TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2 (DM2): HIPOGLICEMIANTES ORALES

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Dictada por Dra. Mnica Pea V. Adulto mayor Transcrita por Alejandro Joyas D. Martes 11.08.09 I. EPIDEMIOLOGA La epidemia de la diabetes y su impacto social (OMS, 2004). Clnica del Adulto y

Entre el ao 2002 y 2030 se estima un incremento de 171 a 366 millones de personas con DM, lo cual es un costo social dramtico. Hay un 150% de aumento en pases en desarrollo Morbilidad: una pierna amputada cada 30 segundos en alguna parte del mundo Mortalidad: 1 persona cada 10 segundos, la mayora por enfermedad cardiovascular (ECV). 66% son menores de 45 aos (inaudito, porque antes se deca que la DM era solo de los viejos)

Prevalencia de la DM2 (ADA, 2006) aumenta segn edad: > 60 40 a 20 a < 20 aos 59 aos 39 aos aos 21% 10% 2% 1,82% 1 de cada 523 personas menores de 20 aos

Proyeccin Amrica Latina 2025:

40 millones de personas tendrn DM y 28 millones tendrn complicaciones, siendo la mayora cardiovasculares. Esto genera un costo en salud enorme que es directamente proporcional al numero de complicaciones (el principal gasto lo genera esto, no los controles en APS). Por ende, los tratamientos deben ser personalizados y encaminados a mantener euglicemia para evitar las complicaciones agudas y crnicas, educando al paciente.

II. CRITERIOS DIAGNOSTICOS DIABETES 1. CRITERIOS GLUCOSA PLASMTICA AYUNO

Diabetes

> 126 mg/dl

Alteracin glucosa en ayuno 100 - 125 mg/dl (hiperglicemia en ayunas o prediabetes de ayuno)

2. CRITERIOS GLUCOSA POST PRANDIAL A LAS 2 HRS.

Diabetes

> 200 mg/dl

Alteracin tolerancia a la glucosa 140 - 199 mg/dl (intolerante a la glucosa o prediabetes)

III. CLASIFICACIN DM 1. Diabetes Mellitus Tipo 1 a. Mediada Inmunolgicamente (la mayora) b. Ideoptica (dao clula beta, dficit absoluto Insulina) 2. Diabetes Mellitus Tipo 2 a. Resistencia a Insulina b. Deficiencia Relativa o Absoluta de Insulina c. Defecto Secretorio de Insulina + RI

3. Otros Tipos Especficos(autoinmune latente en el adulto (LADA), de comienzo tardo, etc) 4. Diabetes Gestacional IV. FISIOPATOLOGA DM2:

Existen 2 defectos metablicos fundamentales : resistencia a la insulina y disfuncin de la clula beta. En cada una de ellas hay un factor ambiental y gentico involucrado. En la insulinoresistencia (IR) no todo es culpa del ambiente sino tambin gentico y, sabiendo que los antecedentes genticos pueden llevarlo a DM2, nadie sabe cuando va a empezar a fallar la clula beta

V. OBJETIVOS TERAPUTICOS DM2: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Mantener al paciente asintomtico Lograr una calidad de vida aceptable Mantener un nivel de glicemia casi normal (lo mximo posible) Prevenir y/o retardar complicaciones crnicas Tratamiento de patologa asociada (DM2=enfermedad eminentemente vascular) Reducir la mortalidad

VI. METAS TERAPETICAS (ADA):

Glicemia preprandial (ayunas) 80-120 mg/dl Glicemia postprandial (2 hrs) <140 mg/dl Glicemia al acostarse 100-140 mg/dl Hemoglobina glicosilada (Hb A1c) < 7 % (en Chile)

2/3 de los pacientes con DM en el mundo no logran estas metas y no se compensan. VII. TRATAMIENTO 1) PREVENTIVO 2) NO FARMACOLGICO o EDUCACIN o DIETA o ACTIVIDAD FSICA 3) FARMACOLGICO

TRATAMIENTO NO FARMACOLGICO a) EDUCACIN:

Fundamental. Debe ser CONTINUA y detallada (cuantas gotas de aceite le hecha? etc). En la prctica, vemos que muchos pacientes cometen errores en su tratamiento. Objetivos: Informar, convencer al paciente, motivarlo, fortalecer actividad educativa.

