1 / MARZO / 2010

Inmunomoduladores
Trabajo de salud pblica
Juan Albuerne Flores

UNIVERSIDAD

D E L 1V A L L E D E

MXICO

INMUNOMODULADORES Pediatra

Se presenta a continuacin un trabajo de revisin sobre un tema relativamente nuevo y aun en vas de desarrollo mediante la investigacin y la experimentacin llamado inmunoterapia. Se consultaron diversas fuentes bibliogrficas con especial nfasis en artculos de revisin del tema. Se encontr en la literatura la presencia de infinidad de artculos de fuentes confiables con publicaciones de elevado nivel cientfico y acadmico que al abarcar el tema de la inmunoterapia engloban casi cualquier tipo de tratamientos en padecimientos infecciosos, autoinmunes, neoplsicos y otros.

INMUNOMODULADORES Pediatra ndice

1.- Introduccin a la respuesta inmunitaria. (5) 2.- Terapia inmunosupresora. (6) y Clasificacin de medicamentos inmunosupresores. (7) o Glucocorticoides.  Receptor de glucocorticoides. (8) o Inmunoglobulinas Intravenosas. (9) o Frmacos de molcula pequea. (10)  Inhibidores de la calcineurina.  Inhibidores de la inosina monofosfato deshidrogenasa.  Inhibidores del blanco de la rapamicina. (11)  Inhibidores de la deshidrogenasa de dihidroorotate. o Anticuerpos reductores.  Globulina antitimoctica policlonal.  Anticuerpo monoclonal anti-CD3 (Muromonab-CD3). (12)  Alemtuzumab.  Rituximab. o Anticuerpos no reductores y protenas de fusin.  Daclizumab y Basiliximab.  LEA29Y. o Otros medicamentos. (13)  Inhibidores de la cinasa Janus 3.

3.- Terapia inmunomoduladora. (14) y y y Anticuerpos monoclonales. Agentes que inhiben citocinas proinflamatorias. Inhibidores de FNT. (15) o Infliximab. o Adalimumab. o Certolizumab. o Golimumab. Inhibidores de IL-1. o Anakinra. o Rilonacept. Inhibidor de la IL-6. o Tocilizumab. (16) Citocinas. o FNT . o FNT .

y y

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o FNT . o IL-2. o IL-7. Inhibidores de clulas T. o Daclizumab. (17) o Basiliximab. o Abatacept. o Alafacept Agentes anti p40. o Ustekinumab. o ABt874. Inhibidores de clulas B. o Rituximab. o Omalizumab. (18) Inhibidores de la adhesin celular, migracin o ambos. o Natalizumab. o Etalizumab. Inmunoglobulinas.

4.- Terapia biolgica infecciosa y reumtica. (19) y Infecciones relacionadas con terapia anti FNT. o Tuberculosis. o Tuberculosis latente. (20) o Aspergilosis. o Candidiasis. o Coccidioidomicosis. o Criptococosis. o Histoplasmosis. o Nocardiosis. o Brucelosis. o Listeriosis. o Toxoplasmosis. o Neumona por Pneumocystis carinii. o Infecciones virales. (21)

5.- Amrica latina y la inmunoterapia para alergias. (22) 6.- El posible fututo para la inmunoterapia. (23) 7.- Referencias bibliogrficas. (25) 8.- Anexos.

Introduccin a la respuesta inmunitaria.

La respuesta inmunitaria. Todo organismo multicelular, entre ellos el humano, adquiri evolutivamente la capacidad mediante la necesidad de destruir invasores infectantes (microbios), as como elementos propios que afecten de manera similar a los microbios la normalidad interna. Dicha adaptacin se manifiesta como el desarrollo de un mecanismo innato y uno adaptativo. El primer mecanismo no necesita de una estimulacin a lo largo de la vida del organismo multicelular, ya que cuenta con elementos primitivos que le permiten una respuesta poco especfica pero amplia. El segundo mecanismo (adaptativo o adquirido) tienen una afinidad tan grande como lo sea la exposicin a los agentes que causen respuesta, es muy especfico y como ya se menciono dependen de la exposicin previa. El sistema evolutivo de defensa est descrito como sistema inmunolgico o inmune, tiene a su disposicin los 2 mecanismos previamente mencionados, que actan en conjunto, pero el primero es la primera lnea de defensa. El sistema de inmunidad innata acta mediante el complemento, granulocitos, monocitos y macrfagos, linfocitos citolticos naturales, clulas cebadas y basfilos, que tienen como finalidad la elaboracin de anticuerpos (inmunoglobulinas). El sistema de inmunidad adaptativa acta mediante linfocitos B y T que tienen funciones auxiliares, citolticas y reguladoras o supresoras. Los linfocitos T y B al ser activados pueden reconocer antgenos especficos por sus receptores de superficie celular, como respuesta se diferencian y dividen liberando mediadores (citocinas y linfocinas) que actan como efectores y reguladores de la respuesta inmunitaria. Las inmunoglobulinas en la superficie de los linfocitos B son receptores con una amplitud de configuraciones estructurales especficas, los linfocitos T a diferencia, reconocen a los antgenos como fragmentos peptdicos en el contexto de los antgenos (propios) del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), en la superficie de las clulas presentadoras de antgeno (CPA) como las dendrticas y los macrfagos. El sistema inmune es fundamental para cualquier tipo de enfermedad, pero de ninguna manera es perfecto ya que padecimientos especficos pueden atacar alguna de sus funciones o componentes especficos, como los virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus bola. Las enfermedades infecciosas (asma, alergias, SIDA, etc.) o autoinmunes (DM1, artritis, LES, etc.) son un reto cuando interfieren con la normalidad de la respuesta del sistema inmune porque son un enigma a la hora de tratarlas, por ejemplo las cifras de infectados por VIH superan los 40 millones de casos y va en aumento, por lo que la terapia efectiva sobre el sistema inmune es de vital importancia. Otro como de estudio de los frmacos que acten en el sistema inmune es el de los tumores, y el ltimo beneficio en la terapia dirigida al sistema inmune es la posibilidad de mejorar los resultados negativos que muchas veces se observan en el trasplante de rganos, por el rechazo al mismo, mediado especficamente por el sistema inmune.

INMUNOMODULADORES Pediatra Terapia inmunosupresora.

