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HISTORIA:
La
primera
BZD
fue
el
clordiazepxido
Sternbach (19082005)
Sintetizada
HISTORIA:
En
el nombre de Valium.
Estructura Qumica
Compuesta por un anillo de benceno (A) y Fusionado a un anillo de diazepina de 7 miembros (B) y Contienen un sustituyente 5-arilo (en el anillo C) y Las diferentes sustituciones en los radicales originan las distintas BZD con predominio de algunas propiedades: ansiolticas, hipnticas, anticonvulsivantes
y
Estructura Qumica
y
2-Ceto-BDZ Ceto-
2-tiona-BDZ tiona-
Conceptos generales
y
Los frmacos agonistas activan o estimulan los receptores, provocando una respuesta que incrementa o disminuye la funcin celular.
Conceptos generales yEl agonista y el antagonista compiten por el mismo sitio de unin al receptor
Antagonistas Agonista
Pueden disminuir o anular el Puede ser una sustancia efecto del agonista al impedir endgena o un frmaco la formacin del complejo administrado al organismo. frmaco receptor.
Conceptos generales
Antagonistas Agonista
Frmacos provistos de Frmacos provistos de afinidad y que no poseen una afinidad y de actividad actividad intrnseca. intrnseca. Capaz de unirse al mismo Capaz de desencadenar la receptor que el agonista pero mxima respuesta posible en no desencadena ninguna un sistema respuesta biolgica.
AFINIDAD Capacidad que tiene el frmaco de unirse al receptor y formar el complejo frmaco receptor. ACTIVIDAD INTRINSECA Capacidad que tiene el frmaco de una vez unido al receptor, generar un estmulo y desencadenar una respuesta dada.
y Antagonista
Competirn
competitivo:
por los sitios receptores y la produccin de unin de cada una depender de sus concentraciones respectivas
Son
substancia que compiten por la ocupacin de un receptor, no permitiendo que el otro lo ocupe producen una accin farmacolgica aunque se manifiesten sus efectos farmacolgicos.
No
y Antagonista Es
no competitivo:
sustancias que ocupan en forma competitiva un receptor pero lo desocupan fcilmente. El mantenimiento de su accin farmacolgica esta relacionado con los factores de depuracin. (Beta bloqueadores adrenrgicos)
Son y
Antagonistas
competitivos
irreversibles
substancias que ocupan en forma competitiva un receptor. Debido a sus enlaces covalentes no se separan de ste, no permitiendo que haya accin farmacolgica, hasta que se renueven sus molculas receptoras. (rganofosforados)
Son
Agonista parcial:
aquella droga con una eficacia mayor que O y menor que 1. la conformacin del receptor, no lo activan
Es
Modifican
totalmente, produciendo una respuesta menor a la mxima, esto no se debe a su menor afinidad por los receptores ni a una ocupacin parcial de los mismos, sino a que tienen una eficacia disminuida. Farmacolgicamente se parecen a los antagonistas competitivos.
y
y Potenciacin
en dos reas: Cuando dos drogas producen el mismo efecto a travs de mecanismos diferentes de accin diferente, el efecto observado es mayor a la suma de ambos efectos por separado entre dos drogas drogas: Drogas que producen el mismo efecto a travs del mismo mecanismo de accin, sus efectos se suman.
y Sinergismo
y Agonistas
Poseen
alostricos
afinidad por el receptor y favorecen la accin del GABA produciendo efectos ansiolticos, hipnticos, miorrelajante, accin anticonvulsivante, etc.
ejm.
y Antagonistas:
Flumazenil.
Poseen
afinidad por los receptores y bloquean tanto la accin de los agonistas como de los agonistas inversos.
con ellos no ocurre un efecto completo de tolerancia con el uso crnico, es decir, los agonistas parciales muestran propiedades ansiolticos con una reducida cantidad de sedacin y menores problemas con dependencia y trastornos de abstinencia.
MECANISMO DE ACCION
y
En
el
cerebro
existen
receptores
especficos para las benzodiacepinas que estn ntimamente ligados a los receptores del principal neurotransmisor inhibidor, el cido gammaaminobutrico (GABA) y en concreto al GABA A.
