etiology of
INB-inuuceu seizuies. Stiuctuially similai hyuiazines exeit similai acute toxic effects
(Chap. ).
Clinical Nanifestations of INB Toxicity
Acute Toxicity
Isoniaziu piouuces the tiiau of seizuies iefiactoiy to conventional theiapy, seveie
metabolic aciuosis, anu coma. These clinical manifestations may appeai as soon as
minutes following ingestion. Although vomiting, sluiieu speech, uizziness, anu tachycaiuia
may iepiesent eaily manifestations of toxicity, seizuies may be the initial sign of acute
oveiuose. Seizuies may occui following the ingestion of gieatei than mgkg of INB, anu
invaiiably occui with ingestions gieatei than - mgkg. Piotiacteu coma typically
occuis with acute seveie INB toxicity. Coma may last as long as - houis anu peisist
beyonu the teimination of seizuie activity, as well as the iesolution of aciuemia. Auuitional
sequelae fiom acute INB toxicity incluue hypotension, hypeipyiexia, ienal failuie,
hypeiglycemia, glycosuiia, anu ketonuiia.
Cbronic Toxicity
Chionic theiapeutic INB use is associateu with a vaiiety of auveise effects. The most
uisconceiting is hepatocellulai neciosis. Although asymptomatic elevation of
aminotiansfeiases is common in the fiist seveial months of tieatment, laboiatoiy testing
may ieveal the onset of hepatitis up to yeai aftei staiting INB theiapy. Clinically ielevant
hepatitis occuis in only .% of patients appiopiiately selecteu foi theiapy. The ueath iate
fiom INB hepatotoxicity is only .%.
FIu. -. Netabolism of INB. Acetylatoi status is ueteimineu by polymoiphism in N-
acetyltiansfeiase.
ANTITUBERCULUUS MEDICATIUNS 9
Peiipheial neuiopathy anu optic neuiitis aie known auveise uiug effects of chionic INB
use. Neuiotoxicity is piobably causeu by pyiiuoxine ueficiency aggiavateu by the foimation
of pyiiuoxine-INB hyuiazones, anu most commonly piesents in a stocking-glove
uistiibution that piogiesses pioximally. Although piimaiily sensoiy in natuie, myalgia anu
weakness may occui. 0ptic neuiitis piesents as uecieaseu visual acuity; visual fielu testing
may ieveal cential scotomata. Isoniaziu is also associateu with CNS toxicity, with finuings
of ataxia, psychosis, hallucinosis, anu coma.
Biagnostic Testing
Acute INB toxicity is a clinical uiagnosis that may be infeiieu by histoiy anu confiimeu by
measuiing seium INB concentiations. Acute toxicity fiom INB has been uefineu as a seium
INB concentiation gieatei than mgL at houi aftei ingestion, gieatei than . mgL at
houis aftei ingestion, oi gieatei than . mgL at houis aftei ingestion. Because seium
INB concentiation measuiements aie not wiuely available, clinicians cannot iely on seium
concentiations to confiim the uiagnosis oi initiate theiapy. Because of the iisk of hepatitis
associateu with chionic INB use, hepatic aminotiansfeiases
shoulu be iegulaily monitoieu once theiapy is staiteu.
Nanagement
Acute Toxicity
The initial management iequiies teimination of seizuie activity, fluiu iesuscitation, anu
stabilization anu coiiection of vital signs with maintenance of a patent aiiway. Clinicians
shoulu consiuei the auministiation of souium bicaibonate to tieat seveie aciuemia with a
pB <.. uastiointestinal uecontamination shoulu be peifoimeu with activateu chaicoal
when theie aie no contiainuications (Chap. 8). The antiuote foi INB-inuuceu neuiologic
uysfunction is pyiiuoxine. Pyiiuoxine iapiuly teiminates seizuies, coiiects metabolic
aciuosis, anu ieveises coma. To tieat acute toxicity, the intiavenous pyiiuoxine uose in
giams shoulu equal the amount of INB ingesteu in giams with a fiist uose in an auult of up
to g. 0nknown quantities of ingesteu INB waiiant initial empiiic tieatment with a
pyiiuoxine uose of no moie than g (peuiatiic uose: mgkg to a maximum of g).
Benzouiazepines shoulu always be useu foi theii syneigistic effects with pyiiuoxine.
Asymptomatic patients who piesent to the emeigency uepaitment within houis of
ingestion of toxic amounts of INB shoulu ieceive piophylactic auministiation of g
pyiiuoxine. Asymptomatic patients may be obseiveu foi a -houi peiiou foi signs of
toxicity. Acute toxicity is unlikely to fiist appeai moie than houis beyonu ingestion.
Although hemouialysis has been useu to enhance elimination of INB in acute oveiuose,
with cleaiance iates iepoiteu as high as mLmin, hemouialysis is iaiely inuicateu.
Cbronic Toxicity
Bepatitis (uefineu as aminotiansfeiase concentiations - times baseline levels) iesulting
fiom theiapeutic INB auministiation manuates teimination of theiapy. Pyiiuoxine uoes
not ieveise hepatic injuiy; consequently, suiveillance foi anu iecognition of hepatocellulai
injuiy iemains essential. Peiipheial Neuiopathy is commonly pieventeu oi tieateu with as
much as mgu of oial pyiiuoxine, although lowei uoses may be effective.