Son frmacos principalmente utilizados en el tratamiento del rechazo de trasplantes. Tienen un efecto inmunosupresor inmediato muy potente. La respuesta normal del sistema inmune es mediante linfocitos en los casos de trasplantes. Hay una respuesta a los componentes de las membranas o aloantgenos llamada respuesta aloinmune. En el trasplante, los tejidos rodeando al nuevo tejido antignico hay una activacin de clulas T de la mdula sea sin previa sensibilizacin a antgenos, llamadas en ingls naive T cell, dichas clulas son reactivas a los aloantgenos del nuevo tejido as como CPA (linfocitos T especficamente). El proceso inicia con una primera seal que consta de la presencia de un antgeno en la superficie de la clula dendrtica que activa a las clulas previamente mencionadas, la segunda seal consta de una co-estimulacin posterior mediante el complejo CD3 del complemento que ayuda a la activacin de ms clulas reactivas. Las seales 1 y 2 activan varias vas de transduccin, que a su vez activan factores de transcripcin que activan la expresin de nuevas molculas como interleucinas y citocinas, adems de promover la proliferacin celular, siendo ste ltimo proceso la tercera seal. La proliferacin celular lleva a un aumento de clulas T. Las clulas T activan a clulas B cuando se les presentan los antgenos del nuevo tejido por los linfocitos T que recin creados, las clulas B crean anticuerpos contra las clulas CMH del tejido ajeno. Las clulas T, linfocitos B, macrfagos activados infiltran al nuevo tejido e inducen una respuesta inflamatoria importante, incrementan la produccin de factores quimiotxicos, alteran la permeabilidad vascular (intima) y deterioran la funcin y estructura del parnquima. Todo el mecanismo se llama respuesta del hospedador. Las clulas T hipotticamente tienen un papel fundamental en ayudar a controlar el rechazo mediante la supresin del proceso autoinmunitario, aunque a la fecha no se ha comprobado. Una clula T podra disminuir su reactividad contra antgenos si se mantiene un estado de inmunosupresin. Los medicamentos inmunosupresores tiene 3 efectos: efecto teraputico (supresin), inmunodeficiencia (manifestado por infecciones y cncer) y ausencia de toxicidad a tejidos inmunolgicos. En la actualidad la efectividad de los trasplantes son gracias al avance tan importante en la terapia inmunosupresora que revienen los rechazos. El problema sigue siendo las consecuencias posteriores infecciosas y neoplsicas relacionadas con la inmunosupresin. Un gran problema es que los medicamentos tambin pueden afectar otras lneas celulares. Los glucocorticoides causan un gran nmero de efectos secundarios, pero pueden minimizarse si la administracin de glucocorticoides va acompaada de otros inmunosupresores. Como ya se menciono previamente los inhibidores del la calcineurina son y han sido por n par de dcadas la gua para el tratamiento de el trasplante de rganos. La monitorizacin es esencial para los tratamientos, aunque la nefrotoxicidad que causan puede ser un gran problema, sobre todo en trasplantes de rin. Las

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reacciones agudas han disminuido desde la aparicin en los noventas de acido micofenlico y los Inhibidores del blanco de la rapamicina. Los anticuerpos no reductores, reductores y protenas de fusin pueden incrementar los riesgos proliferativos post-trasplante y la aparicin de cncer. Hay una increble necesidad de agentes inmunosupresores no txicos, especficos y selectivos, en un futuro tales agentes podran ser la respuesta a los trasplantes de rganos. En los setentas se identifico que la activacin del sistema inmune era multifactorial por los investigadores Peter Bretscher y Melvin Crohn, cuando propusieron la activacin del sistema inmune por antgenos (seal 1) y por molculas co-estimulantes (seal 2). Dentro de sus teoras, crean que la presencia nica del antgeno no sera suficiente para desencadenar una respuesta inmune. Actualmente sus teoras son la base para la evolucin del desarrollo de medicamentos inmunosupresores. El sistema de 2 seales fue sustituido posteriormente por el de 3 seales, con la adicin de la proliferacin celular. Las molculas co-estimulantes actan principalmente en clulas presentadoras de antgenos. Las principales molculas reguladoras de las CPA son la familia de molculas B7 (B7-1 y B7-1). Las clulas T presentan ligandos para molculas B7, CD28 y antgeno 4 asociado a la toxicidad linfoctica (CTLA4), la unin de molculas B7 con CD28 regula la respuesta inicial en la presentacin de antgenos. CD28 ayuda y CTLA4 inhibe la activacin de clulas T. se puede resumir en 4 pasos toda la activacin, primero la regulacin por la familia B7, secundariamente presentacin antignica a clulas T (en el receptor antignico), el tercer paso es la unin de molculas B7 a molculas CD28 y por ltimo, formacin de IL-2(citocina estimuladora de linfocitos T) y proliferacin celular. CTLA4 es ms afn a B7 que CD28 y compiten para regular todo el proceso. Otra seal importante en el proceso es la rapamicina que activa la proliferacin celular. En la seccin posterior se comprender como los inmunosupresores actan en diversos pasos de la interaccin de presentacin de antgenos.

Clasificacin de medicamentos inmunosupresores. Se dividen en frmacos de molcula pequea, anticuerpos mono y policlonales, protenas de fusin, inmunoglobulinas IV y glucocorticoides.

Glucocorticoides.

En ste apartado se explicaran tanto la funcin antiinflamatoria e inmunosupresora de los glucocorticoides para fines prcticos. Se comenzaron a usar en la dcada de los sesentas para el tratamiento del rechazo al trasplante de rganos. Son frmacos que tienen diversos efectos en base a sus mecanismos de accin y probablemente sean los ms extensos dentro de la terapia inmunosupresora. Los efectos biolgicos de una enfermedad inflamatoria a nivel celular a nivel

