Inhibidores Selectivos de La Recaptación de Serotonina (ISRS) para La Prevención de La Migraña y La Cefalea Tensional

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para
la prevención de la migraña y la cefalea tensional
Moja PL, Cusi C, Sterzi RR, Canepari C
Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2007, Número 1
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El texto original de cada Revisión (en inglés) está disponible en www.thecochranelibrary.com.
ÍNDICE DE MATERIAS
RESUMEN...................................................................................................................................................................1
RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................2
ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2
OBJETIVOS.................................................................................................................................................................3
CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN......................................................3
ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS....................................................4
MÉTODOS DE LA REVISIÓN.....................................................................................................................................5
DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................6
CALIDAD METODOLÓGICA.......................................................................................................................................8
RESULTADOS...........................................................................................................................................................10
DISCUSIÓN...............................................................................................................................................................18
CONCLUSIONES DE LOS AUTORES......................................................................................................................19
AGRADECIMIENTOS................................................................................................................................................20
POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS...................................................................................................................20
FUENTES DE FINANCIACIÓN..................................................................................................................................20
REFERENCIAS.........................................................................................................................................................21
TABLAS......................................................................................................................................................................24
Characteristics of included studies.....................................................................................................................24
Characteristics of excluded studies....................................................................................................................32
Table 01 Assessment of methodological quality: Jadad scale............................................................................33
CARÁTULA................................................................................................................................................................33
RESUMEN DEL METANÁLISIS.................................................................................................................................35
GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................38
01 Migraña - ISRS versus placebo.....................................................................................................................38
01 Índice de cefaleas...................................................................................................................................38
02 Mejoría del estado de ánimo (puntuación de la Zung Depression Rating Scale después del
tratamiento).................................................................................................................................................38
03 Retiros - cualquier motivo.......................................................................................................................38
04 Retiros debidos a eventos adversos.......................................................................................................39
05 Número de pacientes con eventos adversos leves.................................................................................39
02 Migraña - ISRS versus otro fármaco activo...................................................................................................39
01 Frecuencia de la cefalea (número de episodios de cefalea)..................................................................39
03 Cefalea tensional crónica - ISRS versus placebo..........................................................................................41
01 Frecuencia de la cefalea (número de días con cefalea).........................................................................41
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para la prevención de la migraña y la cefalea tensional i
Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
ÍNDICE DE MATERIAS
03 Gravedad de la cefalea...........................................................................................................................41
04 Duración de la cefalea (horas/día)..........................................................................................................41
05 Uso de fármacos sintomáticos / analgésicos (dosis/4 semanas)...........................................................42
04 Cefalea tensional crónica - ISRS versus otro fármaco activo........................................................................43
03 Índice de Cefaleas - pacientes con mejoría del 50% o más ..................................................................43
04 Gravedad de la cefalea...........................................................................................................................44
05 Duración de la cefalea (horas/día)..........................................................................................................44
07 Evaluación Global del Paciente..............................................................................................................45
05 Cefalea diaria crónica - ISRS versus placebo...............................................................................................46
03 Índice de cefaleas - Índice de dolor total de Polisca ..............................................................................47
04 Índice de cefaleas - Índice de migraña de Polisca..................................................................................47
06 Cefalea crónica diaria - ISRS versus otro fármaco activo..............................................................................48
07 Eventos adversos - ISRS versus placebo......................................................................................................49
08 Eventos adversos - ISRS versus otro fármaco activo....................................................................................50
ii Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para la prevención de la migraña y la cefalea tensional
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para
la prevención de la migraña y la cefalea tensional
Moja PL, Cusi C, Sterzi RR, Canepari C
Esta revisión debería citarse como:

Moja PL, Cusi C, Sterzi RR, Canepari C. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para la prevención de la
migraña y la cefalea tensional (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2007 Número 1. Oxford: Update
Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2007 Issue 1. Chichester,
UK: John Wiley & Sons, Ltd.).
Fecha de la modificación significativa más reciente: 04 de marzo de 2005
RESUMEN
Antecedentes
La cefalea es un problema médico frecuente. En vista de los descubrimientos recientes sobre la función de la serotonina en los
mecanismos del dolor, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) han sido evaluados para la prevención
de la migraña y la cefalea tensional.
Objetivos
Evaluar la eficacia y tolerabilidad de los ISRS para la prevención de la migraña y la cefalea tensional.
Estrategia de búsqueda
Se realizó una búsqueda en MEDLINE (desde 1966 hasta 2004), en EMBASE (desde 1994 hasta 2003), en el Registro Cochrane
Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials - CENTRAL) (Número 4, 2003) y en las listas
de referencias de los artículos recuperados. Se realizó una búsqueda manual en Headache Quarterly desde 1990 hasta 2003.
Criterios de selección
Se incluyeron los ensayos controlados aleatorios que comparaban los ISRS con cualquier tipo de intervención de control, en
pacientes de ambos sexos, mayores de 18 años de edad, con migraña o cefalea tensional.
Recopilación y análisis de datos
Dos autores extrajeron los datos (frecuencia, índice, gravedad y duración de la cefalea; uso de fármacos sintomáticos/analgésicos;
días de ausentismo en el trabajo; calidad de vida; mejoría en el estado de ánimo; relación costo-efectividad y eventos adversos)
y evaluaron la calidad metodológica de los ensayos de forma independiente.
Resultados principales
Trece estudios, que utilizaron cinco ISRS, cumplieron con los criterios de inclusión (636 participantes). En la mayoría de los
estudios incluidos hubo deficiencias metodológicas o en la descripción de la información; además, el seguimiento rara vez se
extendió más allá de tres meses.
Después de dos meses de tratamiento, los ISRS no redujeron significativamente las puntuaciones del índice de cefalea en los
pacientes con migraña, cuando se los comparó con un placebo (DME -0,14; IC del 95%: -0,57 a 0,30). Los pacientes con cefalea
tensional crónica tratados con un ISRS presentaron una ingesta significativamente mayor de analgésicos, de cinco dosis más por
mes, en comparación con aquellos tratados con un antidepresivo tricíclico (DMP 4,98; IC del 95%: 1,12 a 8,84). Los tricíclicos
también redujeron significativamente la duración de la cefalea en 1,26 horas por día (DMP 1,26; IC del 95%: 0,06 a 2,45) y
redujeron marginalmente los índices de cefalea (DME 0,42; IC del 95%: 0,00 a 0,85), en comparación con los ISRS, en pacientes
con cefalea tensional crónica. Cuando se consideraron los datos sobre los eventos adversos sin tener en cuenta los subgrupos de
diagnóstico de cefalea, no hubo ninguna diferencia significativa entre los ISRS y el placebo para los retiros por eventos adversos
(OR de Peto 1,02; IC del 95%: 0,31 a 3,34). Para los eventos adversos leves, los ISRS fueron en general más tolerables que los
tricíclicos (OR 0,34; IC del 95%: 0,13 a 0,92). Sin embargo, no hubo diferencias en el número de pacientes que se retiraron por
cualquier motivo entre los grupos de ISRS y de tricíclicos (OR 1,01; IC del 95%: 0,56 a 1,80).
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Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para la prevención de la migraña y la cefalea tensional
Conclusiones de los autores

A lo largo de dos meses de tratamiento, los ISRS no son más eficaces que el placebo en los pacientes con migraña. En los pacientes
con cefalea tensional crónica, los ISRS son menos eficaces que los antidepresivos tricíclicos. En comparación con los ISRS, la
carga de eventos adversos fue mayor en los pacientes que recibieron tricíclicos. Estos resultados se basan en ensayos a corto
plazo y no se pueden generalizar a tratamientos a más largo plazo.
✦
RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para la prevención de la migraña o la cefalea tensional
La migraña y la cefalea tensional son afecciones frecuentes y pueden interferir significativamente en la funcionalidad social, las
actividades diarias y el trabajo. Las personas con cefaleas muy frecuentes o graves pueden beneficiarse con el tratamiento
farmacológico preventivo. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) bloquean la entrada de la serotonina,
un neurotransmisor, a las células cerebrales. Los mismos se utilizan habitualmente para tratar la depresión. En vista de que la
investigación sugiere que la serotonina puede desempeñar una función en el origen del dolor en la cefalea, los ISRS también se
han evaluado en cuanto a su beneficio potencial para prevenir las cefaleas. Esta revisión identificó 13 ensayos (con 636 pacientes)
con una duración de dos a tres meses. Dichos ensayos eran pequeños, y sólo unos pocos de alta calidad. Los resultados sugieren
que los ISRS no son mejores que el placebo (una pastilla de azúcar) para prevenir la migraña o la cefalea tensional. En la
comparación con otros tratamientos activos, en especial con los antidepresivos tricíclicos, los ISRS no fueron mejores para la
migraña y fueron menos eficaces para la cefalea tensional. Se desconocen los efectos más allá de los tres meses de tratamiento.
Los efectos secundarios leves no fueron más frecuentes con los ISRS que con el placebo, y fueron menos frecuentes con los ISRS
que con los tricíclicos. La cantidad de personas que suspendieron la toma de tricíclicos e ISRS debido a los efectos secundarios
fue aproximadamente la misma.
✦
ANTECEDENTES
La migraña y la cefalea tensional son trastornos neurológicos frecuentes (Warlow 2001). En todo el mundo, 240 millones de
personas padecen una cifra estimada de 1400 millones de ataques de migraña cada año (Phillips 1998), y encuestas recientes
basadas en la población han mostrado que la prevalencia de la migraña en Norteamérica, Europa y Asia es de 8,4% a 18%
(Rasmussen 2001; Wang 2003). La prevalencia de la cefalea tensional crónica, que ocurre más de 180 días por año, es de
aproximadamente un 3%, (Rasmussen 2001), mientras que la cefalea tensional episódica frecuente, que se presenta al menos una
vez al mes, se presenta en el 15,6% al 38,3% de los individuos en todo el mundo (Schwartz 1998).
La cefalea puede ser considerada una patología social porque a menudo es incapacitante. Un estudio ha calculado que las actividades
regulares se ven limitadas durante el 78% de los ataques de migraña y el 38% de las cefaleas tensionales (Edmeads 1993). Otro
estudio encontró que aproximadamente el 7% de la población general toma licencia de su trabajo, al menos una vez por año,
debido a la cefalea (Benassi 1986). Estudios adicionales han documentado, en particular, el costo económico y la repercusión
social importantes de la migraña (Cull 1992; Clarke 1996; Hu 1999; Von Korff 1998).
La cefalea episódica tiende a evolucionar hacia un síndrome de cefalea crónica, a menudo en relación con el abuso de fármacos
para el tratamiento agudo (Mathew 1997) o la falta de tratamiento preventivo adecuado. El tratamiento preventivo es especialmente
apropiado para los pacientes con cefaleas muy frecuentes o graves, discapacidad significativa relacionada con la cefalea o
resistencia al tratamiento agudo.
Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) se usan habitualmente para tratar la depresión. En vista de los
descubrimientos recientes acerca de la función de la serotonina en los mecanismos del dolor, (Jung 1997), los ISRS también se
han evaluado debido a su posible beneficio para el tratamiento de la migraña y las cefaleas tensionales. La American Society of
Internal Medicine (Sociedad Americana de Medicina Interna) recomienda el uso de algunos ISRS (paroxetina y fluvoxamina)
para prevenir la migraña, aunque enfatiza que esta recomendación se basa en el consenso de expertos y en la experiencia clínica
(Snow 2002). Esta revisión sistemática considera la evidencia acerca de la eficacia y la tolerabilidad de los ISRS para la prevención
de la migraña y la cefalea tensional.
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OBJETIVOS
Los objetivos de esta revisión son determinar si:

(1) Los ISRS son eficaces para reducir el número o la gravedad de los ataques de cefalea en pacientes con migraña o cefalea
tensional;
(2) Los ISRS son bien tolerados;
(3) El uso de ISRS puede prevenir la transformación de la migraña y la cefalea tensional episódicas en un síndrome de cefalea
crónica.
CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios
La revisión consideró los ensayos controlados aleatorios sobre los ISRS administrados con regularidad para prevenir la aparición
de ataques de migraña o cefalea tensional, o para reducir la gravedad de dichos ataques. Se excluyeron los estudios no aleatorios.
Tipos de participantes
Los participantes de los ensayos incluidos eran mayores de 18 años de edad, de ambos sexos, con diagnóstico de migraña o cefalea
tensional (episódica o crónica). En condiciones ideales, los diagnósticos de cefalea se basaron en los criterios del Comité Ad Hoc
para la Clasificación de la Cefalea (Ad Hoc 1962) o de la International Headache Society (Sociedad Internacional de Cefalea),
(IHS 1988; actualizados en el IHS 2004. Cuando no se especificaron tales criterios, los diagnósticos de cefalea debían estar
relacionados con los síntomas clínicos. El diagnóstico de migraña debía basarse en, al menos, algunas de las características
distintivas de ese trastorno, p.ej. náuseas/vómitos, cefalea severa, dolor pulsátil (latidos), principalmente unilateral, y presencia
de fotofobia, sonofobia o aura. El diagnóstico de cefalea tensional debía basarse en, al menos, algunas de las características
distintivas de dicho tipo de cefalea (p.ej. dolor no pulsátil, continuo y bilateral, de intensidad leve o moderada, no asociado con
náuseas y vómitos) y debía excluir los síntomas característicos de la migraña. Las cefaleas crónicas se definieron como aquellas
que ocurrían con una frecuencia de al menos 15 días/mes (180 días/año) durante un período mínimo de tres meses. Se consideró
que los pacientes descritos como con un diagnóstico "combinado" o "mixto" de migraña y cefalea tensional presentaban migraña,
a menos que los dos tipos de cefaleas se diferenciaran claramente.
Se excluyeron los ensayos con pacientes que presentaban cefalea secundaria.
Tipos de intervención
Los ensayos incluidos debían tener al menos un brazo de tratamiento en que los pacientes recibieran un ISRS disponible
comercialmente en la actualidad o en desarrollo (fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina, citalopram, sertralina), en cualquier dosis
o régimen de dosificación, durante al menos cuatro semanas. Los grupos de comparación aceptables incluyeron placebo, ninguna
intervención, otros tratamientos farmacológicos y terapia conductual o física. Se supuso que los pacientes habían tenido la libertad
de tomar fármacos para los ataques de cefalea aguda durante el período del ensayo.
Tipos de medidas de resultado
Se obtuvieron los datos de los ensayos sobre los resultados sintomáticos relacionados con el dolor (frecuencia, intensidad y
duración) y otros síntomas asociados con la cefalea (náuseas, vómitos, fotofobia y sonofobia). Para el análisis de eficacia, se
consideraron las siguientes medidas de resultado:
(1) Frecuencia de la cefalea;
(2) Índice de cefaleas;
(3) Gravedad de la cefalea;
(4) Duración de la cefalea.
Entre las medidas de frecuencia de la cefalea, se consideraron tanto el número de ataques como el de días con cefalea. Entre las
medidas del índice de cefaleas, se prefirieron aquellas que incorporaban la frecuencia como componente (junto con la intensidad
o la duración), pero se consideraron otros tipos de índices cuando éstas no estaban disponibles. La fórmula utilizada para calcular
el índice de cefaleas se describe en el texto a continuación y en la tabla sobre "Características de los estudios incluidos", cuando
los investigadores la hubieran informado.
Otras medidas de resultado se presentan en la tabla descriptiva de las "Características de los estudios incluidos" y se han incluido
en el análisis formal, cuando fue posible. Éstas son:
(1) Uso de fármacos sintomáticos/analgésicos para los ataques de cefalea aguda;
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(2) Días de ausentismo en el trabajo;

