ACROMEGAL

FZYOLOJ

Pitutier tm' ler primer intrkraniel tm'lerin %15'i GH salglayan adenomlar PRL' dan sonra 2. sklkta grlen hipofiz tm Bu hipofizer tm'ler 2 yolla morbidite nedeni olurlar Hormon sekresyonu Kompesyon bulgular Aberant GH sekresyonu akromegalinin klinik zelliklerine neden olur.

Normalde salkl bireylerde GH saptanamaz seviyelerdedir yani GH<0.2 mcq/l Gn iinde pulsasyonlarn iddeti zellikle uykuyla arttndan GH seviyeleri 30 mcq/l'ye kadara kabilir. Bu artlar akromegalide artm GH seviyeleriyle karabilir. Alk GH artrken, yalanma ve obezite sekretuvar impulslarn iddetinde azalmaya neden olur.

GH etkisini esas olarak karacier ve kartilajdaki reseptrleri araclyla gsterir.

GH reseptr dimerik bir protein olup GH balanmasyla ekil deiikliine urar. ekil deiikliine uram bu res.'e JAK-2 tyrosine kinaz balanarak hem reseptr hem JAK-2 fosforile olur. Bu fosforilasyonu takiben STAT proteinleri koplekse balanr. STAT proteinelrinide fosforile olmas STAT proteinlerinin hcre ekirdeine transloke olamsna neden olarak GH hedef proteinlerin in transkripsiyonunu balatr. ntraseller GH sinyalizasyonu SOCS tarafndan inhibe edilir.

GH periferik dokularda IGF-1 sentezini salar hem dolaan hemde doku dzeyinde lokal sentezlenen IGF-1 apoptozu nleyerek hc proliferasyonunu uyarr. IGF-1 balayc proteinler ve proteazlar IGF-1 sunumunu ayarlarlar.

IGF-1 dzeyi ge adolesansda en yksek IGF-1 dzeyi erikinlikte ve yala gittike azalr IGF-1 dzeyi hamilelikte artar. IGF-1 aadaki durumlarda azalr.

Malnutrisyon, krc hastal, hipotiroidiz, kt kontroll diabet.

Nadiren ektopik GH veya GHRH salnm neden olmakla birlikte en sk neden pitutier adenomlardr. Pitutier adenom geliimi

Hypothalamik ve paracrine growth hormoner leasing hormone, somatostatin, eitli byme faktrleri somatotroplarn geliimini uyarr Nkleer reg. proteinlerin overekspresyonu

Proapoptotic factor, growth arrest ve DNA damageinducible (GADD) protein kayb PTTG (pit. Tm transforming gene prot) ek spresyonu G proteini alfa subunitesinde mutasyon

90% hastada adenomlar benign monoclonal GH sekrete eden pituitary adenomalardr. Adenomlar histolojik olarak dens garnle ve sparse granle ekilde olabilirler. Dense granlller yallarda grlrken sparse garnlller genlerde grlrler. %25 'i ayn zamanda PRL sekrete ederler. %70'i tan annda makroadenomdur. GH cell ca ok nadiridir.

Familial akromegali

McCune Albright(pigmented skin lesions and polyostotic fibrous dysplasia and MEN1 zole ailesel Carney's (PRKAR1A gene mutasyonu, otozomal dominant, cardiac myxomas, cutaneous
myxomas, spotty pigmentation of the skin, endocrinopathy, and both endocrine and nonendocrine tumors) endocrine dysfunction including precocious puberty, thyrotoxicosis,and GH and ACTH hypersecretion)

nsidans ylda 1 milyon kiide 3'dr. Hastaln klinik zellikleri uzun yllar iinde gelitiinden tan konana kadar genellikle 7-10 yl geer. Epifiz plakalar kapanmadan hastalk geliirse gigantizm ile sonualnr Epifiz plaklar kapandktan sonra hastalk akral byme, yumak doku bulgular, terleme, prognatizm, osteoartritis, diabet, ht, respiratuvar ve kardiak problemlerle saptanabilirler.

skelet sistemine ait bozukluklar en nemli en fazla yaam kalitesinde bozulmaya neden olan bulgusudur. %70 hastada byk eklemlerde ve omurgada artropati olup artikler kartilajda kalnlama, periartikler kalsifikasyonlar, osteofitler ve sinovit ile karakterizedir. Skolyoz, kifoz, osteoartrit, vertebral krklar grlebilen dier iskelet bulgulardr.

