Nuevos Radio Far Ma Cos en Medicina Nuclear

NUEVOS RADIOFRMACOS EN TOMOGRAFA DE EMISIN DE POSITRONES
Paciente con adenocarcinoma de prstata, estado T3b-4, N1, que en el seguimiento presenta niveles de PSA en ascenso, tratado con Hormono y Radioterapia. En la gammagrafa sea, se observa una zona sospechosa de malignidad en el noveno arco costal, radiografa negativa. En la exploracin con 18F-fluoride: Mltiples lesiones seas. El estudio con 18F-colina ofrece resultados similares, con metabolismo algo disminuido debido al tratamiento hormonal. Con 18F-FDG se observan lesiones seas, hepticas y mltiples lesiones ganglionares en mediastino y retroperitoneo.
LEONOR MENDOZA BELLGARDT 2 CFGS IMAGEN PARA EL DIAGNSTICO
Nuevos Radiofrmacos en PET
Leonor Mendoza Bellgardt
INDICE 1. Introduccin
PARTE I 2. Historia 3. Fundamentos de PET 4. Radiofrmacos 5. Biologa tumoral y PET 6. Indicaciones clnicas ms importantes
PARTE II 1. Nuevos radiofrmacos en PET Carbono 11 Nitrgeno 13 Agua 15 Flor 18 Galio 68 Rubidio 82 Iodo 214 2. Comentario final 3. Bibliografa
1. INTRODUCCIN
La Medicina Nuclear realmente existe porque en su da se descubri la posibilidad de utilizar la radiactividad como una forma de detectar la actividad y funcin metablica de los rganos mediante la unin de un elemento qumico inestable a una molcula que tena afinidad con un rgano determinado o una va bioqumica concreta y poda ser detectada mientras emita actividad al exterior, y plasmarla en forma de imagen. Obviamente supuso un impacto importantsimo en la comprensin del diagnstico e incluso en el tratamiento de enfermedades, y con las nuevas tecnologas, cada vez cobra mayor entidad. Por eso, el papel de los radiofrmacos es esencial en esta especialidad de imagen mdica. Desde el descubrimiento de esta aplicacin de la radiactividad, se ha investigado con multitud de elementos qumicos, la afinidad de las molculas, la tecnologa, cada una de las materias es por s misma una ciencia, as que con los descubrimientos de cada campo ha sido posible la elaboracin de protocolos de actuacin para cada estudio aplicado en Medicina Nuclear. De esta manera, esta especialidad ha ido cobrando en los ltimos aos cada vez mayor relevancia y ahora goza cada vez de mayor reconocimiento por los avances en tecnologa, sobre todo gracias al desarrollo de diferentes tcnicas. La Medicina Nuclear convencional incluye la utilizacin de un detector de rayos gamma, ms conocido como gammacmara y su utilizacin fue en aumento sobre todo desde el descubrimiento de la cmara de nger. Posteriormente se desarroll la tcnica de tomografa de fotn nico o SPECT, y la tomografa por emisin de positrones. Ya que el trabajo se basa en los nuevos radiofrmacos utilizados con esta ltima, explicar con ms detalle su funcionamiento, y su evolucin. El desarrollo de esta tcnica ha derivado en una aplicacin de tcnicas ya existentes de manera combinada como PET-TC, que hacen posible que otros elementos radiactivos con una vida media muy corta puedan ser utilizados en el diagnstico por imagen y tratamiento de enfermedades. Por todo esto, he decidido dividir mi trabajo en dos partes, la primera dedicada a exponer brevemente la historia reciente de la tomografa de emisin de positrones, en qu se basa su funcionamiento y expondr asimismo qu es un radiofrmaco en relacin a la tcnica de diagnstico por imagen de PET. La segunda parte del trabajo la dedico enteramente a la descripcin de los radiofrmacos en los que se ha estado investigando recientemente y a su aplicacin a los distintos estudios en medicina nuclear. Por ltimo quisiera aadir un comentario personal y la bibliografa en la que me he basado a la hora de elaborar el trabajo. Espero que disfrute.
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PARTE I
2. HISTORIA DE POSITRONES
LA
TOMOGRAFA
POR
EMISIN
DE
El concepto de tomografa por emisin de positrones (TEP, o ms conocido por sus siglas en ingls, PET) fue introducido por David E. Kuhl y Roy Edward en la dcada de los 50. Su trabajo deriv en el diseo y construccin de diversos instrumentos tomogrficos en la Universidad de Pennsylvania. Las tcnicas de imagen tomogrficas fueron desarrolladas an ms por Michel Ter-Pogossian, Michael Phelps y otros en la escuela universitaria de medicina deWashington. El trabajo realizado por Gordon Brownell, Charlas Burnham y sus asociados en el Hospital General de Massachusetts comenz en los aos cincuenta y contribuy de forma muy significativa a la tecnologa PET e incluy la primera demostracin de la reaccin de aniquilacin para la imagen mdica. En 1961, James Robertson y sus asociados del Laboratorio nacional Brookhaven construyeron el primer escner PET de plano nico, llamado head-shrinker, o reductor de cabezas. Es interesante que uno de los factores que ms influyera en la aceptacin de la imagen por positrones fuera el desarrollo de los radiofrmacos. En particular, el desarrollo del marcador F18-2-FDG (2-fluor-deoxi-dglucosa) por el grupo Brookhaven bajo la direccin de Al Wolf y Joanna Fowler fue un factor esencial en la expansin del escaneo mediante PET. El componente fue administrado a dos voluntarios de la universidad de Pennsylvania en 1976 y se consiguieron imgenes de cerebro obtenidos con un escner nuclear ordinario (no con un PET) que demostr la concentracin de FDG en el cerebro. Ms tarde, la sustancia fue usada en escneres de emisin de positrones dedicados, para ceder el paso al procedimiento moderno. La extensin lgica de la instrumentacin de positrones fue un diseo bidimensional. El as llamado PC-I fue el primer instrumento con este concepto y fue diseado en 1968, completado en 1969 y se public en 1972.
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Las primeras aplicaciones de PC-I en el modo de tomografa, diferenciadas del modo de la tomografa computarizada, se registraron en 1970. Pronto qued claro para muchos de los involucrados en el desarrollo de PET, que un arreglo circular o cilndrico de detectores era el siguiente paso lgico en la instrumentacin de PET. Aunque muchos investigadores tomaron este enfoque, James Robertson y ZH Cho fueron los primeros en proponer un sistema de anillos que se ha convertido en el prototipo de la forma actual de la PET. El PET-TC, que se atribuye al Dr. David Townsend y el Dr. Nutt fue nombrado por la revista TIME como la invencin mdica del ao en 2000. En cuanto a las primeras imgenes de PET publicadas en humanos se consiguieron en 1974 utilizando amonaco (13N), agua (15O) y glucosa marcada con 11C como radiofrmacos para obtener imgenes del flujo sanguneo, consumo de oxgeno y metabolismo glicdico, y fluoruro de sodio (18F) para realizar un rastreo seo (Hoffman et al, 1976; Phelps et al, 1976). Otros avances histricos han sido el desarrollo de la tcnica PET con fludesoxiglucosa (18F) (1976-1980), la aplicacin de sistemas de sntesis automatizada de radiofrmacos PET (19841986) y la autorizacin de comercializacin de la fludesoxiglucosa (18F) por las autoridades sanitarias (Nutt, 2002). A este respecto, la U.S. Food and Drug Administration, la agencia de evaluacin de medicamentos de EEUU, conocida por su acrnimo ingls FDA, autoriz la comercializacin de la fludesoxiglucosa (18F) en 1997 para identificar regiones con alteracin del metabolismo glicdico asociado con focos epilpticos (Positron Emission Tomography Drug Products; Safety and Effectiveness of Certain PET Drugs for Specific Indications, FDA 2000). En el ao 2000 la FDA autoriz la indicacin de la fludesoxiglucosa (18F) para uso clnico amplio en oncologa y valoracin de la hibernacin miocrdica, el amonaco (13N) como trazador de flujo coronario y el fluoruro de sodio (18F) como trazador seo (Nutt, 2002).
3. FUNDAMENTOS DE PET
Los estudios PET se realizan mediante el tomgrafo PET, que consta bsicamente de la unidad de exploracin (llamada genricamente "gantry") que contiene varios anillos de fotodetectores, en cuyo interior se introduce la camilla mvil en la que el enfermo avanza progresivamente para realizar el estudio de una zona determinada o de todo el organismo. Dentro del gantry existe una fuente de radiacin gamma para poder realizar un estudio de atenuacin, que aumenta significativamente la calidad de la imagen obtenida.
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PET son las iniciales de Tomografa por Emisin de Positrones en ingls y TC son las iniciales de Tomografa Computarizada. La PET permite obtener imgenes de la distribucin en el organismo de molculas marcadas con emisores de positrones. La ms utilizada es el anlogo de la glucosa 18F-FDG. La tomografa por emisin de positrones, PET, es una tcnica tpica de medicina nuclear, que requiere la inyeccin previa de un trazador radiactivo emisor de positrones y, al incorporarlo a un determinado camino metablico del paciente (ya sea solo o formando parte de una molcula llamada radiofrmaco), da contraste a la imagen de acuerdo a su concentracin en un determinado rgano o tejido. En PET, lo caracterstico es, precisamente, el empleo de istopos emisores de positrones, o de electrones positivos. En ncleos con mayor nmero de protones que de neutrones, se produce la conversin de un protn en un neutrn, y se emite un positrn que sale del ncleo. Al salir del ncleo los positrones interaccionan con los electrones de la corteza del tomo, producindose el fenmeno de aniquilacin, es decir la desaparicin del positrn y el electrn, y la emisin simultanea de dos fotones gamma de 511 Kev con un ngulo de 180, que sern detectados positrones. La riqueza de la emisin fotnica, tras la aniquilacin de los positrones, y la especial configuracin de los tomgrafos PET, diseados para la deteccin por coincidencia, resultan en una gran eficiencia de contaje, indispensable para obtener imgenes de muy buena resolucin morfolgica. La posibilidad de marcar con radioistopos como C-11, O-15, N-13 y F-18 hace que muchas molculas endgenas como precursores, sustratos, enzimas, ligandos, transmisores, receptores, etc., se conviertan en trazadores PET. La PET permite visualizar y medir, sin alterarlos, numerosos procesos fisiolgicos celulares y obtiene in vivo imgenes bioqumicas o moleculares comparables a las que se obtienen ex por una cmara de deteccin de
vivo por radiografa. As, desde que apareci en la dcada de los setenta, ha sido una herramienta de trabajo ampliamente utilizada para la investigacin biomdica. En el siguiente cuadro se observan algunos de los radiofrmacos marcados con los radioistopos arriba mencionados que se aplican actualmente en los estudios con PET:
Radiofrmacos Marcados con 18F 2-[18F]fluoro-2-desoxi-D-glucosa ( 18FDG) 18-F-Fluoroestradiol
18 18
Indicaciones metabolismo de glucosa densidad de receptores hormonales en el cncer de mama metabolismo seo comportamiento del quimioterpico no marcado funcin dopaminrgica presinptica comportamiento del quimioterpico no marcado sntesis de ADN transportadores de aminocidos y sntesis de protenas transportadores de aminocidos y sntesis de protenas transportadores de aminocidos y sntesis de protenas sntesis DNA metabolismo oxidativo miocrdico receptores de benzodiacepinas receptores D2 reinervacin de trasplante cardiaco actividad de acetilcolinesterasa cerebral comportamiento del quimioterpico no marcado marcador de actividad de la microglia flujo sanguneo regional tumoral y la neovascularizacin asociada a determinados tumores como los cerebrales flujo sanguneo cerebral transportadores de aminocidos y sntesis de protenas comportamiento del quimioterpico no marcado flujo sanguneo miocrdico
F-Fluoruro F-Fluorouracilo 18 F-L-DOPA 18 F-Tamoxifeno 18 F-Fluorodesoxiuridina Marcados con 11C 11 C-Metionina 11 C-Tirosina 11 C-Leucina 11 C-Timidina 11 C-Acetato 11 C-Flumazenil 11 C-Raclopride 11 C-Hidroxi-Efedrina 11 C-N-Metil-4-Piperidil Acetato 11 C-Tezolomida 11 C-PK 11195 Marcados con 15O
15 15
O-Agua
O-Butanol Marcados con 13N 13 N-Glutamato 13 N-Cisplatino 13 N-Amonio
Para la sntesis de estos radiofrmacos son necesarios un ciclotrn (para generar los istopos), un laboratorio de sntesis y un control de calidad (para realizar el marcaje de los frmacos). La PET-TC es un equipo que combina las dos tcnicas PET y TC en un nico equipo:

PET: Aporta informacin funcional o metablica. TC: Aporta informacin estructural o morfolgica.
Por a la alta sensibilidad de las pruebas de PET (% de deteccin de verdaderos positivos) y su
baja especifidad (% de deteccin de falsos positivos), se haca necesario durante las primeras dcadas el comparar la informacin aportada por el PET con otras tcnicas de imagen por diagnstico, tales como TC o RM. En otras palabras, PET detectaba algo, pero en muchas ocasiones, no se poda determinar qu es lo que se detectaba, por lo que se hizo necesaria la investigacin sobre la posibilidad de fusionar la imagen funcional con la morfolgica, que aportaban tcnicas como la tomografa computerizada o la resonancia magntica.
Lo hizo Towsend en el ao 2002, y consigui combinar ambas tcnicas, mejorando lo que se
estaba haciendo hasta entonces de forma manual. Mejor los tiempos, la correccin de atenuacin ha significado un avance extraordinario y ha aumentado de forma notable la aceptacin mdica de estas tcnicas de imagen por diagnstico. An se trata de tcnicas en sus comienzos, y no todos los hospitales con Servicio de Medicina Nuclear disponen de esta tecnologa, pero cada vez ms se aprecian las magnficas ventajas que aportan ambas.
Cmara PET-TC
En la PET-TC, la incorporacin de la TC al equipo PET proporciona las siguientes ventajas:
Ventajas de PET Prueba no invasiva de cuerpo completo. Detecta tumores malignos en cualquier tejido. Gran contraste entre tejidos malignos y sanos. Los cambios metablicos son ms tempranos que los morfolgicos. Por ello, permite detectar precozmente lesiones malignas.
Ventajas de PET-TC Permite acortar el tiempo de exploracin. Localizar con mayor precisin las lesiones. Obtener correccin de atenuacin ms precisa. Disponer de combinacin de imgenes PET y TC ms sencilla, rpida y correcta.
