REFERAT PENYAKIT VON WILLEBRAND

OLEH Desy Erina Arianti S.Ked I1A005066

Pembimbing : Dr. Wulandewi Marhaeni Sp.A

Bagian/SMF Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran UNLAM – RSUD ULIN Banjarmasin Oktober, 2009

Bab I Pendahuluan

Penyakit darah atau penyakit lain yang dapat mengakibatkan kelainan darah, cukup mendapat perhatian dikalangan medis diseluruh dunia, termasuk juga di Indonesia. Pada umumnya penyakit darah dibagi dalam golongan : penyakit darah merah (sistem eritropoetik), penyakit darah putih (sistem granulopoetik), sistim limfopoetik, sistim retikuloendothelial, penyakit trombosit (sistem

trombopoetik) dan penyakit perdarahan (diathesa hemorrhagik yang disebabkan karena kelainan pembekuan darah, berkurangnya jumlah trombosit dan menurunnya resistensi dinding pembuluh darah).1 Salah satu penyakit perdarahan yang sering terjadi adalah penyakit Von Willebrand disease (VWD), yaitu suatu gangguan koagulasi herediter akibat defisiensi atatu disfungsi dari faktor von Wiilebrand (VWF) –suatu protein plasma yang memediasi terjadinya adhesi platelet pada bagian pembuluh darah yang terlku dan juga mengikat dan menstabilisasikan faktor pembekuan darah VIII (fVIII) di sirkulasi. Terjadinya defek pada VWF dapat mengakibatkan perdarahan akibat ganggunan adhesi platele ataudengan mengurangi konsentrasi dari faktor VIII2. Prevalensi dari VWD sangat bervariasi, yaitu antara 0,0023 hingga 0,01 persen. Bila diagnosis dari VWD dilihat dari berbagai pendekatan berbeda, seperti gejala perdarahan, kadar VWF yang rendah, dan adanya riwayat penyakit pada keluarga, maka prevalensi VWD meningkat, masing-masing 0,6 persen, 0,8 persen, dan 1,3 persen. Perbedaan ini mengindikasikan perlunya suatu informasi yang lebih baik mengenai hubungan antara kadar VWF dengan terjadinya perdarahan3. Berikut adalah sebuah tinjauan pustaka yang membahas mengenai salah satu gangguan perdarahan, yaitu penyakit von willebrand.

4 Gambar 1. namun yang paling terjadi adalah tipe I.3 Penyakit ini dikenal dalam berbagai subtipe (I. Dengan diketahui adanya keterlibatan tingkat autosom. (Pulau Aland adalah sebuah pulau di bagian negara Finlandia. II dan III). seorang ahli hematology berkebangsaan Finlandia bernama Erik A. Pada tipe I diturunkan secara autosom dominan. dilaporkan sebuah kasus pada seorang anak perempuan berumur 13 tahun dengan keluhan perdarahan mukosa multipel secara episodik. Saat itu. Pada awalnya penyakit ini dijabarkan dengan sebutan Alandic Hemorgagic Disease. Erik Adolf Von Willebrand (1847-1937) Penyakit von willebrand adalah gangguan koagulasi herediter yang paling sering terjadi. Empat dari sebelas saudaranya mengalami hal yang serupa. tempat von Willebrand mendalami ilmu mengenai penyakit perdarahan familial yang memiliki nilai trombosit normal). maka penyakit ini oleh von Willebrand dinamakan Pseudohemofilia Herediter. Penyakit von Willebrand (hemofilia vaskuler) Pada tahun 1926.4 Penyakit ini tidak sesering hemofilia A (defisiensi faktor VIII) tetapi mungkin lebih sering daripada hemofilia B (defisiensi faktor IX).Bab II Tinjauan Pustaka A. von Willebrand menerangkan pertama kali mengenai kasus kelainan perdarahan yang kemudian diabadikan dengan namanya. sedangkan tipe II dan III .