(3) Calidad de vida;
(4) Mejoría del estado de ánimo;
(5) Relación costo-efectividad;
(6) Eventos adversos.
Inicialmente se registraron los resultados de todos los períodos de evaluación informados y se tomó una decisión acerca de qué
puntos temporales considerar en el análisis una vez que se hubieran obtenido todos los datos; se prefirieron los últimos períodos
de seguimiento, por lo general de ocho y de 12 semanas. Los análisis consideraron sólo los resultados obtenidos directamente
del paciente y no los evaluados por el médico tratante o el personal del estudio.
ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Se realizó una búsqueda en MEDLINE desde 1966 hasta enero de 2004, mediante el término MeSH "headache" (expandido) y
la estrategia de búsqueda para identificar ensayos controlados aleatorios descrita por Robinson (Robinson 1998). Los términos
"headache", "tension-type headache", "muscle contraction", "muscle tension" y "migraine", así como aquellos relacionados con
los ISRS de interés, se utilizaron en una búsqueda en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central
Register of Controlled Trials - CENTRAL), Número 4, 2003.
También se hicieron búsquedas en EMBASE, PsycLIT y PsycINFO (hasta mayo 2003). Se realizó una búsqueda manual en la
publicación periódica Headache Quarterly, desde 1990 hasta junio de 2003. Las estrategias adicionales para la identificación de
ensayos incluyeron búsquedas en las listas de referencias de los artículos de revisión y de los estudios incluidos, búsqueda de
libros referidos a la cefalea, consultas con expertos en el campo de la cefalea, contacto con los autores de los informes de los
ensayos y con las compañías farmacéuticas.
La estrategia de búsqueda para MEDLINE (adaptada a partir de Robinson 1998) fue:
1 randomized controlled trial.pt.
2 controlled clinical trial.pt.
3 Randomized Controlled Trials/
4 Random Allocation/
5 Double-Blind Method/
6 Single-Blind Method/
7 or/1-6
8 Animal/ not Human/
9 7 not 8
10 clinical trial.pt.
11 explode Clinical Trials/
12 (clinic$ adj25 trial$).tw.
13 ((singl$ or doubl$ or trebl$ or tripl$) adj (mask$ or blind$)).tw.
14 placebos/
15 placebo$.tw.
16 random$.tw.
17 Research Design/
18 (latin adj square).tw.
19 or/10-18
20 19 not 8
21 20 not 9
22 Comparative Study/
23 explode Evaluation Studies/
24 Follow-Up Studies/
25 Prospective Studies/
26 (control$ or prospectiv$ or volunteer$).tw.
27 Cross-Over Studies/
28 or/22-27
29 28 not 8
30 29 not (9 or 21)
Página 4
31 9 or 21 or 30
32 exp Fluoxetine/
33 exp Sertraline/
34 exp Fluvoxamine/
35 exp Paroxetin/
36 exp Citalopram/
37 Citalopram.tw.
38 Fluoxetine.tw.
39 Fluoxetine.mp.
40 Sertraline.tw.
41 Sertraline.mp.
42 Fluvoxamine.tw.
43 Fluvoxamine.mp.
44 Paroxetin.tw.
45 Paroxetine.tw.
46 Paroxetine.mp.
47 Citalopram.mp.
48 exp migraine/
49 exp headache/
50 migraine.mp.
51 headache.mp.
52 muscle contraction headach$.tw.
53 muscle tension headach$.tw.
54 tension headach$.tw.
55 tension type headach$.tw.
56 or/32-47
57 or/48-55
58 56 and 57
MÉTODOS DE LA REVISIÓN
Eligibility
Dos autores de la revisión juzgaron de forma independiente si los ensayos cumplían con los criterios de inclusión y exclusión.
Los desacuerdos se resolvieron mediante discusión con un tercer autor. Los autores de esta revisión no estuvieron cegados en
cuanto al nombre de los autores de los estudios, las instituciones, la revista de publicación o los resultados.
Extracción de los datos
Dos autores extrajeron de forma independiente los datos de los informes originales referidos a los pacientes (edad, sexo, tipo de
cefalea, duración de la enfermedad, depresión y otras enfermedades psiquiátricas coexistentes y fármacos concomitantes), las
intervenciones (tipo de fármaco, vía de administración y dosificación), los resultados, los eventos adversos y los retiros, y los
volcaron a formularios en papel especialmente diseñados, probados con anterioridad. Los desacuerdos se resolvieron mediante
discusión con un tercer autor.
Cuando los resultados se presentaron en forma dicotómica (éxito/fracaso) se exigió que el límite para distinguir entre éxito y
fracaso fuera clínicamente significativo (por ejemplo, reducción superior al 50% en la frecuencia o la gravedad).
Cuando los datos de los resultados se presentaron en una escala ordinal, se seleccionó un límite basado en la definición de mejoría
clínicamente significativa y se convirtieron los datos a la forma dicotómica. Si los datos categóricos no podían convertirse en
resultados dicotómicos que cumplieran con la definición a priori, los mismos no se incluían en el análisis.
Para los resultados informados en una escala continua, se previó que muchos ensayos informarían las medias pre y postratamiento
de los grupos, sin los datos de la varianza asociada con dichas medias. Se intentó calcular o estimar la varianza en base a los datos
primarios o las pruebas estadísticas, siempre que se hubieran proporcionado pruebas estadísticas o valores de P precisos con
detalles suficientes.
Cuando un ensayo usó las puntuaciones pre y postratamiento para calcular la puntuación de cambio para cada paciente y luego
éstas para calcular la puntuación media de cambio del grupo, se realizó el registro y análisis de las últimas. Si sólo se disponía
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de los datos postratamiento, los mismos se utilizaron en base a la confianza en la asignación para lograr la similitud entre los
grupos.
Evaluación de la calidad metodológica
La calidad metodológica se evaluó según lo recomendado por el Manual del Revisor (Reviewers' Handbook) de la Colaboración
Cochrane (CC Handbook 2004). Sólo se incluyeron los ensayos descritos como aleatorios (categorías A o B del manual). La
validez interna de los ensayos individuales se evaluó mediante la escala de Jadad y cols. (Jadad 1996) y un enfoque de componente
único.
Resumen de los resultados
Para evaluar la eficacia, se extrajeron los datos brutos de los resultados de interés (las medias y las desviaciones estándar para
los resultados continuos y el número de eventos para los resultados dicotómicos) cuando estuvieron disponibles en los informes
publicados. El objetivo inicial de la revisión fue combinar estadísticamente los resultados de los estudios individuales sobre una
base por intención de tratar (intention-to-treat). Sin embargo, muy pocos estudios presentaron los datos necesarios y, por
consiguiente, los estudios se han analizado sobre una base por protocolo (ver a continuación "Calidad metodológica de los estudios
incluidos").
Resultados dicotómicos
Para los resultados dicotómicos, se calcularon los odds-ratios (OR) de cada ensayo, junto con los intervalos de confianza del
95%. Para la interpretación de los datos combinados se seleccionó un modelo de efectos aleatorios, ya que había una gran
heterogeneidad clínica entre los ensayos (Thompson 2001). Cuando fue posible, se calculó el número necesario a tratar (NNT),
aunque no sucedió con frecuencia debido al gran número de comparaciones estadísticamente no significativas. Se combinaron
los retiros y los abandonos al final del estudio de todos los ensayos, y se calcularon los OR mediante el método de Peto (Deeks
2001). Se analizó la toxicidad según el total de los retiros debidos a los eventos adversos. Cuando fue posible, se calculó el número
necesario para dañar (NND).
Resultados continuos
Cuando los resultados se midieron en escalas estándar, se calculó la diferencia de medias ponderada (DMP) mediante un modelo
de efectos aleatorios. Sin embargo, cuando se utilizaron diferentes escalas para medir el mismo resultado o concepto, se utilizó
la diferencia de medias estandarizada (DME). Para la interpretación de los datos combinados se seleccionó un modelo de efectos
aleatorios, debido a la gran heterogeneidad clínica entre los ensayos (Thompson 2001).
Análisis de subgrupos
Hubo dos análisis de subgrupos posibles:
(1) Ensayos en los cuales los pacientes estaban deprimidos (determinado según una escala de calificación o una entrevista clínica)
versus aquellos cuyos pacientes no estaban deprimidos;
(2) Ensayos que incluían a los diversos ISRS por separado.
DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS
Informes excluidos
Se consideró que 47 informes de estudios eran potencialmente pertinentes y se obtuvo el texto completo de cada uno de ellos. Se
excluyeron 32 artículos porque no cumplían con los criterios de inclusión (ver tabla "Características de los estudios excluidos").
Los motivos más frecuentes de la exclusión fueron los siguientes: 12 eran ensayos no aleatorios; nueve eran artículos de revisión;
y cuatro eran informes de casos. Un informe (Saper 1994) se excluyó porque era imposible separar los datos sobre los pacientes
con migraña de aquellos sobre los pacientes con cefalea diaria crónica. Este estudio se incluirá en una actualización de esta
revisión, si pueden obtenerse los datos individuales. Otro informe (Bussone 1991) también se excluyó porque unió los datos de
los pacientes con migraña y de aquellos con cefalea tensional crónica. Se estableció contacto con los autores, que confirmaron
que los datos del estudio y los análisis ya no están disponibles. Finalmente, se excluyeron cinco estudios debido a que la licencia
del ISRS evaluado (femoxetina) fue cancelada por las compañías farmacéuticas (comunicación de la compañía, Knoll, febrero
de 1988, y Martec, febrero de 1990) (Andersson 1981; Kangasniemi 1983; Orholm 1986; Sjaastad 1983; Zeeberg 1981).
Otros dos estudios están publicados en ruso y se está a la espera de su traducción y evaluación completa. (Amelin 2000;
Voznesenskaia 1999).
Informes incluidos
Trece estudios cumplieron los criterios de inclusión (Adly 1992; Bank 1994; Bendtsen 1996; Boz 2003; C. d'Amato 1999a;
Krymchantowski 2002; Landy 1999; Langemark 1993; Manna 1994; Oguzhanoglu 1999; Polisca 1992; Steiner 1998; Walker
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1997). Todos se publicaron entre 1991 y 2003. Cuatro estudios incluyeron sólo pacientes con migraña (Adly 1992; Bank 1994;
C. d'Amato 1999a; Steiner 1998); cinco incluyeron pacientes con cefalea tensional crónica solamente (Bendtsen 1996; Boz 2003;
Langemark 1993; Manna 1994; Walker 1997); uno incluyó pacientes con migraña, cefalea tensional crónica y cefalea tensional
episódica (Oguzhanoglu 1999); y dos incluyeron pacientes con cefalea diaria crónica (Krymchantowski 2002; Polisca 1992). En
el estudio de Polisca 1992, la cefalea crónica subyacente era la migraña, con ataques de cefalea tensional episódica. Krymchantowski
2002 consideró pacientes con migraña transformada en cefalea diaria crónica debido al abuso de medicación sintomática.
Todos los estudios incluidos tenían un diseño de grupos paralelos, con excepción de Bendtsen 1996 y Langemark 1993, que eran
estudios cruzados (crossover). En Bendtsen 1996 se estudiaron dos intervenciones activas (citalopram y amitriptilina) y un control
con placebo. En este estudio los pacientes se trataron durante un período de ocho semanas con cada tratamiento, con un período
de lavado de dos semanas entre ellos. No se produjeron efectos de arrastre ni de período de tiempo. Por consiguiente, este estudio
se analizó como si fuera un ensayo de grupos paralelos, mediante la combinación de los datos de todos los períodos de tratamiento.
En Langemark 1993 se utilizó un diseño cruzado (crossover) condicionado a la respuesta: sólo los pacientes que no respondían
al tratamiento o aquellos con eventos adversos intolerables se cruzaron al tratamiento alternativo, sin un período de lavado de
por medio. Dado que los ISRS son agentes de acción prolongada, se consideró que los efectos de "arrastre" y de "período"
afectaban potencialmente los resultados de este ensayo. Por lo tanto, sólo se han empleado los datos del primer período del
cruzamiento (crossover). En siete estudios se proporcionó una descripción de un período de lavado inicial ("run-in") de cualquier
fármaco preventivo previo (Adly 1992; Bank 1994; Bendtsen 1996; C. d'Amato 1999a; Landy 1999; Manna 1994; Steiner 1998).
La duración promedio de los estudios fue de 12 semanas, con un rango de ocho (Adly 1992; Bendtsen 1996; Manna 1994) a 24
semanas (C. d'Amato 1999a). Dos ensayos fueron multicéntricos (Steiner 1998; Walker 1997).
Sujetos de los estudios
Se reclutó un total de 636 pacientes a partir de 13 ensayos. Se incluyeron más mujeres (454; 71,4%) que hombres (163; 25,6%).
No se informó el sexo para 19 abandonos (3%) de dos estudios (Adly 1992, Oguzhanoglu 1999). La media de edad de los pacientes
osciló entre 34 (Adly 1992; Bank 1994) y 43,5 (Polisca 1992).
Doscientos cuarenta y cinco pacientes (38,5%) tenían migraña, (Adly 1992; Bank 1994; C. d'Amato 1999a; Landy 1999;
Oguzhanoglu 1999; Steiner 1998); 271 (42,6%) tenían cefalea tensional crónica, (Bendtsen 1996; Boz 2003; Langemark 1993;
Manna 1994; Oguzhanoglu 1999, Walker 1997); 21 (3,3%) tenían cefalea tensional episódica (Oguzhanoglu 1999); y 99 (15,6%)
tenían cefalea diaria crónica (Krymchantowski 2002; Polisca 1992). Tres estudios (Adly 1992, Manna 1994; Walker 1997)
incluyeron un grupo de pacientes deprimidos, pero sólo un estudio (Walker 1997) comparó pacientes deprimidos y no deprimidos.
Se reclutó un total de 47 individuos deprimidos (7,4% de los 636 pacientes asignados al azar entre todos los estudios). En los
estudios de Bendtsen 1996, Boz 2003 y Oguzhanoglu 1999 se excluyó claramente a los pacientes deprimidos. En C. d'Amato
1999a, Krymchantowski 2002, Landy 1999 y Steiner 1998 se indicó de forma más general la exclusión de los pacientes con
afecciones neurológicas o psiquiátricas, o en tratamiento con fármacos antidepresivos.
Tamaño del grupo de tratamiento
El número promedio de pacientes asignados al azar en los estudios incluidos fue de 49, y varió de 27 (Landy 1999) a 90 (Boz
2003 ). Se perdieron 111 pacientes (17,5%) durante el seguimiento. En dos estudios el porcentaje de pérdidas durante el seguimiento
fue del 20% o más, (Bank 1994; Langemark 1993); en tres estudios fue superior al 30% (Krymchantowski 2002; Steiner 1998;
Walker 1997); y en dos estudios fue superior al 40% (Adly 1992; Landy 1999).
Comparación y regímenes de ISRS
Cinco estudios compararon ISRS con placebo (fluoxetina 4: Adly 1992; C. d'Amato 1999a; Polisca 1992; Steiner 1998; sertralina
1: Landy 1999). Siete estudios compararon ISRS (fluvoxamina 2: Bank 1994; Manna 1994; fluoxetina 3: Krymchantowski 2002;
Oguzhanoglu 1999; Walker 1997; paroxetina 1: Langemark 1993, sertralina 1: Boz 2003) con otros fármacos antidepresivos
(amitriptilina 4: Bank 1994; Boz 2003; Krymchantowski 2002; Oguzhanoglu 1999; desipramina 1: Walker 1997; mianserina 1:
Manna 1994; sulpirida 1: Langemark 1993). Un estudio cruzado (cross-over) (Bendtsen 1996) comparó un ISRS (citalopram)
con amitriptilina y placebo. Krymchantowski 2002 comparó un régimen de fluoxetina más amitriptilina con amitriptilina sola.
No se identificó ningún estudio que comparara a los ISRS con algún tratamiento farmacológico que no fuera un antidepresivo o
con un tratamiento no farmacológico (conductual o fisioterapia).
En la mayoría de los estudios la dosis del ISRS o del fármaco de comparación (es decir, un antidepresivo tricíclico) se aumentó
progresivamente durante las dos primeras semanas de tratamiento (Bendtsen 1996; Boz 2003; Krymchantowski 2002; Langemark
1993; Manna 1994; Oguzhanoglu 1999; Walker 1997). En los siete estudios que utilizaron fluoxetina, la dosis diaria inicial varió
de 8 a 20 mg/día y la dosis promedio fue de 20 mg/día en cinco estudios y de 40 mg/día en los otros dos (Krymchantowski 2002
y Steiner 1998). Para los otros ISRS, las dosis promedio fueron, respectivamente: citalopram 20 mg/día (Bendtsen 1996), paroxetina
30 mg/día (Langemark 1993), sertralina mg/día (Boz 2003; Landy 1999), y fluvoxamina 50 mg/día (Bank 1994) ó 100 mg/día
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(Manna 1994). En los estudios que usaron amitriptilina como fármaco de comparación, la dosis promedio varió entre 25 mg/día
(Bank 1994; Boz 2003) y 75 mg/día (Bendtsen 1996). Para los otros fármacos activos de comparación, las dosis promedio fueron,
respectivamente: mianserina 60 mg/día (Manna 1994), desipramina (Walker 1997), y sulpirida 400 mg/día (Langemark 1993).
Patrocinio de los estudios
Siete estudios no proporcionaron ninguna información acerca del patrocinio económico (Adly 1992; Bank 1994; C. d'Amato
1999a; Langemark 1993;Manna 1994; Oguzhanoglu 1999; Polisca 1992). Tres ensayos indicaron el financiamiento total o parcial
por parte de los fabricantes del ISRS evaluado (Bendtsen 1996; Steiner 1998; Walker 1997). Un ensayo recibió apoyo de una
organización de beneficencia (Landy 1999), y otros dos afirmaron que no recibieron ningún apoyo económico ni de otro tipo
(Boz 2003; Krymchantowski 2002).
País de origen e idioma de publicación
VerFigure 01. Un estudio se realizó en Brasil (Krymchantowski 2002), dos en Dinamarca (Bendtsen 1996; Langemark 1993),
tres en Italia (C. d'Amato 1999a; Manna 1994; Polisca 1992), dos en Turquía (Boz 2003; Oguzhanoglu 1999), uno en Hungría
(Bank 1994), dos en EE.UU. (Adly 1992; Landy 1999), y dos en el Reino Unido (Steiner 1998; Walker 1997). El único trabajo
incluido en un idioma diferente al inglés se publicó en Italiano (Polisca 1992).
Figure 01
CALIDAD METODOLÓGICA
Resumen
La mayoría de los ensayos incluidos presentó deficiencias metodológicas o en la descripción de la información. El método de
asignación al azar no se describió adecuadamente en ninguno de los informes de los ensayos incluidos, ya sea en cuanto a la
generación o al ocultamiento de la secuencia de las asignaciones. La puntuación promedio de Jadad fue de 3,2 (rango de 2 a 4)
para una puntuación máxima posible de 5 (verTabla 01, "Evaluación de la calidad metodológica: escala de Jadad"). En seis de
diez ensayos se presentó una descripción adecuada del cegamiento (Bendtsen 1996; C. d'Amato 1999a; Krymchantowski 2002;
Langemark 1993; Steiner 1998; Walker 1997). Los abandonos y retiros se informaron satisfactoriamente en todos los ensayos,
con excepción del de Manna 1994, en el que resultó incierto si hubo algunos retiros después de la asignación al azar. Se sabe que
la influencia de la calidad metodológica sobre el efecto del tratamiento es con frecuencia difícil de evaluar, porque es posible que
los detalles del método de un ensayo no se informen totalmente. Los lectores también deben ser conscientes de que el resumen
de la escala de Jadad confiere mayor validez a la calidad del informe que a la calidad metodológica real (Jüni 2001). Por ejemplo,
la afirmación de la pérdida de pacientes durante el seguimiento logrará el punto asignado a este componente, de forma independiente
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de cuántos pacientes fueron excluidos. En consecuencia, las puntuaciones de calidad logradas por un determinado estudio en la
escala de Jadad no siempre coincidieron con la impresión subjetiva de los revisores sobre la calidad de los mismos. Estas
deficiencias en aspectos de la calidad y descripción de la información son más significativas si se considera que siete de los 13
estudios incluidos se publicaron después de la publicación de la declaración del CONSORT en 1996 (Begg 1996). Ninguno de
estos estudios logró la puntuación máxima de 5, correspondiente a la información completa sobre los componentes metodológicos
clave, básicos de un ensayo (asignación al azar, doble ciego, abandonos/retiros).
Diez de los estudios no intentaron especificar el método de asignación al azar (Bank 1994; Bendtsen 1996; C. d'Amato 1999a;
Krymchantowski 2002; Landy 1999; Langemark 1993; Oguzhanoglu 1999; Steiner 1998; Walker 1997). En un estudio (Adly
1992), el esquema de asignación al azar fue controlado por la farmacia, sin otra información. En otro estudio se menciona que
se ocultó la secuencia de asignación, sin otra información (Polisca 1992). En el estudio de Bendtsen 1996 la asignación al azar
se realizó en bloques de seis pacientes, sin especificar el método usado. Para el estudio de Boz 2003, se pudo establecer contacto
con los autores y obtener información adicional: la generación de la secuencia se realizó mediante un programa de computación
(no especificado), y no se intentó ocultar la asignación de los pacientes.
Un estudio (Walker 1997) fue con cegamiento simple (del cuidador), y fue el único en el que los investigadores también informaron
el mantenimiento del cegamiento. Dos ensayos adoptaron un diseño abierto (Boz 2003; Oguzhanoglu 1999), y uno no proporcionó
ninguna información acerca del doble ciego (Polisca 1992). En cinco estudios se describió que el tratamiento de control era
indistinguible de la intervención de prueba (Bendtsen 1996; C. d'Amato 1999a; Krymchantowski 2002; Langemark 1993; Steiner
1998). Aunque en el estudio de Langemark 1993 se indicó que era doble ciego y que los fármacos tenían una apariencia idéntica,
los dos brazos recibieron un número diferente de comprimidos cada día. Ninguno de los estudios empleó investigadores
independientes para monitorizar los eventos adversos y evaluar los resultados de eficacia. Dado que los eventos adversos entre
dos fármacos pueden ser diferentes, la probabilidad de que los investigadores que evalúan los resultados no tengan el cegamiento
adecuado es mayor en los ensayos que comparan dos tratamientos.
Existen dudas específicas acerca de un estudio (Polisca 1992), que informó resultados sumamente positivos a favor de la fluoxetina,
pero que se caracterizó por una falta general de detalles en la información. Estas inquietudes incluyen: (1) la ausencia de pruebas
claras de que los pacientes fueran realmente asignados al azar; (2) El 100% de los pacientes (n = 60) completó el estudio; (3) la
descripción insuficiente del análisis estadístico adoptado y (4) la presentación de medias y desviaciones estándar idénticas para
dos resultados diferentes (frecuencia y uso de fármacos sintomáticos/analgésicos).
Cuestiones estadísticas
Tamaño de las muestras y poder estadístico
El tamaño de la muestra se basó en cálculos previos del poder estadístico sólo en un ensayo (Steiner 1998). En dos ensayos hubo
exclusiones antes del tratamiento (Manna 1994; Steiner 1998). La mayoría de los estudios fueron de tamaño pequeño. La mediana
del tamaño de la muestra fue de 50 pacientes asignados al azar (rango intercuartil de 39 a 53). La tasa promedio de abandonos
fue del 20% de todos los pacientes asignados al azar y, por consiguiente, el tamaño real de la muestra en los estudios fue mucho
más pequeño. El tamaño pequeño de la muestra se relaciona con errores de tipo 2 (Altman 1990; Hotopf 1997; Hotopf 1999). Si
la mediana del número de pacientes asignados al azar es de 25 por brazo del ensayo, y un quinto de los individuos abandonan el
estudio, entonces el análisis completo sólo incluirá a 20 pacientes por grupo. Estos estudios carecen del poder estadístico para
detectar diferencias incluso muy importantes entre el fármaco y el placebo o entre dos tratamientos diferentes. Si se supone, por
ejemplo, que los antidepresivos tricíclicos reducen la frecuencia de los ataques de cefalea en un 50%, una reducción de sólo el
30% con los ISRS sería una diferencia de interés para el médico. Para detectar tal diferencia con un poder estadístico del 80% y
un intervalo de confianza del 95% en una prueba de dos colas, se necesitarían 103 individuos en cada brazo del ensayo. Ninguno
de los ensayos aquí considerados podría detectar dicha diferencia. Aún si se aumentara la diferencia entre los dos tratamientos a
un 40%, se necesitaría que 25 pacientes finalizaran el ensayo en cada grupo. Sólo tres de los ensayos incluidos podrían detectar
tal diferencia.
Comparaciones múltiples
La falta de poder estadístico se refleja en el uso de un gran número de escalas de calificación para medir los resultados. Además,
la mayoría de los ensayos analizó los múltiples resultados en numerosos intervalos temporales diferentes (cuatro semanas, ocho
semanas, etc.), lo que aumentó exponencialmente el número de comparaciones. La realización de comparaciones múltiples genera
con facilidad errores de tipo I, mediante los cuales se logra significación estadística en medidas específicas con cifras pequeñas
(Thornley 1998). Aún cuando se consideró un solo intervalo de tiempo por ensayo, se realizó un total de 47 comparaciones entre
los 13 ensayos, con una mediana de 4 (rango de 1 a 6). Si se consideran todos los intervalos temporales, se calcularon más de
100 comparaciones. Solamente en dos estudios (Bendtsen 1996; Boz 2003) se indicó que se había utilizado alguna forma de
corrección para las pruebas múltiples (corrección de Bonferroni). La cantidad de hallazgos presentados dará lugar entonces a
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resultados significativos engañosos, que aparecen por azar. También existen algunas inquietudes en cuanto a la relevancia clínica
de algunas de las escalas y subescalas utilizadas. Por ejemplo, nueve estudios intentaron medir algún índice de cefaleas mediante
ocho escalas diferentes, ninguna de las cuales estaba validada en estudios anteriores.
Análisis del tipo intención de tratar ("intention-to-treat analysis")
Diez estudios no intentaron realizar ningún tipo de análisis por intención de tratar (intention-to-treat analysis). De hecho, el
número de pacientes en el análisis final, cuando se informó, rara vez coincidió con aquel informado al inicio. Sólo dos estudios
(C. d'Amato 1999a; Polisca 1992) analizaron a los pacientes sobre la base del grupo al que se asignaron, pero esto se relacionó
con el hecho que no hubo abandonos en ninguno. El estudio de Manna 1994 no especificó el número de pérdidas. Como resultado,
los estudios se han analizado sobre una base por protocolo.
Informe del análisis estadístico
En cuatro estudios se informaron sólo las comparaciones dentro de los grupos (Bank 1994; C. d'Amato 1999a; Landy 1999;
Walker 1997). En dichos estudios se pierden las ventajas de asignar al azar a los pacientes, lo que transforma a estos ensayos
controlados aleatorios en algún tipo de series de casos de tiempo interrumpido (Cook 1979). En seis estudios no se presentaron
las medidas de variabilidad entre los dos brazos. En cuatro estudios se registraron otros problemas estadísticos, como el uso de
una cola unilateral en los análisis (Manna 1994; Steiner 1998) y el uso de la prueba de Student en lugar de la prueba t para muestras
apareadas.
RESULTADOS
Cuando fue posible, para cada resultado de eficacia se consideraron los resultados en dos puntos temporales diferentes del
seguimiento en la misma tabla de MetaView (8 y 12 semanas). Los eventos adversos se incluyen en los diagramas con y sin
relación a los subgrupos de diagnóstico de cefalea.
Como se informó más arriba (ver"Descripción de los estudios"), cuatro de los estudios incluidos reclutaron sólo pacientes con
migraña (Adly 1992; Bank 1994; C. d'Amato 1999a; Steiner 1998); cinco incluyeron pacientes con cefalea tensional crónica
solamente (Bendtsen 1996; Boz 2003; Langemark 1993; Manna 1994; Walker 1997); uno incluyó pacientes con migraña, cefalea
tensional crónica y cefalea tensional episódica (Oguzhanoglu 1999); y dos incluyeron pacientes con cefalea diaria crónica
(Krymchantowski 2002; Polisca 1992).
Migraña
Seis estudios incluyeron pacientes con migraña: cuatro de ellos compararon un ISRS con placebo (fluoxetina: Adly 1992; C.
d'Amato 1999a; Steiner 1998; sertralina: Landy 1999), y dos, compararon un ISRS con otro antidepresivo (fluoxetina versus
amitriptilina, Oguzhanoglu 1999; fluvoxamina versus amitriptilina, Bank 1994).
ISRS versus placebo
De los cuatro ensayos que compararon un ISRS con placebo, uno de ellos (Steiner 1998) informó los datos continuos sobre
diversos resultados de eficacia, pero ningún dato de la varianza; por lo tanto, no pudo incluirse en los análisis de MetaView.
Ninguno de los cuatro ensayos informó datos sobre la duración de la cefalea, los días de ausentismo en el trabajo, la calidad de
vida o la relación costo-efectividad.
Frecuencia de la cefalea
Steiner 1998 fue el único ensayo que consideró este resultado, ya que evaluó los cambios respecto del valor inicial tanto en (i)
el número de ataques por mes (corregido a 28 días) como en (ii) el número de días con migraña por mes (corregido a 28 días).
Para el número de ataques por mes, no hubo ninguna diferencia significativa entre la fluoxetina y el placebo después de dos meses
de tratamiento: la frecuencia promedio disminuyó de 3,3 a 1,8 con la fluoxetina, y de 4,1 a 2,4 con el placebo (no se informaron
valores de F ni de P). Después de tres meses de tratamiento, la fluoxetina fue significativamente mejor que el placebo (frecuencia
promedio 1,6 versus 3,0 respectivamente; F = 4,55; P = 0,041). Para el número de días con migraña por mes, los resultados se
presentaron sólo para los tres meses. No hubo diferencias significativas entre la fluoxetina y el placebo: el número promedio de
días con migraña disminuyó de 7,2 a 4,1 con la fluoxetina, y de 8,8 a 6,6 con el placebo (no se informaron valores de F ni de P).
Índice de cefalea
Tres ensayos proporcionaron datos en un formato sin ambigüedades (Adly 1992; C. d'Amato 1999a; Landy 1999). Adly 1992
utilizó una puntuación de la migraña basada en los diarios de los pacientes, que combinó un registro subjetivo de la intensidad y
la duración de la cefalea con la cantidad de medicación utilizada para terminar el ataque. Se calcularon las puntuaciones para
cada día y se sumaron para cada período de dos semanas. El tratamiento finalizó después de ocho semanas. C. d'Amato 1999a
calculó un Índice Total de Dolor (Pain Total Index - PTI), mediante la combinación de la intensidad del dolor y las horas con
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cefalea por mes. El algoritmo fue el siguiente: PTI = (D1 x 1) + (D2 x 2) + (D3 x 3), donde 1, 2 y 3 son niveles de intensidad del
dolor, y D1, D2 y D3 son las horas con cefalea por mes, con intensidad de 1, 2 y 3, respectivamente. El tratamiento finalizó
después de 24 semanas. Landy 1999 calculó un índice de cefalea definido como la suma del producto de cada nivel de intensidad
(1 a 3: desde dolor leve sin consecuencias hasta dolor intenso que impide cualquier actividad) por la duración (en horas) a cada
nivel de dolor (D1 a D3). El tratamiento finalizó después de ocho semanas.
Los tres estudios aportaron datos para el análisis a las ocho semanas (Comparación Nº 01 01 01): la DME combinada, con un
modelo de efectos aleatorios, fue de -0,14 (IC del 95%: -0,57 a 0,30), la cual no es estadísticamente significativa. Para el análisis
a las 12 semanas, sólo C. d'Amato 1999a presentó datos (Comparación Nº 01 01 02): la DME fue -0,32 (IC del 95%: -0,88 a
0,25), la cual tampoco fue estadísticamente significativa.
Gravedad de la cefalea
Sólo Steiner 1998 informó datos sobre esta medida de resultado. Los investigadores usaron una escala de tres puntos (1 = leve,
2 = moderada, 3 = grave) y la Patient's Global Impression of Disease Severity (escala de Impresión Global del Paciente de la
Gravedad de la Enfermedad), una escala analógica visual de 100 mm, para medir la gravedad de la cefalea. Después de tres meses
de tratamiento, no hubo ninguna diferencia significativa entre los dos grupos con la escala de tres puntos (puntuaciones promedio
al inicio y a los tres meses: 1,7 y 1,9 con fluoxetina; 1,7 y 1,7 con placebo), pero las reducciones en la escala Patient's Global
Impression of Disease Severity fueron significativamente mayores con la fluoxetina a los dos meses (F = 5,75; P = 0,033) y a los
tres meses (F = 3,83; P = 0,060). Las puntuaciones promedio fueron las siguientes:
Fluoxetina:
Al inicio: 51.3
2 meses: 28.3
3 meses: 23.8
Placebo:
Al inicio: 56.2
2 meses: 49.2
3 meses: 40.9
Uso de fármacos sintomáticos / analgésicos
Sólo Steiner 1998 evaluó el uso agudo de fármacos. El número promedio de dosis por ataque aumentó levemente en ambos grupos
desde el inicio hasta los tres meses, de 2,4 a 2,9 con la fluoxetina y de 2,0 a 2,3 con el placebo. No hubo diferencias significativas
entre ambos grupos (no se informaron valores de F ni de P).
Mejoría en el estado de ánimo
Sólo Adly 1992 informó datos sobre esta medida de resultado. Los pacientes se evaluaron antes y después del tratamiento mediante
la Zung Depression Rating Scale (Escala de calificación de la depresión de Zung). Seis de los nueve pacientes en el grupo de
fluoxetina tuvieron diagnóstico de depresión, mientras que cuatro de los nueve en el grupo de placebo recibieron el mismo
diagnóstico. Después de ocho semanas de tratamiento, no hubo diferencias significativas entre los dos grupos en la puntuación
promedio de la Zung Depression Rating Scale (DMP -6,11; IC del 95%: -15,93 a 3,71; Comparación Nº 01 02).
Tolerabilidad - número de pacientes que se retiraron del tratamiento debido a cualquier motivo
Los cuatro ensayos incluidos (Adly 1992; C. d'Amato 1999a; Landy 1999; Steiner 1998) contribuyeron a este análisis (Comparación
No. 01 03). Los ensayos incluyeron a 161 pacientes, de los cuales 86 recibieron un ISRS y 75, un placebo. De los pacientes que
recibieron un ISRS, el 29,1% (25) se retiró del tratamiento, en comparación con el 26,7% (20) de aquellos que recibieron placebo.
No hubo ninguna diferencia significativa entre los dos tratamientos (OR de Peto 1,49; IC del 95%: 0,70 a 3,16).
Tolerabilidad - número de pacientes que se retiraron del tratamiento debido a los eventos adversos
Los mismos cuatro ensayos aportaron datos para este análisis (Comparación Nº 01 04). De los pacientes que recibieron un ISRS,
el 7,0% (6/86) se retiró del tratamiento debido a eventos adversos, comparado con el 6,7% (5/75) de aquellos que recibieron
placebo. Nuevamente, tampoco hubo ninguna diferencia significativa entre los dos tratamientos (OR de Peto 1,25; IC del 95%:
0,36 a 4,35). Las razones de los retiros se describen para cada estudio en la tabla "Características de los estudios incluidos".
Eventos adversos leves
El número de pacientes con efectos adversos leves se informó en dos estudios (Adly 1992; C. d'Amato 1999a). En el estudio de
Adly 1992, 3/16 pacientes tratados con fluoxetina y 3/16 tratados con placebo presentaron efectos secundarios leves (con fluoxetina:
insomnio y ansiedad, sensaciones extrañas en la piel, excitación e insomnio; con placebo: insomnio y ansiedad, debilidad, trastornos
del sueño). En el estudio de C. d'Amato 1999a, 8/32 pacientes que recibían fluoxetina y 3/20 de aquellos con placebo presentaron
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eventos adversos leves (con fluoxetina: pirosis, astenia, excitación, insomnio; con placebo: astenia, somnolencia). No hubo
diferencias significativas entre ambos tratamientos (OR 1,46; IC del 95%: 0,47 a 4,52; Comparación Nº 01 05).
ISRS versus otro fármaco activo
Dos estudios compararon un ISRS con otro fármaco activo en pacientes con migraña. Los tratamientos de comparación fueron
fluoxetina versus amitriptilina (Oguzhanoglu 1999) y fluvoxamina versus amitriptilina (Bank 1994). Oguzhanoglu 1999 no
informó ningún dato cuantitativo que se pudiera utilizar en el análisis de esta revisión. Ningún estudio informó datos sobre el uso
de fármacos sintomáticos/analgésicos, los días de ausentismo en el trabajo, la calidad de vida, la mejoría del estado de ánimo, o
la relación costo-efectividad.
Este resultado se consideró en dos estudios (Bank 1994; Oguzhanoglu 1999). Bank 1994 utilizó una medida de frecuencia
denominada Headache Unit Index (HUI) (Índice de Unidad de Cefalea), definida como el número de ataques de cefalea dividido
por el número de días del período entre las consultas. El autor presentó sólo los análisis dentro de los grupos e informó que el
HUI disminuyó significativamente desde el inicio hasta el final del tratamiento (tres meses) tanto con la fluvoxamina como con
la amitriptilina. El análisis de la revisión no encontró ninguna diferencia significativa entre los dos tratamientos para el HUI
promedio a los tres meses (DMP -0,02; IC del 95%: -0,05 a 0,01; Comparación Nº 02 01 01). Oguzhanoglu 1999 describió sólo
el análisis dentro de los grupos y no informó datos cuantitativos. Los investigadores indicaron que no encontraron ninguna
reducción significativa en la frecuencia de la cefalea (número de días con cefalea por mes) a los tres meses, en los pacientes con
migraña (n = 15) que recibieron ya sea fluoxetina o amitriptilina.
Índice de cefalea
Sólo Bank 1994 proporcionó datos de una forma sin ambigüedades. Se usaron dos índices diferentes; los revisores prefirieron el
que incorporó la frecuencia. Éste se denominó sencillamente Headache Index (HI) (Índice de Cefalea) y se definió como el número
de ataques de cefalea por la gravedad de los ataques (leve, moderada o grave), dividido por el número de días del período entre
las consultas. El autor sólo presentó los análisis dentro de los grupos e informó que el HI disminuyó significativamente desde el
inicio hasta el final del tratamiento (tres meses) tanto con la fluvoxamina como con la amitriptilina. El análisis de la revisión no
halló ninguna diferencia significativa entre los dos tratamientos para el HI promedio a los tres meses (DME -0,53; IC del 95%:
-1,13 a 0,08; Comparación Nº 02 02).
Solamente se consideró este resultado en Oguzhanoglu 1999. Los investigadores no definieron claramente la medida de gravedad
utilizada, no informaron datos cuantitativos y sólo evaluaron las diferencias dentro de los grupos. Los mismos informaron que
ni la fluoxetina ni la amitriptilina redujeron significativamente la gravedad de la cefalea durante el período de tratamiento de tres
meses.
Duración de la cefalea
Solamente se consideró este resultado en Oguzhanoglu 1999. No se informaron datos cuantitativos. Los investigadores sólo
describieron los análisis dentro de los grupos e informaron que la fluoxetina redujo significativamente la duración de los ataques
a los dos meses (P = 0,015) y a los tres meses (P = 0,013). No se encontraron diferencias significativas dentro del grupo de