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molecular se manifiestan por un incremento de la expresin de citocinas, quimiocinas, cininas con receptores de cininas, molculas de adhesin y enzimas pro-inflamatorias. A nivel celular por infiltracin de clulas inflamatorias, vasodilatacin, incremento del flujo sanguneo, extravasacin de protenas y edema, en el caso del asma, hay una remodelacin celular de la va area (proliferacin de musculatura lisa, etc.) los glucocorticoides por diversos mecanismos de accin afectan la evolucin y manifestaciones de las enfermedades infecciosas. Uno de sus efectos es una apoptosis eosinoflica y una supresin de la expresin de receptores y produccin de citocinas o factores como interleucinas, factor estimulador de las colonias de macrfagos y granulocitos, y la eotaxina que tiene un estrecho vnculo con la maduracin, reclutamiento y vida de eosinfilos. De manera similar los glucocorticoides reducen la proliferacin celular de clulas T y aumentan la apoptosis de las mismas por mecanismos resultado de la inhibicin del factor de crecimiento de linfocitos T y de la IL-2. Tambin hay una apoptosis de polimorfonucleares. Todos los efectos sobre clulas inflamatorias son mediante la reduccin de la expresin de molculas de adhesin en clulas migratorias, as como de clulas blanco y la reduccin de la expresin de citocinas y quimiocinas de lugares de inflamacin. Por los mecanismos previamente expresados, los glucocorticoides son los antiinflamatorios ms potentes. Los frmacos disponibles mimetizan la accin de los glucocorticoides propios, que en procesos de trauma, inflamacin, dolor, infeccin y estrs, llevan a una estimulacin del eje hipotalmicohipofisario-adrenal. Dicho estimulo causa una estimulacin hipotalmica que se manifiesta por la secrecin de hormona liberadora de corticotropina, que acta en la adenohipfisis induciendo la sntesis y secrecin de hormona adrenocorticotropa que estimula a la corteza adrenal para liberar glucocorticoides como el cortisol. El cortisol circulante llega a tejidos e induce efectos metablicos como el incremento de los niveles plasmticos de glucosa, gluconeognesis heptica y la movilizacin de aminocidos as como de cidos grasos. Adems de los procesos ya mencionados, el cortisol tiene un potente efecto inmunosupresor. Los efectos metablicos de los glucocorticoides es el resultado gentico de transcripcin del gen tirosina-aminotransferasa y el gen fosfoenolpiruvato carboxinasa, a los cuales se les atribuyen propiedades antiinflamatorias, mediante la intervencin en la sntesis de protenas de los diversos mecanismos de la expresin de clulas inflamatorias. y Receptor de glucocorticoides (RG). Protena receptora de 777 aminocidos, que se encarga de la activacin de la transcripcin de ADN. Adems hay una isoforma en ARNm (RG ). La entrada de glucocorticoides al citoplasma celular con la posterior unin al receptor tiene como resultado una configuracin de la estructura del receptor que permite la entrada del complejo al ncleo. Ya en el ncleo hay una unin del receptor a secuencias del ADN conocidas como elementos de respuesta a los glucocorticoides que activan la transcripcin de genes (transactivacin). Los genes activados juegan un papel importante en la inflamacin, por ejemplo en la produccin de lipocortina 1 y p11 (encargadas de la supresin de liberacin de acido araquidonico), receptores 2 adrenrgicos (encargados de la relajacin de musculo liso y vasodilatacin), proteasa inhibidora de secrecin de leucocitos (inhibiendo parcialmente funcin de leucocitos) y la

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inhibicin del receptor de IL-1 (mediador pro-inflamatorio). Tambin hay unos receptores negativos (RGn) que actan mediando la respuesta de los RG, teniendo un efecto de transupresin), adems de muchos otros mecanismos que actan reprimiendo las acciones de RG. Los glucocorticoides tambin pueden afectar secundariamente a los factores supresores (RCn, factor nuclear NF-kB y AP-1) de la transcripcin mediante su inhibicin, potenciando el efecto del cortisol. Para finalizar el apartado de la accin de los glucocorticoides en los RG, se concluye en la transupresin, los resultados son los efectos antiinflamatorios y en la transactivacin los efectos metablicos, aunque en realidad actan de manera paralela. Es importante destacar que el factor nuclear NF-kB tambin juega un importante papel en la produccin celular de COX-2, por lo que si los factores supresores inhiben a la produccin de la enzima, los tromboxanos (responsables de agregacin plaquetaria y vasoconstriccin) y las prostaglandinas (responsables de aumento de permeabilidad vascular y quimiotaxis de neutrfilos) se vern disminuidas. Entones tambin es importante el efecto de los glucocorticoides extra nuclear. Efecto inmunosupresor. El efecto en la proliferacin celular de linfocitos T es especfico, mediante la represin de genes activadores de los ciclos celulares (factor de progresin G1 y ciclina D3).

Inmunoglobulinas Intravenosas.

La terapia con inmunoglobulinas se ha usado desde el decenio de los cuarentas. Las inmunoglobulinas eran derivadas de concentrados plasmticos y se utilizaban en el tratamiento de la hepatitis. El primer caso reportado para el tratamiento de un defecto del sistema inmune (agammaglobulinemia) fue por el Dr. Burton, el resultado fue beneficioso, mostrando niveles elevados de la fraccin gammaglobulina y disminucin de las infecciones. Actualmente las preparaciones de inmunoglobulinas son derivados de preparaciones plasmticas de hasta 10,000 donadores. Es importante antes de comenzar, saber que tambin pueden administrarse inmunoglobulinas subcutneas. Aunque se han postulado varias aplicaciones para Ig IV, la FDA slo ha aprobado las Ig para el tratamiento de inmunodeficiencias primarias como infeccin por VIH, enfermedad de Kawasaki, prpura trombocitopnica autoinmune y la prevencin de infecciones en leucemias de clulas B y en pacientes con trasplante de mdula sea. Los efectos antiinflamatorios de las inmunoglobulinas se le atribuyen a varios mecanismos, siendo la neutralizacin de auto-anticuerpos y la neutralizacin de toxinas y la consiguiente expresin de super-antgenos de las clulas T, adems de la modulacin de expresin de receptores Fc (predominantemente involucrados en la activacin de macrfagos) los ms importantes. Puede que los efectos de las inmunoglobulinas sean ms antiinflamatorios que inmunosupresores, pero hay actividad de ambos. Como agente especfico de la inmunosupresin, su mecanismo es mediante la supresin de respuesta de aloanticuerpos.

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Los preparados de inmunoglobulinas disponibles difieren en los mtodos de purificacin, la osmolaridad, la concentracin de IgG e IgA, contenido sdico, estabilizadores (para prevenir agregaciones) y diferencias de niveles de pH.

Frmacos de molcula pequea.