4 gambar 2. Domain protein von Willebrand 6 B. Pada sebagian besar pasien bersifat asimptomatik. Penyakit ini diklasifikasikan berdasarkan syarat yang .5 Penyakit Von Willebrand terjadi pada jenis kedua kelamin yang diwariskan sebagai trait autosom dominant dan resesif. kasus terjadi tanpa riwayat keluarga dan gangguan tersebut diyakini sebagai akibat mutasi genetis.3 penyakit ini disebabkan oleh kurangnya produksi protein von willebrand atau akibat disfungsi proteinnya. Seperti pada hemofilia. Definisi Penyakit von Willebrand Penyakit von willebrand adalah gangguan koagulasi herediter yang terjadi akibat defek dari VWF. Protein von willebrand mengandung komponen adesif trombosit berfungsi membawa faktor VIII dalam plasma.autosom resesif.

defisiensi kualitatif (tipe 2) dan defisiensi total (tipe . 6 Penyakit ini secara umum dibagi dalam tida kelompok besar.disusun subkomite ISTH yang pertama kali dipublikasikan tahun 1994 dan diperbarui pada tahun 2006. Kategori diagnosis didefinisikan untuk mempersingkat mekanisme patofisiologi dan dihubungkan dengan respon tatalaksana dengan DDAVP atau produk darah. Defisiensi kuantitatif parsial (tipe 1). Tabel 1 Klasifikasi penyakit von willebrand 6 Klasifikasi ini disusun dengan tujuan untuk mengarahkan ke relevansi secara klinis pada penatalaksanaannya.

6 Tipe 1 diperkirakan terdapat pada individu dengan penyakit von willebrand asimptomatik. Pada tipe I. Varian Tipe 2 mencakup empat. Evaluasi laboratorium memperlihatkan penurunan konsentrasi dan fungsi faktor von Willebrand (vWF : Ag dan vWF RCo).4 Spectrum mutasi memperlihatkan bahwa pada tipe 1 telah diketahui dalam dua kelompok besar. Saat ini setidaknya 316 mutasi gen vWF telah dilaporkan di beberapa kumpulan etnis populasi dunia. kali mempresentasikan “Normandy”.13 Tipe 2 terbagi lagi menjadi empat varian (2A.1. penyakit yang berat namun partikuler. Mayoritas kececatan ini berupa mutasi missence yang berhubungan dengan abnormalitas fungsional (tipe IIA . Tingkat pembekuan darah FVIII biasanya parallel dengan vWF. Di Perancis. tipe 2M 8 persen.5-2.0. IIB dan varian defek pengikatan faktor VIII) 13 B. Kadarnya dalam plasma rendah. biasanya rasio antara FVIII berbanding vWF berkisar 1. dengan penurunan FVIII akibat defek pada ikatan FVIII. sementara adhesi trombosit normal dan pengikatan FVIII normal. 2N) berdasarkan fenotipe detil basa. Yang pertama. tipe 2B 28 persen. hal ini berbeda di tiap negara. 2A. Penyakit Von Willebrand Tipe 1 Tipe I ditemukan pada indivvidu yang memiliki defisiensi secara kuantatif parsial dari faktor von Willebrand. 2M.3). teridentifikasi. 6 Defek molekuler yang mengakibatnkan penyakit von willebran telah banyak diterangkan. dan tipe 2N 34 persen. tetapi tidak dengan penurunan secara signifikan istilah molekul multimer dimana berat. Subtipe terbaru (2M) ditambahkan untuk mencakup varian yang memiliki penurunan fungsi trombosit dependen (vWF:RCo). individu Subtupe pertama 2N. Namun.10. Disini dikatakan terjadi penetrasi yang tinggi disebabkan adanya mutasi vWF dominant yang mengintervensi transport intrasel dimerik pro-vWF atau terjadi suatu . pada kebanyakan individu yang menderita tipe I hasilnya adalah nilai FVIII normal ( atau menurun ringan). distribusi tipe 2A sekitar 30 persen.

