REFERAT PENYAKIT VON WILLEBRAND

OLEH Desy Erina Arianti S.Ked I1A005066

Pembimbing : Dr. Wulandewi Marhaeni Sp.A

Bagian/SMF Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran UNLAM RSUD ULIN Banjarmasin Oktober, 2009

Bab I Pendahuluan

Penyakit darah atau penyakit lain yang dapat mengakibatkan kelainan darah, cukup mendapat perhatian dikalangan medis diseluruh dunia, termasuk juga di Indonesia. Pada umumnya penyakit darah dibagi dalam golongan : penyakit darah merah (sistem eritropoetik), penyakit darah putih (sistem granulopoetik), sistim limfopoetik, sistim retikuloendothelial, penyakit trombosit (sistem

trombopoetik) dan penyakit perdarahan (diathesa hemorrhagik yang disebabkan karena kelainan pembekuan darah, berkurangnya jumlah trombosit dan menurunnya resistensi dinding pembuluh darah).1 Salah satu penyakit perdarahan yang sering terjadi adalah penyakit Von Willebrand disease (VWD), yaitu suatu gangguan koagulasi herediter akibat defisiensi atatu disfungsi dari faktor von Wiilebrand (VWF) suatu protein plasma yang memediasi terjadinya adhesi platelet pada bagian pembuluh darah yang terlku dan juga mengikat dan menstabilisasikan faktor pembekuan darah VIII (fVIII) di sirkulasi. Terjadinya defek pada VWF dapat mengakibatkan perdarahan akibat ganggunan adhesi platele ataudengan mengurangi konsentrasi dari faktor VIII2. Prevalensi dari VWD sangat bervariasi, yaitu antara 0,0023 hingga 0,01 persen. Bila diagnosis dari VWD dilihat dari berbagai pendekatan berbeda, seperti gejala perdarahan, kadar VWF yang rendah, dan adanya riwayat penyakit pada keluarga, maka prevalensi VWD meningkat, masing-masing 0,6 persen, 0,8 persen, dan 1,3 persen. Perbedaan ini mengindikasikan perlunya suatu informasi yang lebih baik mengenai hubungan antara kadar VWF dengan terjadinya perdarahan3. Berikut adalah sebuah tinjauan pustaka yang membahas mengenai salah satu gangguan perdarahan, yaitu penyakit von willebrand.

Bab II Tinjauan Pustaka

A. Penyakit von Willebrand (hemofilia vaskuler) Pada tahun 1926, seorang ahli hematology berkebangsaan Finlandia bernama Erik A. von Willebrand menerangkan pertama kali mengenai kasus

kelainan perdarahan yang kemudian diabadikan dengan namanya. Pada awalnya penyakit ini dijabarkan dengan sebutan Alandic Hemorgagic Disease, (Pulau Aland adalah sebuah pulau di bagian negara Finlandia, tempat von Willebrand mendalami ilmu mengenai penyakit perdarahan familial yang memiliki nilai trombosit normal). Saat itu, dilaporkan sebuah kasus pada seorang anak perempuan berumur 13 tahun dengan keluhan perdarahan mukosa multipel secara episodik. Empat dari sebelas saudaranya mengalami hal yang serupa. Dengan diketahui adanya keterlibatan tingkat autosom, maka penyakit ini oleh von Willebrand dinamakan Pseudohemofilia Herediter.4

Gambar 1. Erik Adolf Von Willebrand (1847-1937) Penyakit von willebrand adalah gangguan koagulasi herediter yang paling sering terjadi.4 Penyakit ini tidak sesering hemofilia A (defisiensi faktor VIII) tetapi mungkin lebih sering daripada hemofilia B (defisiensi faktor IX).3 Penyakit ini dikenal dalam berbagai subtipe (I, II dan III), namun yang paling terjadi adalah tipe I. Pada tipe I diturunkan secara autosom dominan, sedangkan tipe II dan III

autosom resesif. Seperti pada hemofilia, kasus terjadi tanpa riwayat keluarga dan gangguan tersebut diyakini sebagai akibat mutasi genetis. Pada sebagian besar pasien bersifat asimptomatik.5 Penyakit Von Willebrand terjadi pada jenis kedua kelamin yang diwariskan sebagai trait autosom dominant dan resesif.3 penyakit ini disebabkan oleh kurangnya produksi protein von willebrand atau akibat disfungsi proteinnya. Protein von willebrand mengandung komponen adesif trombosit berfungsi membawa faktor VIII dalam plasma. 4

gambar 2. Domain protein von Willebrand 6

B. Definisi Penyakit von Willebrand Penyakit von willebrand adalah gangguan koagulasi herediter yang terjadi akibat defek dari VWF. Penyakit ini diklasifikasikan berdasarkan syarat yang

disusun subkomite ISTH yang pertama kali dipublikasikan tahun 1994 dan diperbarui pada tahun 2006.