amitriptilina.
Oguzhanoglu 1999 informó dos abandonos, pero no especificó el grupo de tratamiento, de manera que sólo Bank 1994 aportó
datos para este análisis (Comparación Nº 02 03). De los pacientes que recibieron fluvoxamina, el 15,6% (5/32) se retiró del
tratamiento, comparado con el 31,3% (10/32) de aquellos tratados con amitriptilina; la diferencia entre los dos tratamientos no
fue estadísticamente significativa (OR de Peto 0,42; IC del 95%; IC: 0,13 a 1,34).
Tolerabilidad - número de pacientes que se retiraron del tratamiento debido a eventos adversos
En el estudio de Bank 1994, el 9,4% de los pacientes que recibieron fluvoxamina (3/32) se retiró del tratamiento debido a los
eventos adversos, en comparación con el 21,9% de aquellos tratados con amitriptilina (7/32). La diferencia no fue estadísticamente
significativa (OR de Peto 0,39, IC del 95%: 0,10 a 1,50; Comparación Nº 02 04). Las razones de los retiros se describen en la
tabla "Características de los estudios incluidos".
En el estudio de Oguzhanoglu 1999 los investigadores no especificaron qué tipo de cefalea tenían los pacientes que presentaron
efectos adversos leves. Por lo tanto, los datos de este estudio sólo se pudieron analizar sin tener en cuenta el diagnóstico de la
cefalea (ver más abajo y la Comparación Nº 08 03). En el ensayo de Bank 1994, el 12,5% de los pacientes tratados con fluvoxamina
(4/32) presentaron somnolencia, boca seca, náuseas o debilidad general durante la primera semana; y el 15,6% de los pacientes
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que recibieron amitriptilina (5/32) presentó somnolencia. La diferencia entre los dos tratamientos no fue estadísticamente
significativa (OR 0,77; IC del 95: 0,19 a 3,18; Comparación Nº 02 05).
Cefalea tensional
Seis estudios reclutaron pacientes con cefalea tensional. Los seis incluyeron pacientes que presentaban cefalea tensional crónica;
uno (Oguzhanoglu 1999) también incluyó pacientes con cefalea tensional episódica. Un estudio comparó un ISRS (citalopram)
con placebo (Bendtsen 1996). El mismo estudio, junto con los cinco restantes, compararon un ISRS con otro antidepresivo, del
siguiente modo:
• fluoxetina versus amitriptilina: un estudio (Oguzhanoglu 1999);
• fluoxetina versus desimipramina: un estudio (Walker 1997);
• fluvoxamina versus mianserina: un estudio (Manna 1994);
• citalopram versus amitriptilina: un estudio (Bendtsen 1996);
• paroxetina versus sulpirida: un estudio (Langemark 1993); y
• sertralina versus amitriptilina: un estudio (Boz 2003).
Manna 1994, Oguzhanoglu 1999 y Walker 1997 proporcionaron datos incompletos, de manera que no fue posible incluirlos en
los análisis de los datos de resultados continuos. Para Bendtsen 1996 fue posible estimar las desviaciones estándar para todos los
resultados continuos, mientras que para Langemark 1993 sólo se pudo realizar este cálculo para dos resultados: la Patient's Global
Evaluation of drug performance (Evaluación Global del Paciente del rendimiento de los fármacos) y la Observer's Global Evaluation
of drug performance (Evaluación Global del Observador del rendimiento de los fármacos). Ninguno de los seis estudios informó
datos sobre los días de ausentismo en el trabajo o la relación costo-efectividad.
ISRS versus placebo
Bendtsen 1996 fue el único estudio que comparó un ISRS (citalopram) con placebo en pacientes con cefalea tensional. Treinta
y cuatro participantes con cefalea tensional crónica fueron tratados con citalopram, amitriptilina y placebo en un estudio cruzado
(crossover) de tres grupos. A las ocho semanas, se consideraron siete resultados. Los análisis de la revisión no mostraron ninguna
diferencia estadísticamente significativa entre el citalopram y el placebo para cualquiera de estos resultados. Los resultados fueron
como sigue:
Frecuencia de la cefalea (número de días con cefalea): DMP -0,20 (IC del 95%: -3,94 a 3,54; Comparación 03-01);
Índice de cefalea: DME -0,11(IC del 95%: -0,59 a 0,36; Comparación 03-02);
Gravedad de la cefalea: DMP -0,30 (IC del 95%: -1,13 a 0,53; Comparación 03-03);
Duración de la cefalea (horas por día): DMP -0,07 (IC del 95%: -2,69 a 2,55; Comparación 03-04);
Uso de fármacos sintomáticos / analgésicos: DMP 1,00 (IC del 95%: -14,12 a 16,12; Comparación 03-05);
Retiros por cualquier motivo: OR de Peto 0,66 (IC del 95%: 0,11 a 3,97; Comparación 03-06);
Retiros debidos a eventos adversos: OR de Peto 0,14 (IC del 95%: 0,00 a 6,82; Comparación 03-07);
Número de pacientes con eventos adversos leves: OR 1,00 (IC del 95%: 0,40 a 2,47; Comparación 03-08).
Dos estudios informaron los datos sobre la frecuencia de la cefalea (número de días con cefalea por mes), los cuales pudieron
utilizarse en el análisis de MetaView (Bendtsen 1996; Boz 2003). A las ocho semanas, la estimación combinada incluyó a 152
pacientes, de los cuales 75 recibieron un ISRS (citalopram o sertralina) y 77, un antidepresivo tricíclico (amitriptilina). La DMP,
al usar un modelo de efectos aleatorios, fue de 0,76 (IC del 95%: -2,05 a 3,57; Comparación Nº 04 01 01), la cual no es
estadísticamente significativa. Bendtsen 1996 informó que la amitriptilina redujo significativamente las tasas de frecuencia (P =
0,01) en comparación con el placebo, mientras que la diferencia entre el citalopram y el placebo no fue significativa. A las 12
semanas sólo Boz 2003 informó datos: la DMP fue de 0,80 (IC del 95%: -1,29 a 2,89; Comparación 04 01 02), y tampoco fue
estadísticamente significativa.
Dos estudios presentaron resultados sobre la frecuencia de la cefalea que no pudieron usarse en el análisis de MetaView. Manna
1994 describió sólo los resultados dentro de los grupos para la población global del estudio a las ocho semanas (tanto la fluvoxamina
como la mianserina redujeron significativamente [P < 0,01] el número de días con cefalea), pero indicó que la fluvoxamina fue
significativamente mejor que la mianserina para este resultado entre los pacientes no deprimidos (P < 0,05); no se informaron
datos cuantitativos. Oguzhanoglu 1999 describió sólo los análisis dentro de los grupos para los datos sobre la frecuencia de cefalea
(número de días con cefalea) y no informó datos cuantitativos. Entre los pacientes con cefalea tensional crónica (n = 13), la
fluoxetina fue significativamente eficaz sólo a las ocho semanas, mientras que la amitriptilina redujo significativamente la
frecuencia de la cefalea a las ocho y también a las 12 semanas; entre los pacientes con cefalea tensional episódica (n=19), la
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situación fue inversa; la fluoxetina fue significativamente eficaz a las ocho y a las 12 semanas, mientras que la amitriptilina redujo
la frecuencia de la cefalea sólo a las ocho semanas.
Índice de cefalea
Dos estudios informaron los datos sobre esta medida de resultado: Bendtsen 1996 utilizó un índice de migraña que combinó la
intensidad y la duración de la cefalea, mientras que Boz 2003 calculó el índice de cefalea como la frecuencia de la cefalea por la
intensidad promedio por la duración, dividido por 28 días. Solo fue posible combinar los resultados de los dos estudios para las
ocho semanas: la estimación combinada incluyó a 152 pacientes, de los cuales 75 recibieron un ISRS (citalopram o sertralina) y
77, un antidepresivo tricíclico (amitriptilina). La DME con un modelo de efectos aleatorios fue 0,42 (IC del 95%: 0,00 a 0,85),
a favor del antidepresivo tricíclico (Comparación Nº 04 02 01). Bendtsen 1996 informó que la diferencia entre la amitriptilina y
el placebo fue estadísticamente significativa (P = 0,002) a favor de la amitriptilina, mientras que la diferencia entre el citalopram
y el placebo no fue significativa (P = 0,68).
A las 12 semanas sólo Boz 2003 informó datos: la DME resultante fue 0,51 (IC del 95%: 0,08 a 0,95; Comparación Nº 04 02
02), nuevamente a favor del antidepresivo tricíclico. Boz 2003 también informó el número de pacientes con una reducción mayor
al 50% del índice de cefaleas después de 12 semanas: un número significativamente mayor de pacientes mejoraron por encima
del valor inicial en el grupo de amitriptilina que en el grupo de sertralina (OR 0,30; IC del 95%: 0,12 a 0,75; Comparación Nº 04
03). El NNT fue 4 (IC del 95%: 2 a 12).
Este resultado se consideró en seis estudios, pero sólo dos de ellos (Bendtsen 1996; Boz 2003) informaron datos cuantitativos
que pudieron incluirse en el análisis de la revisión. Ambos estudios usaron una escala de 10 puntos para evaluar la gravedad:
Bendtsen 1996 una escala ordinal y Boz 2003 una escala analógica visual. Como ya se mencionó, fue posible combinar los
resultados sólo para las ocho semanas, y la estimación combinada incluyó a 152 pacientes, de los cuales 75 recibieron un ISRS
(citalopram o sertralina) y 77, un antidepresivo tricíclico (amitriptilina). La DMP, cuando se utilizó un modelo de efectos aleatorios,
fue 0,32 (IC del 95%: -0,55 a 1,19; Comparación Nº 04 04 01), la cual no fue estadísticamente significativa. Bendtsen 1996
informó que ni la diferencia entre el citalopram y el placebo ni entre la amitriptilina y el placebo fueron estadísticamente
significativas. A las 12 semanas sólo Boz 2003 informó datos: la DMP resultante fue de 1,70 (IC del 95%: 1,06 a 2,34; Comparación
Nº 04 04 02), la cual fue estadísticamente significativa a favor de la amitriptilina.
De los cuatro estudios restantes, Walker 1997, Langemark 1993, y Manna 1994 utilizaron escalas ordinales de 10, 5 y 3 puntos,
respectivamente, para evaluar la gravedad de la cefalea, mientras que Oguzhanoglu 1999 no definió claramente la medida de
gravedad empleada. Walker 1997 no encontró diferencias significativas entre la fluoxetina y la desipramina en cuanto al cambio
de la puntuación de dolor desde el inicio hasta los tres meses; no se informaron datos cuantitativos. Langemark 1993 informó
que, a las ocho semanas, las puntuaciones de gravedad de la cefalea disminuyeron significativamente (P < 0,001) desde los niveles
iniciales con la paroxetina (cambio promedio -0,4) y la sulpirida (cambio promedio -0,7); no hubo diferencias significativas entre
los dos tratamientos (P = 0,24). Manna 1994 describió sólo los resultados de la gravedad de la cefalea dentro de los grupos para
la población global del estudio a las ocho semanas (la fluvoxamina y la mianserina redujeron ambas significativamente [P < 0,01]
la gravedad de la cefalea), pero mencionó que la fluvoxamina fue significativamente mejor que la mianserina para este resultado
entre los pacientes no deprimidos (P < 0,05); no se informaron datos cuantitativos. Oguzhanoglu 1999 describió sólo los análisis
dentro de los grupos de los resultados para la gravedad de la cefalea, y no presentó datos cuantitativos. Entre los pacientes con
cefalea tensional crónica (n = 13), "ningún fármaco fue eficaz contra la intensidad del dolor". Entre los pacientes con cefalea
tensional episódica (n = 19), la fluoxetina redujo significativamente la gravedad del dolor a las ocho semanas, pero no a las 12
semanas; La amitriptilina no tuvo un efecto significativo.
Duración de la cefalea
Este resultado se consideró en dos estudios (Bendtsen 1996; Boz 2003). Bendtsen 1996 informó los resultados de la duración
como horas de cefalea durante cuatro semanas; los revisores volvieron a calcular los datos como horas de cefalea por día. A las
ocho semanas, la estimación combinada incluyó a 152 pacientes, de los cuales 75 recibieron un ISRS (citalopram o sertralina) y
77, un antidepresivo tricíclico (amitriptilina). La DMP, al utilizar un modelo de efectos aleatorios, fue 1,26 (IC del 95%: 0,06 a
2,45; Comparación Nº 04 05 01), significativamente a favor de la amitriptilina. Bendtsen 1996 informó que la diferencia entre
la amitriptilina y el placebo fue estadísticamente significativa (P = 0,01), mientras que la diferencia entre el citalopram y el placebo
no fue significativa. A las 12 semanas sólo Boz 2003 informó datos: la DMP resultante fue 1,30 (IC del 95%: -0,39 a 2,99;
Comparación Nº 04 05 02), la cual no fue estadísticamente significativa.
Uso de fármacos sintomáticos / analgésicos
Este resultado se consideró en cuatro estudios, pero sólo dos de ellos (Bendtsen 1996; Boz 2003) informaron datos cuantitativos
que pudieron incluirse en el análisis de la revisión. A las ocho semanas, la estimación combinada incluyó a 152 pacientes, de los
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cuales 75 recibieron un ISRS (citalopram o sertralina) y 77, un antidepresivo tricíclico (amitriptilina). La DMP (dosis/cuatro
semanas), con un modelo de efectos aleatorios, fue 4,98 (IC del 95%: 1,12 a 8,84), significativamente a favor de los antidepresivos
tricíclicos (Comparación Nº 04 06 01). Bendtsen 1996 informó que la diferencia entre la amitriptilina y el placebo fue
estadísticamente significativa (P = 0,02), mientras que la diferencia entre el citalopram y el placebo no fue significativa. A las
12 semanas, sólo Boz 2003 informó datos, los que también favorecieron significativamente a la amitriptilina (DMP 5,40; IC del
95%: 1,10 a 9,70; Comparación Nº 04 06 02).
De los dos estudios restantes, Langemark 1993 informó que, a las ocho semanas, el número de comprimidos de analgésicos
consumidos por día había disminuido significativamente, en comparación con el valor inicial, con la paroxetina (cambio promedio
-0,8 comprimidos; P < 0,05) y la sulpirida (cambio promedio -1,3 comprimidos; P < 0,005); no hubo diferencias significativas
entre los dos tratamientos (P = 0,39). Walker 1997 no informó ninguna diferencia significativa entre la fluoxetina y la desipramina
en la reducción de la ingesta de analgésicos desde el inicio hasta los tres meses; no se informaron datos cuantitativos.
Calidad de vida
Sólo Walker 1997 informó los datos sobre esta medida de resultado. Los investigadores utilizaron el Medical Outcomes Study,
Short Form-36 (SF-36) (Estudio de Resultados Médicos, Formulario Breve-36) para evaluar la calidad de vida. Informaron que
las puntuaciones del SF-36 mejoraron significativamente a las 12 semanas en todas las subescalas, con excepción de dos
("funcionamiento de roles - emocional" y "funcionamiento social"), entre los pacientes que completaron el ensayo (n = 25, ambos
grupos de tratamiento combinados); no hubo diferencias significativas entre los dos grupos de tratamiento para este resultado.
No se informó ningún valor de P entre los grupos, y los datos cuantitativos informados no estaban desglosados por grupo de
tratamiento.
Mejoría del estado de ánimo
La mejoría del estado de ánimo depresivo se evaluó en dos estudios, (Manna 1994; Walker 1997), ninguno de los cuales informó
datos cuantitativos utilizables. Manna 1994 evaluó a los pacientes mediante la Zung Self-Rating Depression Scale (Escala de
calificación personal de depresión de Zung) y la Hamilton Depression Rating Scale (Escala de calificación de depresión de
Hamilton). Al inicio, 12 de los 20 pacientes en el grupo de fluvoxamina recibieron el diagnóstico de depresión leve, y 13 de los
20 en el grupo de mianserina recibieron el mismo diagnóstico. Después de ocho semanas de tratamiento, los investigadores
informaron que las puntuaciones en ambas escalas mejoraron significativamente en ambos grupos de tratamiento (P < 0,01), sin
diferencias significativas entre ellos para cualesquiera de las escalas (no se informaron los valores de P). Los datos se proporcionaron
sólo en forma de histogramas, y los pacientes deprimidos no se analizaron como un subgrupo de interés.
Walker 1997 utilizó la Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) (Escala hospitalaria de ansiedad y depresión) y la
Montgomery and Asberg Depression Rating Scale (MADRS) (Escala de calificación de depresión de Montgomery y Asberg)
para evaluar a los pacientes. Según la MADRS, ocho de los 37 pacientes (22%) que ingresaron en el ensayo en ambos grupos de
tratamiento combinados, estaban deprimidos; según la HADS, con una puntuación de corte de 20, 12 de los 37 pacientes (32%)
tenían depresión. Los investigadores informaron que las puntuaciones tanto de la MADRS como de la HADS mejoraron
significativamente a las 12 semanas entre los pacientes que completaron el ensayo (n = 25, ambos grupos de tratamiento
combinados), y que no hubo diferencias significativas entre los dos grupos para estos resultados. No se informaron valores de P
entre los grupos, y los datos cuantitativos informados no estaban desglosados por grupo de tratamiento.
Otros resultados
En el estudio de Langemark 1993 se solicitó a los pacientes que realizaran un juicio global de cada fármaco al finalizar el
tratamiento (a las ocho semanas o al momento del retiro debido a un evento adverso), mediante una escala ordinal de 5 puntos
(sin valor, deficiente, regular, bueno, excelente). No hubo ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos
para este resultado (DME 0,50; IC del 95%: -0,08 a 1,07; Comparación Nº 04 07).
Cuatro ensayos aportaron datos para este análisis (Bendtsen 1996; Boz 2003; Langemark 1993; Walker 1997). Los ensayos
incluyeron a 257 pacientes, de los cuales 127 recibieron un ISRS y 130, otro fármaco activo. De los pacientes que recibieron un
ISRS, el 14,2% (18) se retiró del tratamiento, en comparación con el 10,0% (13) de los que recibieron el tratamiento alternativo.
No hubo diferencias significativas entre los tratamientos (OR de Peto 1,55; IC del 95%: 0,71 a 3,38; Comparación Nº 04 08).
Tolerabilidad - número de pacientes que se retiraron del tratamiento debido a los eventos adversos
Los mismos cuatro ensayos aportaron datos para este análisis (Bendtsen 1996; Boz 2003; Langemark 1993; Walker 1997). De
los pacientes que recibieron un ISRS, el 8,7% (11/127) se retiró del tratamiento debido a algún evento adverso, comparado con
el 8,5% (11/130) de aquellos tratados con el otro fármaco. No hubo diferencias significativas entre los tratamientos (OR de Peto
1,04; IC del 95%: 0,41 a 2,60; Comparación Nº 04 09). Las razones de los retiros se describen para cada estudio en la tabla
"Características de los estudios incluidos".
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Cinco de los seis ensayos incluidos informaron algunos datos sobre los efectos adversos leves (Bendtsen 1996; Boz 2003;
Langemark 1993; Manna 1994; Walker 1997). Sólo Bendtsen 1996 informó el número global de pacientes con eventos adversos
en una forma que se pudo analizar, ya que los datos se referían a casos-personas y no al número global de efectos adversos. En
este ensayo, los investigadores hallaron que la amitriptilina indujo significativamente más efectos adversos leves que el citalopram
(OR 0,13; IC del 95%: 0,05 a 0,36; Comparación Nº 04 10). Los efectos adversos leves más frecuentes en el grupo de amitriptilina
fueron la somnolencia y la sensación de boca seca. El NND fue 8 (IC del 95%: 3 a 20).
Boz 2003 informó que ambos fármacos fueron en general bien tolerados, aunque la amitriptilina indujo más eventos adversos
que la sertralina. Esta diferencia se debió principalmente al mayor número de pacientes que se quejaron de sensación de boca
seca (P = 0,001) y sedación (P = 0,13) en el brazo de amitriptilina.
En el estudio de Langemark 1993 los datos sobre el número de pacientes que presentaron eventos adversos leves se informaron
para todos los pacientes, incluidos aquellos que se cruzaron; por lo tanto, no fue posible incluir estos datos en el análisis. El 46%
(19/41) de los pacientes que recibieron paroxetina experimentaron eventos adversos leves o moderados, comparados con el 56%
(25/45) de los tratados con sulpirida. Los eventos adversos informados con mayor frecuencia con la paroxetina fueron sedación,
náuseas y trastornos del sueño, mientras que los informados con mayor frecuencia con la sulpirida fueron sedación y depresión.
En el ensayo de Manna 1994, cuatro de los 20 pacientes en el grupo de fluvoxamina presentaron malestar abdominal, dos, anorexia
leve y tres, irritabilidad; en el grupo de mianserina (n = 32) todos los pacientes experimentaron sedación, 12, aumento de peso y
cuatro, boca seca. Walker 1997 informó que el efecto adverso más frecuente en el grupo de fluoxetina fueron las náuseas, presentes
en tres de 12 pacientes (25%), mientras que el más frecuente en el grupo de desimipramina fue la sensación de boca seca, presente
en ocho de 13 pacientes (61%).
Cefalea diaria crónica
En esta sección se consideraron los estudios que incluyeron pacientes con cefalea diaria crónica o migraña transformada. Polisca
1992 describió el síndrome de cefalea de los pacientes incluidos como un tipo crónico de migraña, con episodios de cefalea
tensional, y comparó la fluoxetina versus placebo. Existen dudas importantes acerca de la calidad metodológica de este estudio.
En el estudio de Krymchantowski 2002 se incluyeron los pacientes que cumplieron con los criterios para la migraña transformada
con abuso de fármacos sintomáticos, quienes recibieron fluoxetina y amitriptilina, o amitriptilina sola. El estudio no proporcionó
datos suficientes para el análisis de los resultados continuos.
Frecuencia de la cefalea y uso de fármacos sintomáticos/analgésicos
Sólo Polisca 1992 consideró estos resultados. El análisis de estos dos resultados se describe en el mismo párrafo porque Polisca
1992 presentó exactamente los mismos resultados para ambas medidas. Para ambas medidas de resultado y ambos puntos
temporales considerados, los resultados fueron estadísticamente significativos a favor de la fluoxetina (Comparación Nº 05 01 y
Nº 05 02). Después de ocho semanas, la DMP fue -3,30 (IC del 95%: -5,07 a -1,53); a las 12 semanas, la DMP fue -4,30 (IC del
95%: -5,25 a -3,35).
Índice de cefalea
Polisca 1992 empleó dos índices de cefalea diferentes: el Pain Total Index (Índice Total de Dolor) y el Migraine Index (Índice
de Migraña), ninguno de los cuales se definió en el estudio. Los pacientes fueron tratados durante 12 semanas. Para el Índice
Total de Dolor (Comparación Nº 05 03), la DME, al usar un modelo de efectos aleatorios, fue -4,88 (IC del 95%: -5,92 a -3,85)
a las ocho semanas y -3,74 (IC del 95%: -4,60 a -2,88) a las 12 semanas. Los resultados para el Índice de Migraña (Comparación
Nº 05 04) mostraron una DME más pequeña a las ocho semanas: -2,32 (IC del 95%: -2,98 a -1,66); a las 12 semanas, la DME
fue -7,08 (-8,48 a -5,67).
Krymchantowski 2002 calculó el Índice de Cefalea (Headache Index - HI) como la frecuencia (número total de días con cefalea
durante 30 días) por la intensidad (desde 0 = sin cefalea, hasta 4 = necesidad de reposo en cama). La diferencia entre la fluoxetina
más la amitriptilina y la amitriptilina sola no fue significativa (P = 0,27).
En el estudio de Polisca 1992 todos los pacientes completaron el estudio. En el ensayo de Krymchantowski 2002, el 30,0% (6)
de los pacientes que recibieron la combinación de ISRS y amitriptilina se retiraron del tratamiento, en comparación con el 31,6%
(6) de los pacientes tratados con amitriptilina sola (OR de Peto 0,93; IC del 95%: 0,24 a 3,56; Comparación Nº 06 01).
En el estudio de Krymchantowski 2002, el 10,0% (2) de los pacientes que recibieron el ISRS se retiraron del tratamiento debido
a los eventos adversos. Ninguno de los pacientes tratados con amitriptilina sola se retiró debido a eventos adversos (OR de Peto
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7,41; IC del 95%: 0,45 a 123,06; Comparación Nº 06 02). Las razones de los retiros se describen en la tabla "Características de
los estudios incluidos".
Krymchantowski 2002 informó que el evento adverso más frecuente en ambos grupos fue la sensación de boca seca (seis pacientes
tanto en el grupo de fluoxetina más amitriptilina como en el de amitriptilina sola; OR 0,89; IC del 95%: 0,25 a 3,16; Comparación
Nº 06 03). Otros eventos adversos frecuentes fueron el aumento de peso y la pirosis, cada uno experimentado por cuatro pacientes
en cada grupo.
Eventos adversos, considerados sin tener en cuenta los subgrupos de diagnóstico de cefalea
ISRS versus placebo
Seis ensayos (Adly 1992; Bendtsen 1996; Landy 1999; Steiner 1998) contribuyeron a este análisis, pero en C. d'Amato 1999a y
Polisca 1992 no hubo ningún retiro. Los ensayos incluyeron a 301 pacientes, de los cuales 156 recibieron un ISRS y 145, un
placebo. De los pacientes que recibieron un ISRS, el 17,3% (27) se retiró del tratamiento, comparado con el 15,9% (23) de los
que recibieron placebo. No hubo diferencias significativas entre los tratamientos (OR de Peto 1,32; IC del 95%: 0,66 a 2,64;
Comparación Nº 07 01).
Los mismos seis ensayos aportaron datos para este análisis. De los pacientes que recibieron un ISRS, el 3,8% (6) se retiró del
tratamiento debido a los eventos adversos, comparado con el 4,1% (6) de los que recibieron placebo. Nuevamente, no hubo
ninguna diferencia significativa entre los dos tratamientos (OR de Peto 1,02; IC del 95%: 0,31 a 3,34; Comparación Nº 07 02).
Las razones de los retiros se describen en la tabla "Características de los estudios incluidos".
Dos ensayos (Adly 1992; Bendtsen 1996) aportaron datos para este análisis. Los ensayos incluyeron a 112 pacientes, de los cuales
56 recibieron un ISRS y 56, un placebo. De los pacientes que recibieron un ISRS, el 30,4% (17) experimentó eventos adversos
leves, comparado con el 32,1% (18) de los que recibieron placebo. No hubo ninguna diferencia significativa entre los dos
tratamientos (OR 0,92; IC del 95%: 0,40 a 2,09; Comparación Nº 07 03).
Seis ensayos (Bank 1994; Bendtsen 1996; Boz 2003; Krymchantowski 2002; Langemark 1993; Walker 1997) aportaron datos
para este análisis. Estos ensayos incluyeron a 360 pacientes, de los cuales 179 recibieron un ISRS y 181, otro tratamiento activo.
De los pacientes que recibieron un ISRS, el 16,2% (29) se retiró del tratamiento, comparado con el 16,0% (29) de los pacientes
tratados con placebo. No hubo una diferencia significativa entre los dos tratamientos (OR de Peto 1,01; IC del 95%: 0,56 a 1,80;
Comparación Nº 08 01).
Los mismos seis ensayos aportaron datos para este análisis. De los pacientes que recibieron un ISRS, el 8,9% (16) se retiró debido
a efectos adversos relacionados con el fármaco, en comparación con el 9,9% (18) de los tratados con el otro tratamiento activo.
No hubo una diferencia significativa entre los dos tratamientos (OR de Peto 0,89; IC del 95%: 0,43 a 1,84; Comparación Nº 08
02). Las razones de los retiros se describen en la tabla "Características de los estudios incluidos".
Cuatro ensayos (Bank 1994; Bendtsen 1996; Krymchantowski 2002; Oguzhanoglu 1999) aportaron datos para este análisis. Estos
incluyeron a 230 pacientes, de los cuales 117 recibieron un ISRS y 113, otro tratamiento activo. De los pacientes que recibieron
un ISRS, el 34,2% (40) experimentó eventos adversos leves, en comparación con el 58,4% (66) de los que recibieron el tratamiento
alternativo. La estimación combinada favoreció significativamente al ISRS (OR 0,34; IC del 95%: 0,13 a 0,92; Comparación Nº
08 03). El NND fue 3 (IC del 95%: 1 a 8).
Análisis planificado de subgrupos
Dos ensayos (Manna 1994; Walker 1997) reclutaron pacientes con y sin depresión, pero no proporcionaron los datos por subgrupos.
Adly 1992 reclutó a 10 pacientes con un diagnóstico posible de depresión, entre los 18 individuos que completaron el ensayo.
Hubo una ausencia de datos para comparar los ensayos que incluyeron pacientes deprimidos versus aquellos en los que los
pacientes no estaban deprimidos.
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No se encontró ningún estudio que comparara dos ISRS diferentes entre sí y, debido al número pequeño de ISRS estudiados, no
fue posible realizar el análisis de subgrupos planificado para explorar las diferencias posibles entre los ISRS.
Prevención de la transformación en un síndrome de cefalea crónica
No se encontró ningún ensayo que se centrara en la posibilidad de que los ISRS prevengan la transformación de la migraña
episódica y la cefalea tensional en un síndrome de cefalea crónica.
DISCUSIÓN
Se identificaron 13 estudios que compararon los ISRS con placebo y con otros antidepresivos (amitriptilina, desipramina,
mianserina, sulpirida), pero ninguno que comparara los ISRS con fármacos que no sean antidepresivos, para prevenir la cefalea
(betabloqueantes, anticonvulsivantes, etc.) o con terapia física o conductual para la cefalea. Entre los resultados que pudieron
analizarse cuantitativamente, se halló que los ISRS no redujeron significativamente el índice de cefaleas en los pacientes con
migraña, cuando se los comparó con el placebo después de ocho semanas de tratamiento (tres ensayos; DME -0,14; IC del 95%:
-0,57 a 0,30). En los pacientes con cefalea tensional crónica, los resultados de la revisión muestran una ingesta significativamente
mayor de fármacos sintomáticos/analgésicos en los pacientes tratados con ISRS que en los tratados con antidepresivos tricíclicos,
equivalente a cinco dosis más por mes (IC del 95%: 1 a 9; dos estudios). Los antidepresivos tricíclicos también redujeron
significativamente la duración de la cefalea en 1,26 horas por día (IC del 95%: 0,06 a 2,45; dos estudios) y las puntuaciones de
los índices de cefalea con una significación marginal (dos estudios; DME 0,42; IC del 95%: 0,00 a 0,85).
Cuando los datos se consideraron en conjunto para todos los diagnósticos de cefalea, las tasas de retiro por cualquier motivo
fueron levemente menores con el placebo (15,9%) que con los ISRS (17,3%), pero la diferencia no fue estadísticamente significativa
(seis estudios; OR de Peto 1,32; IC del 95%: 0,66 a 2,64); por otra parte, no hubo diferencias en el número de retiros por eventos
adversos: 4,1% y 3,8% respectivamente (seis estudios; OR de Peto 1,02; IC del 95% 0,31 a 3,34). Cuando los ISRS se compararon
con los antidepresivos tricíclicos en cuanto a los eventos adversos leves, se halló que los primeros fueron en general más tolerados
que los tricíclicos, con tasas de incidencia respectivas de 34,2% y 58,4%, y un OR significativo de 0,34 (IC del 95%: 0,13 a 0,92).
Esta tolerabilidad no se reflejó en el número de retiros por cualquier motivo: 16,2% para los ISRS y 16,0% para los tricíclicos
(OR de Peto 1,01; IC del 95%: 0,56 a 1,80).
Otro metanálisis anterior (Tomkins 2001) examinó el tratamiento de la cefalea con antidepresivos. Los autores compararon tres
clases diferentes de fármacos: ISRS, antidepresivos tricíclicos y antagonistas de la serotonina. En el grupo de los ISRS incluyeron
siete ensayos (a partir de una muestra total de 37 ensayos). Solamente se incluyen cuatro ensayos en ambas revisiones sistemáticas.
En esta revisión no se incluyeron los otros tres ensayos porque el ISRS estudiado fue la femoxetina, un fármaco que ya fabrican
las compañías farmacéuticas y, por lo tanto, de ningún interés para los médicos. Los resultados globales son similares en las dos
revisiones: Tomkins 2001 halló que los tricíclicos y los bloqueadores de la serotonina fueron ambos beneficiosos, mientras que
los resultados para los ISRS fueron menos seguros.
A pesar de que la mayor parte de los estudios incluidos se publicaron en la última década, la mayoría tenía deficiencias
metodológicas o de descripción de la información (ver "Calidad metodológica de los estudios incluidos"). Ninguno de los ensayos
informó el cegamiento de la asignación del tratamiento y, a menudo, no se describió el método de cegamiento de los observadores.
Hubo muy poca consideración sobre el poder estadístico por parte de los autores, el análisis por intención de tratar (intention-to-treat
analysis) se omitió por completo, hubo una importante tendencia a realizar pruebas múltiples y, por último, a menudo existieron
ambigüedades en la presentación de los resultados de los análisis, que se centraron en las comparaciones dentro de los grupos.
Algunos lectores se pueden sorprender ante estos problemas metodológicos; los revisores no. Trabajos metodológicos previos
mostraron que estos problemas son frecuentes en los estudios sobre los ISRS y los antidepresivos relacionados (Hotopf 1997;
Hotopf 1999; Thornley 1998) y pueden encontrarse en forma más general en muchas especialidades médicas (Altman 1990).
Los estudios se clasificaron en dos formas crónicas amplias, ya sea de migraña o cefalea tensional (IHS 2004; Kaniecki 2003;
Snow 2002). Se presentaron problemas con la clasificación de dos estudios, debido a que no utilizaron los criterios de diagnóstico
de la International Headache Society (IHS 1988; IHS 2004). Ambos clasificaron a los pacientes como si presentaran un trastorno
de cefalea crónica diaria. Fue necesario excluir dos estudios aleatorios porque los datos de los pacientes con migraña y cefalea
tensional se proporcionaron juntos.
Se emplearon numerosos índices, escalas y subescalas en este número relativamente pequeño de ensayos. La relevancia clínica
de algunos de estos instrumentos de calificación es dudosa (Thornley 1998). Por ejemplo, nueve estudios evaluaron los índices
de cefalea mediante ocho escalas diferentes, que combinaron de modos diversos la frecuencia, la gravedad y la duración de la
cefalea; ninguna de estas escalas se había validado en estudios anteriores. Las únicas escalas que se habían evaluado formalmente
fueron aquellas que examinaron a los pacientes en cuanto a la depresión (p.ej. la Zung Depression Scale o la Montgomery and
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Asberg Depression Scale), un resultado secundario para el tratamiento de los trastornos por dolor crónico (Snow 2002). Además,
la hipótesis de trabajo de estos ensayos fue que el efecto de los ISRS no se debía a un efecto antidepresivo directo (Sindrup 2000).
Por lo tanto, los ISRS deberían compararse con fármacos profilácticos que no sean antidepresivos o con tratamientos preventivos
no farmacológicos, con el fin de evitar la confusión por los efectos del tratamiento antidepresivo. El uso de resultados múltiples
sin uno primario predefinido, sin prioridades entre los resultados especificadas con antelación y sin saber si los resultados tienen
la misma correlación puede aumentar el riesgo de selección de los datos y de distorsión de la información en el intento por
demostrar diferencias post hoc entre las intervenciones (Pocock 1997). Este problema se incrementa a causa del tamaño limitado
de la mayoría de los ensayos incluidos.
Seis estudios consideraron el uso de fármacos sintomáticos/analgésicos como un resultado de interés, pero sólo tres de ellos
proporcionaron datos numéricos. El uso de fármacos puede ser más difícil de interpretar que la frecuencia de la cefalea (medida
según informes personales diarios) porque se basa en una respuesta conductual por parte del paciente, quien toma medicación
para el alivio agudo ante la aparición de una cefalea, y ello introduce un nivel adicional de variabilidad. Por lo tanto, aunque el
uso de fármacos pueda ser una medida menos directa del efecto sobre las cefaleas que la frecuencia de los ataques, los revisores
lo consideran un resultado secundario atrayente, en particular debido a que el abuso de medicación aguda puede perpetuar o
aumentar el trastorno de cefalea crónica (Kaniecki 2003).
La cefalea afecta numerosos aspectos de la vida de un individuo, incluidas las funciones social y ocupacional. No se encontró
mención alguna acerca de los días de ausentismo en el trabajo o cualquier dato sobre la relación costo-efectividad. Sólo un estudio
analizó la calidad de vida mediante el SF-36. Todos estos resultados se consideran importantes (Hotopf 1997). Los días de
ausentismo en el trabajo son una medida específica, sólida, para evaluar la mejoría de la cefalea desde una perspectiva más
socioeconómica. Se han validados varias escalas de calidad de vida y están disponibles en la actualidad. Las mismas evalúan la
repercusión de la cefalea sobre las actividades de la vida diaria e incluyen muchos elementos relacionados con el bienestar general,
tales como el dolor y el estado de ánimo. Muchos índices de cefalea, usados en los ensayos sobre la misma, repiten alguna
subescala o ítems ya incluidos en las escalas de calidad de vida. Finalmente, la calidad de vida es una medida global que puede
conferir utilidad a las comparaciones entre los eventos adversos de los fármacos (Hotopf 1997).
Todos los ISRS producen efectos sobre la recaptación de noradrenalina y serotonina, y se los separa según su selectividad
demostrada in vitro (Smith 1998). Aunque los mecanismos de la eficacia de los antidepresivos para el alivio y la prevención del
dolor por cefalea son aún enigmáticos, (Ansari 2000), las diferencias en su selectividad podrían estar relacionadas con las
discrepancias en la eficacia. En este estadio, no fue posible explorar las diferencias de eficacia por subgrupos que estuvieran
relacionadas con los diferentes perfiles de selectividad debido al número pequeño de ISRS incluidos en estos ensayos; la fluoxetina
fue el compuesto más utilizado. Este aspecto puede tornarse más importante en la medida que se realicen ensayos con otros
agentes.
La cefalea es una afección crónica que ocurre con mucha frecuencia (Kaniecki 2003). Los pacientes pueden padecer muchos
ataques en un mes (al menos 15 días por mes) y los ataques pueden continuar durante un período prolongado (durante al menos
seis meses; verIHS 2004). La recomendación habitual es que se deberían prescribir antidepresivos por un mínimo de seis meses
(Paykel 1992). Esta recomendación se basa en la evidencia establecida en estudios de evaluación del tratamiento farmacológico
para los pacientes deprimidos y no para el tratamiento del dolor crónico (Guaiana 2004; Montgomery 1988). Sólo dos de los
ensayos incluidos tuvieron un seguimiento de 24 semanas, y la mayoría comparó los tratamientos durante un período de 8 a 12
semanas (n = 10). Los ensayos deberían realizarse durante seis meses, ya que la cefalea puede evolucionar lentamente, el beneficio
clínico puede requerir dos o más meses para evidenciarse y los pacientes pueden tolerar mejor los eventos adversos durante la
primera parte del tratamiento al percibir algún beneficio al tomar un fármaco.
CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