189kb dan mengandung 52 exon. Penderita memiliki kadar vWF <20 IU/dL kebanyakan mutasi yang terjadi suatu substitusi asam amina tunggal pada domain D3. dimana domain ini disandikan dari tiga bagian gen vWF exon 28. satu mutasi yang berhubungan dengan rapid clearance dilaporkan terjadi pada domain D4. namun fungsinya menurun yang diperlihatkan oleh turunnya nilai vWF:Rco. sehingga memicu terjadinya degradasi proteolitik dan deplesi yang berat pada sistem fungsional multimer vWF.2. Penyakit Von Willebrand tipe 2 Penampilan klinis pada beberapa indivisu dengan varian tipe 2 berbeda dengan tipe I dalam hal perdarahan yang terjadi lebih berat. atau dapat juga akibat mutasi yang dapat mengakibatkan peningkatan kerentanan multimer vWF terhadap degradasi proteolitik dalam sirkulasi. disebabkan mutasi patologis yang menyebabkan peningkatan ikatan antara vWF dan trombosit.pembersihan yang cepat (rapid clearance) dalam sirkulasi. Meskipun hasil pemeriksaan laboratorium tipe 2B ini tidak jauh berbeda dengan tipe 2A atau tipe . Kadar vWF:Ag dan FVIII mungkin normal atau terjadi sedikit menurun.6 B.4 Penegakan diagnosis Tipe I ini lebih sulit dilakukan bila kadar vWF tidak terlalu terlihat penurunannya. Dengan adanya pengikatan yang kuat dari vWF yang ”mutan” akan mencegah trombosit untuk melapisi lapisan pembuluh darah yang cedera. Tipe 2A ini kemungkinan terjadi akibat mutasi pada gen yang mengintervensi pembentukan atau sekresi multimer besar. Gejala perdarahan sering didapatkan pada populasi yang sehat dan bersifat insidental. Kadarnya rata-rata di dalam plasma sekitar 100 IU/dL dan sekitar 95 % kadar dalam plasma berkisar pada rentang 50-200 IU/dL. Pada varian tipe 2A dimana hal ini terjadi penurunan adhesi trombosit akibat dari penurunan proporsi multimer vWF yang besar. 17 Pada varian tipe 2B.15 Mutasi yang terjadi pada exon 28.14 Pasien dengan tipe ini biasanya mengalami mutasi missence pada domain A2 pada protein faktor von Willebrand.

mencakup varian dengan penurunan adhesi trombosit dan vWF yang tidak disebabkan oleh tidak terbentuknya multimer vWF.19 . dengan gambaran ini menjadikannya sebagai keadaan ”penyamaran” dari hemofilia A. Mutasi yang sering terjadi pada tipe 2N tampak pada tempat pengikatan vWF oleh FVIII.18 Penyakit von Willebrand Tipe 2N disebabkan oleh mutasi yang mengakibatkan terganggunya pengikatan FVIII.2M. domain D. yang mengubah konformasi bila berikatan dengan glikoprotein Ib (GPIb) pada trombosit. Trombositopenia ini kemungkinan disebabkan adanya sekuestrasi reversibel antara vWF dan agregasi trombosit pada mikrosirkulasi. penurunan kadar FVIII. atau dengan jaringan pengikat dan tidak berkaitan langsung dengan pembentukan multimer. kehamilan atau sebab lain. dimana terletak antara residu Ser764 dan Arg1035. terlebih apabila kadar protein dalam plasma rendah atau vWF:Rco tidak dievaluasi secara tepat. perbedaan keduanya dapat dibuktikan dengan elektroforesis gel multimer. dan bagian dari domain D3. namun tipe 2B memiliki secara khas memiliki trombositopenia yang dapat dieksaserbasi oleh tindakan bedah. hal ini akan mengganggu pengikatan terhadap glikoprotein Ib (GPIb). Pada kasus yang tipikal.6 Pada tipe 2M. Skrining laboratorium membuktikan bahwa tipe 2M dan 2A mirip. Mutasi yang terjadi pada tipe 2M telah diidentifikasi pada domain A1. Agregasi ini dapat dipecah oleh aksi ADAMTS13 pada vWF. kadar FVIII menjadi kurang daro 10 persen dengan vWF:Ag dan vWF:Rco yang normal.6. Mutasi yang terjadi pada tipe ini adalah pada vWF domain A1. Diskriminasi antara hemofilia A dan tipe 2N memerlukan pemeriksaan pengikatan FVIII dan vWF. Penegakan diagnosis tipe 2B bergantung pada peningkatan ristocetin yang diinduksi agregasi trombosit (ristocetin induced platelet aggregation : RIPA). Mutasi yang terjadi pada tipe ini mengurangi interaksi vWF dengan glikoprotein Ib (GPIb) trombosit.8 Tipe ini tidak mudah dibedakan dengan tipe 1 disebabkan karena sulitnya mendeteksi discrepancy antara antigen dan vWF funsional. yang mengakibatkan penurunan multimer vWF yang nyata dan terjadi tanda-tanda yang mengarah pada degradasi proteolitik.