Tabel 1 Klasifikasi penyakit von willebrand

Klasifikasi ini disusun dengan tujuan untuk mengarahkan ke relevansi secara klinis pada penatalaksanaannya. Kategori diagnosis didefinisikan untuk mempersingkat mekanisme patofisiologi dan dihubungkan dengan respon tatalaksana dengan DDAVP atau produk darah. 6 Penyakit ini secara umum dibagi dalam tida kelompok besar. Defisiensi kuantitatif parsial (tipe 1), defisiensi kualitatif (tipe 2) dan defisiensi total (tipe

3).10,13 Tipe 2 terbagi lagi menjadi empat varian (2A, 2A, 2M, 2N) berdasarkan fenotipe detil basa. Subtipe terbaru (2M) ditambahkan untuk mencakup varian yang memiliki penurunan fungsi trombosit dependen (vWF:RCo), tetapi tidak dengan penurunan secara signifikan istilah molekul multimer dimana berat. individu Subtupe pertama 2N, kali mempresentasikan Normandy,

teridentifikasi, dengan penurunan FVIII akibat defek pada ikatan FVIII.6 Tipe 1 diperkirakan terdapat pada individu dengan penyakit von willebrand asimptomatik. Varian Tipe 2 mencakup empat. Di Perancis, distribusi tipe 2A sekitar 30 persen, tipe 2B 28 persen, tipe 2M 8 persen, dan tipe 2N 34 persen. Namun, hal ini berbeda di tiap negara. 6
Defek molekuler yang mengakibatnkan penyakit von willebran telah banyak diterangkan. Saat ini setidaknya 316 mutasi gen vWF telah dilaporkan di beberapa kumpulan etnis populasi dunia. Mayoritas kececatan ini berupa mutasi missence yang berhubungan dengan abnormalitas fungsional (tipe IIA , IIB dan varian defek pengikatan faktor VIII) 13

B.1. Penyakit Von Willebrand Tipe 1 Tipe I ditemukan pada indivvidu yang memiliki defisiensi secara kuantatif parsial dari faktor von Willebrand. Kadarnya dalam plasma rendah, sementara adhesi trombosit normal dan pengikatan FVIII normal. Evaluasi laboratorium memperlihatkan penurunan konsentrasi dan fungsi faktor von Willebrand (vWF : Ag dan vWF RCo). Tingkat pembekuan darah FVIII biasanya parallel dengan vWF. Pada tipe I, biasanya rasio antara FVIII berbanding vWF berkisar 1,5-2,0. pada kebanyakan individu yang menderita tipe I hasilnya adalah nilai FVIII normal ( atau menurun ringan).4 Spectrum mutasi memperlihatkan bahwa pada tipe 1 telah diketahui dalam dua kelompok besar. Yang pertama, penyakit yang berat namun partikuler. Disini dikatakan terjadi penetrasi yang tinggi disebabkan adanya mutasi vWF dominant yang mengintervensi transport intrasel dimerik pro-vWF atau terjadi suatu

pembersihan yang cepat (rapid clearance) dalam sirkulasi. Penderita memiliki kadar vWF <20 IU/dL kebanyakan mutasi yang terjadi suatu substitusi asam amina tunggal pada domain D3. satu mutasi yang berhubungan dengan rapid clearance dilaporkan terjadi pada domain D4.4 Penegakan diagnosis Tipe I ini lebih sulit dilakukan bila kadar vWF tidak terlalu terlihat penurunannya. Kadarnya rata-rata di dalam plasma sekitar 100 IU/dL dan sekitar 95 % kadar dalam plasma berkisar pada rentang 50-200 IU/dL. Gejala perdarahan sering didapatkan pada populasi yang sehat dan bersifat insidental.6