b) DIETA:

Debe ser personalizada, flexible (adaptarse a las condiciones de vida) y fraccionada. No basta un simple papel, sino planificar las actividades segn los horarios del paciente (pactarlo). Objetivos: obtener un estado nutricional normal (normopeso), mantener una normoglicemia y normolipemia, lograr una buena calidad de vida. Elaboracin de la dieta (% caloras totales)

o Hidratos Carbono * : 60 % o Protenas : 15 % 2

o Grasas

: 25 % (que la mayora no sean saturadas)

* Lo ideal es que la mayora sean hidratos de carbono (HdC) complejos, no HdC simples pues estos ltimos son en base a glucosa fcil de absorber, causando una gran hiperglicemia de rebote en el diabtico y una gran descarga de insulina en los no diabticos. CALORAS / KG DE PESO ACEPTABLE SEGN ACTIVIDAD FSICA: ACTIVIDAD FSICA Estado Nutricional Obeso Normal Enflaquecido Liviana 20 - 25 30 35 Moderada 30 35 40 Intensa 35 40 45 - 50

Estos clculos los debiera manejar el mdico porque a veces no hay nutricionista o no est disponible.

c) EJERCICIO: muy importante!!, porque con ello obtenemos:

o Disminucin Grasa Corporal Resistencia Insulina, Hiperglicemia, Dislipidemia, HTA o Disminucin Glucosa Complicaciones Riesgo Cardiovascular
Decirle al pcte que haga ejercicio no basta. Hay que explicarle el CMO. El ejercicio debe tener cierta intensidad, frecuencia, duracin y elasticidad. Lo ideal son 3 hr. de ejercicio aerbico a la semana (puede fraccionarse). Para lograr cambios no basta decir camine, pues la mayora lo hace lento. Se recomienda la secuencia caminar 1 minuto lento 1 minuto muy rpido y 1 minuto lento. Hay que tener consideraciones: a un obeso mrbido le puede dar un infarto (Dra los deriva al kinesilogo).

TRATAMIENTO FARMACOLGICO
CONSIDERACIONES PARA SELECCIONAR UN FRMACO: 1. Caractersticas del frmaco 2. Caractersticas clnicas del paciente 3. Exmenes de laboratorio

A. Hipoglicemiantes Orales
1. Sulfonilureas: las ms baratas y usadas en el mundo. 2. Biguanidas: la mas aceptada es la metformina (desde fines de los 80) 3. Inhibidores de Alfa-Glucosidasa: inhiben absorcin de HdC. 4. Tiazolinedionas: relativamente nuevos (hace 6-7aos) 5. Metiglinidas: recientes No disponibles en servicios de salud

B. Insulinas de accin rpida, intermedia, lenta y nuevas insulinas (con modificacin de aminocidos) (se ver en prxima clase)

1) SULFONILUREAS

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Dosificacion: (en orden de potencia)

o Clorpropamida o Tolbutamida o GLIBENCLAMIDA

125 - 500 mg/da (ms potente) 0,25 - 2 g/da (potencia intermedia) 2,5 - 15 mg/da (el ms usado, en normas AUGE-GES) Dosis mxima glibenclamida: 20 mg al da (4 tabletas)

o Glipizida* o Glicazida* o Glimepirida*

2,5 80 2

- 10 mg/da - 160 mg/da 4 mg/da

* Estos 3 ltimos son mas modernos y caros, con potencia parecida a la glibencamida. Pueden usarse 1-2 veces en el da en vez de las 4 veces/dia que requieren tolbutamida y glibenclamida Ventajas o Hipoglicemiante efectivo

o Disminuye HbA 1c en 1,5 - 2% (disminuirla en 1% ya es un logro) o Aumenta secrecin insulina (estruja a la clula beta). o Puede combinarse con otros hipoglicemiantes orales (HO) e insulina
o Bajo costo Desventajas