vWF:Rco atau FVIII.16 Selain itu. 8 B. Ketiga. peningkatan proteolisis faktor von Willebrand.12.Mutasi yang sering terjadi pada Arg854Gln. keadaan yang didapat ini dapat terjadi pada hipotiroid yang disebabkan mekanisme nonimun. Kadar FVIII biasanya sangat rendah (19IU/dL). 10. Alloantibodi Anti vWF dapat menghambat efek hemostatik terapi dengan menggunakan produk darah. penyakit autoimun lainnya dan keganasan. Beberapa . Kedua. sistemik lupus eritematosus.21 gammopati monoklonal. Hal ini juga dapat disebabkan adanya delesi gen vWF yang besar. peningkatan vWF oleh trombosit atau permukaan yang lain.mutasi Nonsense dan Frameshift. menyebabkan penyakit tipe ini meskipun mutasi akibat delesi yang besar. mencakup turunnya nilai vWF:Ag.6 Keadaan ini biasanya dapat terjadi melalui satu diantara tiga mekanisme berikut : pertama. clearance autoimun10. Penyakit von Willebrand tipe 3 Tipe 3 ini memiliki karakteristik tidak terdeteksinya protein faktor von Willebrand serta aktivitasnya. memiliki efek yang lebih ringan pada pengikatan FVIII dan cenderung menyebabkan fenotipe tipe 2N yang tidak berat. struktur atau fungsi yang tidak diturunkan langsung akan tetapi sebagai suatu konsekuensi dari kelainan medis. Mekanisme autoimun dapat menyebabkan penyakit von Willebrand didapat dalam hubungannya dengan penyakit limfoproliferatif.20 atau inhibisi faktor von Willebrand.19 Pada pasien dengan tipe ini dapat membentuk alloantibodi terhadap vWF dalam hal merespon tranfusi produk plasma.4. Penyakit von Willebrand yang Didapat Penyakit ini ditujukan untuk keadaan dimana adanya defek pada konsentrasi.6 B.3. mutasi splice-slice dan mutasi missence juga dapat menyebabkannya. Gambaran laboratorium mirip dengan penyakit von Willebrand. dan kemungkinan mengancam jiwa akibat reaksi alergi yang ditimbulkannya.

sebagian kecil terdapat gen vWF yang abnormal pada kromosom 12. Pseudogen terdapat pada sel manusia dan kera besar. C. Dengan demikian. gen ini memanjang sekitar 178 kb DNA dan mengandung 52 exon. pengetahuan molekul dan seluler telah mendefinisikan hemofilia A dan penyakit von willebrand secara jelas. Pseudogen vWF bertindak sebagai reservoir mutasi sehingga dapat diperkenalkan dengan lokus. Faktor von Willebrand juga diperlukan dalam fungsi normal adesi trombosit. kesulitan ini dapat diatasi dengan penanganan secara teliti PCR primer gen spesifik.3. Penyakit ini disebabkan oleh abnormalitas (secara kuantitatif dan kualitas) faktor von Willebrand. dimana merupakan suatu glikoprotein multimerik yang berfungsi sebagai protein pembawa faktor VIII (FVIII).6 . memanjang sekitar 25 kb DNA dan berhubungan dengan 23-24 exon. Segmen gen ini mengkode domain A1A2A3 yang mengikat tempat untuk glikoprotein Ib (GpIb) trombosit dan kolagen. pada 12p13.6 Gen vWF dan pseudogen telah dibedakan dari DNA sekuens. ciprofloxasin. faktor ini berfungsi primer (adesi trombosit) dan sekunder (melibatkan Faktor VIII) dalam proses hemostasis. serta cairan hidroxyetil. Patofisiologi Penyakit Von Willebrand Sejak tahun 1980.2.6 Pada bagian lain. griseofulfin. beberapa mutasi yang tidak tampak atau berpotensial . pseudogen vWF yang belum diproses terletak pada kromosom 22q12. Pasien dengan penyakit von willebrand yang berat memiliki gen faktor VIII yang normal pada kromosom X. mutasi dan subtipe penyakit von willebrand. pseudogen ini. sebaik pengikatan pada tempat yang dipecah oleh ADAMTS13. Namun demikian.jenis obat yang juga berhubungan antara lain asam valproat. Sebagai contoh. Gen vWF terlokalisasi di dekat ujung lengan pendek kromosom 12. Pseudogen vWF menyulitkan deteksi mutasi gen vWF karena polymerase chain reactions (PCRs) tidak dapat menampilkan amplifikasi segmen dari kedua lokus.