El aspecto ms importante de PET/TC y su gran aportacin con respecto a la utilizacin del PET bsico, es el uso de la informacin de la TC para la correccin de atenuacin. La correccin de atenuacin es ms fcil de aplicar en PET puesto que el total de atenuacin de los pares de fotones detectados es independiente del origen del evento radiactivo dentro del cuerpo. Las imgenes de TC de trax requieren solo unos pocos segundos usando la instrumentacin multicorte, y se pueden generar imgenes de TC de baja dosis con buena resolucin espacial mientras se minimiza la exposicin a la radiacin a menos de 1 mSv. Sin embargo, los factores de conversin han de utilizarse de acuerdo a las distintas densidades tisulares (corazn, pulmones y hueso, por ejemplo) debido a que los factores de atenuacin de 511 keV han de ser extrapolados a partir de medidas de RX de baja energa. Estas medidas han sido validadas en estudios con fantomas y proveen mediciones precisas de la distribucin de radiotrazadores en comparacin con aquellas realizadas utilizando las imgenes tradicionales a partir de los fotones de 511 keV. Adicionalmente, se ha de tener en cuenta que la adquisicin de datos mediante TC se completa en unos pocos segundos mientras que la PET la realiza en muchos minutos. Durante la adquisicin PET la influencia de la respiracin es promediada a lo largo del tiempo completo del estudio, mientras que la imagen de TC representa solo una pequea parte del
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ciclo respiratorio. Sin embargo, el sistema TC adquiere sus cortes tan rpidamente que el movimiento es medido de forma precisa en lugar de ser emborronado. La ventaja de TC es la opcin de poder repetir el escaneo antes de cada inyeccin de radiotrazador para la correccin de atenuacin. Pero hay que tener cuidado para minimizar la exposicin a la radiacin. Protocolo de estudio El protocolo en PET y en PET-TC sigue aproximadamente el siguiente orden en la realizacin de un estudio: Entrevista con el mdico para la realizacin de la historia clnica (motivo solicitud PET/PET-TC) Administracin intravenosa de la 18F-FDG o istopo que corresponda. Reposo durante 1 hora aproximadamente (en caso de FDG: tiempo de distribucin). Exploracin en cmara PET-TC (25-60 min). Realizacin y entrega del informe mdico (2 horas). Caractersticas de las imgenes de PET A diferencia de TC o RM en donde las imgenes muestran secciones o planos anatmicos en detalle, las imgenes de PET muestran regiones difusas y contornos de la zona explorada. Adems captacin se por observan parte reas de las con mayor del
intensidad de color que corresponden a una clulas radiofrmaco que se le administr al paciente antes de la exploracin. Vale decir que indican las zonas que metabolizaron en mayor proporcin cierta sustancia (glucosa en el caso de la FDG). Por ello las imgenes de PET son llamadas "metablicas". Como en otros procedimientos diagnsticos con la ayuda de potentes ordenadores se identifica la localizacin y el nmero de emisiones gamma de los positrones, y a travs de complicados procesos de reconstruccin informtica, se elaboran las imgenes para su interpretacin. Las vistas pueden presentar varios planos (coronal, sagital, axial y oblicuos)
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adems de permitir reconstrucciones tridimensionales y fusin de imgenes con otras modalidades (superposicin de imgenes anatmicas obre imgenes metablicas por ejemplo hbridas PET-TC o PET-RM). La emisin de positrones es mnima en el color azul y mxima en el color rojo. Se puede observar que el objeto de la emisin de positrones no es observar la anatoma corporal u orgnica, sino ver la actividad contenida en ella mediante la absorcin de la sustancia marcada con el radioistopo. Es pues, indicador del funcionamiento del tejido que queramos ver, su metabolismo. Por ejemplo, como antes comentaba, las clulas cancerosas consumen glucosa, normalmente, a mayor velocidad que las normales, se utilizan estas tomografas para pacientes con la enfermedad de Hodgkin, otros linfomas, diferentes tipos de cncer, etc. De hecho, el 90% de las PET son estudios relacionados con oncologa. Pero no es el nico campo en el que son tiles: puesto que las clulas activas consumen ms glucosa que las que no lo estn tanto (o estn necrticas), se utiliza tambin para ayudar en el diagnstico de la enfermedad relacionadas con demencia, como por ejemplo el Alzheimer, como veremos ms adelante en los distintos protocolos de estudio. La PET-TC permite realizar estudios de cuerpo entero en una misma exploracin o bien de una parte del cuerpo en concreto. En estos ltimos casos las exploraciones ms habituales se centran en cerebro y corazn. Cuando se trata de estudiar procesos tumorales, conviene realizar un estudio de cuerpo completo. En estos casos, las imgenes suelen presentarse en cortes tomogrficos, paralelos a sus principales ejes: coronales, transaxiales y sagitales, adems de imgenes volumtricas, en tres dimensiones. Podemos realizar un doble anlisis de estas imgenes: - Valoracin visual o cualitativa: Un estudio PET-TC de cuerpo entero normal se caracteriza por una visualizacin preferente de cerebro mientras que en otros rganos como hgado, bazo, sistema gastrointestinal y vas urinarias el grado de captacin es menor. En miocardio la captacin es muy variable de unas personas a otras, pudiendo ser realmente intensa. En mediastino e hilios pulmonares la captacin suele ser difusa y ms marcada que en pulmones que por su contenido de aire se presentan libres de captacin. Un estudio PET-TAC se considera patolgico cuando presenta uno o ms focos de captacin no fisiolgica del radiofrmaco.
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- Anlisis semicuantitativo: Midiendo la captacin de FDG mediante el valor de captacin estndar SUV (Standardized Uptake Value), que refleja la actividad detectada en la lesin en funcin de la dosis inyectada y del peso del paciente. Se trata de un parmetro ms objetivo que el simple anlisis visual, resultando de inters, fundamentalmente, para determinar si una lesin es benigna o maligna y para valorar la respuesta del tumor al tratamiento recibido. El nivel de corte benignidad/malignidad ms aceptado de SUV para tejidos blandos es de 2,53,0 y para tejido seo de 2,0-2,5. Investigacin Existen diversos factores que influyen actualmente en el campo de la investigacin. Uno de los ms importantes es el desarrollo tecnolgico, que est permitiendo unos avances en medicina que revolucionan el mundo del diagnstico por imagen. Se comprueba que la PET es una realidad en el diagnstico y seguimiento de multitud de enfermedades y que aunque a priori parece caro, es definitivamente una herramienta de uso prctico diario. Al principio se ha utilizado para todo el 18F-FDG, sin embargo su excesivo uso y descubrimientos adicionales sobre radiofrmacos unidos a otras molculas distintas de la glucosa ha promovido diversas investigaciones para la aplicacin del 18F a otras biomolculas.
4. RADIOFRMACOS
Antes de adentrarme directamente en la radiofarmacia relativa a la emisin de positrones, introducir los aspectos generales de los radiofrmacos aplicados en medicina. Es importante definir qu son, qu caractersticas deben poseer para poder ser aplicados y una vez hecho esto, ya s especificar cules son los ms utilizados como emisores de positrones. As mismo, veremos cules son algunos de los radiofrmacos con los que se ha ido investigando recientemente y que ya tienen aplicacin mdica concreta. Sin embargo, los detalles relativos a cada uno de ellos los veremos en concreto dentro de cada estudio PET, en sus respectivas indicaciones clnicas. Aspectos generales Un radiofrmaco es un compuesto radiactivo usado para el diagnstico y/o tratamiento de enfermedades humanas, cuya aplicacin se realiza en los Servicios de Medicina Nuclear. Los radiofrmacos estn formados por una sustancia que acta como vehculo y un istopo radiactivo. La sustancia (vehculo o equipo reactivo) aporta al radiofrmaco la caracterstica
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de dirigirse hacia un rgano o tejido concreto (diana) por el cual, debido a sus caractersticas fisicoqumicas o biolgicas, presenta una afinidad selectiva, incluso puede participar en la funcin fisiolgica del mismo. Por tanto, no presenta ninguna actividad farmacodinmica, aunque s unas propiedades farmacocinticas fundamentales para que el radiofrmaco consiga su objetivo. El istopo radiactivo o radionclido, aporta al radiofrmaco la emisin de radiacin (radiactividad) que servir para el diagnstico o tratamiento segn los casos: con fines diagnsticos: una vez detectada la radiacin y procesada adecuadamente, sirve para realizar un estudio funcional y/o morfolgico del rgano diana. con fines teraputicos: la radiactividad acumulada sobre el tejido diana es la que ejerce el efecto teraputico pretendido. La gran mayora de los radiofrmacos se usan confines diagnsticos y slo uno pocos (entre 5-10%), son utilizados con fines teraputicos. Una serie de caractersticas determinan las peculiaridades de los radiofrmacos respecto de otros medicamentos convencionales, y se pueden observar en la siguiente tabla.
Caractersticas de los radiofrmacos Suelen ser de administracin nica. Se usan generalmente en cantidades traza. Principalmente se administran por va intravenosa. La mayora carecen de efectos farmacodinmicos, no existe relacin dosis-efecto. Tienen una vida media efectiva relativamente corta. Emiten radiactividad, lo que hace que el paciente reciba una dosis de radiacin inevitable tras su administracin. El efecto de esta radiacin es el objetivo en los radiofrmacos de uso teraputico. La composicin de los radiofrmacos vara con relativa rapidez con el tiempo como consecuencia de su desintegracin radiactiva. La mayora de los radiofrmacos han de ser preparados en el propio Servicio de Medicina Nuclear de forma extempornea a partir de productos semimanufacturados, requiriendo, por tanto, una considerable manipulacin previa antes de su administracin al paciente.
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Tipos de radiofrmaco Atendiendo a su elaboracin, podemos describir cuatro tipos: Radiofrmacos listos para su uso: Contienen radionclidos con un semiperiodo suficientemente largo, lo que permite su distribucin y comercializacin en una forma lista para su uso. Radiofrmacos preparados a partir de productos semimanufacturados: Se forman al marcar equipos reactivos con radionclidos de semiperodo corto que se obtienen de generadores. Radiofrmacos producidos inmediatamente antes de su administracin: Estos radiofrmacos contienen radionclidos con un semiperiodo tan corto que el radiofrmaco debe producirse inmediatamente antes de su administracin al paciente. Aqu se incluyen los radiofrmacos emisores de positrones, producidos en un ciclotrn y utilizados en la Tomografa de Emisin de Positrones (PET). Radiofrmacos preparados a partir de muestras del propio paciente (radiofrmacos autlogos): Este grupo est constituido por clulas sanguneas o protenas plasmticas del propio paciente que tras ser marcados con un radionclido se administran al mismo paciente del cual se han obtenido. El radiofrmaco ideal debe poseer aquellas caractersticas que aporten una mxima eficiencia en el diagnstico o tratamiento y una dosis de radiacin mnima al paciente. Todos los radiofrmacos aportan una radiacin inevitable al paciente, no existiendo por tanto el radiofrmaco ideal. La eleccin de un radiofrmaco vendr condicionada por el resultado del anlisis de todos los factores siguientes: Fcilmente disponible: El radiofrmaco debe obtenerse con facilidad, ser econmico y poder estar disponible en cualquier servicio de Medicina Nuclear. La distancia existente entre el centro productor y el centro usuario limita la disponibilidad de aquellos radiofrmacos de semiperiodo muy corto. Vida Media Efectiva corta: No superior al tiempo requerido para efectuar el estudio, evitando as una irradiacin del paciente mayor de la estrictamente necesaria. El tiempo requerido para el inicio del estudio (obtencin de la imagen) depende fundamentalmente de la cantidad de actividad administrada, la fraccin de actividad acumulada en el rgano diana y la ventana establecida para la cmara de deteccin.
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Emisin radiactiva adecuada: Los Radionclidos que decaen por emisin de partculas no deberan ser usados como marcadores de radiofrmacos. Estas partculas proporcionan un dao mayor por radiacin al tejido que aquel que producen los rayos gamma y proporcionan una alta dosis de radiacin al paciente, sin otorgar mayor informacin desde el punto de vista de imagen ya que este tipo de partculas es muy fcilmente atenuado por el tejido muscular. Aunque en el caso de la aplicacin teraputica, es este efecto el que se busca, como he mencionado antes. Inercia metablica: El radiofrmaco no debe ser metabolizado in vivo antes de su localizacin en el rgano diana puesto que esto podra ocasionar una baja eficacia. La mayora de los radiofrmacos no son metabolizados durante la exploracin, sin embargo, en algunos casos, despus de su acumulacin en el rgano diana el radiofrmaco participa en una funcin metablica del mismo pudiendo obtenerse as una informacin funcional de ese rgano, tal y como sucede en la emisin de positrones, de la que resulta una imagen funcional y metablica. Dosimetra: La radiactividad inherente al radiofrmaco es un efecto inevitable para el paciente que requiere ser valorado en razn de la relacin coste/beneficio. Mientras que el beneficio determina su aplicacin clnica por la accin teraputica o diagnstica, el coste lo determina la irradiacin originada, tras su administracin. La energa, el periodo de semidesintegracin, biodistribucin, metabolismo, excrecin y tiempo de permanencia del radiofrmaco dentro del organismo son parmetros determinantes de la dosimetra. La dosimetra debida a la radiacin ionizante de un radiofrmaco, se valora mediante la determinacin de la dosis absorbida en cada zona del cuerpo que se mide en Gy (Gray), y la dosis efectiva que se mide en Sv (Sievert) y es un parmetro que pondera las diferentes dosis absorbidas en los rganos ms radiosensibles del cuerpo humano. El radiofrmaco ideal ser aquel que presente una dosis absorbida alta en el rgano diana cuando se quiera conseguir un efecto teraputico y una dosis efectiva baja tanto en su aplicacin teraputica como diagnstica. Otras: Adecuada reactividad qumica, fcil preparacin, sencillo control de calidad, etc.
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5. BIOLOGA TUMORAL Y PET

El tejido tumoral presenta unas anomalas metablicas y fisiolgicas que lo diferencian claramente del tejido normal. La PET puede obtener imgenes de muchos de esos procesos bioqumicos errneos y permite definir las caractersticas biomoleculares de la clula neoplsica, aunque es imprescindible denotar que los radiofrmacos de PET no son marcadores tumorales, sino marcadores de una funcin metablica exacerbada, que, s es frecuente encontrarla en los procesos tumorales. stos tienen un crecimiento ms rpido que el tejido normal porque sus clulas se dividen mucho y rpidamente, presentando un ndice de proliferacin elevado, relacionado directamente con el grado de malignidad o desdiferenciacin neoplsicos. La divisin celular acelerada necesita de un mayor aporte de nutrientes y un mayor consumo energtico, obligando a un incremento en el consumo de glucosa, en el transporte y consumo de aminocidos y en la ulterior sntesis de protenas y DNA.