Son derivados de productos microbianos y su blanco son protenas especificas de la respuesta inmune. Azatioprina. Es un frmaco derivado de la 6-mercaptopurina, fue el ms utilizado en su tiempo en el trasplante de rganos. Los encargados del desarrollo del medicamento, Gertrude Elion y George Hitchings ganaron el Premio Nobel en 1988. Su mecanismo de accin mediante la conversin de 6mercaptopurina a metaloproteinasa inhibidora del tejido, que posteriormente se convierte a nucletidos tioguanina que interfieren en la sntesis de ADN. Aunque tambin se le atribuye un segundo mecanismo mediante estimulacin de seales apoptticas en clulas del sistema inmune. Sus posibles efectos secundarios pueden ser leucopenia, depresin de la medula sea, macrocitosis y toxicidad heptica. 1. Inhibidores de la calcineurina. Ciclosporina. Se introdujo despus de la azatioprina (que se relev como tratamiento de segunda lnea). En las ltimas dos dcadas ha sido la base del tratamiento del rechazo de trasplantes. Su mecanismo de accin es mediante la unin a la ciclofilina, el complejo formado e inhiben a la fosfatasa de calcineurina (responsable de la activacin de la transcripcin de IL-2, protena a su vez responsable de la estimulacin del crecimiento y diferenciacin de los linfocitos T). Sus efectos secundarios incluyen sndrome hemoltico-urmico, hipertensin, neurotoxicidad, hiperplasia gingival, alteraciones dermatolgicas, hirsutismo, diabetes mellitus post-trasplante e hiperlipidemias. Tacrolimus. Su mecanismo de accin es mediante la unin a una inmunofilina similar a la ciclofilina llamada FKBP12, el complejo formado tambin inhibe a la calcineurina y su accin es idntica a la de la ciclosporina. La potencia del tacrolimus es superior al de la ciclosporina y hay estudios que muestran una leve superioridad sobre la ciclosporina. Tambin tiene como efecto secundario el sndrome hemoltico-urmico y ms alta aparicin de DM post-trasplante, las dems complicaciones son menores que en la ciclosporina. Recientemente super a la ciclosporina como medicamento de eleccin dentro de los inhibidores de la calcineurina. 2. Inhibidores de la inosina monofosfato deshidrogenasa. Histricamente se desarrollaron cuando defectos de la enzima inosina monofosfato deshidrogenasa (EIMD) producan inmunosupresin sin dao orgnico. Inhibidores de la EIMD

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actan directamente sobre la enzima que es fundamental en la sntesis de purinas (adenina y guanina) inhibiendo la proliferacin de clulas B y T. El acido micofenolico es su mayor representante y en estudios inciales mostr superioridad sobre la azatioprina, su mayor ventaja es la ausencia de toxicidad orgnica y se usa en combinacin con los inhibidores de la calcineurina. Sus efectos secundarios son la diarrea, la anemia y la leucopenia. 3. Inhibidores del blanco de la rapamicina. Sirolimus y everolimus inducen la creacin de complejos inhiben el blanco de la rapamicina (cuya accin es la activacin del ciclo celular mediante receptores de citocina), inhibiendo la proliferacin celular de clulas proliferativas dependientes de IL-2 (clulas T). Les efectos secundarios son hiperlipidemia, trombocitopenia y problemas de cicatrizacin. Se desarrollaron para ser usados con la ciclosporina, pero elevaba los efectos secundarios de ambos, por lo que ahora solo se combinan con tacrolimus. Se cree que tienen efecto antineoplsico y de proteccin arterial, ya que en estudios han mostrado crecimiento lento tumoral (de ah sus aplicaciones oncolgicas). La proteccin arterial se explica por la observacin de proteccin coronaria en trasplantes explicada por la supresin de estenosis debida al efecto secundario de la alteracin en la cicatrizacin. 4. Inhibidores de la deshidrogenasa de dihidroorotate. La leflunomida acta mediante la inhibicin de la enzima deshidrogenasa de dihidroorotat, que es fundamental en la sntesis de pirimidina y tiene como consecuencia la proliferacin de clulas T. El metabolito activo de la leflunomida es A77 1726. Se usa con mayor frecuencia en artritis que en trasplantes. El metabolito activo fue modificado posteriormente a FK778 que es el utilizado en trasplantes. El efecto secundario principal es la anemia. FTY720 o Fingolimod. Es un derivado de la myrocina (metabolito fngico) que es a su vez un anlogo de esfingosina humana y que altera el trfico de linfocitos. Funciona como antagonista de los receptores de esfingosina-1-fosfato en los linfocitos, lo que incrementa la estancia de linfocitos en tejidos linfoides (ganglios, etc.), que tiene como resultado linfopenia. Solo tiene como efecto secundario bradicardia con sus primeras administraciones. Se administra con ciclosporina y ha entrado en fase 3 de pruebas para terapia de trasplantes.

Anticuerpos reductores.

1. Globulina antitimoctica policlonal. Se produce mediante la inmunizacin de caballos o conejos con clulas linfoides, cultivando IgG y absorbiendo anticuerpos txicos. Se usa de 3 a 10 das y produce linfopenia que llega a durar hasta un ao. Su mecanismo de accin

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es mediante el bloqueo de protenas de membrana (CD2, CD3, y CD45) de clulas T, alterando su funcin, produciendo lisis y deplecin prolongada. Produce una inmunosupresin importante. Sus efectos secundarios son tromocitopenia, liberacin de citocinas y reacciones alrgicas. Comercialmente los preparados de conejo se venden bajo los nombres de Timoglobulina y ATG-Fresenius. Los preparados de conejo tienen mayor potencia que los equinos.

2. Anticuerpo monoclonal anti-CD3 (Muromonab-CD3). Su mecanismo de accin es que se une al receptor CD3 de los linfocitos T, lo que ocasiona una activacin y liberacin de citocinas inicial, seguida por un bloqueo de la funcin de las clulas T, lisis y deplecin prolongada. Puede que la se haga una respuesta con bloque inmediato del medicamento en humanos, inactivndolo. Sus efectos secundarios son el sndrome de liberacin de citocinas, edema pulmonar, falla renal aguda, alteraciones gastrointestinales y del SNC.