8 . Sedangkan multimer dengan berat molekul yang lebih berat memiliki tempat pengikatan trombosit lebih banyak dan memiliki daya rekat yang lebih besar. Bagian dari domain pengikatan faktor von willebrand didalam faktor VIII bersifat asam (acidic). yang dipetakan oleh epitop antara Thr 78 dan Thr 96 di dalam 272 daerah ikatan asam amino. Dalam hal yang bertolak belakang dengan Hemofilia A. Pada hemostasis primer. faktor von Willebrand menempel pada trombosit melalui reseptor spesifik glikoprotein Ib pada permukaan trombosit dan bertindak sebagai jembatan perekat antara trombosit dan subendotelium yang rusak. 6 Mutasi penyebab penyakit ini telah diketahui melalui identifikasi gen vWF. Mutasi yang bertenggungjawab terhadap terganggunya pengikatan faktor VIII dilaporkan berada pada epitop yang sama. dimana re-arrengement gen mayor tunggal dapat mengakibatkan penyakit yang berat.7 Daerah pengikatan FVIII pada faktor von Willebrand telah dilokaliasasi pada NH2-terminal 272 asam amino bagian dari protein matur. pada penyakit von willebrand sering tidak terjadi recurring mutation.patogen diidentifikasi pada exon 27 dan 28 pada gen vWF pada individu dengan penyakit von Willbrand. faktor von Willebrand menjaga agar FVIII dari degradasi dan mengantarkannya ke lokasi cedera. W5-6A. Setiap subunit multimers memiliki tempat untuk reseptor glikoprotein Ib untuk trombosit yang tidak teraktivasi dan reseptor glikoprotein IIb/IIIa pada trombosit yang teraktivasi. Sedangkan pada hemostasis sekunder. Fungsi multimer utamanya untuk membawa FVIII.7 Faktor von Willebrand terdiri dari subunit dimmer yang terhubung oleh suatu bentuk ikatan disulfide dari kompleks multimers. Keadaan ini menjadikan adhesi dan agregasi trombosit penting untuk fungsi normal trombosit.9 hubungan antara FVIII dan faktor von willebrand dapat dihambat oleh antibody monoclonal anti vHF (anti faktor von willebrand).

Trombosit merupakan fragmen sel granuler berbentuk cakram. IX. sel ini akan terlihat biru muda dengan granula berwarna merah ungu. Trombosit ini berdiameter 1-4 mikrometer dan memiliki siklus hidup 6 hari. tidak berinti yang penting untuk proses hemostasis dan koagulasi. Ilustrasi peran trombosit dan faktor von willebrand 9 Hemostasis dan koagulasi adalah serangkaian kompleks reaksi yang menyebabkan pengendalian perdarahan melalui pembentukan trombosit dan bekuan fibrin pada tempat cedera.11 Faktor-faktor pembekuan.Gambar 3. Pada membran trombosit diabsorbsi faktor V. Pembekuan diikuti resolusi atau lisis bekuan dan regenerasi endotel. VIII. hemostasis dan koagulasi melindungi individu dari perdarahan masif akibat trauma. kecuali faktor VIII (tromboplastin jaringan ) dan faktor VI (ion kalsium). merupakan protein plasma yang berada dalam sirkulasi . protein kontraktil aktomiosin (trombostenin) dan beberapa protein serta enzim lain. Pada pewarnaan Wright. Pada keadaan hemostatik.

Aktivasi faktor koagulasi diyakini terjadi karena enzim memecahkan fragmen bentuk prekursor yang tidak aktif.11 Hepar merupakan tempat sintesis semua faktor koagulasi kecuali faktor VIII dan mungkin faktor XI dan XIII. 11 Produksi fibrin dimulai dengan perubahan faktor X menjadi faktorXa. menyebabkan agregasi trombosit. namun faktor jaringan tidak terdapat di dalam darah maka disebut sebagai faktor ekstrinsik koagulasi. ADP dilepas oleh trombosit. kemudian segera diperkuat oleh protein filementosa yang dikenal sebagai fibrin. merupakan enzim pemecah protein yang mengaktivasi prokoagulan berikutnya. Faktor III (trombosit) juga mempercepat pembekuan plasma. Sejumlah kecil trombin juga merangsang agregasi ini. yang diikuti denagn adhesi trombosi pada kolagen dinding permbuluh darah.darah sebagai molekul inaktif. oleh karena itu disebut prokoagulan. Prakalikrein (faktor Fletcher) dan kininogen (Faktor Fitzgerald) dengan berat molekul tinggi. yaitu reaksi jalur ekstrinsik dan intrinsik. IX dan X.VIII. dan 3) faktor von Willebrand (VIIIVWF) yang diperlukan untuk adhesi trombosit pada pembuluh darah. Vitamin K penting sintesis faktor protrombin II. kecuali faktor V. Vasokonstriksi merupakan respon segera terhadap cedera. bersama faktor XII dan XI disebut faktor kontak dan diaktivasi pada saat cedera dengan berkontak dengan permukaan jaringan. Disebut demikian karena rangkaian reaksi ini menggunakan faktor yang terdapat di dalam sistem vaskuler plasma. yang mengandung antihemofilia (VIIIAHG) yang tidak dijumpai pada pasien hemofilia klasik. Bukti yang memberi kesan bahwa faktor VIII merupakan molekul kompleks yang terdiri atas tiga subunit yang berbeda antara lain : 1)bagian prokoagulan. Pada jalur ekstrinsik memerlukan faktor jaringan yang dilepaskan oleh endotel pembuluh darah pada saat cedera. Faktor X dapat diaktivasi melalui dua rangkaian reaksi. Rangkaian reaksi lainnya adalah jalur intrinsik. 2) subunit lain yang mengandung tempat antigenik. VII. Tiap faktor yang diaktivasi.XIII dan I. Dalam . Dengan cara ini terbentuklah sumbatan trombosit. 11 Fase koagulasi diawali dalam keadaan homeostasis dengan adanya cedera vaskuler.