Tan annda %60 hastada arritmi, ht ve valvular kalp hastal mevcuttur. Konsantrik myokard hipertrofisi, diastolik kalp yetmezlii ileri vakalarda grlr. Aortik ve mitral kapak rejurjitasyonu grlebilir ve oktreoid tedavisiyle dzelmez. Yumuak doku imesinden kaynaklanan, pneumomegali, makroglossi, nazal poliplerden kaynaklanan obstructive sleep apnea %50 hastada grlr ve bu bulgular tedavi ile dzelebilir.

Akromegalide santral tipte uyku apnede grlebilir. GH MSS zerindeki etkilerine balanmaktadr. GH ve kanser ilikisi sk aratrlan bir konu olup 1362 hst ieren retrespektif kohortda toplam kanser insidans genel populasyondan dk bulunmakla birlikte kolon kanserinden lm hasta grubunda daha yksek bulunmutur. MR: 2.47 Prospektif kontroll kolonskopik taramalar kolon kanseri ins. X2 daha fazla olduunu gstermitir.

Toplam standardize mortalite oran akromegalide 1.48' dir. Mortaliteye katkda bulunan temel faktrler HT, inslin direnci, kardiomyopati ve sleep apnesidir.

Uzun dnem almalarada akromegalide mortalite belirleyicileri

Erken ya Ksa hast sresi GH<2.5 HT yokluu

Mortalite IGF-1 seviyelerinden ok GH seviyeler iyle ilikili grlmektedir.

Tan otonom GH salnmn biyokimyasal olarak kantlanmasyla konur. Standart 2 saatlik 75 gr OGTT + artm IGF-1

GH pulsatil sekresyonun olmas, hormon dzeylerinin uyku, hasta ya, hastann nutrisyonel durumundan etkilenmesi, GH referans aralklarnda standardizasyonun olmay, assayler arasndaki teknik farkllklar tanda GH kullanmn snrlar. OGTT sonrasnda nadir GH seviyelerinin saptanmamas tany salar. Kullanlan birok ticari assayle bu seviye 1mcq/l olarak belirlenmitir.

Gnmzde ultrasensitif assaylerin kullanma girmesiyle 0.05 gibi daha dk seviyeler saptanabilmekte ve nadir GH seviyeleri iin cutoff deeleri daha dk tutulmas gndeme gelmitir. Bylelikle %25 daha hasta yakalanabilecektir. Ultrasensitif assaylerle GH nadir seviyeisi cutoff deerinin 0.3 alnmas aktif akromegaliyi, kr olmu veya akromegali olmayanlarada ayrmada gvenilir deer olarak kabul edilmitir.

GH supresyonunda yetersilie neden olan durumlar

Krc hast Gebelik Malnutrisyon Kontrolsz diyabet Obezite Gebelik Renal hst

Dk IGF-1 nedenleri

Malnutrisyon Krc, Renal yetmezlik strojen tedavisi

MRG en duyarl grntleme yntemi olup 2mm zerindeki adenomlar rahatlkla grntlenirler.

Cerrahi, GH sekrete eden mikroadenomlar Optik trakt gibi vital organlara bas varsa endike. zellikle deneyimli cerrah varlnda GH<40mcq/l altndaysa Kk tm varlnda transsph. Cerrahi baars yksek.

Cerrahinin endike olmad durumlar Hasta istei Vital yaplara bas yoksa Tm anaotomik olarak rezeke edilemeyecekse zellikle kaverns sins invazyonu varsa postop rezid kalacandan postop GH hipersekresyonu devam eder.

Eer hastada ciddi glikoz intolerans, havayolu obs., KKY, HT mevcutsa preop. Medikal tedavi denenmesi uygun olacaktr. Cerrahi deneyimli ellerde baars yksektir, buna karn %10 orannda tumor rekrrensi vardr. Cerrahi uygulanan hastalarn %30' unda kalc veya geici hipopitutiarizm geliir.

Sts res. Ligandlar okterotid, lanreotid sts res. Balanarak GH sekresyonunu ve somatotroflarn proliferasyonunu basklar ayn zamanda krc'den IGF-1 sentezini bloke ederler. Sts' nin 2 biyolojik aktif endojen formu vardr. SRIF14 SRIF18 Bunlar nroendokrin dokularda sentezlenirler.

Sts etkisini balca be spesifik reseptr (sts1-5) tiplerinde gsterir. Resreptrlerin alttipleri doku spesifikdirler. Somatotroflarda mevcut alttipleri sts2 ve sts5'dir. GH sekrete eden tmlerin %90'ndan fazlasnda mevcutturlar. Oktreoid ve lanreotid sts2 ve sts5 spesifik olup inslin suprese edici zellikleri yoktur. Depot formlar daha az ejeksiyonla daha uzun sreli GH sup. Salarlar.