o Hipoglicemia: el mayor riesgo era con clorpropamida, por lo cual ya se ha dejado de usar. o Cuidado en nefrpatas y ancianos porque el efecto hipoglicmico es mayor y ms o Aumento de peso (como casi todos los HO) o Poco efecto sobre lpidos (solo actan en receptores de la clula beta) o Pierde eficacia con el tiempo, pues aparece una cierta refractariedad o tolerancia.
Reacciones adversas Hipoglicemia Alteraciones gastrointestinales (son pocas; generalmente son bien tolerados) Rush facial por alteracin con alcohol (rush, dermatitis, etc.). Raro Ictericia colestsica (reaccin idiosincrtica). Raro Hematolgicas (reaccin idiosincrtica): agranulocitosis, trombocitopenia, anemia hemoltica. Raro Contraindicaciones: Insuficiencia Renal Insuficiencia Heptica Alergias Embarazo y lactancia. prolongado.

2) BIGUANIDAS:

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------METFORMINA. Dosis: 500 - 2000 mg/da. Mxima dosis: 2000 mg/da. (segn clases 2007) Ventajas 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Efectivo hipoglicemiante (un poco menos que glibencamida) Disminuye HbA 1c 1.5 - 2% (Dra. cree que es un % menor) Disminuye Triglicridos y LDL Disminuye produccin heptica de glucosa (principal efecto sobre la resistencia a insulina) Aumenta sensibilidad muscular a insulina (aunque no tanto) Disminuye peso Disminuye las complicaciones macrovasculares (segn el gran estudio UKPDS)

Desventajas 1. Sntomas gastrointestinales (GI): 20% o Diarrea = molestia GI ms importante (pregunta de prueba).

o En estos casos se recomienda modificar la dosificacin.

2. Lactoacidosis (muy rara): cerca de 1/100.000 casos al ao. Hay mas riesgo si paciente esta deshidratado, en sepsis, alcohlico, falla renal, hipoxemia crnica (ver contraindicaciones). 3. Hipoglicemia: muy rara, pues la metformina disminuye la IR (principalmente a nivel heptico) e incluso hay pacientes hipoglicemicos con IR en donde se logra euglicemia. Es un verdadero regulador de la insulina por lo que se usa tambin en sndrome metablico, sndrome de ovario poliqustico (SOP), dislipidemias asociadas a IR, etc. Contraindicaciones:

o Insuficiencia renal y heptica: no usar si creatininemia >1,4 mg/dl

o o Estados hipoxmicos Lactancia

el embarazo ya NO es contraindicacin (no quitrselo a una mujer con SOP que logr embarazarse)

3) INHIBIDORES ALFA-GLUCOSIDASA segn Dra no son tiles.

ACARBOSA (Glucobay). Dosis 25 - 300 mg/da.

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Caractersticas o Poco efecto hipoglicemiante o Baja HbA 1c en un 0,7% o Snt. Gastrointestinales >30% (flatulencias, meteorismos, diarrea) frmaco poco social Contraindicaciones o Embarazo (pero no es tan deletreo porque acta a nivel local intestinal) o Lactancia o Trastornos crnicos de digestin (ej: colon irritable) y de absorcin

4) TIAZOLIDINEDIONAS (glitazonas) $ 25.000 aprox.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Insulinosensibilizadores que interactan con PPAR-gama modulando la expresin gnica Rosiglitazona: dosis 2-8 mg/da Pioglitazona: dosis 15-45 mg/da Ventajas

o o o o o o

Disminuye resistencia Insulina (a nivel perifrico en adipocitos y msculos) Mejora funcin clula beta (se ha visto que la carga de grnulos de insulina tras 6 meses) No causa hipoglicemia Mejora perfil lipdico (especialmente la pioglitazona pues acta ms sobre los lipidos) Previene progresin intolerancia a la glucosa Disminuye mortalidad cardiovascular

Desventajas (mecanismos no claros, quizs por la actividad gnica)

o Edema (usado con insulina se ha visto incluso edema pulmonar agudo) o Aumento de peso (al menos 5 kg en un ao)
o Anemia

o Infecciones respiratorias altas.