aktivasi satu prokoagulan menyebabkan aktivasi bentuk pengganti. 11 Gambar 5. XI dan IX harus diaktivasi secara berurutan. Kaskade proses pembekuan 5 . distabilkan oleh faktor XIIIa dan mengalami polimerasi menjadi jalinan fibrin yang kuat. memecah protrombin membentuk trombin. Jalur reaksi ini dimulai dengan plasma yang keluar terpajan dengan kulit atau kolagen di dalam pembuluh darah yang rusak. Selanjutnya. Faktor XIII. tetapi trombosit yang melekat pada endotel cukup berperan. Aktivasi faktor X terjadi sebagai akibat reaksi jalur ekstrinsik dan intrinsik. trombin memecahkan fibrinogen membentuk fibrin. Fibrin pada awalnya merupakan jeli yang dapat larut. Pembentukan fibrin berlangsung jika faktor Xa yang dibantu fosfolipid dari trombosit yang diaktivasi.rangkaian ini terjadi reaksi kaskade (Cascade). Faktor jaringan tidak diperlukan.11 Proses ini berlanjut sehingga masuk dalam jalur bersama. dan faktor VIII harus dilibatkan sebelum faktor X dapat diaktivasi.

Desmopressin tidak menyebabkan pelepasan faktor vWF trombosit. Multimers ini dapat mencapai berat molekul lebih dari 20 juta Dalton dan panjang lebih dari 2 mikrometer. Trombosit dan vWF sel endotel dilepas secara lokal mengikuti aktivasi seluler dimana vWF ini berperan dalam perkembangan sumbatan atau trombus hemostasis.6 Kompleks vWF dan FVIII di dalam plasma bersirkulasi seperti ikatan kompleks protein yang tidak beriteraksi kuat dengan trombosit atau sel endotel pada kondisi basal. Hal ini memfasilitasi proses pembekuan yang diperankan FVIII. vWf akan bersinggungan dengan subendotel. Faktor von willebrand yang dilepas ke sirkulasi diikuti peningkatan secara paralel FVIII. Dua proses terakhir dikendalikan di bawah propeptida vWF (vWFpp) yang dipecah dari vWF pada saat penyimpanan. vWF akan menyebabkan aktivasi dan perlekatan trombosit dan kemudian mengagregasi fosfolipid trombosit. Faktor von Willebrand plasma memiliki waktu paruh sekitar dua belas jam (dengan . Dengan karakteristik spesifik dari hemostasis dan fibrinolisis pada permukaan mukosa. 6 Faktor von Willebrand merupakan protein yang terbentuk dari subunit identik menjadi untaian linear dengan ukuran bervariasi menjadi multimers. Sel kompleks ini memproses dimerisasi di dalam retikulum endoplasma. namun belum jelas bagaimana hubungan antara protein ini. 1-desamino-8-D-arginine vasopressin). Di dalam endotel vaskuler. Namun apabila terdapat cedera vaskuler. 6 Faktor von Willebrand secara primer diperoleh dari sintesis endotelial. suatu obat yang analog dengan vasopressin. vWF ini juga disintesis di sumsum tulang sebagai megakaryosit dimana penyimpanannya pada granul trombosit alfa.Faktor von Willebrand (vWF) disintesis dalam dua bentuk tipe sel. glikosilasi di dalam retikulum endoplasma dan kompleks golgi dan menyimpannya dalam granul. yang akan dilepaskan mengikuti aktivasi trombosit. vWF ini disintesis dan disimpan dalam bentuk granul sekretori (Weibel-Palade bodies) yang dapat dilepaskan bila terjadi stres atau akibat obat seperti desmopressin (DDAVP. gejala yang muncul pada vWD lebih berat di jaringan ini.