6. INDICACIONES CLNICAS MS IMPORTANTES

Tal y como he comentado arriba, la mayora de las indicaciones en PET estn resumidas en dos grandes campos, el primero oncologa, y el segundo neurologa y psiquiatra. Es cierto que gracias a las investigaciones actuales, se estn abriendo puertas a aplicacin de PET en otros campos, como puede ser la cardiologa, pero an se est investigando las indicaciones reales de esta tcnica, lo que puede aportar a las tcnicas ya existentes como la ecografa, que est asimismo desarrollndose en este campo de cardiologa de forma sorprendente. ONCOLOGA Indicaciones oncolgicas generales o Diagnstico diferencial benignidad-malignidad o Estadificacin inicial y reestadificacin o Localizacin del lugar ptimo para biopsia o Prediccin del grado de malignidad y pronstico o Evaluacin de la respuesta al tratamiento o Estudio de la naturaleza de una masa residual o Diferenciacin de recurrencia y necrosis o Deteccin precoz de recurrencia o Confirmacin metstasis nica antes de ciruga o Planificacin de la radioterapia
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Indicaciones oncolgicas concretas o Ndulo pulmonar solitario o Cncer de pulmn o Cncer colorrectal o Cncer de mama o Linfoma Hodgkin y linfoma no Hodgkin o Melanoma o Cncer de cabeza y cuello o Cncer de esfago, estmago y tumor GIST o Cncer de tiroides o Cncer ginecolgico o Sarcomas de partes blandas o Tumores cerebrales o Tumor de origen desconocido NO ONCOLGICAS: NEUROLOGA Y PSIQUIATRA o Epilepsia: Localizacin del foco epileptgeno en epilepsias refractarias al tratamiento como mtodo previo a la ciruga. o Demencias: Diagnstico precoz de la enfermedad de Alzheimer. Diagnstico diferencial de las demencias. Patologa vascular. o Enfermedades psiquitricas: Estudio y valoracin de esquizofrenia, neurosis, trastorno obsesivo compulsivo, consumo de sustancias.
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PARTE II
1. NUEVOS RADIOFRMACOS EN PET

Para la proyeccin de imagen PET, flor-18 es, sin duda, el radionclido de eleccin, debido a sus caractersticas favorables de Radiofsica. Una gran cantidad de nuevos trazadores, incluyendo FLT, F-MISO, FES, F-colina y F-DOPA, se han evaluado clnicamente y han sido aprobados para un uso rutinario en los prximos aos. Sin embargo, la corta vida media fsica (110 minutos) de flor-18 requiere su produccin en un ciclotrn situado a una corta distancia de cada centro de usuario. Es por eso que existe un inters cada vez mayor de emisores de positrones radionucleidos con vidas medias cortas, como pueden ser emisores de 11C, 13N, y otros como los del galio-68, que puede ser producido en un generador (vida media fsica: 68 minutos) para los que el padre es el germanio-68 (con una larga vida media de 271 das). Este generador de 68Ge/68Ga tiene la gran ventaja de ser utilizado por algunos meses en un departamento de medicina nuclear, pero las necesidades de germanio-68 que se producen en un ciclotrn, con una intensidad alta, debido a su rendimiento de produccin baja. Por otra parte, las molculas fluoradas tienen un tamao pequeo y por lo tanto su cintica es rpida tras la inyeccin intravenosa, el cual es compatible con la relativa corta vida media fsica de flor-18. Sin embargo, para molculas transportadoras ms grandes, como los anticuerpos la cintica de la sangre es mucho ms lenta y la mxima acumulacin de tumor se observa relativamente tarde, algunos das despus de la inyeccin intravenosa. Este intervalo de tiempo no es compatible con la mitad de los 110 minutos, la vida de flor-18. Para esta aplicacin de imgenes nueva, llamado inmuno-PET, se requieren radionucleidos nuevos con vidas medias ms largas. El yodo-124 es un radionclido emisor de positrones con una vida media fsica de 4,2 das que favorablemente se ajusta a la cintica de la sangre de anticuerpos para obtener imgenes de inmuno-PET. Cobre-64 (vida media: 12,7 horas) es otra de radionclidos emisores de positrones de gran inters que tambin se considera para la produccin de rutina.
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Otra de las aplicaciones clnicas que necesita radionucleidos con vidas medias ms largo que el de flor-18, incluso para las pequeas molculas con una cintica de la sangre rpidamente, es el clculo dosimtrico pre-teraputico. Para esta aplicacin, el enfoque innovador consiste en tomar en consideracin algunos pares de positrones y radionucleidos emisores beta. Dado el actual uso clnico de rutina de yodo131 e itrio 90 para el marcaje de inmunocitos y pptidos, las parejas favoritas de los radionucleidos son yodo-124/yodo-131 y Itrio-86/Itrio-90. Sin embargo, para el par de este ltimo, un rayo gamma de alta energa emitida en una alta tasa de itrio-86 es una desventaja real para el uso rutinario de este radionucleido. Otro par muy solicitada de radionucleidos es cobre-64/cobre-67 debido a las caractersticas favorables de ambos radionucleidos. En cardiologa, radiofrmacos como el talio-201 y el tecnecio-99m MIBI han sido utilizados en la prctica clnica desde hace algunas dcadas, para el diagnstico de isquemia miocrdica. Sin embargo, el bajo consumo de energa de los rayos gamma emitidos por estos radionucleidos requiere que se introduzca una correccin de atenuacin, que tiene algunas limitaciones. Estas limitaciones resultan en un porcentaje relativamente alto de falsos positivos que pueden llevar a algunos procedimientos de angiografa invasiva intiles. Rubidio-82 es un radionclido emisor de positrones que se comporta como el talio-201 y se toma en marcha por el msculo miocardio. La alta energa (511 keV) fotones de aniquilacin permiten lograr una correccin de la atenuacin fiable. En consecuencia, ha quedado claramente demostrado que la especificidad diagnstica de rubidio-82 la proyeccin de imagen es significativamente mayor que el de talio-201 o la proyeccin de imagen tecnecio99m MIBI SPECT. Rubidio-82 tiene una muy corta vida media fsica (75 segundos) y se produce, en un generador, por el deterioro de estroncio-82 que tiene un 25,5 das semivida fsica. Esta media muy corta vida de rubidio-82 permite realizar tanto el descanso y las pruebas de tensin de imagen en menos de 30 minutos en comparacin con un par de horas para el talio-201 o la proyeccin de imagen tecnecio-99m MIBI SPECT. Los generadores de Estroncio-82/Rubidio-82 se han utilizado en los EE.UU. durante ms de una dcada, pero en la actualidad, la capacidad de produccin de alta actividad del estroncio82 est seriamente limitada en los centros de produccin.
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CARBONO 11 Propiedades perodo de semidesintegracin de 20,4 minutos. emisin de un positrn con una energa mxima de 960 KeV (la distancia recorrida por el positrn hasta su aniquilacin con un electrn es pequea). Ventajas La posibilidad de sustituir el carbono presente en la prctica totalidad de las molculas biolgicas por un istopo emisor de positrones, permite obtener compuestos marcados con unas propiedades exactamente iguales a la molcula sin marcar. Dosis de radiacin pequea pese a ser una emisin de elevada energa. se puedan llevar a cabo estudios repetitivos en un mismo individuo en un corto intervalo de tiempo. Inconvenientes Los estudios deben ser realizados in vivo. Los compuestos marcados con 11C deben sintetizarse justo antes de su utilizacin, lo que requiere en primer lugar la produccin del radionucleido en un ciclotrn situado en el propio centro donde se lleve a cabo el estudio. Precursores primarios La reaccin ms habitual de obtencin del 11C es 14N (p, a) 11C sobre un blanco de nitrgeno natural con una pequea cantidad de O2. El carbono-11 se obtiene en forma de 11CO2, una forma qumica muy poco reactiva, por lo que es necesario transformar esta molcula en un precursor primario adecuado que sea reactivo y que permita la incorporacin del carbono inorgnico a una molcula orgnica. El yoduro de metilo (11CH3I) es hasta la fecha el precursor primario ms ampliamente utilizado para el marcaje con carbono-11, debido a su versatilidad en las reacciones de metilacin, preferentemente para formar enlaces N-11CH3, S-11CH3, y O-11CH3.
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El 11C se produce mediante el bombardeo de protones de nitrgeno natural. El protn interacta con el 14N y produce un neutrn y 11C. El desarrollo de nuevos precursores ms reactivos (como p. ej. el triflato de metilo) est desplazando en los ltimos aos al yoduro de metilo como precursor. A pesar de todo, la investigacin de nuevas tcnicas de marcaje en las que se desarrollen las propiedades electroflicas del yoduro de metilo frente a los carbaniones podra en un futuro cercano ampliar el abanico de reacciones en las que esta molcula se puede utilizar como precursor. Aplicaciones clnicas del C11 Para poder disponer de este radiofrmaco se hace necesario que el centro de diagnstico nuclear, disponga de un ciclotrn para generar los radioistopos, el laboratorio de radiofarmacia para sintetizar los radiofrmacos y efectuarles los controles de calidad correspondientes y el recurso humano capacitado para llevar adelante todas las tareas. 11C-Metionina: La LMetionina se emplea rutinariamente en medicina como test diagnstico para la identificacin de personas con alteracin gentica del metabolismo de la homocistena (homocisteinuria). La LMetionina es el aminocido natural del que ms experiencia se dispone como radiofrmaco PET (L[metil11C]Metionina), con aplicacin en indicaciones de diagnstico oncolgico cerebral y diagnstico de hiperparatiroidismo recurrente. Sus principales funciones metablicas son la sntesis de protenas y la conversin a Sadenosilmetionina, necesaria en mltiples vas metablicas (transmetilacin, sntesis de poliaminas y precursor de la cistena y su derivado el glutation) involucradas en procesos de metilacin, sntesis y reparacin del ADN y, junto a otros nutrientes, con efecto antioxidante. La LMetionina debe de incorporarse a travs de la dieta mediante absorcin intestinal y liberacin al torrente sanguneo, y se encuentra en carnes rojas, de
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aves y pescado, as como en productos frescos que forman parte de los micronutrientes de la dieta habitual en nuestro entorno. Captacin de 11CMetionina Al igual que los aminocidos naturales, la 11C-Metionina accede al interior de las clulas mediante sistemas de transporte y se incorporan a protenas y metabolitos intermedios a diferentes niveles. La metionina utiliza a parte de otros sistemas, el sistema transportador dependiente del sodio A (alanina preferente) presente en numerosos tipos celulares, y que presenta una correlacin positiva con la tasa de proliferacin celular y su capacidad de regulacin adaptada a cambios del entorno celular, presencia de factores de crecimiento, hormonas y disponibilidad de aminocidos. La mxima captacin tumoral de L[metil11C]Metionina se alcanza a los 20 minutos de la administracin intravenosa de 400800 MBq y permanece estable durante al menos los 30 minutos siguientes. Su captacin fisiolgica es: en tejidos glandulares como la hipfisis, glndulas salivares y lacrimales, si bien, la mayor captacin se localiza en el pncreas (adems de la vejiga y del hgado). El aumento de captacin de L[metil11C]Metionina en los adenomas o hiperplasias glandulares se debe a la mayor actividad secretora de dichas glndulas que condiciona la activacin del sistema transportador dependiente del sodio A (alanina preferente). En el tejido cerebral (principalmente en la sustancia gris), los aminocidos contribuyen a la sntesis de protenas, metabolismo intermediario y a la transmisin sinptica interneuronal. Las clulas endoteliales cerebrales expresan los sistemas carriers especficos que median la entrada y salida de aminocidos esenciales principalmente, que se modifican con el envejecimiento. En las clulas tumorales existe un aumento de la demanda de metionina debido a un incremento de los flujos en las vas de sntesis de protenas, transmetilacin y transsulfuracin. Indicaciones Diagnstico oncolgico cerebral:
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Caracterizacin tumoral no invasiva y gua de biopsia: o Pacientes con diagnstico de tumor o lesin cerebral ocupante de espacio diagnosticada por mtodos de neuroimagen estructural (TC, RMN), para el diagnstico diferencial entre un origen tumoral (primario cerebral o metastsico), y un origen no tumoral. En su caso, para la caracterizacin entre lesiones tumorales de alto grado de malignidad (tumores primarios cerebrales de alto grado de malignidad y metstasis) y tumores primarios de bajo grado de malignidad. El grado de captacin de Lmetil11CMetionina ofrece un factor pronstico en pacientes con glioma. o Pacientes con diagnstico de tumor o lesin cerebral ocupante de espacio en los que se plantea la biopsia cerebral para definir el blanco de biopsia. Delimitacin de la extensin tumoral: o Delimitacin de la extensin de tumor activo (tumor slido y reas de infiltracin tumoral) en pacientes candidatos a radioterapia o neurociruga, para la planificacin de los campos de radioterapia (definicin del volumen tumoral macroscpico o GTV) o rea de reseccin quirrgica. En estos casos los estudios PET deberan estar integrados en los equipos de planificacin con los estudios de neuroimagen estructural (TC y/o RM). Evaluacin de la respuesta tumoral o Pacientes con antecedentes de tumor primario cerebral o metstasis tratados con ciruga, quimioterapia o radioterapia para la evaluacin de la existencia de enfermedad residual, recidiva y diagnstico diferencial de los efectos no tumorales secundarios al tratamiento. Diagnstico de hiperparatiroidismo persistente o recurrente Localizacin prequirrgica del tejido paratiroideo, tanto ortotpico como ectpico, hiperfuncionante (adenoma o hiperplasia)43,44. Localizacin prequirrgica de la recidiva o persistencia del tejido paratiroideo, tanto ortotpico como ectpico, hiperfuncionante (adenoma o hiperplasia) en pacientes con pruebas de localizacin no concluyentes o negativas4552
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Ventajas respecto a la 18Fluorodeoxiglucosa (18FDG). Debido a la baja captacin de aminocidos en el tejido cerebral normal, el contraste entre tumor y corteza sana es muy superior al de la 18FDG, radiofrmaco ampliamente utilizado en oncologa. Estudios en cultivos celulares tumorales humanos han demostrado que la captacin de L[metil11C]Metionina no se encuentra afectada por las condiciones hipxicas a diferencia de otros radiofrmacos como la 18FDG que aumenta su utilizacin, o la 18FluoroTimidina (FLT) que disminuye la captacin. En los gliomas IIIV, la captacin de L[metil11C]Metionina est relacionada con la densidad microvascular lo que indica una relacin entre la angiognesis, el transporte de aminocidos y la captacin8. Por otro lado, estudios en cultivos celulares tumorales en animales han mostrado que la captacin de MET se produce esencialmente por clulas tumorales viables mientras que la captacin en macrfagos y otros componentes celulares es baja. No obstante, se ha descrito un aumento de la captacin de MET en determinadas condiciones patolgicas diferentes a un tumor. Este es el caso de los hematomas donde existe un aumento de captacin en el infiltrado mononuclear perivascular y la reaccin glitica en la cpsula de colgeno que los rodea, as como por la rotura de la BHE. 11C-Colina: Hara et al introdujeron la metil - 11C - Colina (11C - Colina) como nuevo trazador para exploraciones PET en patologa oncolgica, especialmente en la relacionada con el cncer de prstata. La 11C Colina tiene alta afinidad por los tejidos neoplsicos. Su mecanismo de captacin est relacionado con la biosntesis de fosfolpidos, que son un componente esencial de las membranas celulares. Puesto que la carcinognesis se caracteriza por una mayor proliferacin celular, en los tejidos tumorales existir una elevada concentracin de fosfolpidos y en consecuencia, habr mayor captacin de 11C - Colina. El empleo de los nuevos equipos PET/TAC aumenta sensiblemente la confianza diagnstica y el rendimiento clnico, al permitir localizar los depsitos de 11C - Colina y establecer sus lmites anatmicos, reduciendo los falsos positivos.