3. Alemtuzumab. Anticuerpo monoclonal humano contra CD52, que reduce de manera masiva las poblaciones de linfocitos. Su mecanismo de accin es mediante la unin con CD52 en las clulas B y T, monocitos, macrfagos y clulas NK, provocando lisis y deplecin prolongada. Fue aprobado para el tratamiento de Leucemia linfoctica crnica de clulas B y no est aprobado para trasplantes. Sus efectos secundarios son neutropenia, anemia y pancitopenia.

4. Rituximab. Anticuerpo monoclonal humano anti-CD20. Su mecanismo de accin es mediante la unin a CD20 en la superficie de clulas B, induciendo lisis especfica de dichas clulas. Est aprobado para el tratamiento de linfoma no Hodkin. Sus efectos secundarios pueden ser reacciones de hipersensibilidad.

Anticuerpos no reductores y protenas de fusin.

1. Daclizumab y Basiliximab. Anticuerpos monoclonales ampliamente utilizados en trasplantes para pacientes con riesgo moderado o alto de no aceptar el trasplante. Se une y bloquea la cadena del receptor de IL-2 en clulas T activadas, ocasiona una deplecin mnima de clulas T pero una inactivacin importante de las mismas. Efectos secundarios: hipersensibilidad. Potencia efecto de inhibidores de la calcineurina.

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2. LEA29Y. antgeno 4 asociado a la toxicidad linfoctica, es una inmunoglobulina producto de combinacin de CTLA-4 (que activa CD80 y CD86) con la porcin Fc de la IgG. Se une al receptor B7 de las clulas T, previniendo la activacin. Tiene efectos similares a la ciclosporina. Anlogo de CTLA4 que inhibe a las clulas B.

Otros medicamentos.

1. Inhibidores de la cinasa Janus 3. Acta interfiriendo en la activacin de IL-2, 4, 7, 9 y 21 mediante su asociacin a la cadena de los receptores de citocinas. Induce inactivacin de clulas T. (1)

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INMUNOMODULADORES Pediatra Terapia inmunomoduladora.

Todos buscan la modificacin de alguno de los componentes del sistema inmune para ayudar o mediar su respuesta. El sistema inmune no se ausenta para presentar anormalidades, puede solo haber errores en uno de sus mltiples y complejos procesos que lleve a una alteracin del sistema de defensa.

Anticuerpos monoclonales.

Pueden ser recombinantes o creados en ratones. La nomenclatura identifica a los anticuerpos monoclonales por sus ltimas 4 o 5 letras: omab (murina o de ratn), ximab (quimerico), zumab (humanizado) y umab (humano). Las letras intermedias hacen mencin al tratamiento para el que fueron creadas, lim para enfermedades inflamatorias inmunes, cir para alteraciones cardiovasculares y tu para tumores y neoplasias. Por ltimo las primeras 3 o 4 letras son elegidas por el laboratorio que comercializara el frmaco.

Protenas de fusin. Se unen a dominios extracelulares de protenas transmembrana, como receptores de superficie, unidos a otra molcula. La porcin cristalizable o Fc es el blanco en inmunoglobulinas humanas.

Agentes que inhiben citocinas proinflamatorias. Para pacientes con enfermedades autoinmunes que tienen alteraciones de la iniciacin y propagacin de la inflamacin. Se usan en artritis reumatoide, artritis psorisica y espondilitis anquilosante. Tambin se usan en enfermedad de Chron y artritis juvenil.El FNT atrae agentes biolgicos (anticuerpos), tambin activa varias clulas inflamatorias, promueve la acumulacin de clulas inmunocompetentesen sitios inflamatorios por la activacin del endotelio y como consecuencia molculas de adhesin y citocinas proinflamatorias como IL-1, IL-6 y GM-CSF, adems de quimiocinas como (IL-8) y otros mediadores proinflamatorios. La IL-1 tambin estimula la produccin de mas citocinas, factores angiognicos y molculas de adhesin. FNT e IL-1 median la destruccin de cartlago y hueso mediante la activacin de osteaoclastos y la liberacin de mediadores destructivos de la matriz por macrfagos (metaloproteinasas, colagenasas y prostaglandinas). IL-6 est relacionada directamente con la activacin de clulas T y B,

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diferenciacin osteoclstica y activacin de las mismas clulas. Tambin dentro de los procesos que potencializan la evolucin o aparicin de enfermedades autoinmunes estn el interferon , y , IL-2 y la IL-7. y Inhibidores de FNT. Mejoran sntomas de la enfermedad, funcionalidad calidad de vida y frenado parcial de la evolucin radiolgica. Se la enfermedad es detectada precozmente, es aun ms favorable la administracin de los medicamentos. Son ms eficaces administrados con metotrexate. Como efectos secundarios puede presentarse una inmunosupresin que se manifieste con infecciones oportunistas y neoplasias o tumores. Los 5 medicamentos se usan para artritis reumatoide, juvenil y espondilitis. Solo infliximab, etanercept y adalimumab han sido aprobados por la FDA para el tratamiento de artritis reumatoide, ya que reducen el riesgo de erosin medido en radiografas, mejoran la calidad de vida y tienen buen resultado en general. o Infliximab. Aprobado en 1998 inhibidor de FNT . Se administra de 3 10 mg/kg de 4 8 veces por semana. o Etanercept. Protena de fusin aprobada en 1998 que se une al receptor II de FNT y en la porcin Fc de la IgG. Se administran 25mg bisemanales o 50mg DU semanal.  Tratamiento especifico de artritis juvenil. o Adalimumab. Aprobado en 2002, inhibidor de FNT . 40mg por semana.  Tratamiento especifico de artritis juvenil. o Certolizumab. Aprobado en el 2008, anticuerpo monoclonal contra FNT , precisamente es un fragmento de inhibidor de FNT humanizada. 200 400mg cada 2 a 4 semanas. o Golimumab. Aprobado en 2009, es una anti FNT humano. 50mg mensuales.

Inhibidores de IL-1. La IL-1 es secretada como precursor inactivo, mediante la enzima IL-1 activa clulas que liberan mediadores inflamatorios que destruyen hueso y cartlago. Comparados con inhibidores de FNT, alcanzan efectos clnicos ms modestos. Se usan menos porque son inyecciones diarias. Son muy utilizados para el sndrome de MuckleWells (autosmico dominante con rash, artralgia y fiebre). o Anakinra. Aprobada en el 2001 para Artritis reumatoide, bloqueador de IL-1. Se administran 100mg diarios. o Rilonacept. Aprobado en el 2008, es una protena de fusin que se une al Fc del receptor de IL-1. Se administran 320mg y despus 160mg semanales.