Meskipun demikian. Untuk subtype spesifiknya dapat dibedakan dengan analisi multimer. individu yang tidak memiliki abnormalitas pada gen vWF seharusnya didiagnosis sebagai penderita penyakit von willebrand.10 Defisiensi ADAMTS13 ini berhubungan dengan mikroangiopati patologis dari thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP). vWF ini merupakan multimer besar yang menjadi target (subjek) dari proses degradasi fisiologis oleh metalloprotease ADAMTS13 (A Disintegrin-like And Metalloprotease domain [reprolysin type] with 26 Thrombospondin type I motifs). vWF:RCo:FVIII). mengingat turunnya kadar vWF dengan gen vWF normal belum sepenuhnya dimengerti para klinisi sepakat bahwa pasien dengan kadar vWF kurang dari 30 IU/dl kemungkinan mengidap penyakin von willebrand. untuk tipe 1 biasanya cukup sulit karena tidak semua individu yang memiliki penurunan kadar faktor von willebrand memiliki defek gen molekuler. 12 Bentuk varian yang paling sering tipe 2A memiliki karakteristik peningkatan D. Namun.6.19.batas antara 9-15 jam). kerentanan terhadap ADAMTS13. Diagnosis Penyakit Van Willebrand Menegakkan diagnosis penyakit von Willebrand pada pasien tipe 2 (dan varian) serta tipe 3 berdasarkan tes inisial penyakit von willebrand (vWF:Ag. 10 .

Perbandingan Gejala pada tipe penyakit von willebrand . Tabel 2..

Pada beberapa dekade yang lalu. Namun. PTT. trombin time. activated partial thromboplastin time (PTT) dan bleeding time (BT) direkomendasikan sebagai tes diagnostik.Tabel 3. PT. Tes ini mungkin dapat mendiagnosis penyakit von Willebrand tipe 3 yang berat. hitung darah lengkap.9. Tes laboratorium idealnya memiliki sensitivitas tinggi sehingga dapat digunakan sebagai skrining awal. namun banyak pasien dengan kondisi ini yang memiliki PTT dan BT normal. Laboratorium Sebuah algoritme dapat digunakan untuk mendiagnosis penyakit ini (gambar 6).22 . tidak terdapat tes yang sesuai. Evaluasi hemostasis inisial biasanya tercakup hitung trombosit. Perbandingan Hasil laboratorium yang diharapkan F.

Terapi Penyakit von Willebrand : 1. DDAVP menstimulasi pelepasan vWF dari sel endotel melalui efek agonis pada reseptor vasopressin V2. vasopressin. Mekanisme aksi : DDAVP merupakan derivate dari hormone antidiuretik. Terapi “Nonreplacement“ : DDAVP (Desmopressin : 1-desamino-8-arginine vasopressin) a. . DDAVP meningkatkan konsentrasi vWF plasma melalui siklik AMP yang termediasi pelepasan vWF dari sel endotel (WeibelPallade bodies).Gambar 6. Bagan alur pemeriksaan laboratorium H. FVIII akan meningkat setelah penggunaan desmopressin.

Koate DVI ® .3 mikrogram/kilogram intravena dalam 30-50 ml normal saline selama lebih dari 30 menit. Helixate FS®. mekanismenya masih belum dapat dipastikan. Recombinate®. namun pemberian intravena lebih dipilih untuk profilaksis dan perdarahan mayor. Selain itu. para ahli hematologi tidak menggunakan DDAVP pada anak dibawah umur 2 tahun. hipertensi transient dan hipotensi. Monoclate P®. Aktivitas vWF:RCo dan FVIII harsu diukur sebelumnya dan diulang 1 jam setelah pemberian DDAVP. and Hemofil M®. keluhan gastrointestinal. Terapi Replacement untuk meningkatkan Faktor von Willebrand. Komplikasi efek minor yang terjadi antara lain : flushing pada wajah. Humate-P ® konsentrat plasma yang diijinkan beredar untuk mengganti vWF pada kasus penyakit von Willebrand. 10 .6 d. sakit kepala. Penggunaan secara nasal ( desmopresin asetat dosis tinggi) efektif untuk perdarahan minor. retensi air (meningkatkan osmolalitas urin). Dosis Dosis standar 0. Kogenate FS®. Pada tahun 2007 bulan Januari.6 b. namun hal ini langsung diinaktivasi oleh inhibitor plasminogen activator (PAI-1) dan tidak menunjukkan terjadinya fibrinolisis atau perdarahan.Namun. and ReFacto®. dilakukan pada pasien yang memiliki riwayat respon buruk pada terapi. 6 2. Kejang dapat terjadi pada kasus hiponatremia. terutama pada anak. Monarc M®. dengan peak increment 30-90 menit post tranfusi FVIII dan vWF.6 c. DDAVP dapat menginduksi pelepasan activator plasminogen jaringan (tPA). Pemeriksaan vWF :RCo dan FVIII tambahan 2-4 jam. Advate®. Pengawasan Pasien dengan terapi desmopresin harus berdasarkan hasil terapi percobaan (therapeutic trial). Pasien harus membatas masukan cairan untuk mempertahankan kadar DDAVP selama 24 jam.