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Indicaciones: 1) el estudio de extensin en pacientes diagnosticados de cncer de prstata de alto riesgo, con alta probabilidad de metstasis, y 2) en pacientes a los que se ha efectuado tratamiento radical de un cncer de prstata, que presentan elevacin mantenida de PSA y exploraciones convencionales de imagen negativas o no concluyentes. Protocolos de actuacin en relacin al cncer de prstata: o Diagnstico precoz: medir en el suero el antgeno prosttico especfico (PSA) y realizar un tacto rectal. o Sospecha clnica y/o analtica de un cncer de prstata: ecografa transrectal y biopsia prosttica. o Estadificacin en la enfermedad previa al primer tratamiento: se basa en la combinacin de diferentes exmenes diagnsticos. La afectacin ganglionar se evala mediante TAC o RMN, con una sensibilidad aproximada del 60-70%. Las metstasis seas se evalan mediante gammagrafa sea, con una alta sensibilidad, pero con una baja especificidad, aproximadamente del 50%. o La estrategia teraputica, con finalidad paliativa o radical, que se emplear en un cncer de prstata, depender de la agresividad tumoral local y la extensin (TNM, PSA). Tras el tratamiento radical del cncer de prstata, cuando se sospecha recurrencia de enfermedad por clnica o por elevacin de PSA, varios procedimientos diagnsticos se realizan para localizar y determinar la diseminacin de la enfermedad, que definir la nueva estrategia teraputica a seguir en estos pacientes. En algunos pacientes, y a pesar de practicarse todos los procedimientos diagnsticos disponibles, la enfermedad no puede localizarse y por tanto no puede definirse su extensin real. Despus del tratamiento radical de un cncer de prstata, la PET con 11C - Colina puede tener mucho inters cuando existe sospecha clnica de recurrencia debido a una elevacin mantenida del PSA. Este inters alcanza necesidad clnica cuando los mtodos de diagnstico por imagen convencionales son negativos o no concluyentes en la
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localizacin de la recada. La ausencia de tejido prosttico permite detectar mejor las recurrencias locales y las metstasis. La PET con 11C - Colina se ha mostrado til en aquellos pacientes en los que hay sospecha de recurrencia, no localizada por los procedimientos convencionales de imagen. En la localizacin y re-estadificacin de una recurrencia de un cncer de prstata ya tratado, un PET con 11C - Colina positivo, obliga al diagnstico histolgico y permite la instauracin de la terapia ms apropiada. Un PET con 11C - Colina negativo sustenta un seguimiento clnico y de diagnstico por la imagen. Puntos de investigacin sobre indicaciones existentes y futuras o Se ha descrito que la 11C - Colina es til en la visualizacin mediante PET de varios tipos de tumores, con una elevada seal tumor/fondo, incluso en los tumores de crecimiento lento y/o bien diferenciados cncer de prstata, carcinoma broncoalveolar, glioma de bajo grado y meningioma (pueden dar negativo en el PET con 18F-fluoro-2-desoxiglucosa (18FDG)). o Varios estudios han mostrado, en pacientes con cncer de prstata, captacin de 11C Colina en el tumor primitivo y en sus metstasis. De todas formas, en el tumor primitivo de prstata los resultados son controvertidos, ya que la 11C - Colina es captada por el tejido prosttico normal. o Hara et al sugieren que la semicuantificacin, empleando el SUV (Standard Uptake Value), mejora la exactitud de la PET ya que encuentra siempre valores de SUV superiores en el cncer de prstata si los comparamos con los SUV del tejido prosttico normal o del tejido patolgico benigno hiperplasiado. Estos hallazgos no han sido replicados en otras series de pacientes. o Hay estudios que demuestran la eficacia del PET con 11C Colina para la deteccin de adenopatas o metstasis seas, durante el estudio de extensin del tumor primitivo prosttico. Las metstasis seas del cncer de prstata suelen visualizarse con la gammagrafa sea convencional, aunque se han descrito algunos casos de metstasis en mdula sea con gammagrafa sea negativa y con PET positivo con 11C - Colina PET. o En discusin est todava la relacin entre la sensibilidad de deteccin de enfermedad recurrente de la PET con 11C - Colina y los niveles sricos de PSA. Algunos autores consideran que la sensibilidad es aceptable con cifras de PSA mayores de 10 ng/ml. Entre 4 y 10 ng/ml los resultados son controvertidos. An no est establecido cual
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puede ser el umbral de PSA que determine una alta probabilidad de positividad para la PET con 11C - Colina. o Una ltima aplicacin de la PET/TAC con 11C - Colina puede ser la planificacin de los volmenes para radioterapia, de especial inters para las nuevas tcnicas de irradiacin, como son la radioterapia modulada y la tomoterapia. 11C-Flumazenil: Es un antagonista reversible de los receptores benzodiacepnicos /GABArgicos del sistema nervioso central que, marcado con 11C y administrado en cantidades de trazas, tiene diferentes propiedades que le hacen idneo para la caracterizacin y el estudio de la distribucin cerebral y cuantificacin de los receptores benzodiacepnicos /GABArgicos. El GABA (cido gamma amino butrico) es el principal neurotransmisor inhibitorio cerebral y mantiene el tono inhibitorio que debe equilibrarse con la excitacin neuronal, por lo que juega un importante papel en el mecanismo de la epilepsia y en su tratamiento. Acta a nivel de diferentes receptores y se pueden obtener imgenes mediante PET de los receptores GABAA utilizando flumazenil marcado con 11C. La epilepsia es un trastorno neurolgico crnico que se controla con medicacin en aproximadamente el 70% de los casos. Cuando las crisis parciales son recurrentes a pesar del tratamiento con frmacos antiepilpticos, se plantea el tratamiento quirrgico para resecar la zona responsable del origen de las crisis. La mayora de los pacientes con epilepsia parcial farmacorresistente candidatos a tratamiento quirrgico presentan el origen de sus crisis en el lbulo temporal. Los radiotrazadores utilizados en el SPECT de perfusin y la 18F-FDG demuestran, respectivamente, los cambios en la perfusin y en el metabolismo de la glucosa como marcadores indirectos de la actividad neuronal, pero incluso utilizando estas dos tcnicas, en aproximadamente una cuarta parte de los casos, no se consigue localizar la zona epileptgena. Por ello, en los ltimos aos se han desarrollado trazadores PET con ventajas frente a la FDG, que permiten la caracterizacin neuroqumica de las diferentes zonas cerebrales y que son de gran inters por utilizar ligandos que se unen a receptores especficos, entre los que destaca el [5-metil-11C]flumazenil (11C-Flumazenil).
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Indicaciones: Se utiliza para la localizacin de focos epileptgenos en la valoracin prequirrgica de la epilepsia. Puntos de investigacin sobre indicaciones existentes y futuras o Los receptores GABAA pueden marcarse tambin con 18F. Sin embargo, la experiencia con 18FFlumazenil es reciente y muy limitada, pero permitira una mayor disponibilidad debido a su vida media ms larga en relacin con el 11C que slo tiene 20 minutos. La extensin de la anormalidad revelada con 11CFlumazenil es ms reducida que la que se encuentra con 18FFDG aportando, por tanto, mayor precisin en la localizacin del foco. o Los estudios de Ryvlin y cols. en 100 pacientes con epilepsia demostraron que un 73% presentaba alteraciones en la PET con 11CFlumazenil. Este porcentaje fue significativamente mayor en los casos de epilepsia del lbulo temporal (94%) en relacin con otros tipos de epilepsia (50%). En el 81% de los casos exista alguna alteracin en la RM. En la mitad de los casos, el rea de disminucin de captacin en la PET con 11CFlumazenil fue menor que el rea con disminucin de metabolismo en la PET con 18FFDG. A partir de estos resultados, los autores recomiendan incluir la realizacin de una PET con 11CFlumazenil en tres situaciones: 1. Epilepsia del lbulo temporal asociada con signos de esclerosis del hipocampo en la RM. 2. Epilepsia bitemporal en la que el 11CFlumazenil puede confirmar el origen bilateral de las crisis. 3. Pacientes con epilepsia unilateral del lbulo frontal en los que la PET con 11CFlumazenil proporciona evidencia adicional sobre la localizacin del foco epileptgeno. o Hammers y cols. demostraron la existencia de captaciones anormales focales de 11CFlumazenil en la sustancia blanca y gris del cerebro en un 75% de los pacientes con diferentes tipos de epilepsia focal refractaria y en los que la RM era normal. Otros estudios han demostrado la eficacia de esta tcnica en el estudio de los pacientes epilpticos.
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Un reciente estudio de la Clnica Universitaria de Navarra sobre el uso de 11Cflumazenil para el diagnstico de la demencia vascular mostr los siguientes resultados: o La demencia con enfermedad de Alzheimer se acompa del patrn caracterstico de disminucin de metabolismo en corteza de asociacin parietotemporal y regin del precneo. o La demencia vascular se acompa de un patrn de metabolismo netamente distinto de la demencia vascular, similar, pero ms acentuado, al grupo de pacientes vasculares sin demencia. o La demencia con enfermedad de Alzheimer mostr una actividad de receptores GABA A similar a los controles sanos. o La demencia vascular mostr una disminucin regional de receptores GABA A similar al grupo de pacientes vasculares sin demencia. Aunque la inspeccin visual de las imgenes sugiri mayor afectacin en los pacientes con demencia, la comparacin con el modelo genera lineal no mostr diferencias regionales significativas. o Los dos estudios de PET de metabolismo y flumazenil sugieren que la demencia en pacientes con lesiones microvasculares subcorticales no est causada por patologa de tipo Alzheimer, sino por la misma enfermedad vascular. Estas pruebas PET se pueden usar para distinguir ambas entidades. 11C-Dihidrotetrabenazina (DTBZ): Permite el estudio de prdidas neuronales en enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Parkinson, la atrofia multi-sistema, desrdenes del sueo (fase REM) y la determinacin de densidad neuronal mediante PET. La DTBZ se ha convertido en el ligando ideal de los transportadores vesiculares de monoaminas (VMAT) debido a su alta afinidad de unin y lipofilicidad, confirmado por los resultados farmacolgicos de los estudios in vitro. Se puede diferenciar dos tipos de VMAT: o VMAT1: predominio en las clulas endocrinas o VMAT2: predominan en el sistema nervioso central. Los transportadores VMAT2, son los que nos interesan en este caso, y estn localizados en las terminales presinpticas de las neuronas dopaminrgicas, serotoninrgicas y
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noradrenrgicas y son los encargados del transporte de serotonina, dopamina, norepinefrina e histamina. En el caso del estriado ms del 95% de las VMAT2 se encuentran asociados a las terminales dopaminrgicas. En los ltimos aos se han realizado estudios in vitro e in vivo de diversos radioligandos de VMAT2 para su utilizacin como marcadores que evalen la densidad de las terminales dopaminrgicas mediante tomografa por emisin de positrones (PET), considerando en todos ellos la 11C-DTBZ como el ligando ideal. Se abre as una nueva va en el estudio in vivo de las terminales dopaminrgicas, aportando informacin complementaria o en algunos casos ms idnea que la obtenida con otros trazadores utilizados en los ltimos aos, como son la 18F-Fluorodopa los ligandos del transportador de dopamina DAT y un nmero elevado de otros ligandos PET y SPECT. La aplicacin de la 11C-DTBZ cuenta con importantes ventajas tanto tcnicas como conceptuales frente a otros radiofrmacos que se utilizan rutinariamente en la evaluacin de la actividad dopaminrgica presinptica mediante PET, (18F-FluoroDopa), o SPECT, (123I-DaT-scan). Ventajas Tcnicas La captacin de 11CDTBZ no se ve afectada por los tratamientos farmacolgicos de anlogos dopaminrgicos que s afectan a otros: as, el estudio con 11CDTBZ no requiere una preparacin previa que consista en suprimir la medicacin que habitualmente tome el paciente como por ejemplo la supresin de levodopa o agonistas dopaminrgicos, ni de otros principios activos que puedan interferir como la anfetamina, benzatropina, etc. No requiere la administracin previa al paciente de Carbidopa, o el bloqueo de la glndula tiroidea con Lugol o Percloratopotsico. La disponibilidad del radiotrazador con respecto a la 18FDOPA es mayor, ya que la produccin de esta ltima es compleja y problemtica, lo que facilita el uso clnico rutinario de la 11CDTBZ. La dosis de irradiacin al paciente durante el estudio PET sera menor al emplear un radionucleido con un periodo de desintegracin menor.
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Ventajas conceptuales La unin de la 11CDTBZ es independiente a las compensaciones secundarias que aparecen en las prdidas parciales de inervacin dopaminrgica que producen un aumento de actividad por parte de la descarboxilasa de los aminocidos aromticos (AADC) y una disminucin de expresin de los receptores DAT. La unin a los transportadores de monoaminas VMAT2 localizados en las vesculas presinpticas de las neuronas dopaminrgicas estriatales de 11CDTBZ en controles sanos muestra una disminucin lineal con el envejecimiento (inferior al 1% anual). Asimismo, los estudios PET con 11CDTBZ se han mostrado reproducibles. Los estudios clnicos en pacientes para demostrar las alteraciones de la actividad dopaminrgica presinptica estriatal y extraestriatal se han llevado a cabo en diferentes patologas psiquitricas y abuso de cocana, pero sobre todo en los trastornos del movimiento (Enfermedad de Parkinson y otros) y en el diagnstico diferencial de la demencia por cuerpos de Lewy difusos, ya que cursa con una deplecin dopaminrgica. Otras posibles indicaciones Complementarias al diagnstico de enfermedades neurolgicas que cursan con dficit dopaminrgico presinptico cerebral en: o Pacientes con sntomas parkinsonianos iniciales o un sndrome parkinsoniano clnicamente incierto para confirmar la existencia de un cuadro neurodegenerativo que curse con un dficit dopaminrgico presinptico como la Enfermedad de Parkinson idioptica o de origen gentico, Atrofia multisistema, Parlisis Supranuclear Progresiva. o Pacientes con sospecha o diagnstico clnico de Enfermedad de Parkinson para determinar el grado de severidad y la progresin del dficit dopaminrgico presinptico. o Pacientes con deterioro cognitivo para ayudar a diferenciar la Demencia por cuerpos de Lewy difusos de la demencia de Alzheimer. 11C-Acetato El 11C-Acetato es un sustrato fisiolgico energtico que como marcador del metabolismo oxidativo celular ha sido utilizado ampliamente en clnica, desde hace dcadas, para la valoracin del metabolismo oxidativo miocrdico y en el diagnstico de un amplio nmero de tumores cerebrales, cabeza y cuello y urolgicos.