Existe una evidencia limitada acerca de la superioridad clínica de otros tratamientos activos sobre los ISRS para la prevención
de la migraña y la cefalea tensional a corto plazo (tres meses). Entre otros tratamientos, los antidepresivos tricíclicos, en particular
la amitriptilina, fueron los agentes más estudiados. Entre los ISRS, la fluoxetina fue el agente más evaluado. En la comparación
con el placebo, los ISRS no mostraron ninguna superioridad para los pacientes con migraña o cefalea tensional crónica. Al
compararlos con los otros tratamientos activos, específicamente con los antidepresivos tricíclicos, los ISRS no fueron superiores
para la migraña y fueron menos eficaces para la cefalea tensional crónica: en los pacientes con cefalea tensional crónica, los
antidepresivos tricíclicos redujeron la duración de la cefalea en 1,26 horas por día y la ingesta de fármacos sintomáticos para el
alivio del dolor en cinco comprimidos por mes, en comparación con los ISRS. Existe alguna evidencia de que los ISRS son mejor
tolerados que los otros tratamientos activos en lo que se refiere a los eventos adversos leves. Dicha tolerabilidad no tiene repercusión
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sobre el número total de abandonos. Los pacientes que toman antidepresivos tricíclicos para la cefalea presentan igual probabilidad
de seguir tomándolos que aquellos tratados con ISRS de seguir tomando los ISRS. Debería aún abordarse el tema del tratamiento
a largo plazo (> tres meses) con respecto a la eficacia y la tolerabilidad, ya que en condiciones reales los pacientes con cefalea
crónica reciben tratamiento durante más de 8 a 12 semanas.
Implicaciones para la investigación
La amitriptilina debería considerarse como el comparador de referencia, en términos de eficacia, en los ensayos clínicos sobre
los ISRS para los pacientes con trastornos por cefalea crónica. Los estudios futuros deberían adoptar un estándar más elevado en
cuanto al diseño y descripción de la información. Muchos de los ensayos considerados en esta revisión tuvieron una muestra de
tamaño limitado (mediana de 50 pacientes asignados al azar, con una tasa promedio de abandonos del 20%), lo cual determina
que los hallazgos sean inciertos para muchas medidas de resultado. La duración del seguimiento generalmente fue muy corta
(duración promedio de 12 semanas; recomendada de 24 semanas), y los resultados clínicos medidos (escalas o índices) a menudo
carecieron de una justificación bien establecida y no se especificaron con antelación. La adecuación de los análisis estadísticos
fue con frecuencia un tema de preocupación, en particular debido a las múltiples comparaciones entre los tratamientos, la repetición
de las medidas con el transcurso del tiempo y los análisis dudosos de subgrupos. Los estudios futuros deberían emplear los criterios
de diagnóstico de la International Headache Society (IHS 2004) para clasificar el dolor de los pacientes en las formas crónicas,
ya sea de migraña o de cefalea tensional. Los pacientes deberían estudiarse en condiciones reales (Hotopf 1999). Se sugiere incluir
el uso de fármacos agudos para la cefalea como un resultado, junto con otros clínicamente relevantes, como por p.ej. días de
ausentismo en el trabajo y calidad de vida. Los investigadores deberían especificar con antelación la estrategia de análisis cuando
se utilizan múltiples resultados, para evitar el riesgo de selección de los datos. Se debería desalentar firmemente la realización
de estudios con muy pocos individuos y con un seguimiento corto, bajo la advertencia de que el fracaso para mostrar alguna
diferencia entre dos fármacos no es una prueba de la equivalencia de su efecto; (Hotopf 1997; Jones 1996); también se debería
desalentar la realización de estudios que empleen índices no validados y que efectúen comparaciones múltiples en diferentes
puntos temporales, bajo la advertencia de que las pruebas con datos múltiples dan lugar con facilidad a resultados estadísticamente
significativos engañosos, que aparecen por azar (Thornley 1998).
AGRADECIMIENTOS
Los autores agradecen a Sarah Comparetti por las investigaciones bibliográficas; a Douglas McCrory, Frances Fairman y Becky
Gray del Grupo de Revisión Cochrane de Dolor, Apoyo y Curas Paliativas (Cochrane Pain, Palliative and Supportive Care Group)
por su útil ayuda durante todas las fases de preparación del protocolo y de la revisión; a David Moher por sus valiosos consejos
acerca de cuestiones metodológicas; y a Nancy Santesso por las sugerencias acerca de la sinopsis. Durante el desarrollo de esta
revisión, LPM recibió financiamiento del Monte of Lombardia Bank Foundation.
POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS
Ninguno conocido.
FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
• International Headache Society (for administrative costs associated with editorial review and peer review) TRANSNATIONAL
Recursos internos
• Cochrane Neurological Network TRANSNATIONAL
• Italian Cochrane Centre ITALY
• Fondazione Bancaria Monte di Lombardia ITALY
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Referencias de los estudios excluidos de esta revisión