B.2. Penyakit Von Willebrand tipe 2 Penampilan klinis pada beberapa indivisu dengan varian tipe 2 berbeda dengan tipe I dalam hal perdarahan yang terjadi lebih berat. Pada varian tipe 2A dimana hal ini terjadi penurunan adhesi trombosit akibat dari penurunan proporsi multimer vWF yang besar. Kadar vWF:Ag dan FVIII mungkin normal atau terjadi sedikit menurun, namun fungsinya menurun yang diperlihatkan oleh turunnya nilai vWF:Rco. Tipe 2A ini kemungkinan terjadi akibat mutasi pada gen yang mengintervensi pembentukan atau sekresi multimer besar, atau dapat juga akibat mutasi yang dapat mengakibatkan peningkatan kerentanan multimer vWF terhadap degradasi proteolitik dalam sirkulasi.14 Pasien dengan tipe ini biasanya mengalami mutasi missence pada domain A2 pada protein faktor von Willebrand, dimana domain ini disandikan dari tiga bagian gen vWF exon 28.15 Mutasi yang terjadi pada exon 28, 189kb dan mengandung 52 exon. 17 Pada varian tipe 2B, disebabkan mutasi patologis yang menyebabkan peningkatan ikatan antara vWF dan trombosit, sehingga memicu terjadinya degradasi proteolitik dan deplesi yang berat pada sistem fungsional multimer vWF. Dengan adanya pengikatan yang kuat dari vWF yang mutan akan mencegah trombosit untuk melapisi lapisan pembuluh darah yang cedera. Meskipun hasil pemeriksaan laboratorium tipe 2B ini tidak jauh berbeda dengan tipe 2A atau tipe

2M, namun tipe 2B memiliki secara khas memiliki trombositopenia yang dapat dieksaserbasi oleh tindakan bedah, kehamilan atau sebab lain. Trombositopenia ini kemungkinan disebabkan adanya sekuestrasi reversibel antara vWF dan agregasi trombosit pada mikrosirkulasi. Agregasi ini dapat dipecah oleh aksi ADAMTS13 pada vWF, yang mengakibatkan penurunan multimer vWF yang nyata dan terjadi tanda-tanda yang mengarah pada degradasi proteolitik. Penegakan diagnosis tipe 2B bergantung pada peningkatan ristocetin yang diinduksi agregasi trombosit (ristocetin induced platelet aggregation : RIPA). Mutasi yang terjadi pada tipe ini adalah pada vWF domain A1, yang mengubah konformasi bila berikatan dengan glikoprotein Ib (GPIb) pada trombosit.6 Pada tipe 2M, mencakup varian dengan penurunan adhesi trombosit dan vWF yang tidak disebabkan oleh tidak terbentuknya multimer vWF. Mutasi yang terjadi pada tipe ini mengurangi interaksi vWF dengan glikoprotein Ib (GPIb) trombosit, atau dengan jaringan pengikat dan tidak berkaitan langsung dengan pembentukan multimer. Skrining laboratorium membuktikan bahwa tipe 2M dan 2A mirip, perbedaan keduanya dapat dibuktikan dengan elektroforesis gel multimer. Mutasi yang terjadi pada tipe 2M telah diidentifikasi pada domain A1, hal ini akan mengganggu pengikatan terhadap glikoprotein Ib (GPIb).8 Tipe ini tidak mudah dibedakan dengan tipe 1 disebabkan karena sulitnya mendeteksi discrepancy

antara antigen dan vWF funsional, terlebih apabila kadar protein dalam plasma rendah atau vWF:Rco tidak dievaluasi secara tepat.18 Penyakit von Willebrand Tipe 2N disebabkan oleh mutasi yang mengakibatkan terganggunya pengikatan FVIII, penurunan kadar FVIII, dengan gambaran ini menjadikannya sebagai keadaan penyamaran dari hemofilia A. Pada kasus yang tipikal, kadar FVIII menjadi kurang daro 10 persen dengan vWF:Ag dan vWF:Rco yang normal. Diskriminasi antara hemofilia A dan tipe 2N memerlukan pemeriksaan pengikatan FVIII dan vWF. Mutasi yang sering terjadi pada tipe 2N tampak pada tempat pengikatan vWF oleh FVIII, dimana terletak antara residu Ser764 dan Arg1035, domain D, dan bagian dari domain D3.6,19

Mutasi yang sering terjadi pada Arg854Gln, memiliki efek yang lebih ringan pada pengikatan FVIII dan cenderung menyebabkan fenotipe tipe 2N yang tidak berat. 8