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Al tratarse de un sustrato endgeno que participa en un amplio nmero de mecanismos fisiolgicos, las vas de incorporacin celular del 11C-Acetato son diversas. De todos ellos el mecanismo dominante en la captacin de los tumores malignos es probablemente su participacin como precursor en la -oxidacin para la sntesis de aminocidos y cidos grasos a travs de la esterificacin de la acetyl CoA. Su aplicacin clnica en los tumores primarios y metastsicos de hgado es ms reciente y ha abierto una va de diagnstico importante y singular en esta patologa como veremos. Estudios de consumo de oxgeno con 11 C-acetato Se sabe que la isquemia refleja un disbalance entre aporte (flujo coronario) y demanda (consumo de oxgeno o MVO 2) de oxgeno. Adems, la magnitud del disbalance determina si un episodio isqumico es reversible o irreversible. Hoy se puede cuantificar el consumo de oxgeno con PET y 11 C-acetato, aunque se trata de un mtodo ms complejo y con mayor dificultad que la FDG. En el miocardio aturdido se encuentran niveles normales o casi normales de consumo de oxgeno y se aprecia reserva oxidativa y funcional a pesar de ausencia de trabajo mecnico, lo que se debe posiblemente a un acoplamiento anormal entre excitacin y contraccin. El miocardio disfuncionante reversible tiene niveles significativamente superiores de MVO 2 que el irreversible. Segn los datos disponibles, el 11 C-acetato puede predecir una mejora de la funcin mecnica posrevascularizacin con mayor precisin que la FDG y que la cuantificacin del flujo relativo: los segmentos con disfuncin mecnica presentan cambios ultraestructurales importantes indicativos de isquemia intermitente. La mitad de los segmentos disfuncionantes reversibles tienen niveles normales de flujo y MVO 2 que indican aturdimiento miocrdico. El resto de los segmentos tienen niveles reducidos de flujo y MVO 2 y aumento de metabolismo de la glucosa, lo que segn algunos autores sugiere isquemia y/o hibernacin. En pacientes con enfermedad coronaria crnica, el nivel de metabolismo oxidativo del miocardio disfuncionante viable es comparable al del miocardio normal. Sin embargo, el nivel de metabolismo oxidativo del miocardio no viable es significativamente ms bajo
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que el del miocardio normal o disfuncionante pero viable. Medidas de MVO 2 regional junto con medidas de flujo sanguneo sugieren que la disfuncin ventricular izquierda en pacientes con enfermedad coronaria crnica se debe con frecuencia a aturdimiento intermitente. Hepatocarcinoma El carcinoma hepatocelular es el tumor primario de hgado ms frecuente y la quinta causa de muerte por cncer en el mundo. Su asociacin a la cirrosis heptica y a la hepatitis viral C es factor determinante de que su incidencia vaya creciendo en los ltimos aos en Europa occidental y los Estados Unidos. El proceso diagnstico del carcinoma hepatocelular incluye su deteccin, caracterizacin, grado y heterogeneidad de la diferenciacin tisular, determinacin del estadio y una vez tratado la valoracin de respuesta al tratamiento y el diagnstico de la recidiva. El pronstico de la enfermedad depende en gran medida del grado de diferenciacin y del estado inicial aunque la mayora de los pacientes son diagnosticados en estados avanzados. Esta es la razn por la que ms de un 50% de los pacientes sometidos a resecciones curativas desarrollan recidiva local o a distancia de la enfermedad. Por otro lado, la indicacin de trasplante heptico, que ofrece los mejores resultados de supervivencia a largo plazo, habitualmente queda restringida a aquellos pacientes con tumores en estadios muy precoces. En ambas terapias, reseccin quirrgica y trasplante, la determinacin de la homogeneidad o heterogeneidad del grado de diferenciacin tisular juega un importante papel pronstico. Sin embargo a menudo es un dato no disponible ya que el hepatocarcinoma tiene una especial capacidad para producir siembra tumoral en el trayecto de las punciones, por lo que la indicacin de biopsia preoperatoria es infrecuente. Los procedimientos de imagen convencional (Ecografa, TC o RMN), son fiables en el diagnstico tumoral, aunque su valor en la caracterizacin y heterogeneidad tumoral, as como en la monitorizacin de respuesta al tratamiento presenta limitaciones. La imagen molecular por medio de la PET ofrece la posibilidad de conocer de forma no invasiva aspectos metablicos de los tumores primarios de hgado, entre ellos el grado de diferenciacin, de gran importancia pronstico y teraputica.
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Investigacin sobre indicaciones o El diagnstico por medio de la PET-18FDG se basa en el aumento tumoral de los transportadores de glucosa intracelular (GLUT-1) y de las enzimas que participan en la gliclisis, como la hexoquinasa y la fosfoquinasa. Ambos procesos, unidos a los bajos niveles de glucosa-6-fosfatasa, facilitan una constante incorporacin de la 18FDG y de la captacin tumoral. Sin embargo en las clulas de los hepatocarcinomas bien diferenciados, de igual manera que en las del hgado normal, los relativos altos niveles de glucosa-6-fosfatasa facilitan la defosforilacin de la 18FDG y su salida intracelular, no evidencindose la constante incorporacin tumoral del radiofrmaco. En consecuencia los tumores bien diferenciados presentan una baja captacin de 18FDG, lo que pudiendo ser una limitacin para el diagnstico es muy importante desde el punto de vista pronstico. o Sobre un global de ms de 200 pacientes la PET 11C-Acetato ha demostrado una sensibilidad superior a la PET-18FDG en el diagnstico de los carcinomas hepatocelulares (87,3% vs 47,3%), fundamentalmente debido a su mayor capacidad para la deteccin de tumores bien diferenciados. o Por el contrario la PET 11C-Acetato ha demostrado menor sensibilidad que la 18FDG en la deteccin de los tumores metastsicos en hgado de colon, mama o pulmn, carcinoides y colangiocarcinomas. Estas diferencias son muy importantes ya que ambos radiofrmacos muestran indicaciones complementarias en el diagnstico de las lesiones tumorales hepticas. En base a estos resultados clnicos el PET 11C-Acetato aporta de forma no invasiva y fiable informacin sobre el grado de diferenciacin de los tumores primarios de hgado y en combinacin con la 18FDG es especialmente til para identificar la heterogeneidad intratumoral del grado de diferenciacin tisular y la enfermedad residual en pacientes tratados bien sobre un hgado normal o con enfermedad heptica crnica. Debido a que ambos radiofrmacos pueden ofrecer informacin pronstico del tumor sin recurrir a la biopsia, su aportacin diagnstica tiene especial importancia en la monitorizacin teraputica y a la hora de decidir diferentes alternativas de tratamiento (reseccin quirrgica, quimio-embolizacin arterial, ablacin tumoral o trasplante heptico). Finalmente conviene destacar que la utilizacin de un sustrato como el Acetato, presente en el organismo de forma fisiolgica, no presenta efectos secundarios y al estar marcado
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a un istopo de vida media ultracorta como el 11C (20 minutos), el nivel de radiacin estimado en humanos tiene un impacto poco significativo, si lo comparamos con otros utilizados en la rutina clnica. Indicaciones o Determinacin del grado de diferenciacin y heterogeneidad tumoral por medio del metabolismo en los hepatocarcinomas no tratados. o Valoracin de respuesta al tratamiento de los hepatocarcinomas en tratamiento. o Diagnstico de la recidiva tumoral intra y extraheptica de los hepatocarcinomas tratados. En los siguientes tipos de paciente o Pacientes con hepatocarcinoma diagnosticado candidatos a ciruga de reseccin tumoral u otras tcnicas locoregionales (ablacin por radiofrecuencia, quimioembolizacin arterial o radioembolizacin). o Pacientes con hepatocarcinomas bien diferenciados resecados y tratados con sospecha de recidiva. o Pacientes con hepatocarcinomas bien diferenciados en tratamiento con terapias locoregionales o sistmicas, como mtodo de valoracin de respuesta. o Pacientes con hepatocarcinomas no resecables posibles candidatos a trasplante heptico. 11C-PIB En Espaa, el Alzheimer afecta al 10 por ciento de los mayores de 65 aos y al 35 por ciento de los mayores de 85 aos y no tiene todava ningn tratamiento curativo. El 11C-PIB es un radiofrmaco que se est ensayando extensamente desde hace casi una dcada, siendo conocida su validez diagnstica para la deteccin de la placas del amiloide cerebral tpico de la enfermedad de Alhzeimer, y que se emplea actualmente incluso como gold standard para la comparacin con nuevos agentes fluoroados de comportamiento similar, que aportaran como principal ventaja la posibilidad de ser usados en centros clnicos que no dispongan de ciclotrn al lado para producir carbono11. Con l se puede llegar a realizar un diagnstico precoz de la enfermedad hasta 10 aos antes de que se manifieste en el paciente.
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La industria farmacutica, a tenor de las noticias anteriores, est realizando grandes esfuerzos en ensayos clnicos con radiotrazadores PET de imagen molecular cerebral patognomnica de la enfermedad de Alhzeimer, y no hay duda de que es una lnea de investigacin muy activa actualmente tambin en el mbito cientfico y acadmico. La tomografa de emisin positrones 11C-PIB PET muestra posibilidades para la vigilancia teraputica en la carga de proteina beta-amiloide en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Los resultados de un estudio de fase II, sugirieren que bapineuzumab reduce los depsitos de beta-amiloide en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer. Dos nuevos estudios encontraron que los mtodos de diagnstico por imagen como la resonancia magntica (MRI), la espectroscopia de resonancia magntica (RM), y el compuesto B Pittsburgh 11C (11C-PIB) suministran, cada uno, informacin importante de manera independiente sobre de la funcin cognoscitiva. Utilizando todos esos mtodos de imagen juntos, los investigadores reportaron que los mdicos pueden predecir mejor la probabilidad de progresin a la enfermedad de Alzheimer (EA) de un paciente. La informacin fue presentada recientemente durante la Conferencia sobre Enfermedad de Alzheimer de la Asociacin Internacional de Alzheimer, realizada en Chicago, IL, EUA, el 26 de Julio de 2008. Las exploraciones RM pueden revelar la muerte de las neuronas en el cerebro. Las neuronas son responsables de la cognicin, y el deterioro de la neurona es un efecto de la EA. La espectroscopia usa la RM para detectar compuestos qumicos anormales en el cerebro. OXGENO 15 Propiedades perodo de semidesintegracin de 2,05 minutos. emisin de un positrn con una energa mxima de 1.720 KeV. Ventajas Dosis de radiacin pequea pese a ser una emisin de elevada energa. Se pueden llevar a cabo estudios repetitivos en un mismo individuo en un corto intervalo de tiempo (16-20 minutos).
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Inconvenientes Los estudios deben ser realizados in vivo. al tener una energa casi 3 veces superior al F18, los estudios con O-15 tendrn una peor resolucin. Debido al reducido perodo de semidesintegracin de este radionucleido, la sntesis de radiofrmacos complejos es imposible (los nicos radiofrmacos PET marcados con 15O que se utilizan son compuestos sencillos, tales como monxido de carbono83, dixido de carbono84, butanol85 o agua86, con aplicacin en estudios del metabolismo del oxgeno y del flujo sanguneo) Gases marcados con oxgeno-15: C15O, C15O2, y 15O2 La produccin de gases marcados con oxgeno-15 para su utilizacin como radiofrmacos PET puede llevarse a cabo directamente en el blanco (lo que en ocasiones puede presentar diversos problemas qumicos) o ms frecuentemente, mediante la produccin de 15O2 y su posterior conversin a los gases carbonados referidos mediante reacciones en lnea con distintos catalizadores. El producto de la reaccin se dirige directamente al paciente para su administracin en forma gaseosa. En estos casos es extremadamente importante el control del proceso de produccin, puesto que se estn manejando gases potencialmente txicos para el paciente. Asimismo, es complicado controlar con precisin la dosis del compuesto radiactivo administrada al paciente (incluso incluyendo un activmetro en la lnea de administracin), lo que junto con otra serie de dificultades tcnicas como p. ej. la emisin de gases radiactivos hace que los gases marcados con oxgeno-15 se utilicen en pocos centros. 15O-agua La produccin de 15O-agua es muy sencilla, puesto que se reduce a la obtencin de vapor de agua mediante la reaccin del oxgeno radiactivo que viene del blanco en forma de 15O2 con hidrgeno gaseoso en un horno a 150 C. La reaccin se favorece mediante un catalizador metlico tal como el paladio. El vapor de 15O-agua se condensa hacindolo burbujear en un vial con suero salino fisiolgico a temperatura ambiente. Como caracterstica diferencial de este sistema de obtencin de agua marcada debe destacarse que en este caso el blanco no es una cavidad cerrada, sino que en l existe un flujo de gas que se va dirigiendo continuamente al laboratorio a medida que es bombardeado.
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Pueden de este modo obtenerse varios lotes del producto en muy poco tiempo, lo que es fundamental para la realizacin de estudios de activacin cerebral utilizando este radiofrmaco. Aplicaciones clnicas del O-15 Para el estudio de la perfusin vascular cerebral se utiliza el oxgeno-15 (15O) que, segn del compuesto del que forme parte, permitir valorar distintos parmetros: o si se utiliza simplemente en forma de 15O, se puede calcular la tasa de extraccin y de consumo de oxigeno cerebral regional (rCO2C, 4 ml/minuto/100 gramos de tejido); o en forma de monxido de carbono (C15O) permite valorar el rVSC (4ml /100 gramos de tejido), o y si forma parte del agua (H215O) se puede estudiar el rFSC (75 ml/minuto/100 gramo de tejido) [7-10]. Estudios de cuantificacin de flujo con 15 O-agua La cantidad de miocardio perfundible puede ser cuantificada con PET mediante el uso de agua marcada con 15 O. El mtodo se basa en la combinacin de dos medidas: la fraccin de tejido anatmico extravascular (FTA) la fraccin de tejido perfundible con 15 O-agua (FTP) Con lo que se calcula el ndice de tejido perfundible (ITP). La medida de la FTP es capaz de distinguir entre tejido histolgicamente viable y no viable de forma cuantitativa. El ITP representa la proporcin del tejido total dentro de una regin de inters que es perfundible por agua. Estudios en voluntarios sanos demuestran que los valores regionales del ITP en el miocardio normal se aproximan a la unidad. el flujo medido con agua es normal o est mnimamente reducido en el miocardio dependiente de una arteria coronaria estentica, al menos hasta una estenosis del 95%. Se altera la reserva coronaria, pero no el flujo en reposo. En pacientes con infarto de miocardio, el ITP est reducido en las regiones asinrgicas, debido fundamentalmente a una disminucin del valor de la FTP. Por tanto, el ITP representa la cantidad relativa de tejido histolgicamente viable en la regin disfuncionante y puede ser un marcador pronstico en pacientes con enfermedad coronaria.