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Oxford University Press, 2001:9-10.
Página 23
TABLAS
Characteristics of included studies

Study Adly 1992
Methods Single-centre, double-blind, randomised, parallel study: Fluoxetine vs Placebo.
Generation of allocation sequence: unclear.
Concealment of allocation: "prescription for Fluoxetine or Placebo to be filled by the
hospital pharmacy".
Active treatment: 8 weeks.
No control for symptomatic/analgesic medications use.
Participants Country: USA.
N=32 participants; Sex: 3 M, 15 F (sex not reported for drop-outs).
Mean age: Fluoxetine 34, Placebo 41.
Diagnosis: migraine according Ad hoc Committee on Classification of headache, 1962.
Exclusion criteria: less then one weekly severe disabling migraine headache,
concomitant medical conditions, overuse of alcohol and drugs.
Recruitment: volunteers were solicited through a local newspaper and paid to participate
(40$).
Interventions N=16 Fluoxetine to a maximum of 40mg/day
N=16 Placebo
Outcomes 1. Migraine Headache Score = severity (scale 1 to10) * duration * amount of medications
used to abort attacks
2. Zung Depression Rating Scale
Notes 14 drop-outs (44%):
Fluoxetine: 7 (4 did not keep appointments, 2 for lack of efficacy,1 for side effects);
Placebo: 7 (2 lack of efficacy, 4 changed their mind, 1 submitted an incomplete diary).
Analyses by protocol.
No information for financial support.
Allocation concealment B
Study Bank 1994
Methods Single-centre, double-blind, randomised, parallel study: Fluvoxamine vs Amitriptyline.
Concealment of allocation: unclear.
Drugs were given to patients in a closed envelope
.Active treatment: 12 weeks.
Participants Country: Hungary.
N=64; Sex: 17 M, 47 F.
Mean age: 34,5 (SD 7,4) Fluvoxamine, 33,5 (SD 8,3) Amitriptyline.
Diagnosis:migraine with and without aura (according to International Headache Society
Criteria).
Exclusion criteria: tension-type headache, headache due to any physical cause, severe
systemic illness and pregnancy.
Interventions N=32 Fluvoxamine 50mg/day.
N=32 Amitriptyline 25mg/day.
Outcomes 1. Headache Unit Index = number of attacks / number of days in visit period
2. Corrected Headache Unit Index = [severity of attacks ('1= mild pain' to '3=severe
pain, preventing any activity') * duration (hours)] / number of days in visit period
3. Headache Index = [number of attacks * severity] / number of days in visit period
Página 24