En un tiempo se dejaron de usar por estas RAMs (la troglitazona causaba fallas hepticas fulminantes), pero actualmente se han creado glitazonas modificadas (rosiglitazona se uni a metformina) ms seguras segn sus creadores (aunque Dra desconfa). Su mayor utilidad seria cuando paciente tiene mucha IR siendo insuficiente la metformina. Contraindicaciones o Embarazo o Lactancia o Insuficiencia Heptica (raro con estas nuevas glitazonas) o Anemia (muchas veces es normoctica y normocrmica) o Insuficiencia cardiaca

5) METIGLINIDAS $ 15.000 aprox.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Actan sobre un receptor de la clula beta distinto a las sulfonilureas Ventajas o Absorcin rpida (inducen rpidamente la liberacin de insulina)* o Deben administrase antes de las comidas o Controlan hiperglicemia e hipertrigliceridemia postprandial o Pueden ser usadas en insuficiencia renal y heptica * Anda muy bien en pacientes que al principio son diabticos postprandiales Desventajas

o Necesidad de mltiples dosis (es como usar insulina ultrarpida) o Potencia hipoglicemiante baja (porque acta por poco tiempo) o Discreta accin sobre la glicemia de ayuno
o Contraindicada en embarazo y lactancia

ALGORITMO DE TRATAMIENTO
Lo primero son siempre las medidas no farmacolgicas. Cuando aun no tenemos el sndrome diabtico, hay que darle un tiempo de unas 4-6 semanas. Sin embargo, si tenemos claro que el paciente no seguir esto (ej: limitacin intelectual), empezar directamente con los frmacos. Existe monoterapia con todos los frmacos que hemos visto, incluso con insulina. En un paciente delgado, puedo partir con glibenclamida (porque no tendra tanta IR sino mas bien falla de la clula beta). En una persona mas gorda, puedo partir con metformina.

Al ver la Hb A1c tras 3 controles, yo puedo decidir por combinar esos frmacos entre ellos o con insulina si hay fracaso de la respuesta a pesar de que siga bien la dieta y actividad fsica (cosa que casi nunca es as).

Se debe empezar directamente con insulina si paciente esta muy sintomtico, tiene hiperglicemias severas (>400mg/dl), cetoacidosis, DM autoinmune (que a veces aparecen en el adulto) o en el embarazo. DIAGNSTICO CLNICO FALLA CLULA BETA

1. Incapacidad obtener glicemias adecuadas, a pesar de recibir dosis mximas 2 o ms

hipoglicemiantes orales. 2. Baja de peso acelerada 3. Se descarta enfermedad intercurrente (o el paciente la tiene pero no lo sabe) 4. Tendencia a la cetosis 5. Perodo observacin de meses: si en 6 meses paciente sigue igual, hospitalizar o iniciar insulinoterapia en APS.

ALGORITMO TRATAMIENTO DM2

H D T N o S O U b e s o s M i p e r g l i c e m i e t a y E i a

j e r c i c i o F O a r m a c o l g i c o

Falla tratamiento drogas orales:

I N
i a p p

r a t a m O e t

i e n t o b e s o s T G

S M E

L I N T T G

b e s o s A M

c / h i. p e r g l i c e m

e t i g l c a r b o s a

Si la dieta y ejercicio no anda bien (se da plazo de 8 semanas), empezamos el tto farmacolgico:

o Para no obesos: sulfonilureas (SU), aunque Dra opina que est quedando obsoleto.
o o Para los obesos: metformina (Met) o tiazolidinedionas (TG), pues son insulinosensibilizadores. Para obesos con hiperglicemia postprandiales: se les puede agregar metiglinidas o acarbosa.

Si las drogas orales fallan, empezar a dar insulina sola o asociada a sulfonilureas (SU) o metformina (MET), en donde debo disminuir las dosis de los HO. Lo ideal en un DM2 es usar la insulina asociada a metformina, pues la SU va a acelerar la falla de la clula beta. La Dra opina que a largo plazo, las SU no son tan buenas porque estn surgiendo drogas mejores. Consideraciones:

o En teora, la insulina tambin podra asociarse a tiazolidinedionas (TG), pero hay riesgo de edema o Con la insulina vamos a mejorar la glicemia y por lo tanto reducir la glucotoxicidad. Con ello, el
paciente aun producir insulina per se antes de llegar a la refractariedad total a los HO. Incluso, en algunos pacientes (etapas iniciales) uno puede volver atrs en el tratamiento (de la insulina a los HO). pulmonar agudo (Dra no lo usa).