B.3. Penyakit von Willebrand tipe 3 Tipe 3 ini memiliki karakteristik tidak terdeteksinya protein faktor von Willebrand serta aktivitasnya. Kadar FVIII biasanya sangat rendah (19IU/dL).mutasi Nonsense dan Frameshift, menyebabkan penyakit tipe ini meskipun mutasi akibat delesi yang besar, mutasi splice-slice dan mutasi missence juga dapat menyebabkannya.19 Pada pasien dengan tipe ini dapat membentuk alloantibodi terhadap vWF dalam hal merespon tranfusi produk plasma. Alloantibodi Anti vWF dapat menghambat efek hemostatik terapi dengan menggunakan produk darah, dan kemungkinan mengancam jiwa akibat reaksi alergi yang ditimbulkannya. Hal ini juga dapat disebabkan adanya delesi gen vWF yang besar.6

B.4. Penyakit von Willebrand yang Didapat Penyakit ini ditujukan untuk keadaan dimana adanya defek pada konsentrasi, struktur atau fungsi yang tidak diturunkan langsung akan tetapi sebagai suatu konsekuensi dari kelainan medis. Gambaran laboratorium mirip dengan penyakit von Willebrand, mencakup turunnya nilai vWF:Ag, vWF:Rco atau FVIII.6 Keadaan ini biasanya dapat terjadi melalui satu diantara tiga mekanisme berikut : pertama, clearance autoimun10,20 atau inhibisi faktor von Willebrand. Kedua, peningkatan proteolisis faktor von Willebrand. Ketiga, peningkatan vWF oleh trombosit atau permukaan yang lain. Mekanisme autoimun dapat menyebabkan penyakit von Willebrand didapat dalam hubungannya dengan penyakit limfoproliferatif,21 gammopati monoklonal, sistemik lupus eritematosus, penyakit autoimun lainnya dan keganasan.
10,12,16

Selain itu, keadaan yang didapat

ini dapat terjadi pada hipotiroid yang disebabkan mekanisme nonimun. Beberapa

jenis obat yang juga berhubungan antara lain asam valproat, griseofulfin, ciprofloxasin, serta cairan hidroxyetil.6
.

C. Patofisiologi Penyakit Von Willebrand

Sejak tahun 1980, pengetahuan molekul dan seluler telah mendefinisikan hemofilia A dan penyakit von willebrand secara jelas. mutasi dan subtipe penyakit von willebrand. Penyakit ini disebabkan oleh abnormalitas (secara kuantitatif dan kualitas) faktor von Willebrand, dimana merupakan suatu glikoprotein multimerik yang berfungsi sebagai protein pembawa faktor VIII (FVIII). Faktor von Willebrand juga diperlukan dalam fungsi normal adesi trombosit. Dengan demikian, faktor ini berfungsi primer (adesi trombosit) dan sekunder (melibatkan Faktor VIII) dalam proses hemostasis. Pasien dengan penyakit von willebrand yang berat memiliki gen faktor VIII yang normal pada kromosom X, sebagian kecil terdapat gen vWF yang abnormal pada kromosom 12. Gen vWF terlokalisasi di dekat ujung lengan pendek kromosom 12, pada 12p13.3. gen ini memanjang sekitar 178 kb DNA dan mengandung 52 exon.6 Pada bagian lain, pseudogen vWF yang belum diproses terletak pada kromosom 22q12.2. pseudogen ini, memanjang sekitar 25 kb DNA dan berhubungan dengan 23-24 exon. Segmen gen ini mengkode domain A1A2A3 yang mengikat tempat untuk glikoprotein Ib (GpIb) trombosit dan kolagen, sebaik pengikatan pada tempat yang dipecah oleh ADAMTS13.6 Gen vWF dan pseudogen telah dibedakan dari DNA sekuens. Pseudogen terdapat pada sel manusia dan kera besar. Pseudogen vWF menyulitkan deteksi mutasi gen vWF karena polymerase chain reactions (PCRs) tidak dapat

menampilkan amplifikasi segmen dari kedua lokus. Namun demikian, kesulitan ini dapat diatasi dengan penanganan secara teliti PCR primer gen spesifik. Pseudogen vWF bertindak sebagai reservoir mutasi sehingga dapat diperkenalkan dengan lokus. Sebagai contoh, beberapa mutasi yang tidak tampak atau berpotensial