pada sebagian besar pasien intervensi terapeutik dibatasi untuk suportif mengendalikan perdarahan atau komplikasinya. Meskipun demikian.14 sehingga menghambat fibrinolisis dan membantu stabilisasi pembekuan darah. kriopresipitat jarang digunakan untuk mengobati penyakit von Willebrand kecuali pada kondisi potensi paparan agen infeksi yang dapat dibatasi dengan menggunakan donasi langsung.Saat ini. Asam aminokaproat dan asam traneksamat merupakan obat yang menginhibisi konversi plasminogen menjadi plasmin. Asam kaproat yang digunakan 50-60 mg. konsentrat faktor VIII/vWF.21 Pasien yang mendapatkan konsentrat vWF atau FVIII ternyata memiliki durasi respon yang bervariasi. hal ini dilakukan apabila situasi mengancam jiwa dan tidak terdapat konsentrat faktor von Willebrand. Dosis Asam traneksamat diberikan intravena 10 mg/kgbb setiap 8 jam. Pada kasus ini. Misalnya bedah. pada beberapa kasus dapat diobati dengan melakukan tatalaksana yang tepat pada penyakit yang mendasarinya.6. Tranfusi trombosit manusia mengandung 10-15 persen vWF dari total darah. kostikosteroid. 6 Terapi lain yang dapat digunakan adalah penggunaan preparat antifibrinolitik. penatalaksanaan yang dapat dilakukan adalah desmopressin. Obat ini dapat digunakan oral dan intravena untuk mengobati perdarahan mukosa yang ringan pada pasien dengan von willebrand. kemoterapi atau imunosupresan. Pada perdarahan ringan-sedang asam traneksamat dapat diberikan oral setiap 6 jam. imunoglobulin intravena dosis tinggi.kgBB.6 Pada penyakit von willebrand yang di dapat. Pada pasien dengan respon inadekuat terhadap desmopresin dan konsentrat dapat diberikan . Untuk itu penting dilakukan pengukuran kadar vWF :Rco dan FVIII sebelum dan sesudah pemberian Desmopresin atau konsentrat vWF dan FVIII yang berguna menentukan interval dosis. imunoabsorbtion dan faktor VIII yang teraktivasi. tranfusi tukar plasma. dosis yang lebih rendah (25mg/kgBB) dapat digunakan pada pasien dengan keluhan gastrointestinal. Selain itu. radiasi. dan digunakan untuk menangani perdarahan pada penyakit von willebrand.

Hal ini efektif mengendalikan perdarahan dan meningkatkan aktivitas vWF:Rco selama tiga minggu.imunoglobulin G (IGIV : 1 gram/kgbb per hari selama dua hari). diberikan tunggal.6 E. .

Protein von willebrand mengandung komponen adesif trombosit berfungsi membawa faktor VIII dalam plasma. kasus terjadi tanpa riwayat keluarga dan gangguan tersebut sebagai akibat mutasi genetis. pada penyakit von willebrand sering tidak terjadi recurring mutation. Penyakit ini disebabkan oleh kurangnya produksi protein von willebrand atau akibat disfungsi proteinnya. Mutasi penyebab penyakit ini telah diketahui melalui identifikasi gen vWF. Seperti pada hemofilia.Bab III Kesimpulan Kesimpulan Penyakit von willebrand adalah gangguan koagulasi herediter yang diturunkan secara autosom dominan (tipe I). dimana re-arrengement gen mayor tunggal dapat mengakibatkan penyakit yang berat. autosom resesif (tipe II dan III). .

Master your semester with Scribd & The New York Times

Special offer for students: Only $4.99/month.

Master your semester with Scribd & The New York Times

Cancel anytime.