Tdv ncesi GH seviyelerine Tumordeki sts2 ve sts5 res. Younluuna Ila dozuna Tedavi uyumuna baldr. Tm klmesi %50 hastada slanmakla birlikte tdv kesilmesiyle geri dner. %80'in zerinde hastada baars ve yumuak doku iliini ieren semptomlarda azalma grlr.

%80 orannda normal IGF-1 dzeyini ve GH<2.5 salarlar. Sts ligandlarnn etkinlii

Total rezeksiyon yaplamayacak tm'lerde cerrahi debulking yaplmas sts liganlarn tdvi etkinliini artrr. Sts anologlar cerrahi sonras biyokimyasal kr salanamayan ve rt uygulana hastalarda GH yksek olduu dnemlerde endikedir. Sts ligandlar pahal tedaviler ve aylk enj. Gerektirirler. Geici diare, bulant, abd. Rahatszlk hissi grlebilir bu semptomlar 8-10 haftada geer.

Baz hastalarda kan eker ykselmesi gzlenebilir. Safra amuru veya ta oluumu 18 aylk tedavi alan hastalarn %20' sinde gzlemlenir ve standar ekilde tedavi edilmelidirler. Pasireotide oktreotide direnli hastalarda tercih edilebilecek olan denenme aamasnda bir liganddr.

GH res. Antogonisti olan pegvisomant pegile GH anolou olup GH res. Iin artm affinitesi olan fakat reseptr dzeyinde sinyalizasyonu bloke eden bir ajandr. Genellikle sts direnci olan ve intolerans gelien hastalarda tercih nedeni Rezistan diabeti olan ve MSS'de kompesyon bulgular olanlarda kullanlmamal Gnlk 40 mq enj. Hastalarn %90'nda GH ilikili IGF-1 sentezini azltarak yumuak doku bulgularnda gerileme yapar.

Sts ligandlarnn GH res. Antogonistleriyle kombine kullanm IGF-1' basklamada, glukoz toleransnda iyilemede ve daha dk GH antogonist dzeylerinde kalmay salayabilir. Bu tedavi srasnda IGF-1 negatif feedback' inin kalkamas nedeniyle GH seviyelerinde bazalin %76's kadar art grlebilir. Krc fnx testleri bu ajan kullanlrken ilk alt ay aylk sonrasnda alt ayda bir kontrol edilmelidir.

Tm bymesi riskinden dolay alt aylk arallarla hipofiz grntlemesi yaplmaldr. Dopamin res. Agonistlerinden zayf etkinliine karn kabergolin zeelile PRL kosekresyonu olan yada sts ligandlaryla kombine edilen vakalarda ksmi ek fayda salayabilir. Max. dozda sts ligand tedavisine rezistan kabul edilen hastalara kabergolin eklenmesi yant artrabilir.

Radyoterapi genellikle cerrahi sonras rezid tm olan ve medikal tolere edemeyen veya faydasz olduu grupta son seenektir. 6 hft peryodda 4000-5000gy dozunda konvansiyonel rt uygulanr. IGF-1 seviyeleri ok yava der. Max etkinlik 15 yl bulabilir. 10 ylda %50 hastada kalc hipopitutiarizm geliir. Lokal sinir hasar ve SVO balca dier yan etkiler

Tedavinin monitarizasyonu Biyokimyasal kr'n saptanmas Tm boyutunun ve kalnt dokunun boyutunun saptanmas Rezidel hipofizer fonk. Saptanmas Elik eden komorbid durumlarn saptanmas ve tedavisi

Biyokimyasal kontrol salanan hastalarda yllk biyokimyasal ve MRG takibi (eer cerrahi+biyokimyasal kr salanamsa gerekmeyebilir), sts kullanmyla ilk 1 ylda kr salanmamsa MRG klinik duruma gre kullanlabilir ilk 1 ylda kontrol salanamamsa 6 ay sonra ekilmeli sonrasnda yllk ekilmeli. Tm akromegalilerde bazal EKO ve kolonoskopi yaplmal, Hastal kontrol altna alnanlarda kolonoskopi, PSA, mamgrafik tarama normal populasyona yapld gibi yaplmaldr.

GH'daki yava ve persistan ykselmeler normal IGF-1 seviyelerine karn rekrrensin erken gstergesi olabilir bu nedenle hastalarda biyokimyasal monitorizasyon srasnda GH, IGF1 kullanlmal sts almayan hastalarda OGTT kullanlabilir. Relaps OGTT' de nadir GH saptanan ve IGF-1 normal olanlarda nadirdir.