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De hecho, se ha demostrado el valor de ITP para predecir la recuperacin del miocardio contrctil en pacientes que recibieron fibrinlisis por infarto agudo de miocardio y en pacientes con enfermedad coronaria crnica sometidos a revascularizacin. La capacidad del ITP para predecir mejora posrevascularizacin ha sido comparada con la imagen metablica de FDG y se ha apreciado un buen grado de concordancia entre ambas tcnicas: las regiones con cociente metabolismo/flujo superiores a 1,2 se consideraron reversibles y con cociente inferior a 1,2, irreversibles. Faltan estudios que demuestren la validez de una cifra aislada de ITP para predecir mejora de la contractilidad. Si este ndice es fiable, resulta mucho ms rpido y econmico que el FDG, y la radiacin que recibe el paciente es mucho menor. Una limitacin del ITP es que no proporciona imgenes de los parmetros que mide. Imagen del miocardio hipxico La tensin celular de oxgeno refleja el balance entre aporte y utilizacin de O 2, que puede ser conocido mediante la pO 2 tisular. Se sabe que el frmaco misonidazol es selectivamente atrapado por clulas viables con pO 2 reducido. Si este frmaco se marca con flor-18, puede obtenerse su imagen en la PET. El FMISO (flor-misonidazol) se distribuye en el miocardio normal en proporcin al flujo regional, con una relacin tejido/sangre igual a 1. Sin embargo, se acumula en tejido hipxico en proporcin inversa al flujo, y es ms sensible que la FDG para marcar hipoxia. Este trazador est siendo estudiado y resulta muy prometedor en el estudio del miocardio isqumico. NITRGENO 13 Propiedades perodo de semidesintegracin de 9,97 minutos. Ventajas Se pueden llevar a cabo estudios repetitivos en un mismo individuo en un corto intervalo de tiempo Inconvenientes el perodo de semidesintegracin del 13N es de tan slo 9,97 minutos, lo que impide llevar a cabo sntesis largas
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la incorporacin de un tomo de nitrgeno a una molcula orgnica no es demasiado sencilla si se quiere obtener un producto puro Sntesis de 13N-amonaco Para la produccin de este radiotrazador existen dos mtodos diferentes mediante el bombardeo de H216O con protones: la reduccin de los xidos de nitrgeno obtenidos y la produccin en el blanco. Existen adems sistemas de obtencin de 13N mediante bombardeo de carbono-13 con protones de baja energa. En el primer mtodo (el ms ampliamente utilizado), el 13NH4 + puede obtenerse o bien directamente en el blanco, o bien mediante reduccin de los xidos de nitrgeno formados tras el bombardeo. Si se aade una pequea cantidad de etanol al agua que va a ser bombardeada, el alcohol acta como scavenger de los radicales libres producidos y posibilita la obtencin directa de 13NH4 + en el blanco, ya que se produce la reduccin in situ de los xidos de nitrgeno generados. No obstante, es recomendable retener el catin radiactivo en una resina de intercambio catinico, que es posteriormente eluda con una solucin isotnica para la obtencin de la solucin inyectable de 13N-amonaco. Sin embargo, si no se coloca en el blanco el mencionado scavenger, tras el bombardeo se transfiere el material irradiado a un reactor que contiene un agente reductor en medio alcalino, de tal modo que los nitratos y nitritos producidos pueden reducirse para obtener 13NH4+. Los medios reductores ms empleados son el cloruro de titanio (III), el hidrxido de titanio (III) o la aleacin de DeVarda en solucin acuosa de hidrxido sdico. El 13NH3 as obtenido se destila y es atrapado en una solucin ligeramente cida en forma de 13NH4 +. FLUOR 18 Propiedades Su energa de emisin del positrn es de tan slo 0,64 MeV (la menor de todos los emisores de positrones con aplicacin en PET), lo que conlleva diversas ventajas: o La dosis recibida por el paciente ser menor que en los casos en que la energa de emisin del positrn sea mayor; dado que la energa depositada hasta la aniquilacin ser menor en el caso del 18F, la dosis absorbida ser tambin inferior. o La distancia recorrida por el positrn hasta su aniquilacin ser asimismo reducida, lo que permitir obtener imgenes con mayor resolucin porque la
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incertidumbre entre el punto de desintegracin del radionucleido y de aniquilacin del positrn ser menor. En la desintegracin del 18F no se emiten rayos gamma que puedan interferir la deteccin de los fotones de aniquilacin, ni partculas (b-, a) que puedan suponer un incremento en la dosis recibida por el paciente. Su perodo de semidesintegracin (109,8 minutos) permite: o Llevar a cabo sntesis complejas. o Aplicar protocolos de estudio mediante PET que se prolonguen varias horas, lo que facilita la realizacin de estudios de farmacocintica (estudios dinmicos) y anlisis de metabolitos. o El transporte de radiofrmacos marcados con flor-18 a centros satlite u hospitales que dispongan de un tomgrafo PET o una gammacmara de coincidencia. 18F-FDG El flor-18 es sin duda el radionucleido que cuantitativamente ms se utiliza en tomografa de emisin de positrones. No obstante, este hecho se debe casi exclusivamente a la utilizacin de la 18FDG, el radiofrmaco que ha posibilitado el salto del PET del mbito de la investigacin a la aplicacin clnica diaria con gran impacto en el manejo del paciente. Esto se debe no slo a su aplicacin al estudio de patologas muy diversas, sino tambin a sus caractersticas metablicas y a la rapidez de su sntesis. La FDG es un anlogo de la glucosa, con la que compite para entrar en la clula, empleando los mismos mecanismos de transporte. En el interior de la clula y por la accin de las hexoquinasas, se fosforila convirtindose en FDG-6-fosfato. La FDG-6fosfato no atraviesa la membrana celular y no puede volver a ser fosforilada para seguir la va glicoltica de la glucosa normal. Los distintos tejidos de nuestro organismo presentan diferentes concentraciones celulares de glucosa-6-fosfatasa, por lo que la cantidad de FDG-6-fosfato desfosforilada para pasar de nuevo a FDG vara ampliamente entre ellos. En los que la cantidad de FDG-6-fosfatasa es mnima, la reaccin se hace de forma muy lenta y la FDG-6-fosfato queda atrapada en la clula, mientras que en los rganos con elevada concentracin de fosfatasas, la cantidad de FDG-6-fosfato retenida es menor.
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En las clulas malignas se ha descrito un ndice glicoltico elevado, debido a una mayor expresin del RNA transportador de membrana, con aumento de las protenas transportadoras de glucosa, y una mayor concentracin de hexoquinasas. Estos factores explican la mayor captacin de FDG y la elevada produccin de FDG-6-fosfato en las clulas tumorales. Tambin se ha descrito, en las clulas neoplsicas, una ausencia o muy baja concentracin de glucosa-6-fosfatasa, que explicara la mayor retencin intracelular de FDG-6-fosfato. La relacin entre la retencin de FDG-6-fosfato en las clulas neoplsicas y la que presentan las clulas de su entorno tisular sano es lo suficientemente alta para poder detectar la lesin tumoral con la PET. A efectos prcticos, la retencin de FDG-6-fosfato se conoce o denomina como captacin de FDG. No todos los tumores atrapan FDG con la misma intensidad. La captacin de FDG se relaciona con la celularidad tumoral y aunque no es un ndice directo de la capacidad proliferativa, los tumores en crecimiento y ms desdiferenciados suelen presentar una captacin ms elevada de FDG. Algunos estudios clnicos han demostrado que la captacin de FDG ms intensa se da en los tumores ms agresivos. Sin embargo, debido al uso casi exclusivo de la 18F-FDG se hace necesario investigar con otros ligandos, como veremos ahora. 18F-Timidina Imgenes de proliferacin celular La posibilidad de medir in vivo la proliferacin celular tumoral mediante imgenes no invasivas ha generado en los ltimos aos grandes expectativas relacionadas con la posibilidad de conseguir una mejora en el diagnstico, grado de diferenciacin y estadificacin de los tumores, aunque quiz ms importante sea la posibilidad de que estas imgenes puedan utilizarse para predecir la respuesta al tratamiento en un paciente individual de manera muy precoz, tan pronto como despus de la administracin del primer ciclo de iniciacin de la terapia antitumoral. La 18F-Timidina (18F-FLT) fue sintetizada por Shiels y cols. en 1998 como radiofrmaco para medir la proliferacin tumoral y tisular. Despus de su captacin por las clulas, la 18FFLT es fosforilada por la timidinkinasa a 18FFLTmonofosfato y posteriormente por otras kinasas a 18FFLTdifosfato y 18FFLTtrifosfato siendo atrapada en la clula como parte del proceso de sntesis de ADN.
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No obstante, la fluoracin en posicin 3 de la desoxirribosa impide su incorporacin definitiva a la cadena de ADN. El atrapamiento celular de la 18FFLT en la forma de estos nucletidos es reversible ya que pueden ser defosforilados por una 5nucleotidasa, factor que debe ser considerado cuando se utiliza la 18FFLT para obtener imgenes de proliferacin celular. Estudio: Las imgenes normalmente se realizan 60 minutos despus de la administracin de 185400 MBq de 18FFLT Captacin: en medula sea (como consecuencia de la activa proliferacin celular de la misma), hgado (debido a la glucoronidacin) y tracto urinario (por el aclaramiento renal del trazador). Utilidad de las imgenes de proliferacin celular La relacin entre el uso de 18F-FLT y 18F-FDG es muy interesante en el diagnstico y estadificacin tumoral. o Sensibilidad: En los tumores cerebrales tanto en el diagnstico como en el seguimiento, la sensibilidad de la 18F FDG disminuye debido a la alta actividad metablica del tejido cerebral no tumoral. En estos casos, dado que el tejido cerebral normal tiene una nula actividad proliferativa, se obtiene una excelente relacin seal fondo y es donde las imgenes con 18F FLT pueden tener gran inters, sobre todo en los gliomas de alto grado . o En los tumores en general, la 18F FLT es menos sensible y ms especfica que la 18F FDG. Las imgenes con F18F FDG estn basadas en diferencias en la utilizacin metablicas de la glucosa, por lo que no son especficas acumulndose tambin en lesiones inflamatorias, y dando como resultado estudios falsos positivos. Por el contrario las imgenes con 18F FLT reflejan la actividad proliferativa de las clulas, y por tanto son ms especficas de tumores malignos. No obstante, en aquellos casos en que los tumores tienen un bajo grado de proliferacin celular pueden dar lugar a falsos negativos por no concentrar suficiente 18FFLT. Debido a que los cambios en la proliferacin preceden a los cambios metablicos en el tratamiento tumoral, la 18FFLT puede ser de utilidad para investigar la respuesta al tratamiento de manera ms precoz que la 18FFDG.
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El papel ms importante que tienen las imgenes de proliferacin celular con 18FFLT, demostrado con diversos estudios, es el de medir la respuesta al tratamiento de forma precoz en distintos tumores, sobre todo aquellos que presentan un alto grado de replicacin celular. La utilidad de estas imgenes ha sido demostrada en gliomas, linfomas, carcinoma de mama y carcinoma colorrectal. As como su potencial en tumores esofgicos, gstricos y melanomas. Indicaciones Estudio de Gliomas: Diagnstico diferencial de LOE tumoral de no tumoral. Estimacin del grado de diferenciacin celular determinante pronstico. Localizacin de los puntos ms adecuados para la realizacin de biopsia esteroatxica. Diagnstico diferencial de masa residual con gliosis o radionecrosis. Diagnstico de recidiva. Valoracin de respuesta al tratamiento. Otros tumores: valoracin precoz de respuesta al tratamiento: o Valoracin de respuesta precoz al tratamiento en linfomas. o Valoracin de respuesta precoz a la neoadyuvancia y terapia adyuvante en tumores pobremente diferenciados y con alto grado de proliferacin celular sobre todo tumores de pulmn, mama, esfago, gstricos y colorrectales. 18F-Colina Como en el uso del compuesto 11C-Colina, en el caso del 18F-Colina, se utiliza
principalmente para el estudio de la extensin del cncer de prstata y la valoracin de una recidiva en un cncer de prstata. Normalmente se identifica bien un cncer de prstata cuando los elevadores tumorales son elevados. Sin embargo, la proporcin de casos de cncer de prstata en pacientes con niveles de PSA bajos no es despreciable. As, en un estudio en 2.950 hombres con niveles
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de PSA inferiores a 4 ng/ml, la prevalencia de cncer de prstata fue de un 15,2% y en el subgrupo con niveles de PSA inferiores a 0,5 ng/ml alcanz un 6,6% . Para estadificar la enfermedad se utiliza la combinacin de diferentes tcnicas de
diagnstico por imagen entre las que se encuentran la TC, RM y gammagrafa sea. Sin embargo, la sensibilidad de las tcnicas de imagen anatmica TC y RM para detectar adenopatas infiltradas no es muy elevada, ya que dependen bsicamente de que exista un aumento de tamao de los ganglios linfticos. La estrategia teraputica (con finalidad paliativa o radical) depender de la agresividad tumoral local y la extensin, tal y como veamos antes. La colina es un precursor de la fosfatidilcolina, un fosfolpido necesario para la sntesis de la membrana celular. Los tumores malignos se caracterizan por presentar un incremento en la sntesis de membranas celulares, reflejando indirectamente la proliferacin celular. Debido a ello, muestran elevada captacin de colina en relacin a los tejidos sanos, permitiendo la identificacin y localizacin de las lesiones. Varios estudios han mostrado en pacientes con cncer de prstata captacin de 11CColina en el tumor primitivo y en sus metstasis. Sin embargo, el principal inconveniente de la 11CColina es el corto perodo de semidesintegracin del 11C (20 minutos), que impide su uso en los centros PET que no disponen de ciclotrn. La 18FColina supone una alternativa y, aunque la experiencia con este radiofrmaco no es tan amplia como la de 11CColina, ha sido utilizada para las mismas aplicaciones clnicas. En comparacin con la 18FFDG ha demostrado una mayor afinidad por el cncer de prstata, tanto en los casos de tumores andrgenodependientes como en los que no lo son. 18F-Fluoruro Sdico El 18F-fluoruro sdico es un trazador conocido desde 1960 y aprobado por la FDA en 1972, pero dado que las cmaras de Anger de la poca proporcionaban psimas imgenes y deban adaptarse con gruesos colimadores (511KeV!), la comercializacin de los 99mTc-difosfonatos, pocos aos despus, releg al olvido la utilizacin clnica de esta molcula, hasta la irrupcin en los 90 de la tecnologa PET. Numerosos estudios y ensayos clnicos diversos, demuestran una mejor sensibilidad en la deteccin de lesiones seas asociadas a procesos oncolgicos, en comparacin con los agentes seos tecneciados, y en general una mejor calidad de imagen, inherente al sistema
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de deteccin de la tecnologa PET/TAC, pero tambin debida al rpido aclaramiento del radiofrmaco (mejor relacin seal/fondo) con la ventaja adicional de poder adquirir el estudio en tan slo 1 hora tras la inyeccin del radiofrmaco. El radiofrmaco fue defendido por la SEMIM ante la AEMPS, en un documento de propuesta de radiofrmacos PET por va de uso clnico compasivo, y de hecho, algunos laboratorios radiofarmacuticos espaoles fabrican ya el radiofrmaco, destinado fundamentalmente a ensayos clnicos. Tambin existe una autorizacin de comercializacin en Francia del 18F-fluoruro desde 2008. Habr un futuro inmediato para el 18F-fluoruro, en el sentido de un uso clnico extendido? Inmediato y extendido, no. Aparte de algunas precauciones clnicas sobre el uso combinado del 18-Fluoruro con la 18FDG, cabe tener en cuenta que la dosimetra asociada a la exploracin PET/TAC con 18F- es significativamente ms alta que con la SPECT o la SPECT/TAC con 99mTc-disfosfonatos, y aunque el principio de justificacin permitira su uso en oncologa, posiblemente las autoridades sanitarias consideren que no debera emplearse en traumatologa o enfermedad sea benigna, aunque para estas indicaciones se haya tambin probado su eficacia. Desde el punto de vista de coste-eficacia, en un escenario a 10 - 15 aos vista, aun suponiendo un mercado de distribucin amplio y competitivo, el precio comercial de la dosis de 18-Fluoruro (unos 60-80 euros) sera todava mayor que la de los trazadores tecneciados, y en cualquier caso, si hablamos de sustituir de manera significativa a la gammagrafa sea convencional en el diagnstico, estadificacin y seguimiento de la afectacin sea metastsica con 18F- , esto implicara multiplicar por 5 6 el nmero actual de tomgrafos PET, para dar cabida a la demanda de exploraciones seas que ya no se haran mediante gammagrafa (dentro del sistema sanitario pblico). Ese escenario hipottico es an muy lejano. El uso rutinario de este radiofrmaco en protocolos asistenciales en algunos centros privados, o en aquellos centros que dispongan de laboratorio y ciclotrn propios, es muy probable que se extienda puntualmente, en los prximos aos El estudio de PET usando como radiotrazador 18F-FNa es una exploracin diagnstica que aporta informacin del metabolismo seo. Est indicado en la deteccin y evaluacin de tumores seos primarios, metstasis seas y ciertas alteraciones benignas del metabolismo seo (prdida sea, enfermedad de Paget).