FIu. -. Netabolism of INB. Acetylatoi status is ueteimineu by polymoiphism in N-
acetyltiansfeiase.












I. ISONIAZID
Obat ini termasuk obat tuberkulosis yang dikatahui menghambat pembelahan kuman
tuberkulosis.


Gambar 8. Struktur kimia isoniazid (INH)
lsonlazld merupakan obaL dengan poLensl hepaLoLokslk yang LokslslLasnya dapaL menlngkaL [lka
dlberlkan selama kehamllan

unLuk wanlLa hamll yang Lelah Lerlnfeksl 18C LeLapl Lldak akLlf maka
wanlLa lnl Lldak perlu profllaksls dengan lnP sampal seLelah melahlrkan 1eLapl [lka Lelah ada
Luberkulosls akLlf pengobaLan dengan lnP dlperbolehkan

Rumus molekul: C6H7N3O
Berat molekul : 137,14
Pemerian : Hablur putih atau tidak berwarna atau serbuk hablur putih,
tidak berbau, perlahan lahan dipengaruhi oleh udara dan cahaya
Titik lebur : 170C - 173C
Kelarutan : Mudah larut dalam air, agak sukar larut dalam etanol,
sukar larut dalam kloroIorm dan dalam eter (Ditjen POM, 1979).
lsonlazld derlvaLe asam lsonlkoLlnaL lnl berkhaslaL LuberkulosLaLlk pallng kuaL Lerhadap M
1obetcolosls %dalam fase lsLlrahaL) dan berslfaL bakLerlsld Lerhadap basll yang sedang Lumbuh pesaL
AkLlf Lerhadap kuman yang berada lnLraselular dalam makrofag maupun dl luar sel %eksLraselular)
CbaL lnl prakLls Lldak akLlf Lerhadap bakLerl laln Mekanlsme ker[anya berdasarkan Lerganggunya
slnLesa mycollc oclJ yang dlperlukan unLuk membangun dlndlng bakLerl %1[ay dan 8ahard[a 2002)
lsonlazld langsung dlserap dalam saluran cerna emberlan dosls oral sebesar 300 mg % mg/kg
unLuk anak anak) menghasllkan konsenLrasl plasma puncak 3 g/ml dalam 1 2 [am %hargel
1988)

Pengobatan tuberkulosis dinyatakan gagal bila pemeriksaan sputum tetap memperlihatkan hasil
positiI selama pengobatan berlangsung. Penderita yang hasil pemeriksaan sputumnya tetap positiI
pada bulan keempat dapat dinyatakan sebagai gagal pengobatan.
Menurut Tjay dan Rahardja (2002) obat TB umumnya dibagi dua kelompok yaitu :
1. Obat primer: isoniazida, riIampisin, pirazinamida, etambutol, dan streptomisin (kanamisin,
amikasin). Obat-obat ini paling eIektiI dan paling rendah toksisitasnya, tetapi menimbulkan resistensi
dengan cepat bila digunakan sebagai obat tunggal.
2. Obat sekunder: kloIazimin, Iluorkinolon, sikloserin, riIabutin dan asam p-aminosalisilat (PAS).
Obat-obat ini memiliki kegiatan yang lebih lemah dan biasanya hanya digunakan bila terdapat
resistensi atau intoleransi terhadap obat-obat primer.