patogen diidentifikasi pada exon 27 dan 28 pada gen vWF pada individu dengan penyakit von Willbrand. 6 Mutasi penyebab penyakit ini telah diketahui melalui identifikasi gen vWF. Dalam hal yang bertolak belakang dengan Hemofilia A, dimana re-arrengement gen mayor tunggal dapat mengakibatkan penyakit yang berat, pada penyakit von willebrand sering tidak terjadi recurring mutation. Pada hemostasis primer, faktor von Willebrand menempel pada trombosit melalui reseptor spesifik glikoprotein Ib pada permukaan trombosit dan bertindak sebagai jembatan perekat antara trombosit dan subendotelium yang rusak. Sedangkan pada hemostasis sekunder, faktor von Willebrand menjaga agar FVIII dari degradasi dan mengantarkannya ke lokasi cedera.7 Faktor von Willebrand terdiri dari subunit dimmer yang terhubung oleh suatu bentuk ikatan disulfide dari kompleks multimers. Fungsi multimer utamanya untuk membawa FVIII. Sedangkan multimer dengan berat molekul yang lebih berat memiliki tempat pengikatan trombosit lebih banyak dan memiliki daya rekat yang lebih besar. Setiap subunit multimers memiliki tempat untuk reseptor glikoprotein Ib untuk trombosit yang tidak teraktivasi dan reseptor glikoprotein IIb/IIIa pada trombosit yang teraktivasi. Keadaan ini menjadikan adhesi dan agregasi trombosit penting untuk fungsi normal trombosit.7 Daerah pengikatan FVIII pada faktor von Willebrand telah dilokaliasasi pada NH2-terminal 272 asam amino bagian dari protein matur.9 hubungan antara FVIII dan faktor von willebrand dapat dihambat oleh antibody monoclonal anti vHF (anti faktor von willebrand), W5-6A, yang dipetakan oleh epitop antara Thr 78 dan Thr 96 di dalam 272 daerah ikatan asam amino. Mutasi yang bertenggungjawab terhadap terganggunya pengikatan faktor VIII dilaporkan berada pada epitop yang sama. Bagian dari domain pengikatan faktor von willebrand didalam faktor VIII bersifat asam (acidic).8

Gambar 3. Ilustrasi peran trombosit dan faktor von willebrand 9

Hemostasis dan koagulasi adalah serangkaian kompleks reaksi yang menyebabkan pengendalian perdarahan melalui pembentukan trombosit dan bekuan fibrin pada tempat cedera. Pembekuan diikuti resolusi atau lisis bekuan dan regenerasi endotel. Pada keadaan hemostatik, hemostasis dan koagulasi melindungi individu dari perdarahan masif akibat trauma. Trombosit merupakan fragmen sel granuler berbentuk cakram, tidak berinti yang penting untuk proses hemostasis dan koagulasi. Trombosit ini berdiameter 1-4 mikrometer dan memiliki siklus hidup
6

hari. Pada pewarnaan Wright, sel ini akan terlihat biru muda dengan granula berwarna merah ungu. Pada membran trombosit diabsorbsi faktor V, VIII, IX, protein kontraktil aktomiosin (trombostenin) dan beberapa protein serta enzim lain.11 Faktor-faktor pembekuan, kecuali faktor VIII (tromboplastin jaringan ) dan faktor VI (ion kalsium), merupakan protein plasma yang berada dalam sirkulasi

darah sebagai molekul inaktif. Prakalikrein (faktor Fletcher) dan kininogen (Faktor Fitzgerald) dengan berat molekul tinggi, bersama faktor XII dan XI disebut faktor kontak dan diaktivasi pada saat cedera dengan berkontak dengan permukaan jaringan. Aktivasi faktor koagulasi diyakini terjadi karena enzim memecahkan fragmen bentuk prekursor yang tidak aktif, oleh karena itu disebut prokoagulan. Tiap faktor yang diaktivasi, kecuali faktor V,VIII,XIII dan I, merupakan enzim pemecah protein yang mengaktivasi prokoagulan berikutnya.11 Hepar merupakan tempat sintesis semua faktor koagulasi kecuali faktor VIII dan mungkin faktor XI dan XIII. Vitamin K penting sintesis faktor protrombin II, VII, IX dan X. Bukti yang memberi kesan bahwa faktor VIII merupakan molekul kompleks yang terdiri atas tiga subunit yang berbeda antara lain : 1)bagian prokoagulan, yang mengandung antihemofilia (VIIIAHG) yang tidak dijumpai pada pasien hemofilia klasik. 2) subunit lain yang mengandung tempat antigenik, dan 3) faktor von Willebrand (VIIIVWF) yang diperlukan untuk adhesi trombosit pada pembuluh darah. 11 Fase koagulasi diawali dalam keadaan homeostasis dengan adanya cedera vaskuler. Vasokonstriksi merupakan respon segera terhadap cedera, yang diikuti denagn adhesi trombosi pada kolagen dinding permbuluh darah. ADP dilepas oleh trombosit, menyebabkan agregasi trombosit. Sejumlah kecil trombin juga merangsang agregasi ini. Faktor III (trombosit) juga mempercepat pembekuan plasma. Dengan cara ini terbentuklah sumbatan trombosit, kemudian segera diperkuat oleh protein filementosa yang dikenal sebagai fibrin. 11 Produksi fibrin dimulai dengan perubahan faktor X menjadi faktorXa. Faktor X dapat diaktivasi melalui dua rangkaian reaksi, yaitu reaksi jalur ekstrinsik dan intrinsik. Pada jalur ekstrinsik memerlukan faktor jaringan yang dilepaskan oleh endotel pembuluh darah pada saat cedera, namun faktor jaringan tidak terdapat di dalam darah maka disebut sebagai faktor ekstrinsik koagulasi. Rangkaian reaksi lainnya adalah jalur intrinsik. Disebut demikian karena rangkaian reaksi ini