Receptores GABA
El GABA en el espacio intersinptico interacciona con sus receptores especficos:
Receptor GABA-A Receptor GABA-B
-Predomina
a nivel cerebral supraespinal -Es tambin inhibitorio -Predomina a nivel espinal -Es preferentemente presinptico. -No tiene receptor para BZ
-Es postsinptico -Cuando se activa este receptor se desencadenan efectos inhibitorios por hiperpolarizacin. -Opera con apertura de canales de cloro y aumento de la conductancia a este ion. -Posee un sitio aceptor para BZ
Los receptores benzodiacepnicos son de dos tipos BZ1 y BZ2, tambin llamados omega-1 y omega-2.
Todava no est bien establecido en el hombre las funciones que media cada receptor:
Tipo I: parece modular la accin ansioltica Tipo II: parece controlar la accin hipntica.
Receptor BZ1
Al ser activados produce efectos: Distribucin mas amplia en: -Sustancia Reticular -Corteza e -Hipocampo
-Posiblemente la activacin y
sobreocupacin de BZ1 en hipocampo sea la responsable de los efectos amnsicos de las BZ(antes se pensaba que era ansiolitico)
Amplia distribucin aunque predomina en sistema lmbico y cerebelo Al ser activados---Efectos ansioltico predominante No hay agonistas selectivos deBZ2
Receptor BZ2
Cerebelo (K 1)
MECANISMO DE ACCION
y
Las BZ son agentes GABA agonistas indirectos, indirectos es decir, que potencian o amplifican la neurotransmisin gabargica inhibitoria, a nivel central por tanto la accin de las BZD se debe a este efecto reforzador.
MECANISMO DE ACCION Las BZD se fijan a receptores que forman parte de un complejo macromolecular formado por varias estructuras:
GABA-rgicos,
El
receptor GABA presenta cinco subunidades diferentes: alfa, beta, gamma, delta y epsilon. La subunidad alfa presenta 6 isoformas. La subunidad beta presenta 4 isoformas. La subunidad gamma presenta 3isoformas. La subunidad delta presenta1isoforma. La subunidad epsilon presenta 2 isoformas.
ligado a canal de cloro. GABAB : asociado a canales de calcio y potasio a travs de protenas G, cuya accin no es alterada por las BZD.
La unin de una BZD al receptor GABA requiere que las unidades E (E1, E2, E3 y E5) del receptor GABAA ,contengan un residuo aminocido de histidina. Por esta razn las benzodiazepinas no muestran afinidad
por las subunidades E4 y E6 del receptor GABAA que contienen arginina en vez de histidina.
y Cada
BZD tiene una afinidad diferente por el receptor GABAA con sus subunidades.
y Las
BZD con alta afinidad por los receptores a nivel de: la subunidad 1 se asocian con sedacin, La subunidad 2 y/o 3 tienen una buena actividad anti-ansiedad.
Una vez ligadas, las BZD cierran al receptor dndole al GABA una mayor afinidad por el receptor:
Aumentando la frecuencia de
1.
3.
Esto potencia el efecto inhibitorio del GABA, produciendo efectos sedativos y ansiolticos
Diagrama del mecanismo de accin del neurotransmisor natural GABA y de las benzodiacepinas en las clulas del sistema nervioso (neuronas) en el cerebro
Mecanismo de accin
Actividad (-) GABA
Receptores BDZ no relacionados con el GABA (situados en rin, colon, clulas sanguneas y corteza suprarrenal)
Efectos directos e indirectos responsables de los efectos adversos causados por el uso de las BZD
Acciones
Accin Antiepilptica tallo cerebral neuronas corticales Relajacin Muscular Efecto Hipntico Efectos Adversos medula espinal
formacin reticular
FARMACOCINTICA
y Elevada
liposolubilidad, lo que facilita su distribucin por todo el organismo. absorben casi de forma completa por va oral. concentracin mxima en sangre en aprox. 1 hora.
y Se
y Alcanzan
FARMACOCINTICA
y Por
va intramuscular, la mayora de
las BZ ( en particular clordiazepxido y diazepam) presentan una absorcin errtica y lenta por acumularse en tejido adiposo.
FARMACOCINTICA
y Los
y En
sangre se unen a protenas plasmticas en forma variable: **68% alprazolam **un 98% diazepam
FARMACOCINTICA
y Es
FARMACOCINTICA
Continuara.