Universitas Sumatera Utara
Isoniazid adalah derivat asam nikotinat yang berkhasiat tuberkulostatik paling kuat terhadap
mikobakterium tuberkulosis dan bersiIat bakterisid terhadap basil yang sedang tumbuh pesat (Tjay
dan Rahardja, 2002).
Isoniazid mudah diabsorpsi pada pemberian oral maupun parenteral. Kadar puncak dicapai dalam
waktu 1-2 jam setelah pemberian oral (Zubaidi, 1995). Pada temperatur kamar isoniazid berada pada
kondisi stabil (Dinkes jawa barat, 2009). Untuk mengetahui stabilitas isoniazid telah dilakukan
penelitian stabilitas in vitro pada temperatur 30oC, 40oC, dan 70oC oleh Chuluq, dkk (2004).
Diperoleh bahwa kadar isoniazid pada penyimpanan selama 7 hari tidak berubah atau stabil.
Metode analisis obat dalam cairan biologis mempunyai arti yang sangat penting. Masalah-masalah
yang berhubungan dengan studi ketersediaan hayati obat, pengembangan obat baru, penyalahgunaan
obat, Iarmakokinetika klinik dan riset obat -obatan, semuanya menuntut adanya metode analisis obat
dalam sampel biologis dengan kepekaan, kespesiIikan, kecepatan, ketepatan dan ketelitian yang
tinggi, tetapi dengan biaya yang tidak terlalu mahal. KromatograIi gas dan kromatograIi cair kinerja
tinggi selain mampu mendeteksi dan menetapkan kadar, juga sekaligus mampu melakukan
pemisahan (Hadjar, 1985).
KromatograIi Cair Kinerja Tinggi (KCKT) merupakan suatu teknis analisis obat yang paling cepat
berkembang. Cara ini ideal untuk analisis beragam obat dalam sediaan dan cairan biologi
(Munson,1991). Kebanyakan Iase diam pada KCKT berupa silika yang dimodiIikasi secara kimiawi,
silika yang tidak dimodiIikasi, atau polimer-polimer stiren dan divinil benzen. Permukaan silika
adalah polar dan sedikit asam karena adanya residu gugus silanol (Si-OH) (Rohman, 2007).
Universitas Sumatera Utara
emerlksaan lsonlazld dalam plasma secara kromaLografl calr klner[a Llnggl fase ballk Lelah
dllakukan oleh 8evankaret ol%1994) dengan menggunakan fase gerak buffer fosfaL pP 74 dan
meLanol %968 32 v/v) pada pan[ang gelombang 268 nm dengan la[u allr 1 ml/menlL
kromaLografl fase ballk merupakan kondlsl dlmana fase gerak leblh polar darlpada fase dlam
emlsahan dengan kromaLografl fase ballk dllakukan pada fase dlam yang slllkanya Lelah
dlmodlflkasl dlmana parLlkel slllka pada fase dlam dlreakslkan secara klmla dengan menggunakan
reagen klorosllan menghasllkan permukaan yang non polar yalLu CkLa uesll lllka %Cu C18) lase
gerak yang pallng serlng dlgunakan unLuk pemlsahan dengan fase Lerballk adalah campuran laruLan
buffer dengan meLanol aLau campuran alr dengan aseLonlLrll %8ohman 2007) ueLekLor yang
banyak dlgunakan dalam anallsls farmasl adalah deLekLor lampu raksa 24 nm ueLekLor lnl Langgap
Lerhadap banyak obaL dan kepekaannya memadal bagl peneLapan sedlaan obaL dan kebanyakan
calran blologl %Munson 1991)