menggunakan faktor yang terdapat di dalam sistem vaskuler plasma. Dalam

rangkaian ini terjadi reaksi kaskade (Cascade), aktivasi satu prokoagulan menyebabkan aktivasi bentuk pengganti. Jalur reaksi ini dimulai dengan plasma yang keluar terpajan dengan kulit atau kolagen di dalam pembuluh darah yang rusak. Faktor jaringan tidak diperlukan, tetapi trombosit yang melekat pada endotel cukup berperan. Faktor XIII, XI dan IX harus diaktivasi secara berurutan, dan faktor VIII harus dilibatkan sebelum faktor X dapat diaktivasi.11 Proses ini berlanjut sehingga masuk dalam jalur bersama. Aktivasi faktor X terjadi sebagai akibat reaksi jalur ekstrinsik dan intrinsik. Pembentukan fibrin berlangsung jika faktor Xa yang dibantu fosfolipid dari trombosit yang diaktivasi, memecah protrombin membentuk trombin. Selanjutnya, trombin memecahkan fibrinogen membentuk fibrin. Fibrin pada awalnya merupakan jeli yang dapat larut, distabilkan oleh faktor XIIIa dan mengalami polimerasi menjadi jalinan fibrin yang kuat. 11

Gambar 5. Kaskade proses pembekuan 5

Faktor von Willebrand (vWF) disintesis dalam dua bentuk tipe sel. Di dalam endotel vaskuler, vWF ini disintesis dan disimpan dalam bentuk granul sekretori (Weibel-Palade bodies) yang dapat dilepaskan bila terjadi stres atau akibat obat seperti desmopressin (DDAVP, 1-desamino-8-D-arginine vasopressin), suatu obat yang analog dengan vasopressin. vWF ini juga disintesis di sumsum tulang sebagai megakaryosit dimana penyimpanannya pada granul trombosit alfa, yang akan dilepaskan mengikuti aktivasi trombosit. Desmopressin tidak menyebabkan pelepasan faktor vWF trombosit. 6 Faktor von Willebrand merupakan protein yang terbentuk dari subunit identik menjadi untaian linear dengan ukuran bervariasi menjadi multimers. Multimers ini dapat mencapai berat molekul lebih dari 20 juta Dalton dan panjang lebih dari 2 mikrometer. Sel kompleks ini memproses dimerisasi di dalam retikulum endoplasma, glikosilasi di dalam retikulum endoplasma dan kompleks golgi dan menyimpannya dalam granul. Dua proses terakhir dikendalikan di bawah propeptida vWF (vWFpp) yang dipecah dari vWF pada saat penyimpanan. Faktor von willebrand yang dilepas ke sirkulasi diikuti peningkatan secara paralel FVIII, namun belum jelas bagaimana hubungan antara protein ini.6 Kompleks vWF dan FVIII di dalam plasma bersirkulasi seperti ikatan kompleks protein yang tidak beriteraksi kuat dengan trombosit atau sel endotel pada kondisi basal. Namun apabila terdapat cedera vaskuler, vWf akan bersinggungan dengan subendotel. vWF akan menyebabkan aktivasi dan perlekatan trombosit dan kemudian mengagregasi fosfolipid trombosit. Hal ini memfasilitasi proses pembekuan yang diperankan FVIII. Dengan karakteristik spesifik dari hemostasis dan fibrinolisis pada permukaan mukosa, gejala yang muncul pada vWD lebih berat di jaringan ini. 6 Faktor von Willebrand secara primer diperoleh dari sintesis endotelial. Trombosit dan vWF sel endotel dilepas secara lokal mengikuti aktivasi seluler dimana vWF ini berperan dalam perkembangan sumbatan atau trombus hemostasis. Faktor von Willebrand plasma memiliki waktu paruh sekitar dua belas jam (dengan

batas antara 9-15 jam). vWF ini merupakan multimer besar yang menjadi target (subjek) dari proses degradasi fisiologis oleh metalloprotease ADAMTS13 (A Disintegrin-like And Metalloprotease domain [reprolysin type] with
26