Fluvoxamine: 5 (2 reasons unknown, 3 for side effects: 1 drowsiness and 2
gastro-intestinal problems);
Amitriptyline: 10 (3 reasons unknown, 7 for side effects: all experienced severe
drowsiness).
No information about financial support.
Study Bendtsen 1996
Methods Single centre, double blind, randomised, threeway crossover study.
Citalopram vs Amitriptyline vs Placebo.
Generation of allocation sequence: done in blocks of 6 patients, method not stated.
Drugs identical in appearance.
Active treatment: total of 24 weeks (3 treatments period each of 8 week, with a 2 weeks
wash out period).
Participants Country: Denmark.
N=40; Sex: 15 M, 25 F.
Mean age 40 (range 18-60).
Diagnosis: CTTH according International Headache Society Criteria.
Exclusion criteria: previous participation in a clinical trial, migraine more than 1 day a
month, serious somatic or psychiatric disease including depression, intake of opiates
or benzodiazepines, overuse of analgesic drug (> 2 g aspirin a day), previous treatment
with antidepressant drugs.
Recruitment: outpatients from the Headache Clinic of Glostrup Hospital, Copenhagen.
Interventions Citalopram 20mg/day
Amitriptyline to a maximum of 75mg/day
Placebo
Outcomes 1. Headache Index (duration * severity)
2. Headache severity (scale '0 = free condition', '5 = moderate headache', '10 = worst
headache imaginable')
3. Headache duration (hours / 28 days)
4. Headache frequency (days / 28 days)
5. Symptomatic/analgesic drug consumption (doses / 28 days)
Amitriptyline: 1 for side effects (drowsiness) in Amitriptyline group;
Citalopram: 2 for lack of effect;
Placebo: 1 for pregnancy, 2 for lack of effect.
Financial support provided by Lundbeck Foundation.
Página 25