Inhibidor de la IL-6. Pueden verse mejoras clnicas y radiolgicas en 2 semanas despus del inicio del tratamiento. Es ms efectivo cuando se administra con metotrexate.

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Presenta ms comorbilidad con infecciones que las dos familias pasadas. Disminuye el conteode neutrfilos, incrementa lpidos sricos y altera pruebas de funcin heptica. o Tocilizumab. Se une al receptor de IL-6. Se administran de 4 8mg/kg cada 4 semanas.

Citocinas. Interferones e interleucinas. o IFN . Producido en el cuerpo en respuesta a virus de ARN, induciendo activacin de macrfagos y clulas NK, tambin potencializan la presentacin de antgenos. Reduce la viremia y protege al hgado contra falla heptica por vasculitis. 68% de los pacientes con el tratamiento presentan sntomas psiquitricos. Se usa en vasculitis sistmicas, hepatitis B y C asi como en melanoma. o IFN . Producido en cuerpo por fibroblastos con una similitud del 45% al IFN . Actividad antiviral similar adems de un efecto antiinflamatorio, usado en esclerosis mltiple con detenimiento o frenado de la disfuncin provocada por el padecimiento. Como efectos secundarios tambin estn los psiquitricos, similitud a un cuadro de resfriado y alteracin de las pruebas de funcin heptica. o IFN . Producido por leucocitos para inducir activacin de macrfagos. Se usa en enfermedad granulomatosa, reduce las infecciones en dicho padecimiento un 67%. Se administra 3 veces por semana a dosis de 50g/m2. En osteoporosis congnita frena el desarrollo. Sus efectos secundarios son fiebre, hipotensin y cuadro similar a resfriado. o IL-2. Aprobada por FDA para cncer metastsico renal y mlanoma maligno. Promueve la activacin de clulas T y NK potenciando su actividad anti tumoral. Controla respuesta inflamatoria mediante diferenciacin de clulas T. aumenta conteo de clulas CD4 en infeccin por VIH, reduce ocurrencia de SIDA y viremia de VIH cuando se administra con retrovirales. Los efectos secundarios son hipotensin, cuadro similar a gripe, cambios conductuales y falla renal. o IL-7. Regula funcin de clulas T, se usa en linfopenias por la expansin que provoca en las poblaciones de clulas T de memoria. Se usa despus de quimioterapias y de infecciones por VIH.

Inhibidores de clulas T. en enfermedades autoinmunes se ha demostrado la presencia de lneas celulares T autoreactivas, como artritis reumatoide, prosisica, proriasis y Chron. La activacin de dichas clulas requiere de de una unin especifica asociada a antgenos en el CMH clase II en receptores de clulas T especficamente. Una segunda seas est dada por molculas co-estimulantes. Si la segunda seal no se recibe, no se genera respuesta inmune. Como ya se menciono con anterioridad las molculas co-estimulantes ms importantes son CD28 que se une a CD80 y CD86. CTLA4 inhibe la activacin de clulas T.

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o Daclizumab. Anticuerpos contra CD25 que es la protena del receptor de IL-2 en clulas B y T inhibiendo su activacin y de esta manera inhibiendo la respuesta inmune. Como ya se haba mencionado tambin se usan en el trasplante de rganos y su rechazo. Basiliximab. En fase 2 de aprobacin para el tratamiento de esclerosis mltiple, ya que ha mostrado menor frecuencia en relapsos. Abatacept. Se administran 10mg/kg cada 4 semanas. Aprobado en el 2005 para el tratamiento de artritis reumatoide, es una protena de fusin que se une con porcin Fc de CTLA4 inhibiendo la respuesta inmune. Favorece evolucin lenta de la artritis pero condiciona infecciones recurrentes. No se debe administrar con vacunas. Alafacept. Se administran 15mg cada semana por 12 semanas. Aprobado en el 2003 para el tratamiento de psoriasis es una protena de fusin que se une al dominio extracelular del antgeno linfoctico asociado a la funcin 3, unido al Fc de la IgG. Se une a las clulas T CD2 e induce apoptosis de clulas T d memoria, disminuyendo la migracin a las placas psorisicas. Se administra solo o con metotrexate. Es menos efectivo que el FNTI.

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Agentes anti p40. Otro modo de abarcar la modulacin de la funcin de clulas T, p40 es la subunidad compartida por IL-12 i la IL-23 que ayudan en el desarrollo y mantenimiento de clulas T. o Ustekinumab. Aprobado en varios pases, aun no por FDA para el tratamiento de psoriasis, despus de varias inyecciones se potencia su sobrevida. o ABt874. Similar al anterior pero menos investigado.

Inhibidores de clulas B. las clulas B ayudan a la iniciacin y perpetuacin de la respuesta inmune en padecimientos autoinmunes como artritis reumatoide y lupus eritematoso sistmico. Pueden producir auto anticuerpos (ANAs y FR) y citocinas inflamatorias y pueden activar, expandir colonias y potenciar la funcin de clulas T. o Rituximab. 1000 mg cada 2 semanas por 2 dosis. Inhibidor de CD20 que es una molecula de superficie de clulas B inactivas, las clulas B maduras pueden activar a las inmaduras por medio de la molcula CD20. Se aprob en 1997 para el tratamiento del linfoma no Hodkin. Induce lisis de clulas B por medio de la activacin del complemento, citotoxicidad mediada por clulas e induccin de apoptosis. Se depletan las clulas por hasta 9 meses. Ayuda en pacientes con artritius reumatoide y no ha mostrado mayor incidencia de infecciones oportunistas.

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o Omalizumab. Se usa en asma alrgico dependiente de IgE ya que es un anti IgE. Se une con IgE con mucha afinidad, disminuyendo los niveles de IgE libre e inhibiendo la interaccin de IgE con su receptor.