INCRETINAS
Nuevas frmacos que ya se estn usando (Dra lo ha usado en 4 pacientes). Son bastante seguros.

FISIOLOGIA

o Conocidas de antao como Hormonas gastrointestinales, las incretinas son pptidos liberados en
el tracto gastrointestinal en respuesta a la ingesta de nutrientes (principalmente glcidos y lpidos). Dentro de ellas, estn el GLP-1 (glucagon-like peptide 1), GIP (polipptido insulinotrpico dependiente de glucosa) y otras: VIP (pptido intestinal vasoactivo), secretina CARACTERSTICAS DE LAS INCRETINAS:
GIP 42 aa Pro GIP Duodeno, Yeyuno proximal K Post consumo oral HdC y Grasas GLP-1 30-31 aa Proglucagn Ileon y Colon L Post consumo oral Nutrientes (cualquiera)

Otros efectos:
GIP GLP-1 Enlentecido Suprimida Reducido Posiblemente la mejora Vaciamiento Gstrico Secrecin de Glucagn Consumo de alimentos Sensibilidad Insulina Aumentado o no influye ? ?

Pptido Precursor Secrecin Clulas Liberacin Ppales estimuladores

MECANISMO DE ACCION

Pertenecen a una superfamilia de pptidos tipo glucagn por lo que existe similitud en la secuencia de aminocidos entre estos pptidos y el glucagn y tambin entre el GIP y el GLP-1 Se unen a sus receptores GIP y GLP-1 especficos Son metabolizados rpidamente por la enzima dipeptidilpeptidasa-IV (DDP-IV) Estimulan secrecin de insulina Aumentan sensibilidad a la insulina o Es decir, acta en los 2 frentes: resistencia a insulina y produccin de insulina

Tras comer (comida mixta), se libera GLP-1 intestinal. El GLP-(7-36) activo se convierte rpdamente a GLP-1 (9-36) inactivo mediante la enzima DPP IV, quedando ms del 80% del pool inactivado. GLP-1 tiene efectos en la regulacin central de la alimentacin (reduciendo el consumo de alimentos) y en la clula beta del pncreas a) Efectos del GLP-1 en el Pncreas

o o o o

Aumenta secrecin de insulina de las clulas beta en forma natural (no estrujndolo) Aumenta secrecin de somatostatina de las clulas delta Disminuye secrecin de glucagn de las clulas alfa Disminuye la produccin heptica de glucosa

b) Mltiples efectos potenciales de GLP-1:

o Estmago: o Enlentece vaciamiento (muy bueno, pues los diabticos gralmente lo tienen acelerado). o Promueve saciedad (muy bueno, pues los diabticos generalmente no tienen saciedad) o Hgado: Inhibe secrecin de glucagn, Inhibe produccin heptica de glucosa o Tejido Adiposo y Msculo: mejora captacin de glucosa (al actuar sobre la IR) o Pncreas: aumenta secrecin de insulina inducida por glucosa. Puede restaurar funcin celular
beta (por microscopa electrnica se ha visto mayor cantidad de grnulos de insulina tras meses de tratamiento). Incrementa biosntesis de insulina, incrementa diferenciacin de la clula beta TRATAMIENTO CON GLP-1 Los estudios han demostrado que el tratamiento con el GLP-1 est asociado con:

o Aumento de la neognesis (regeneracin). o Proliferacin de las clulas Beta o Hipertrofia de las clulas Beta
o Reduccin de la apoptosis de las clulas Beta Estrategias farmacolgicas:

Anlogos de GLP-1 resistentes a DPP-IV (estan por aparecer en el mercado) o Exenatida, Liraglutida (al parecer sern inyectables) Inhibidores de DPP-IV (ya disponibles, $20.000)
o Sitagliptina (Januvia ), Vildagliptina Sitagliptina: se usan 50 mg 1 vez al da. Se usa en pacientes que aun producen insulina pero no andan bien con los HO (se busca no empezar con insulina exgena an) . Tienden a bajar de peso, son bien tolerados y mejoran la HbA1c. Puede que en el futuro se empiece a usar desde el principio, pues en el fondo se busca proteger a la clula beta. Gran parte de la informacin obtenida para concluir que estos pptidos regulan el apetito, saciedad y funcin de la clula beta proviene de estudios realizados en obesos mrbidos post- ciruga baritrica. Algunas personas dicen que la ciruga baritrica hace desaparecer la DM (efectivamente ocurre en algunos pacientes), pero el factor gentico y la insulinoresistencia an se mantiene. La Dra afirma que en pacientes gordos con DM 2 debe mantenerse metformina lo que ms se pueda (hasta que su rion lo aguante).