Study Boz 2003
Methods Single-centre, open label randomised parallel study: Amitriptyline vs Sertraline.
Generation of allocation sequence: computer generated (supplemental communication
by Authors).
Concealment of allocation: patients sequentially allocated depending on time of
presentation.
Control for symptomatic/analgesic medications use.
Participants Country: Turkey.
N= 90; Sex: 11 M, 79 F.
Mean age: 37.8 (SD 12.2) Sertraline, 40.4 (SD 11.4) Amitriptyline.
Diagnosis: CTTH according to International Headache Society Criteria.
Exclusion criteria: presence of major depression or depression symptoms,
antidepressants use in the previous year, score >15 Hamilton Depression Scale or >13
Beck Depression Inventory I-II Scale, severe concomitant neurological and medical
disorders, breast feeding and pregnancy.
Recruitment: first visit at the outpatient clinic.
Interventions N= 46 Amitriptyline to a maximum of 25 mg/day
N= 44 Sertraline 25 mg/day
Outcomes 1. Headache frequency (number of attacks/28 days)
2. Duration (hours/day)
3. Headache severity (scored on a 10-points visual analogue scale)
4. Headache index (headache frequency * average severity * duration/28 days)
5. Number of patients with more than a 50% reduction in the headache index
6. Symptomatic/analgesic drug consumption
Notes 22 patients met the criteria for co-existing migraine (8 in Sertraline and 14 in
Amitriptyline).
6 drop-outs (7%):
Amitriptyline: 3 (2 for side effects, 1 for worsening condition);
Sertraline: 3 (1 for side effects, 2 for worsening condition).
No financial support provided by drug companies.
Allocation concealment C
Study C. d'Amato 1999a
Methods Single-centre, double-blind randomised, parallel study: Fluoxetine vs Placebo.
Participants Country: Italy.
N=52; Sex: 19 M, 33 F.
Mean age: 36.8 (SD 12.4) Fluoxetine; 38.8 (SD 15.6) Placebo.
Diagnosis: migraine without aura (according to 1988 International Headache Society
Criteria, for at least 6 months).
Exclusion criteria: patient using medications for migraine prophylaxis, severe
concomitant neurological and medical disorders, breast feeding and pregnancy.
Recruitment: headache service outpatients.
Página 26

Interventions N= 32 Fluoxetine 20 mg/day
N=20 Placebo
Outcomes 1. Pain Total Index = pain severity ('1= mild pain' to '3= severe pain, preventing any
activity') * duration (number of hours of headache * month)
Notes No drop-outs.
Study Krymchantowski 2002
Methods Single-centre, double-blind randomised, parallel study: Amitriptyline vs Amitriptyline
plus Fluoxetine.
Participants Country: Brazil.
N=39; Sex: 13 M, 26 F.
Mean age: 36.4 (SD 2,5).
Diagnosis: transformed migraine with overusing symptomatic medications (according
criteria proposed by Silberstein et al.).
Exclusion criteria: patients using medications for migraine prophylaxis or chronic
treatment for other clinical and psychiatric conditions, women of childbearing potential
not using contraceptives.
Recruitment: no information provided.
Interventions N=19 Amitriptyline to a maximum of 40 mg/day
N= 20 Amitriptyline to a maximum of 40 mg/day plus Fluoxetine to a maximum of 40
mg/day
Outcomes 1. Headache Index = frequency (number of headache days/30 day) * severity ('0= no
headache' to '4 = bed rest')
Amitriptyline: 6 (4 for incomplete diary, 2 for worsening condition);
Amitriptyline plus Fluoxetine: 6 (3 for incomplete diary, 1 for worsening condition, 2 for
side effects).
No financial support provided by drug companies.
Study Landy 1999
Methods Single-centre,double-blind, randomised, parallel study: Sertraline vs Placebo.
Concealment of allocation: neither doctors, nurse or patients were able to foresee the
assignment (not specified how).
Página 27

Participants Country: USA.
N=27; Sex: 2 M, 25 F.
Mean age: 36 (DS 8,6).
Diagnosis: migraine with or without aura for 1 year or longer (according to International
Headache Society Criteria).
Exclusion criteria: severe systemic illness, pregnancy, lactation, treated for a concomitant
seizures or psychiatric disorder.
Recruitment: patients of the Wesley Headache Clinic.
Interventions N=13 Sertraline to a maximum of 100 mg/day.
N=14 Placebo.
Outcomes 1. Headache Index = severity ('1= mild pain' to '3= severe') * number of occurrences.
2. Impairment Index = impairment ('1=no impairment' to '3 = bed rest') * number of
occurrences.
Sertraline: 7 (6 did not complete the study, 1 for side effects: loss of appetite and
insomnia);
Placebo: 4 (2 did not return, 2 for side effects: anxiety, nausea, dizziness and sweating).
Study Langemark 1993
Methods Multi- centre, double-blind, randomized response-conditional crossover study: Paroxetine
vs Sulpiride.
Drugs identical in appearance (but the two groups received different numbers of tablets).
Active treatment: 16 weeks (8 weeks + 8 weeks, no in-between washout period if
patients crossed over).
Participants Country: Denmark.
N=50; Sex: 20 M, 30 F;
Mean age: 42 (range 20-70).
Diagnosis: Chronic tension-type headache (not defined) of at least 6 months duration
and no more than 14 headache-free days per months.
Exclusion criteria: patients suffering migraine more than one day for month, moderate
or severe cardiovascular disease or other chronic disease.
Recruitment: mailed questionnaire among patients from a private neurology clinic and
a neurological hospital department.
Interventions N=25 first treated with Paroxetine to a maximum of 30 mg/day
N=25 first treated with Sulpiride to a maximum of 100 mg/day
Outcomes 1. Severity Index (5 ordinal scale: a. 'no headache'; b. 'slight'; c. 'moderate'; d. 'very
troublesome'; e. 'worst possible')
2. Patient's global Evaluation drug performance (5 ordinal scale: a. 'worthless'; b. 'poor';
c. 'fair'; d. 'good'; e. 'excellent')
3. Observer's Global Evaluation drug performance (5 ordinal scale: a. 'worthless'; b.
'poor'; c. 'fair'; d. 'good'; e. 'excellent')
5. Side effects (4 ordinal scale: a. 'none'; b. 'slight'; c. 'moderate'; d. 'severe=discontinues
drug')
Página 28

Notes First 8 weeks: 10 drop-outs (20%):
paroxetine: 7 (4 for side effects, 1 for other reason);
sulpiride: 3 (2 for side effects, 1 for other reason).
13 patients crossed over to sulpiride after paroxetine for no response or intolerable
side effects, while 10 crossed over to paroxetine after sulpiride.
Study Manna 1994
Methods Single-centre, double-blind randomised parallel study: Fluvoxamine vs Mianserine.
Generation of allocation: assignment was stratified to ensure balanced distribution of
patients for sex, age, length of clinical history and age at the onset of headache, no
other information.
N = 40; Sex : 15 M, 25 F.
Mean age: 34-30 (SD 8.68) Fluvoxamine; 38.15 (SD 10.24) Mianserine.
Diagnosis: CTTH according to the International Headache Society Criteria, age between
20 and 52 years.
Exclusion criteria: post-traumatic headache, disease of facial or cranial structures, use
or exposure or withdrawal to any substance with effects on headache symptoms.
Recruitment: outpatient, no other information provided.
Interventions N = 20 Fluvoxamine to a maximum of 100 mg/day
N = 20 Mianserine to a maximum of 60 mg/day
Outcomes 1. Headache frequency (days with headache/28 days)
2. Pain severity (4 points scale: '0= no headache' to '4 = bed rest')
4. Depression: Zung Self-Rating Depression Scale
5. Depression: Hamilton Depression Rating Scale
Notes 50 patients admitted to the study, 10 excluded before randomisation.
It is not clearly stated if there were no withdrawals after randomisation.
Study Oguzhanoglu 1999
Methods Single-centre, open-label randomised, parallel study: Fluoxetine vs Amitriptyline.
Active treatment: unclear.
Página 29