Inhibidores de la adhesin celular, migracin o ambos. o Natalizumab. 300mg cada 4 semanas. Aprobado en 2004 para el tratamiento de esclerosis mltiple. Inhibe integrinas mediante la unin a subunidades 4 1 y 4 7 de las integrinas, cuya funcin es la adhesin celular de leucocitos. Induce tambin apoptosis de clulas T y atena la respuesta por las mismas clulas. Inhibe la migracin de linfocitos a SNC (esclerosis mltiple) y al parnquima intestinal. o Etalizumab. Inhibidor de CD11a aprobado en el 2003 para el tratamiento de la psoriasis. Acta directamente en la molcula de adhesin CD11 en CPA y endotelio. Mejora en psoriasis despus de 3 meses de tratamiento.

Inmunoglobulinas. Sus usos e historia fueron tratados en el apartado con el mismo nombre en la seccin de inmunosupresin. Dosis. y y Agente antiinflamatorio. 1-2g/kg DU o 2 por da. Agente para la inmunodeficiencia. 400-600mg/kg cada 3-4 semanas para mantener un nivel basal >500mg/mL.

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Terapia biolgica infecciosa y reumtica

Otras aplicaciones importantes son los tratamientos para diversas enfermedades, por ejemplo los padecimientos reumticos como la artritis reumatoide. El uso de Inmunomoduladores es en fin de la remisin de la enfermedad ya que la cura no existe. Lograr una reduccin significativa de la inflamacin suficiente para lograr un alivio sintomtico en los pacientes y retrasar las complicaciones es la base de la inmunoterapia en las enfermedades reumticas. Por supuesto el diagnostico precoz y el tratamiento adecuado sern directamente proporcionales a la benignidad de la evolucin por as decirlo. En este apartado se tomara el tema de la terapia biolgica con los antagonistas de citocinas, el factor de necrosis tumoral (FNT): el etanercept que fue aprobado por la FDA para tratarla artritis reumatoide en 1988 y el adalimumab para tratar la enfermedad de Chron en Octubre del 2008 y en 199 para la artritis reumatoide, antiinterleucina 1 (anakinra) y molculas co-estimuladoras de receptor de linfocitos T anti-CD28 (abatacept). Los 3 anti FNT (etanercept, adalimumab e infliximab) han mostrado grandes beneficios en la mejora clnica y radiolgica del dao de la artritis reumatoide, adems de que no muestran factor de riesgo para el desarrollo de infecciones oportunistas.

Infecciones relacionadas con terapia anti FNT. Es de vital importancia en el papel de la respuesta inmunitaria, es una citocina proinflamatoria producida por monocitos-macrfagos como respuesta a estmulos de bacterias gramnegativas, grampositivas, lipopolisacaridos y virus. Un efecto producido por el FNT es el mantenimiento en estado de latencia de bacterias, algunos hongos y en especial Mycobacterium sp. (Inhibe la fusin del fagolisosoma y evita l afagocitosis) que tiene como consecuencia una coleccin organizada de macrfagos llamada granuloma. La creacin de un granuloma es un indicador de una buena respuesta del sistema inmune, nos traduce que hay un proceso dinmico con reclutamiento de clulas inflamatorias contra el estimulo infeccioso. Tambin es necesario para presentacin antignica de CPA y reclutamiento monoctico, adems de estimular la produccin de quimiocinas y molculas de adhesin (cruciales para el reclutamiento celular). Cuando falla el sistema inmune, el granuloma se necrosa y rompe produciendo una liberacin del microorganismo, multiplicacin y enfermedad. El etanercept se une al FNT transmembrana, bloqueando las acciones del FNT en el mbito intracelular y disminuye el mantenimiento del granuloma.

Tuberculosis. Datos de la OMS aseguran que un tercio de la poblacin mundial est infectada con TB, con predominio en Asia, frica y Latinoamrica, relacionado con la

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pobreza, migracin, infeccin con VIH y las limitaciones del sistema de salud pblica. Se estiman 10 millones de casos por ao acompaados de 3.5 millones de muertes. Es la infeccin con mayor asociacin a terapia anti FNT. En diciembre del 2004 se haban reportado 500 casos de TB relacionados a terapia anti FNT. Hay mayor relacin con aparicin extra pulmonar de la enfermedad (similar a infeccin por VIH). Por lo tanto se recomienda que a todo paciente con TB activa o en contacto con pacientes de la misma no se les inicie la terapia anti FNT. Tuberculosis latente. Se define como la persistencia de bacilo tuberculoso en estado no replicativo en el que modifica su tasa metablica para evitar la respuesta del husped, con prueba de tuberculina positiva o negativa. El mecanismo de la inhibicin de fagocitosis es por la alteracin del pH, deplecin de triptfano y deplecin de oxgeno, lo que provoca la acumulacin de productos inhibidores del crecimiento, que en conjunto con glucolpidos y lipoaranobimanosa disminuyen la actividad de NO2 sintasa inducible que hace posible que la bacteria resista la cadena respiratoria, inhiba la fusin del lisosoma y de fosofocinasas, as como de interferon gamma. Se desconoce el intervalo entre el tratamiento de TB latente y el inicio de la terapia anti FNT. Aspergilosis. Aspergillus fumigatus es el agente causal, FNT tambin es indispensable para el mantenimiento optimo de los macrfagos contra dicho agente. La infeccin tiene predileccin por vasos, por lo que puede producir trombosis e infartos tisulares, la infeccin puede diseminarse a pulmones y sistema nervioso central. Candidiasis. Producida por Candida albicans. Hasta el 2004 solo se haban reportado 8 casos de candidiasis en pacientes con tratamiento anti FNT. Coccidioidomicosis. Producida por el agente causal Coccidioides immitis (hongo), presenta un curso insidioso y crnico con afeccion pulmonar y hasta sistmica. Criptococosis. Agente causal: Criptococcus neoformans, que es una levadura que entra por la va respiratoria donde causa enfermedad pulmonar, pero en casos de inmunoterapia puede causar meningitis infecciosa. Histoplasmosis. Agente causal: Histoplasma capsulatum, que es un hongo que se encuentra principalmente en excremento de aves y se ingiere por va respiratoria. Hay 2 casos reportados relacionados con terapia anti FNT. Nocardiosis. Solo hay un caso reportado, causando nocardiosis cutnea relacionada a terapia anti FNT. Brucelosis. Causada por especies de Brucella que es un patgeno intracelular facultativo que vive dentro de los fagocitos. Solo hay 1 caso reportado. Listeriosis. Agente causal. Lysteria monocytogenes, que es un bacilo grampositivo intracelular que puede transmitirse en leche no pasteurizada, quesos, embutidos y postres congelados. 32 casos reportados con asociacin en inmunoterapia con anti TNF y glucocorticoides. Toxoplasmosis. Solo hay un caso reportado Neumona por Pneumocystis carinii. Es un protozoario y solo hay 10 casos reportados en relacin a la inmunoterapia anti FNT.