CASOS CLINICOS CASO 1

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Mujer 48 aos, 5 aos de diagnstico de DM 2, IMC 28 (sobrepeso), moderada adherencia a dieta, ejercicio: camina 3 horas a la semana. En tratamiento con Metformina 850 mg, 3 comprimidos diarios. Evoluciona con Hb glicosilada entre 8 y 8,5% desde hace un ao, a pesar de reiterados intentos de mejorar su educacin y adherencia con equipo de salud, no logrndose obtener metas teraputicas. Conducta: qu intervencin teraputica efectuara Ud? 1234La deja igual, pero insiste en mejorar ejercicio y dieta Agrego sulfanilureas Inicio tratamiento con Insulina Agrego otro hipoglicemiante oral

La respuesta la dejo abierta. Sobre la dieta y ejercicio, si bien es porfiada, hay que insistir igual y explicarle el riesgo de complicaciones por la hiperglicemia. Hay que considerar que en la mujer entre los 48 y 55 aos se producen cambios metablicos (disminuyen estrgenos, aumenta dimetro de cintura, etc) y a pesar de que coman lo mismo, tienden a engordar. Por ende, hay que hacer mayor hincapi en medidas no farmacolgicas en una mujer que entra a la menopausia.

Respecto a los frmacos, lo ideal seria iniciar terapia combinada agregando: a) sulfonilureas (glibencamida): puede darse a bajas dosis (evitar hipoglicemia reactiva). Podramos esperar 6 a 9 meses para que logre reducir HbA1c a <7%. En APS esta disponible el Glucovance (metformina + glibencamida). La unin de ambos frmacos potencia su accin (sinergia) . El objetivo es retardar la necesidad de insulina. Sin embargo, a la Dra no le gusta mucho porque es como estirar el chicle, ya que al final las clulas betas cerraran la persiana y requerir insulina igual.

b) una glitazona: (sobretodo si fuese mas gorda e insulinoresistente) c) metiglinida: al ser mas rpida van a producir menos efecto sobre las clulas beta d) incretinas (sildagliptina) si paciente tiene los recursos ($$). En esta paciente tambin podra iniciarse insulina porque es lo ms natural y al final igual van a necesitarla, pero los pacientes le tienen mucho miedo (lloran y ruegan por ms plazos).

CASO 2

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Paciente hombre de 55 aos, diabtico de 10 aos de diagnstico, adherente a dieta, normopeso y sedentario; en tratamiento con Glibenclamida 20 mg al da y Metformina 850 mg 2 comprimidos al da. Hemoglobina glicosilada de los ltimos 3 controles fue 11%-12% y 14%. Clnica: disminucin de 7 kg en 2 meses, astenia, adinamia, poliurea y polidipsia. Ex. Fsico: enflaquecido, deshidratado, atrofia muscular. Taquicardia 96 x min Cul sera su conducta? 1- Aumentar dosis de Glibenclamida y Metformina 2- Cambiar Metformina por Glitazona 3- Usar Insulina asociada a hipoglicemiante orales 4- Hospitalizar para inicio de insulinoterapia

Debemos hospitalizarlo (dejarlo en APS es muy arriesgado), ya que este paciente esta deshidratado y posiblemente con acidosis. Probablemente hubo un factor descompensante (ITU, cardiopata coronaria, etc) o bien el cuadro puede corresponder a otra patologa (neoplasia, etc). Requiere una dieta especial (insulina y comidas) porque debe aumentar de peso. La insulina va a hidratarlo (estimula absorcin de liquido), mejora funcin de clulas grasas y hepticas, etc. La metformina debe suspenderse momentneamente, ya que debemos reevaluar al paciente.

FIN ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

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