Participants Country: Turkey.
N=52; Sex: 6 M, 41 F (sex not reported for drop-outs).
Mean age: 31 migraine, 38.5 CTTH, 31.5 ETTH.
Diagnosis: Migraine (n=17), CTTH (n=14) and ETTH (n=21), all defined according to
International Headache Society Criteria.
Exclusion criteria: antidepressants use in the previous year, score >17 Hamilton
Depression Scale.
Recruitment: from November 1996 to September 1997, no other informations.
Interventions N=22 Amitriptyline to a maximum of 50 mg/day
N=25 Fluoxetine 20 mg/day
Outcomes 1. Headache frequency (number ofdays with headache / 30 days)
2. Pain intensity (not defined)
3. Headache duration (not defined)
Notes 5 drop-outs (10%) for side effects:
Migraine: 2;
CTTH: 1;
ETTH: 2.
Study Polisca 1992
Methods Single-centre, double-blind randomised, parallel study: Fluoxetine vs Placebo.
Concealment of allocation: neither doctors or patients were able to foresee the
assignment (not specified how).
N=60; Sex:22 M, 38 F.
Mean age: 43.5 (SD 2.1) Fluoxetine; 39 (SD 0.8) Placebo.
Diagnosis: transformed migraine (chronic daily migraine headache, according Manzoni
and Nappi, with a 6-years or longer history).
Exclusion criteria: unclear.
Recruitment: no information provided.
Interventions N=30 Fluoxetine 20 mg/day
N=30 Placebo
Outcomes 1. Pain Total Index (not defined)
2. Migraine Index (not defined)
3. Frequency (number of headache days/30 days)
Notes Article in Italian. The report omits important methodological details.
All patients completed the study.
Página 30

Study Steiner 1998
Methods Multi-centre, double-blind randomised, parallel study (Phase II study): S-Fluoxetine vs
Placebo.
Participants Country: United Kingdom;
N=53; Sex: 13 M, 40 F;
Mean age: 37.5 S-Fluoxetine, 39 Placebo.
Diagnosis: migraine (according 1988 International Headache Society Criteria) with a
1-year or longer history and 6-18 attacks reported in the previous 3 months.
Exclusion criteria: patient using medications for migraine prophylaxis or chronic treatment
for depression, breast feeding and pregnancy, drug or alcohol abuse, participation in
previous trials.
Recruitment: patients stratified at each centre according to historical attack frequency.
Interventions N=27 S-Fluoxetine 40 mg/day
N=26 Placebo
Outcomes Primary efficacy measures:
1. Headache frequency (attacks/28 days)
Secondary efficacy measures
2. Migraine days/28 days
3. Attack severity (rating scale from '1= mild attack' to '3=severe')
4. Symptomatic/analgesic drug consumption (dose/attack)
5. Patient's Global Impression of Disease Severity (0-100-mm Visual Analogue Scale)
Notes 65 patients recruited, 53 randomised.
20 (38%) drop-outs:
3 for nonadherence to treatment;
S-Fluoxetine: 9 (4 for side effects; 1 for inadequate response, 4 reason not specified);
Placebo: 8 (4 for side effect, 1 for inadequate response, 3 reason not specified).
Financial support provided by Sepracor Inc. (Marlborough, MA, USA).
Study Walker 1997
Methods Single-centre, single-blind, randomised parallel study: fluoxetine vs desimipramine.
Physicians blinded to treatment.
Participants Country: United Kingdom.
N = 37; Sex: 7 M, 30 F.
Mean age: 35.
Diagnosis: CTTH according Headache International Society Criteria.
Exclusion criteria: already treated with an antidepressant or other psychotropic
medication.
Interventions N=18 Fluoxetine to a maximum of 40mg/day
N=19 Desimipramine to a maximum 150mg/day
Página 31

Outcomes 1. Headache severity (10 points scale: '0 = no pain' to '10 = max. pain')
3. Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS)
4. Montgomery and Asberg Depression Rating Scale (MADRS)
5. SF-36 (Medical Outcomes Study Health Survey Short Form)
Fluoxetine: 6 (1 for headache resolution, 1 for lack of effect, 4 for side effects);
Desimipramine: 6 (all for side effects).
Depression: 8 patients (22%) were depressed with the MADRS (score > 20); 12 (32%)
were depressed with the HADS (score not provided).
Anxiety: 22 (59 %) were anxious with the HADS (score> 8).
Characteristics of excluded studies

Study Reason for exclusion
Andersson 1981 SSRI femoxetine no longer produced by drug company
Ansari 2000 Review
Becker 1999 Review
Bittman 1992 Not randomised
Black 1995 Case report
Bonazzi 1991 Not randomised
Bussone 1991 Data presented aggregating patients with migraine and with chronic tension-type headache
C. d'Amato 1998 Not randomised
C. d'Amato 1999b Not randomised
C.d'Amato 2000 Not randomised
D'Amico 1998 Review
Delle Chiaie 1994 Review
Diamond 1989 Not randomised
Foster 1994 Not randomised
Hays 1997 Case report
Iannacchero 1999 Not randomised
Joffe 1997 Case report
Jung 1997 Review
Kangasniemi 1983 SSRI femoxetine no longer produced by drug company
Karageorgiou 1996 Not randomised
Kathpal 1998 Not randomised
Lampl 1995 Not randomised
Página 32
Characteristics of excluded studies

Massiou 2000 Review
Orholm 1986 SSRI femoxetine no longer produced by drug company
Ramadan 1997 Review
Redillas 2000 Review
Sandrini 1991 Not randomised
Saper 1994 Data presented aggregating patients with migraine and with chronic daily headache
Sjaastad 1983 SSRI femoxetine no longer produced by drug company
Smith 1998 Review
Sosin 1993 Case report
Zeeberg 1981 SSRI femoxetine no longer produced by drug company
TAB LAS ADICIONALES
Table 01 Assessment of methodological quality: Jadad scale

Study Randomisation Double-blinding Dropouts/withdrawals Sum score
Adly 1991 1 1 1 3
Bank 1994 1 1 1 3
Bendsten 1996 1 2 1 4
Boz 2003 2 0 1 3
C. d'Amato 1999 1 2 1 4
Krymchantowski 2002 1 2 1 4
Landy 1999 1 2 1 4
Langemark 1993 1 2 1 4
Manna 1994 1 1 0 2
Oguzanoglu 1999 1 0 1 2
Polisca 1992 1 0 1 2
Steiner 1998 1 2 1 4
Walker 1997 1 0 1 2
CARÁTULA
Titulo Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para la

prevención de la migraña y la cefalea tensional
Autor(es) Moja PL, Cusi C, Sterzi RR, Canepari C
Contribución de los autores CuC, RS y CaC concibieron el estudio, publicaron el protocolo y fueron
responsables del diseño inicial. CaC fue responsable de la búsqueda manual.
Página 33
PLM, CuC y SR fueron responsables del proceso de revisión sistemática en

curso y de la interpretación. CuC y PLM dirigieron el proyecto. PLM realizó el
análisis estadístico. Al final del proceso se acordó que PLM debería ser el
investigador principal y el primer autor. Todos los autores colaboraron en la
redacción de la revisión.
Número de protocolo publicado 2001/1

inicialmente
Número de revisión publicada La información no está disponible

inicialmente
Fecha de la modificación más

La información no está disponible
reciente"
"Fecha de la modificación
04 marzo 2005
SIGNIFICATIVA más reciente
Cambios más recientes El autor no facilitó la información
Fecha de búsqueda de nuevos

El autor no facilitó la información
estudios no localizados
Fecha de localización de nuevos

estudios aún no El autor no facilitó la información
incluidos/excluidos
Fecha de localización de nuevos

El autor no facilitó la información
estudios incluidos/excluidos
Fecha de modificación de la
sección conclusiones de los El autor no facilitó la información
autores
Dirección de contacto Dr Lorenzo Moja MD, MSc

Centro Cochrane Italiano
Istituto Mario Negri
Via Eritrea, 62
Milano
20157
ITALY
Télefono: +39 02 39014
E-mail: moja@marionegri.it
Facsimile: +39 02 3559048
Número de la Cochrane Library CD002919-ES
Grupo editorial Cochrane Pain, Palliative and Supportive Care Group
Código del grupo editorial HM-SYMPT
Página 34
RESUMEN DEL METANÁLISIS
01 Migraña - ISRS versus placebo

Resultado Nº de Nº de Método estadístico Tamaño del efecto
estudios participantes
01 Índice de cefaleas Diferencia de medias Subtotales
estandarizada (efectos únicamente
aleatorios) IC del 95%
02 Mejoría del estado de ánimo Diferencia de medias Totales no
(puntuación de la Zung ponderada (efectos seleccionados
Depression Rating Scale después aleatorios) IC del 95%
del tratamiento)
03 Retiros - cualquier motivo 4 161 Odds-ratio de Peto IC del 1.49 [0.70, 3.16]
95%
04 Retiros debidos a eventos 4 161 Odds-ratio de Peto IC del 1.25 [0.36, 4.35]
adversos 95%
05 Número de pacientes con 2 84 Odds-ratio (efectos 1.46 [0.47, 4.52]
eventos adversos leves aleatorios) IC del 95%
02 Migraña - ISRS versus otro fármaco activo

01 Frecuencia de la cefalea Diferencia de medias Totales no
(número de episodios de cefalea) ponderada (efectos seleccionados
02 Índice de cefaleas Diferencia de medias Totales no
estandarizada (efectos seleccionados
03 Retiros - cualquier motivo Odds-ratio de Peto IC del Totales no
95% seleccionados
04 Retiros debidos a eventos Odds-ratio de Peto IC del Totales no
adversos 95% seleccionados
05 Número de pacientes con Odds-ratio (efectos Totales no
eventos adversos leves aleatorios) IC del 95% seleccionados
03 Cefalea tensional crónica - ISRS versus placebo

(número de días con cefalea) ponderada (efectos seleccionados
02 Índice de cefaleas Diferencia de medias Totales no
03 Gravedad de la cefalea Diferencia de medias Totales no
ponderada (efectos seleccionados
Página 35
03 Cefalea tensional crónica - ISRS versus placebo

04 Duración de la cefalea Diferencia de medias Totales no
(horas/día) ponderada (efectos seleccionados
05 Uso de fármacos sintomáticos Diferencia de medias Totales no
/ analgésicos (dosis/4 semanas) ponderada (efectos seleccionados
95% seleccionados
04 Cefalea tensional crónica - ISRS versus otro fármaco activo

01 Frecuencia de la cefalea Diferencia de medias Subtotales
(número de días con cefalea) ponderada (efectos únicamente
02 Índice de cefaleas Diferencia de medias Subtotales
estandarizada (efectos únicamente
03 Índice de Cefaleas - pacientes Odds-ratio (efectos Totales no
con mejoría del 50% o más aleatorios) IC del 95% seleccionados
04 Gravedad de la cefalea Diferencia de medias Subtotales
ponderada (efectos únicamente
05 Duración de la cefalea Diferencia de medias Subtotales
(horas/día) ponderada (efectos únicamente
06 Uso de fármacos sintomáticos Diferencia de medias Subtotales
/ analgésicos (dosis/4 semanas) ponderada (efectos únicamente
07 Evaluación Global del Paciente Diferencia de medias Totales no
95%
adversos 95%
Página 36
05 Cefalea diaria crónica - ISRS versus placebo

(número de días con cefalea) ponderada (efectos seleccionados
02 Uso de fármacos sintomáticos Diferencia de medias Totales no
/ analgésicos (dosis/4 semanas) ponderada (efectos seleccionados
03 Índice de cefaleas - Índice de Diferencia de medias Totales no
dolor total de Polisca estandarizada (efectos seleccionados
04 Índice de cefaleas - Índice de Diferencia de medias Totales no
migraña de Polisca estandarizada (efectos seleccionados
06 Cefalea crónica diaria - ISRS versus otro fármaco activo

95% seleccionados
07 Eventos adversos - ISRS versus placebo

95%
adversos 95%
08 Eventos adversos - ISRS versus otro fármaco activo

95%
adversos 95%
Página 37
GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS
Fig. 01 Migraña - ISRS versus placebo

01.01 Índice de cefaleas
01.02 Mejoría del estado de ánimo (puntuación de la Zung Depression Rating Scale después del tratamiento)
01.03 Retiros - cualquier motivo
Página 38
01.04 Retiros debidos a eventos adversos
01.05 Número de pacientes con eventos adversos leves
Fig. 02 Migraña - ISRS versus otro fármaco activo

02.01 Frecuencia de la cefalea (número de episodios de cefalea)
Página 39
Página 40
Fig. 03 Cefalea tensional crónica - ISRS versus placebo

03.01 Frecuencia de la cefalea (número de días con cefalea)
03.03 Gravedad de la cefalea
03.04 Duración de la cefalea (horas/día)
Página 41
03.05 Uso de fármacos sintomáticos / analgésicos (dosis/4 semanas)
Página 42
Fig. 04 Cefalea tensional crónica - ISRS versus otro fármaco activo

04.03 Índice de Cefaleas - pacientes con mejoría del 50% o más
Página 43
04.04 Gravedad de la cefalea
04.05 Duración de la cefalea (horas/día)
Página 44
04.07 Evaluación Global del Paciente
Página 45
Fig. 05 Cefalea diaria crónica - ISRS versus placebo

Página 46
05.03 Índice de cefaleas - Índice de dolor total de Polisca
05.04 Índice de cefaleas - Índice de migraña de Polisca
Página 47
Fig. 06 Cefalea crónica diaria - ISRS versus otro fármaco activo

Página 48
Fig. 07 Eventos adversos - ISRS versus placebo

Página 49
Fig. 08 Eventos adversos - ISRS versus otro fármaco activo

Página 50

Inhibidores Selectivos de La Recaptación de Serotonina (ISRS) para La Prevención de La Migraña y La Cefalea Tensional

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Inhibidores Selectivos de La Recaptación de Serotonina (ISRS) para La Prevención de La Migraña y La Cefalea Tensional

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Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para

la prevención de la migraña y la cefalea tensional

Moja PL, Cusi C, Sterzi RR, Canepari C

Si desea suscribirse a "La Biblioteca Cochrane Plus", contacte con:

Moja PL, Cusi C, Sterzi RR, Canepari C

Esta revisión debería citarse como:

Conclusiones de los autores

Los objetivos de esta revisión son determinar si:

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN

(2) Días de ausentismo en el trabajo;

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Eventos adversos leves

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES

Implicaciones para la práctica

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Referencias de los estudios excluidos de esta revisión

Hays 1997 Smith 1998

Redillas 2000 Clarke 1996

Sandrini 1991 Cook 1979

Edmeads 1993 Paykel 1992

IHS 1988 Sindrup 2000

Characteristics of included studies

Characteristics of included studies

Characteristics of included studies

Characteristics of included studies

Characteristics of included studies

Characteristics of included studies

Characteristics of included studies

Characteristics of included studies

Characteristics of included studies

Characteristics of excluded studies

Characteristics of excluded studies

TAB LAS ADICIONALES

Table 01 Assessment of methodological quality: Jadad scale

Titulo Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para la

Autor(es) Moja PL, Cusi C, Sterzi RR, Canepari C

PLM, CuC y SR fueron responsables del proceso de revisión sistemática en

Número de protocolo publicado 2001/1

Número de revisión publicada La información no está disponible

Fecha de la modificación más

Cambios más recientes El autor no facilitó la información

Fecha de búsqueda de nuevos

Fecha de localización de nuevos

Fecha de localización de nuevos

Dirección de contacto Dr Lorenzo Moja MD, MSc

Número de la Cochrane Library CD002919-ES

Grupo editorial Cochrane Pain, Palliative and Supportive Care Group

Código del grupo editorial HM-SYMPT

RESUMEN DEL METANÁLISIS

01 Migraña - ISRS versus placebo

02 Migraña - ISRS versus otro fármaco activo

03 Cefalea tensional crónica - ISRS versus placebo

03 Cefalea tensional crónica - ISRS versus placebo

04 Cefalea tensional crónica - ISRS versus otro fármaco activo

05 Cefalea diaria crónica - ISRS versus placebo

06 Cefalea crónica diaria - ISRS versus otro fármaco activo

07 Eventos adversos - ISRS versus placebo

08 Eventos adversos - ISRS versus otro fármaco activo

GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS

Fig. 01 Migraña - ISRS versus placebo

01.03 Retiros - cualquier motivo

01.04 Retiros debidos a eventos adversos