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Supera tanto en sensibilidad como en especificidad a la gammagrafa sea (tanto SPECT como planar). Posee una mejor resolucin espacial al usar un emisor de positrones (18F) si se compara con la gammagrafa convencional. Si lo comparamos con la PET-FDG, presenta un mayor rendimiento en el diagnstico de las metstasis osteoblsticas, caractersticas del cncer de mama y prstata. Si se utiliza con la nueva tcnica PET-TC, permite adems una correcta y ms precisa evaluacin de la patologa osteoarticular, permitiendo caracterizar procesos inflamatorios/infecciosos as como otras patologas traumatolgicas y reumatolgicas. El fluoruro de sodio presenta ventajas con respecto a los compuestos marcados con tecnecio-99m utilizados en gammagrafas seas. Entre ellas cabe destacar su mayor precisin diagnstica en la evaluacin de alteraciones seas benignas y malignas, calidad superior en las imgenes, procedimiento sensiblemente ms corto y mayor incorporacin del trazador en el hueso. El mecanismo de accin del fluoruro de sodio es el siguiente: tras difundirse con los capilares en el tejido seo, se intercambia lentamente con los grupos hidrxilos de los cristales de hidroxiapatita del hueso para formar fluoroapatita, que se deposita preferentemente en las superficies seas sometidas a un mayor remodelado. El aumento de infiltracin tumoral y su alta sensibilidad se contrarresta ante la captacin de lesiones seas benignas, hecho que genera un alto porcentaje de falsos positivos. Por ello la FDG en PET/CT, para oncologa sea, es considerada una herramienta complementaria importante que disminuye el porcentaje de falsos positivos al aportar datos morfolgicos a las lesiones visualizadas por PET, que del 72% con Na18F pasan al 97% en el estudio combinado. Por este motivo deben realizrsele al paciente ambos estudios en PET/CT con Na18F y FDG. Unos de los requisitos indispensables para realizar el estudio es la recopilacin de antecedentes del paciente (diagnstico patolgico o su presuncin, la ubicacin, estado clnico, tratamientos previos). Adems, para la realizacin del PET/CT con fluoruro de sodio, el paciente debe contar con seis horas de ayuno. La administracin del material es por va endovenosa con una dosis resultante de acuerdo al peso y altura lo que se conoce como ndice de masa corporal. El tiempo de espera previo a la adquisicin de imgenes es de 45 minutos.
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18F-Estradiol (18F-ES) Recientemente han surgido nuevos radiofrmacos PET para el diagnstico oncolgico que permiten individualizar el manejo clnico de los pacientes o en todo caso conocer aspectos bioqumicos fundamentales del tumor antes o durante el tratamiento. Uno de estos radiofrmacos, el fluoro-estradiol (18F-ES), tiene especial inters en el cncer de mama. Sin embargo la aplicacin clnica del 18F-ES es complicada ya que se trata de un esteroide de sntesis compleja que requiere un sistema de purificacin por cromatografa lquida en capa fina de alta resolucin, y un almacenamiento adecuado que permita garantizar la estabilidad del producto final previo a su inyeccin. No obstante, la sntesis automtica de este compuesto est descrita y bien establecida. La determinacin de receptores estrognicos (RE) en el cncer de mama tiene importancia, ya que tumores RE + responden al tratamiento hormonal y tienen un mejor pronstico: El inters por determinar y cuantificar in-vivo la presencia de receptores en la recidiva tumoral es doble: 1. Por un lado ofrece informacin de la situacin metablica hormonal de la recidiva local 2. por otro sobre la heterogeneidad metablica de sus metstasis. Tambin permite decidir un tratamiento ms especfico para cada paciente y por consiguiente mejorar su eficacia. El camino para adecuar este tratamiento es demostrar la persistencia de receptores hormonales en el tumor recidivante y la prdida o no de estos receptores en sus metstasis. Esta informacin es trascendental para continuar, complementar o retirar el tratamiento hormonal. La aplicacin de protocolos PET con doble trazador es habitual en los tumores de prstata y de cerebro, con buenos resultados. En ambos casos su inters tiene una doble vertiente diagnstica y pronstica. En el caso de cncer de mama es posible debido a dos de las caractersticas del tumor, hormonal y proliferativo. No todos los tumores de mama tienen la misma dependencia hormonal y el mismo carcter proliferativo y ambas caractersticas tienen un impacto importante en el manejo clnico y en el pronstico.
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En este sentido la combinacin del doble trazador PET (FDG / FES) ofrece dos aspectos complementarios del metabolismo tumoral en el cncer de mama, el energtico y el especfico hormonal. Conocer ambos a travs de la imagen diagnstica es importante ya que va a permitir enfocar el tratamiento ms adecuado para cada lesin, ms que para cada paciente El metabolismo glicoltico con FDG ofrece informacin sobre el grado de diferenciacin y carcter proliferativo de la recidiva y de las metstasis. Tumores con una alta captacin glicoltica se asocian a un peor pronstico y los cambios secundarios al tratamiento quimioterpico a una buena respuesta o a una mayor resistencia teraputica. 18F-Misonidazol (18F-MISO) Uno de los objetivos prioritarios en este momento es validar tcnicas de imagen molecular no invasiva que permitan identificar las diferentes subregiones hipxicas, visualizarlas y cuantificar el grado de hipoxia, todo ello con una adecuada sensibilidad y especificidad. Dentro de las tcnicas de imagen no invasiva, la incorporacin de la PET a la investigacin y a la prctica clnica est ofreciendo una va de desarrollo progresivo en el conocimiento y determinacin de los procesos biolgicos tumorales. Con estas tcnicas es especialmente interesante la posibilidad de visualizar de una manera cualitativa y cuantitativa procesos genticos y moleculares intratumorales. En el estudio de la hipoxia tumoral se han desarrollado radiofrmacos selectivos que localizan clulas hipxicas. Los nitroimidazoles son agentes radiosensibilizadores que son reducidos en las clulas hipxicas y se unen de forma irreversible a macromolculas celulares. El 18Ffluoromisonidazol (FMISO) es una disolucin estril de (1H1(3[18F]fluoro2hidroxipropil)2nitroimidazol. Es el radiofrmaco ms utilizado en humanos para uso diagnstico en la deteccin de hipoxia. Captacin fisiolgica: La captacin de FMISO es homognea en la mayora de los tejidos normales. La distribucin inicial es dependiente del flujo pero la tensin local de oxgeno es la mayor determinante de su retencin a partir de las dos horas. La retencin en los tejidos depende de la actividad de la enzima nitroreductasa. El FMISO slo detecta hipoxia en clulas viables, no es retenida en tejido necrtico porque no est activa la cadena de trasporte de electrones. En estudios dosimtricos el rgano crtico que recibe la dosis mayor es la vejiga.
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Imagen: La imagen de la hipoxia con FMISO PET es un procedimiento bien tolerado por los pacientes. La obtencin de imgenes requiere 2030 min y comienza entre 75 y 150 min tras la inyeccin de 250 MBq del radiofrmaco. La captacin heptica elevada dificulta la valoracin de lesiones hepticas y la eliminacin urinaria interfiere con la valoracin del aparato excretor. Indicaciones propuestas Est indicado para su utilizacin en la obtencin de imgenes mediante tomografa por emisin de positrones (PET) en pacientes sometidos a procedimientos de diagnstico oncolgico que describan funciones o enfermedades en las que el objetivo diagnstico sea visualizar la hipoxia en rganos o tejidos concretos. Se ha descrito su eficacia en la planificacin de radioterapia demostrando su valor pronstico en tumores de pulmn y cabeza y cuello y en la valoracin de respuesta a radioterapia en tumores de pulmn y cabeza y cuello. Estudios en pacientes con sarcoma, cncer de pulmn y de cabeza y cuello han demostrado una correlacin entre la captacin de FMISO y una peor respuesta a la quimioradioterapia. Pacientes candidatos Pacientes con tumores hipxicos de cabeza y cuello Pacientes con tumores hipxicos de pulmn Pacientes con tumores hipxicos de cerebro Pacientes con miocardio hipxico.
18F-DOPA La 18FDopamina (18FFDOPA) es un precursor del aminocido Dopamina que remeda en su comportamiento biolgico a la misma, almacenndose a nivel de las vesculas sinpticas va el transportador vesicular de monoaminas tipo 2 (VMAT2). Su uso con fines diagnsticos permite la evaluacin de la integridad de la va Dopaminrgica especialmente a nivel de la funcin neuronal presinptica (aplicacin en
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neuropsiquiatra) o su presencia en una proporcin superior a la normal en otros tejidos (aplicacin en neurooncologa). Los principales grupos nosolgicos en los que ha mostrado ser de utilidad su empleo son los trastornos del movimiento (Parkinsonismos y Enfermedad de Parkinson), trastornos psiquitricos (Esquizofrenia y Depresin Mayor) y en el diagnstico tanto primario como de la recurrencia de tumores neuroendocrinos. 1. Trastornos del movimiento El empleo de la neuroimagen funcional ha mostrado ser de utilidad en el diagnstico diferencial de los principales cuadros de trastornos del movimiento, especialmente entre la Enfermedad de Parkinson idiomtica (EP) y los sndromes Parkinson Plus (SP+), en el diagnstico precoz de la EP, en la obtencin de datos objetivos sobre la eficacia teraputica (neuroproteccin, estimulacin profunda, implantes celulares...) y la monitorizacin de la progresin de la enfermedad. Diagnstico diferencial entre EP y SP+ El diagnstico diferencial entre la Enfermedad de Parkinson (EP) y otros Parkinsonismos posee importancia tanto desde el punto de vista de su pronstico como del abordaje teraputico adecuado. En la EP existe una disminucin en la actividad dopaminrgica presinptica como consecuencia de la degeneracin neuronal existente en la sustancia negra con la desaferentizacin del sistema nigroestriatal. Esta disminucin puede ser objetivada mediante la 18FFDOPA en trminos de hipocaptacin. Por el contrario en la mayor parte de los SP+ la afectacin es de predominio postsinptico. Diagnstico precoz El diagnstico de la Enfermedad de Parkinson contina siendo fundamentalmente clnico, sin embargo en las fases iniciales dicha enfermedad puede presentarse de modo incompleto o de una forma clnicamente atpica que puede retrasar la instauracin de un tratamiento correcto. En la EP idioptica pueden perderse hasta un 60% de las neuronas nigroestriatales de la sustancia negra antes de que pueda establecerse el diagnstico neurolgico clnico. Parece existir cierto consenso en que la neuroimagen resulta de mayor utilidad los
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procedimientos de imagen funcional. En el contexto de necesidad de un diagnstico de confirmacin precoz se ha propuesto el uso de los procedimientos de imagen funcional de la va dopaminrgica tanto con radiofrmacos emisores gamma (123IFPCIT) como con emisores de positrones (18FFDOPA) con PET. Control evolutivo Mediante la PET 18FFDOPA puede obtenerse valoracin fiable de los cambios en la terminal dopaminrgica inducidos tanto por el tratamiento como por la propia evolucin de la enfermedad. Una vez realizado el diagnstico de la EP la monitorizacin de su evolucin posee exclusivamente un valor pronstico, a su vez este pronstico puede verse modificado en base al tipo de terapia empleada. 2. Trastornos Psiquitricos Pese a que la etiopatogenia precisa de la Esquizofrenia es desconocida, est relativamente consensuada la existencia de una elevada actividad dopaminrgica a nivel estriatal. Este hecho ha condicionado la posibilidad de explorar mediante PET 18FFDOPA diferentes situaciones clnicas en el contexto de la esquizofrenia. En los pacientes an en fase prodrmica previa a la manifestacin de la propia psicosis o al deterioro neurocognitivo, se ha observado una hiperactivacin dopaminrgica localizada predominantemente a nivel de corteza de asociacin y estriado. Parece existir cierto acuerdo en que esta hiperactividad dopaminrgica es an mayor en los episodios de exacerbacin de la enfermedad acompaando a una sintomatologa positiva y que se asocia a una buena respuesta teraputica. Esta hiperactividad tambin ha sido descrita en pacientes en fase psictica libres de medicacin, en pacientes medicados y en la fase de escape teraputico cuando son comparados con individuos de edad similar libres de sntomas psiquitricos. En el contexto de la Depresiva Mayor tambin se han descrito cambios en la va dopaminrgica, si bien en trminos de disminucin de su actividad. 3. NeuroOncologa Dado el fundamento de uso de la 18FFDOPAPET se ha propuesto su uso como trazador neurooncolgico. La 18FFDOPA muestra una incorporacin a la clula tumoral en base a un incremento en su metabolismo aminocido.