Thrombospondin type I motifs).10 Defisiensi ADAMTS13 ini berhubungan dengan mikroangiopati patologis dari thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP).19, kerentanan terhadap ADAMTS13.6, 12

Bentuk varian yang paling sering tipe 2A memiliki karakteristik peningkatan

D. Diagnosis Penyakit Van Willebrand

Menegakkan diagnosis penyakit von Willebrand pada pasien tipe 2 (dan varian) serta tipe 3 berdasarkan tes inisial penyakit von willebrand (vWF:Ag, vWF:RCo:FVIII). Untuk subtype spesifiknya dapat dibedakan dengan analisi multimer. Namun, untuk tipe 1 biasanya cukup sulit karena tidak semua individu yang memiliki penurunan kadar faktor von willebrand memiliki defek gen molekuler. Meskipun demikian, individu yang tidak memiliki abnormalitas pada gen vWF seharusnya didiagnosis sebagai penderita penyakit von willebrand, mengingat turunnya kadar vWF dengan gen vWF normal belum sepenuhnya dimengerti para klinisi sepakat bahwa pasien dengan kadar vWF kurang dari 30 IU/dl kemungkinan mengidap penyakin von willebrand. 10

Tabel 2. Perbandingan Gejala pada tipe penyakit von willebrand

Tabel 3. Perbandingan Hasil laboratorium yang diharapkan

F. Laboratorium Sebuah algoritme dapat digunakan untuk mendiagnosis penyakit ini (gambar 6). Tes laboratorium idealnya memiliki sensitivitas tinggi sehingga dapat digunakan sebagai skrining awal. Namun, tidak terdapat tes yang sesuai. Pada beberapa dekade yang lalu, activated partial thromboplastin time (PTT) dan bleeding time (BT) direkomendasikan sebagai tes diagnostik. Tes ini mungkin dapat mendiagnosis penyakit von Willebrand tipe 3 yang berat, namun banyak pasien dengan kondisi ini yang memiliki PTT dan BT normal. Evaluasi hemostasis inisial biasanya tercakup hitung trombosit, hitung darah lengkap, PTT, PT, trombin time.9,22

Gambar 6. Bagan alur pemeriksaan laboratorium

H. Terapi Penyakit von Willebrand : 1. Terapi Nonreplacement : DDAVP (Desmopressin : 1-desamino-8-arginine vasopressin) a. Mekanisme aksi : DDAVP merupakan derivate dari hormone antidiuretik, vasopressin. DDAVP menstimulasi pelepasan vWF dari sel endotel melalui efek agonis pada reseptor vasopressin V2. DDAVP meningkatkan konsentrasi vWF plasma melalui siklik AMP yang termediasi pelepasan vWF dari sel endotel (WeibelPallade bodies). FVIII akan meningkat setelah penggunaan desmopressin.

Namun, mekanismenya masih belum dapat dipastikan. DDAVP dapat menginduksi pelepasan activator plasminogen jaringan (tPA), namun hal ini langsung diinaktivasi oleh inhibitor plasminogen activator (PAI-1) dan tidak menunjukkan terjadinya fibrinolisis atau perdarahan.6 b. Dosis Dosis standar 0,3 mikrogram/kilogram intravena dalam 30-50 ml normal saline selama lebih dari 30 menit, dengan peak increment 30-90 menit post tranfusi FVIII dan vWF. Penggunaan secara nasal ( desmopresin asetat dosis tinggi) efektif untuk perdarahan minor, namun pemberian intravena lebih dipilih untuk profilaksis dan perdarahan mayor.6 c. Pengawasan Pasien dengan terapi desmopresin harus berdasarkan hasil terapi percobaan (therapeutic trial). Aktivitas vWF:RCo dan FVIII harsu diukur sebelumnya dan diulang 1 jam setelah pemberian DDAVP. Pemeriksaan vWF :RCo dan FVIII tambahan 2-4 jam, dilakukan pada pasien yang memiliki riwayat respon buruk pada terapi.6 d. Komplikasi efek minor yang terjadi antara lain : flushing pada wajah, hipertensi transient dan hipotensi, sakit kepala, keluhan gastrointestinal, retensi air (meningkatkan osmolalitas urin). Pasien harus membatas masukan cairan untuk