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y Infecciones virales. Hay caso reportados de infeccin por hepatitis B, hepatitis C, citomegalovirus, herpes, papovirus, virus del papiloma humano.

Se recomienda que en la presencia o sospecha de cualquiera de las infecciones mencionadas no se inicie la terapia anti FNT.

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INMUNOMODULADORES Pediatra Amrica latina y la inmunoterapia para alergias.

Las enfermedades alrgicas son de alta prevalencia en Amrica, siendo tercer lugar en asma, rinitis y dermatitis.los plenes pueden inducir sensibilizacin alrgica estacional, con una sintomatologa compatible con alergia estacional. En pases ms cercanos al ecuador con clima de predominio tropical la exposicin a alrgenos se prolonga y tambin lo hacen las alergias. Los alrgenos ms encontrados en Latinoamrica son los caros de polvo, que son potencialmente sensibilizantes con pruebas cutneas positivas en pacientes con alergias. Tambin hay alrgenos en cucarachas, hongos y soya, as como de muchos insectos. En Latinoamrica hay sistemas de salud pblica que cuentan con medicamentos Inmunomoduladores para padecimientos alrgicos. La verdad es que esos pases y esos pacientes son escasos , la realidad es que las inmunoterapias son caras y de difcil acceso. Cuando se aplica, es multi-farmacolgica, ya que es una tendencia copiada de Norteamrica. La prescripcin generalmente es en asmticos y pacientes con rinitis. Otro aspecto negativo es que la poblacin mdica ignora en su mayora lo que la terapia inmune les ofrece y muchas veces no basan en evidencias la administracin de los medicamentos. La mayora de los Inmunomoduladores se administran intramusculares en Latinoamrica pero existen otras posibilidades: y Inmunoterapia sublingual. Con eficacia demostrada en la prctica clnica de tendencia europea mediante metanlisis. La principal ventaja es la auto administracin. En el tratamiento de la rinitis demostr una aparicin tarda de asma. El mdico tratante debe dominar la terapia para poder administrarla o recomendarla.

En Latinoamrica la investigacin sobre inmunoterapia es mnima o nula, los estudios existentes son en asociacin con los Estados Unidos. La OMS propone una estandarizacin de los lineamientos para la inmunoterapia en el mundo. Hay necesidades que deben cubrirse en Latinoamrica pero en general hay buenos grupos de investigacin que podran lograr buenos hallazgos relevantes para ayudar a la inmunoterapia.

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El posible fututo para la inmunoterapia.

Sin duda alguna la inmunoterapia ser la base de los tratamientos de muchos padecimientos en un futuro no muy lejano, es obvio que aun se necesita conocer ms sus mecanismos exactos para dominar sin riesgos las terapias. La tecnologa de ADN recombinante ha mostrado una gran utilidad en la industria de la inmunoterapia. Un problema de la evolucin de la inmunologa es la experimentacin en ratones que puede no ser siempre extrapolable a humanos o se necesitaran de estudios en humanos para ser ms estrictos, por ejemplo la terapia con FNT fue la que revel su importancia en el mantenimiento del granuloma. A continuacin se muestran posibles campos de investigacin en el campo de la inmunoterapia. Supresoras que se vuelven ayudadoras. Para desarrollar nuevas terapias inmunes es importante saber sobre las clulas T reguladoras. Hay un regulador maestro llamado Foxp3 que es un factor de transcripcin que identifica el linaje de clulas T reguladoras, estas clulas son bastante plsticas. Parece ser que las clulas T reguladoras pueden transformarse en T ayudadoras por la accin de molculas co-estimulantes. Tambin hubo expresin de interleucinas lo que podra ayudar a activar mas clulas del sistema inmune. Todos los experimentos previamente mencionados fueron en ratones. En experimentos humanos se experimento con la existencia de 3 tipos de clulas CD4: resting (descanzadoras), activadas y secretoras de citocinas. Las clulas T reguladoras mostraron la capacidad de convertirse en cualquier tipo de clula CD4. La manipulacin del factor de transcripcin podra ayudar en la terapia moduladora para el control de activacin de clulas T. NK auto educables. El mecanismo preciso mediante el cual las clulas NK eliminan clulas anormales / no propias es desconocido. Son linfocitos innatos porque no tienen receptores antignicos especficos generados en la recombinacin, pero aun as pueden diferenciar las clulas propias. La teora de la falta de reconocimiento propio postula que las Nk atacan a clulas sin CMH clase I , pero en experimentos en ratones se ha observado que en clulas propias a las que se les elimina el CMH clase I, no hay ataque de clulas NK. En experimentos posteriores se observ que las clulas del organismo pasan por un proceso de licencia en que las clulas NK las reconocen como propias. Se cree hay factores inhibidores que regulan el proceso, mediante la inactivacin de receptores inespecficos. La maduracin y diferenciacin de clulas pudiera tener una relacin estrecha con dichos factores y su manipulacin seria de gran ayuda posterior a un conocimiento pleno. Efecto de la IL-7 en la terapia de vacunacin en cncer. IL-7 es una citocina pivote para la homeostasis de los linfocitos. Sus mltiples propiedades potencializadoras de clulas inmunes la hacen una interleucina atractiva para la inmunoterapia tumoral. Es difcil desencadenar inflamacin solo con IL-7 por lo que para lograr efectos anti tumorales se necesitaran de terapias de IL-7 combinada con otros factores. En ratones vacunas contra tumores pancreticos dependientes de IL-7 han mostrado buenos resultados, se cree que por la regulacin de clulas T

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CD8, ayudadoras y Nk que infiltran al tumor. Tambin se cree que por la ubiquitinizacin puede haber un efecto regulador tumoral. En un futuro puede que las teoras mencionadas sean la base de la inmunoterapia y por lo tanto es fundamental seguir estudindolas.

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INMUNOMODULADORES Pediatra Referencias bibliogrficas.

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