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A diferencia de lo que ocurre en la terminal dopaminrgica se produce una rpida incorporacin sin un atrapamiento activo en fases posteriores. Esta incorporacin diferencial ha propuesto su empleo como trazador oncotropo. Su empleo ha sido de utilidad clnica tanto en el diagnstico de lesiones ocupantes de espacio en filiacin por alta sospecha de un origen tumoral como para el diagnstico diferencial recurrencia tumoral respecto a radionecrosis inducida por radioterapia en tumores ya tratados. Estos datos han inducido la propuesta de su inclusin dentro de las recomendaciones de la European Society of Nuclear Medicine en el estudio de tumores cerebrales. 4. Tumores Neuroendocrinos Los tumores neuroendocrinos son un grupo muy heterogneo de tumores en cuanto a su procedencia, extensin y agresividad. Entre sus caractersticas comunes poseen mecanismos de captacin de neuroaminas en la membrana celular y/o receptores especficos. Estas propiedades han sido empleadas clsicamente en los diferentes tipos de estudios de Medicina Nuclear y son de gran utilidad en la localizacin, diagnstico y tratamiento de dichos tumores. En su carcter de ser un precursor de las catecolaminas, la 18FFDOPA tiene un papel creciente como nuevo mtodo de imagen para tumores neuroendocrinos debido a su propiedad de ser captado y retenido en las clulas de estos tumores. La combinacin de este trazador especfico, con la elevada resolucin espacial de las imgenes de PET, la convierten en una prometedora herramienta en la deteccin y estadificacin de estos tumores. Tumores carcinoides: Destacan por su frecuencia. Localizados generalmente en el abdomen pueden sintetizar y secretar gran cantidad de productos debido a su capacidad intrnseca de captar, acumular y decarboxilar precursores de las catecolaminas. Para decidir la variedad de tratamiento (quirrgico, anlogos de la somatostatina, quimioterpico) es necesario un conocimiento exacto de la localizacin tumoral, de la actividad bioqumica y la progresin tumoral. El estudio inicial de los tumores carcinoides incluye actualmente tcnicas de imagen morfolgicas (RM, TC) y funcionales (Gammagrafa de receptores de somatostatina, PET con 18FFDG). Mltiples estudios de la literatura han analizado y comparado la utilidad de las diferentes tcnicas de imagen disponibles con la 18FFDOPA en tumores carcinoides
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gastrointestinales. La 18FFDOPA presenta la mayor sensibilidad para la deteccin del tumor primario y las metstasis linfticas, detectando un mayor nmero de lesiones que la Gammagrafa y la PET con 18FFDG. Feocromocitoma: Es un tumor de la glndula suprarrenal que provoca la liberacin excesiva de las hormonas epinefrina y norepinefrina, reguladoras de la frecuencia cardiaca y la presin arterial. Puede presentarse como un tumor nico o mltiple y generalmente se desarrolla en la mdula (de una o ambas glndulas suprarrenales) aunque algunas veces asientan fuera de dichas glndulas. Menos del 10% de los feocromocitomas son malignos. La RM muestra una elevada sensibilidad para la deteccin de feocromocitomas pero las tcnicas funcionales ofrecen varias ventajas sobre sta. Una de ellas es la extremadamente alta especificidad de las tcnicas funcionales (95%98% con la Gammagrafa con 123IMIBG), la posibilidad de hacer rastreo corporal completo y detectar feocromocitomas mltiples o metastticos y la mejor diferenciacin entre cicatriz posttratamiento y recurrencia tumoral. La PET con 18FFDOPA presenta una sensibilidad superior a la de la Gammagrafa convencional con 123IMIBG (100% frente al 71%) y una especificidad similares (100%) en la deteccin de feocromocitomas y paragangliomas. Adems, en relacin con los procedimientos convencionales la PET presenta varias ventajas como que la PET posee una mayor resolucin espacial, lo que determina la posibilidad de deteccin de pequeas lesiones no visibles con la Gammagrafa con 123IMIBG. Un importante hecho es la ausencia de captacin en glndulas adrenales normales, de lo que se deriva que cualquier captacin debe ser considerada como un hallazgo patolgico, facilitando la interpretacin de los estudios. Por ltimo, la excelente calidad de las imgenes obtenidas a las 4 horas postinyeccin acorta el tiempo y facilita el estudio respecto a la Gammagrafa con 123IMIBG. Carcinoma medular de tiroides: Es un tumor neuroendocrino poco frecuente derivado de las clulas C parafoliculares del tiroides. Debido a las dificultades diagnsticas en la deteccin y localizacin de las lesiones del carcinoma medular de tiroides se han propuesto gran cantidad de radiofrmacos (Gammagrafa con 123IMIBG, Gammagrafa de receptores de somatostatina, PET con 18FFDG). Los datos preliminares recogidos en la literatura
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muestran que la PET con 18FFDOPA proporciona una mejor deteccin de las lesiones del carcinoma medular de tiroides y que sta se ha demostrado tambin a niveles bajos de calcitonina. Algunos autores han demostrado que la deteccin de lesiones secundarias a un Carcinoma medular de tiroides es mejor si los valores de calcitonina son superiores a 500 ng/ml. La PET con 18FFDOPA es superior a otras tcnicas de imagen (PET con 18FFDG PET, DMSAV, y tcnicas morfolgicas de imagen). Hiperinsulinismo en recin nacidos: Recientemente, la PET con 18FFDOPA ha demostrado unos interesantes resultados en el estudio del hiperinsulinismo del recin nacido, permitiendo la diferenciacin entre la enfermedad focal y difusa, aspecto determinante en el tratamiento y seguimiento de estos pacientes. En tumores derivados de las clulas de los islotes pancreticos, los resultados son menos favorables, precisndose ms estudios al respecto antes de considerar su utilidad para el diagnstico de estos tumores. Indicaciones propuestas Trastornos del movimiento o Diagnstico diferencial entre Enfermedad de Parkinson y Parkinsonismo atpico. o Sintomatologa inespecfica. o Sndromes Parkinson Plus. o Diagnstico precoz de la Enfermedad de Parkinson. o Monitorizacin de la respuesta al tratamiento. o Control evolutivo de la Enfermedad de Parkinson. o Diagnstico diferencial del temblor esencial. NeuroOncologa o Diagnstico de lesiones ocupantes de espacio intracerebrales. o Diagnstico diferencial entre recurrencia tumoral y radionecrosis.
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Tumores Neuroendocrinos o Estadificacin inicial de los pacientes con tumores carcinoides gastrointestinales. o Deteccin de feocromocitomas y paragangliomas en pacientes con tcnicas de imagen morfolgicas no concluyentes (por el pequeo tamao tumoral o ausencia de caractersticas tpicas). o Diagnstico de extensin en pacientes con paragangliomas extraadrenales mltiples o metastticos. o Diagnstico de recurrencia en pacientes con carcinoma medular de tiroides y elevacin de calcitonina. o Diagnstico diferencial entre las formas difusa y focal del hiperinsulinismo congnito. o Ciruga radioguiada del hiperinsulinismo congnito focal. o Tumor gastroenteroheptico de origen desconocido. 68Galio-DOTATOC Debido a que la mayora de los tumores neuroendocrinos (TNE) expresan una alta densidad de receptores de somatostatina (SSTR), pueden ser visualizados in vivo con la gammagrafa con anlogos de receptores de somatostatina (somatostatin receptor scintighraphy; SRS). Hasta hoy, tras ms de una dcada de experiencia, la SRS se realiza como prueba diagnstica de rutina para la deteccin del tumor primario, la estadificacin y la evaluacin de la respuesta al tratamiento. La sensibilidad recogida en la literatura oscila entre un 58 y un 90%, dependiendo de las series y del tipo de TNE estudiado, siendo superior a otros mtodos de diagnstico por la imagen. Debido a su pobre resolucin espacial, esta tcnica tiene una baja capacidad de deteccin en lesiones de pequeo tamao (caracterstica frecuente en los TNE) o con baja densidad de receptores. Por ello, y aadiendo la pobre limitacin que existe en la valoracin de rganos que presentan captacin fisiolgica de este radiofrmaco, como el hgado, el bazo, riones o intestino, parece razonable la bsqueda de nuevos mtodos de imagen que ofrezcan una mayor exactitud diagnstica. Esos mtodos incluyen el estudio con 68GaDOTATOC, que es un radiofrmaco PET anlogo de la somatostatina.
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Aunque muchos han sido los estudios publicados respecto a su utilidad, Gabriel M. fue el que con un mayor nmero de pacientes compar el 68GaDOTATOC con la SRS y el TC en los TNE, observndose una sensibilidad muy superior del DOTATOC (92% frente al 52% de la SRS) tanto para la localizacin del primario, como para su estadificacin y respuesta al tratamiento. Asimismo, el DOTATOC aport informacin clnica relevante en el 14% de los pacientes, no vista por la SRS, que permiti un manejo teraputico ms adecuado del paciente. Dicha informacin consisti en la deteccin de otros focos tumorales. En terapia, durante los ltimos aos se ha incorporado el empleo de DOTATOC marcado con radionclidos emisores beta como el Itrio (90Y) o el Lutecio (177Lu) en pacientes con TNE avanzados, con muy buenos resultados. Debido a que la captacin del DOTATOC est directamente relacionada con la densidad de receptores SSTR en el tumor, puede ayudar no slo a definir los candidatos a estos tipos de terapia, sino a predecir la respuesta teraputica en aquellos en los que se empleen. Investigacin Adems de su utilizacin en los TNE, el 68GaDOTATOC est siendo estudiado para la deteccin de otros tumores que expresan SSTR, como los de mama, rin y microctico de pulmn, as como los linfomas y menigiomas, con resultados prometedores. Caractersticas El 68GaDOTATOC aporta las siguientes ventajas e inconvenientes: Ventajas: 1. una imagen PET de mejor resolucin y un radiofrmaco de fcil 2. rpida sntesis (30 minutos aprox.). 3. Adems, el 68Ga se obtiene de un generador de 68Ge /68Ga, con una vida media muy larga (270 das) , por lo que no requiere de la existencia de un ciclotrn en el centro. 4. Debido a la rpida acumulacin en el tumor (80% a los 30 minutos), su rpido aclaramiento renal y su baja acumulacin en tejidos sin expresin de receptores SSTR, se produce una alta concentracin en el tumor de forma precoz. 5. Adems, por su rpido aclaramiento sanguneo, causa baja dosis de radiacin al paciente.
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6. Aporta adems el no verse influenciado por la funcionalidad del tumor y una alta relacin seal/fondo en los focos tumorales. Inconvenientes: 1. Un problema que presenta el 68Ga es su corta vida media (30 minutos), ya que limita su ventana de deteccin a 23 horas. 2. la captacin fisiolgica en la cabeza del pncreas, dificulta la deteccin tumoral en dicha localizacin. Sin embrago, el empleo del PET/CT y un cuidadoso anlisis de la fusin, disminuye el nmero de falsos positivos en esta zona. Captacin: El estudio de la biodistribucin del 68GaDOTATOC pone de manifiesto un pico inicial de actividad a nivel renal con una rpida excrecin, por lo que han de considerarse el rin y la vejiga como los rganos crticos. Adems, por tratarse de un anlogo de la somatostatina tambin se biodistribuye en hgado y bazo, hipfisis, suprarrenales, cabeza de pncreas y tiroides. Indicaciones Adjunto en el diagnstico y gestin de tumores carcinoides y neuroendocrinos gastroenteropancreticos portadores de receptores, ayudando a su localizacin, correcta estadificacin y evaluacin de respuesta. Pacientes diagnosticados o con sospecha de un tumor que expresa receptores de somatostatina. Iodo-124
El 1241, otro istopo del yodo, tiene la particularidad de ser emisor de positrones por lo que puede emplearse en PET y PET-TC en el seguimiento del CDT, tal como se usa el 131I con la cmara gamma y SPECT. Tiene una vida media de 4.02 das y las mismas caractersticas biolgicas que el 131I. La ventaja es la realizacin de un estudio tomogrfico como el PET, con mayor resolucin, y su fusin con la TC.
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Freudenberg y col. ompararon los rastreos secuenciales con 18F FDG y 124I en 21 pacientes con metstasis de CDT, encontrando que slo un tercio de las lesiones concentraban los dos radiofrmacos mientras que los dos tercios restantes slo uno de ellos. Phan y col. estudiaron 20 pacientes tambin con metstasis de CDT y los rastrearon con: 2 mCi de 131I, PET/CT con 2 mCi de 124I y rastreo postdosis teraputica de 150 mCi observando que la sensibilidad PET/CT I124 es superior a un rastreo diagnstico con 131I e igual a la del rastreo postdosis teraputica. Segn los autores el PET/CT con 124I permite seleccionar los pacientes que se beneficiaran con una dosis teraputica de 131I y evitar la dosis a ciegas. Por las caractersticas del mtodo PET el rastreo con 124I PET/CT tambin se ha utilizado para los clculos dosimtricos de las dosis teraputicas de 131I. Este radioistopo no est disponible en todos sitios, pero debido a su larga vida media s se puede importar con relativa facilidad.
Rb-82
La utilizacin de trazadores de flujo (13N-amonio, 15O-agua, rubidio-82) y de modelos de cintica de stos permite cuantificar de forma absoluta el flujo miocrdico y tambin, mediante estudios con estimulacin farmacolgica (dipiridamol o adenosina), la reserva coronaria. El rubidio-82 (82Rb) es un catin anlogo del potasio. Por lo tanto, es extrado del torrente circulatorio por la va de la bomba sodio/potasio, de forma similar al potasio y algo menor que el amonio. La absorcin del 82Rb est en funcin del flujo sanguneo y la integridad celular. Estas propiedades permiten que pueda ser utilizado para el estudio de la viabilidad. No obstante, su uso no est registrado en Europa y el elevado coste del generador de estroncio82/rubidio-82 hace que su introduccin en la prctica asistencial en nuestro medio sea cuestionable.
2. COMENTARIO FINAL
Me ha gustado elaborar este trabajo. He podido descubrir una vez ms que no es que no est todo dicho en la aplicacin del PET, si no que falta todava un mundo por descubrir. Observo que en medicina estamos siempre limitados por muchsimos factores que a priori nada tienen que ver con esta disciplina, como pueda ser la potenciacin de la investigacin en los diversos pases, las regulaciones estatales, la disponibilidad o no de las nuevas tcnicas etc. Y as mismo, he podido comprobar que no existe un compendio realmente extenso sobre la farmacologa en PET, por lo que puedo afirmar tomando como base este mundo globalizado, que asistimos a la revolucin desde sus inicios, que todo est por ocurrir an.
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3. BIBLIOGRAFA
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O-Butanol Marcados con 13N 13 N-Glutamato 13 N-Cisplatino 13 N-Amonio

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Por a la alta sensibilidad de las pruebas de PET (% de deteccin de verdaderos positivos) y su

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En la PET-TC, la incorporacin de la TC al equipo PET proporciona las siguientes ventajas:

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5. BIOLOGA TUMORAL Y PET

6. INDICACIONES CLNICAS MS IMPORTANTES

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1. NUEVOS RADIOFRMACOS EN PET

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