mempertahankan kadar DDAVP selama 24 jam. Kejang dapat terjadi pada kasus hiponatremia, terutama pada anak. para ahli hematologi tidak menggunakan DDAVP pada anak dibawah umur 2 tahun. 6 2. Terapi Replacement untuk meningkatkan Faktor von Willebrand. Pada tahun 2007 bulan Januari, Humate-P konsentrat plasma yang diijinkan beredar untuk mengganti vWF pada kasus penyakit von Willebrand. Selain itu, Koate DVI , Monoclate P, Monarc M, and Hemofil M; Helixate FS, Kogenate FS, Recombinate, Advate, and ReFacto. 10

Saat ini, kriopresipitat jarang digunakan untuk mengobati penyakit von Willebrand kecuali pada kondisi potensi paparan agen infeksi yang dapat dibatasi dengan menggunakan donasi langsung. Selain itu, hal ini dilakukan apabila situasi mengancam jiwa dan tidak terdapat konsentrat faktor von Willebrand. Tranfusi trombosit manusia mengandung 10-15 persen vWF dari total darah, dan digunakan untuk menangani perdarahan pada penyakit von willebrand. 6 Terapi lain yang dapat digunakan adalah penggunaan preparat

antifibrinolitik. Asam aminokaproat dan asam traneksamat merupakan obat yang menginhibisi konversi plasminogen menjadi plasmin,6,14 sehingga menghambat fibrinolisis dan membantu stabilisasi pembekuan darah. Obat ini dapat digunakan oral dan intravena untuk mengobati perdarahan mukosa yang ringan pada pasien dengan von willebrand. Pada perdarahan ringan-sedang asam traneksamat dapat diberikan oral setiap 6 jam. Asam kaproat yang digunakan 50-60 mg.kgBB. dosis yang lebih rendah (25mg/kgBB) dapat digunakan pada pasien dengan keluhan gastrointestinal. Dosis Asam traneksamat diberikan intravena 10 mg/kgbb setiap 8 jam.6 Pada penyakit von willebrand yang di dapat, pada beberapa kasus dapat diobati dengan melakukan tatalaksana yang tepat pada penyakit yang

mendasarinya. Misalnya bedah, radiasi, kemoterapi atau imunosupresan. Meskipun demikian, pada sebagian besar pasien intervensi terapeutik dibatasi untuk suportif mengendalikan perdarahan atau komplikasinya. Pada kasus ini, penatalaksanaan yang dapat dilakukan adalah desmopressin, konsentrat faktor VIII/vWF, imunoglobulin intravena dosis tinggi, kostikosteroid, tranfusi tukar plasma, imunoabsorbtion dan faktor VIII yang teraktivasi.21 Pasien yang mendapatkan konsentrat vWF atau FVIII ternyata memiliki durasi respon yang bervariasi. Untuk itu penting dilakukan pengukuran kadar vWF :Rco dan FVIII sebelum dan sesudah pemberian Desmopresin atau konsentrat vWF dan FVIII yang berguna menentukan interval dosis. Pada pasien dengan respon inadekuat terhadap desmopresin dan konsentrat dapat diberikan

imunoglobulin G (IGIV : 1 gram/kgbb per hari selama dua hari), diberikan tunggal. Hal ini efektif mengendalikan perdarahan dan meningkatkan aktivitas vWF:Rco selama tiga minggu.6

E.

Bab III Kesimpulan Kesimpulan Penyakit von willebrand adalah gangguan koagulasi herediter yang diturunkan secara autosom dominan (tipe I), autosom resesif (tipe II dan III). Seperti pada hemofilia, kasus terjadi tanpa riwayat keluarga dan gangguan tersebut sebagai akibat mutasi genetis. Mutasi penyebab penyakit ini telah diketahui melalui identifikasi gen vWF, dimana re-arrengement gen mayor tunggal dapat mengakibatkan penyakit yang berat, pada penyakit von willebrand sering tidak terjadi recurring mutation. Penyakit ini disebabkan oleh kurangnya produksi protein von willebrand atau akibat disfungsi proteinnya. Protein von willebrand mengandung komponen adesif trombosit berfungsi membawa faktor VIII dalam plasma.