CONFERNCIA DE CONSENSO SOBRE HEPATITE C 18-19 de Maro de 1999 GRUPO DE ESTUDO DAS HEPATITES Direco Geral da Sade ASSOCIAO

PORTUGUESA PARA O ESTUDO DO FGADO.Este relatrio da exclusiva responsabilidade da comisso organizadora da Conferncia de Consenso e no representa uma posio oficial da Direco Geral da Sade nem da Associao Portuguesa para o Estudo do Fgado (APEF). RELATRIO DE CONSENSO E RECOMENDAES PARA PREVENO E TRATAMENTO DA HEPATITE C.INTRODUO O vrus da hepatite C (VHC) um vrus ARN da famlia dos Flaviviridae. A importncia da hepatite C, em termos de sade pblica, resulta da elevada probabilidade do indivduo infectado evoluir para a cronicidade (> 85%), da sua associao com o arci-noma hepatocelular, das teraputicas pouco eficazes e de no existir uma vacina. vrios trabalhos indicam que mais de 20% dos doentes com hepatite crnica C vo desenvolver cirrose e que, destes, 20 a 30% vo progredir para o carcinoma hepatocelular ou para a insuficincia heptica que requer a transplantao. O VHC transmite-se principalmente atravs do sangue e dos derivados do sangue. A toxifilia de droga endovenosa hoje o principal risco nos pases onde os dadores de sangue so testados para o anticorpo do VHC (anti-VHC). A infeco atravs das relaes sexuais ineficiente bem como a transmisso no agregado familiar ou entre a me e o recm-nascido embora se desconhea ainda o impacto destes modos de transmisso na populao. Muitos estudosindicam que 30-40% dos doentes com hepatite C no tm factores de risco identificveis. Em Portugal, a epidemiologia do VHC est ainda insuficientemente estudada. Os dados existentes indicam uma prevalncia do anti--VHC na populao em geral de 1,4%, o que aponta para 100.000 a 140.000 portugueses infectados pelo VHC. A doena heptica crnica a 9 causa de morte entre os adultos em Portugal e representa cerca de 2.500 mortes anualmente. Alguns estudos baseados em estatsticas hospitalares sugerem que cercade 40% da doena heptica crnica est associada ao VHC. Como a maioria das pessoas infectadas pelo VHC tem idades entre 30-40 anos, o nmero de mortes atribudas a doena heptica crnica.associada ao VHC pode duplicar nos prximos 10-20 anos porque este grupo de pessoas infectadas atinge idades nas quais ocorremas complicaes da doena heptica crnica. As implicaes econmicas e sociais do rastreio e do tratamento da hepatite C, a gravidade das sequelas da doena a longo prazo e as questes relacionadas com a eficcia das novas modalidades da teraputica foram as principais razes que levaram a Associao Portuguesa para o Estudo do Fgado (APEF) e o Grupo de Estudo das Hepatites (Direco Geral da Sade) a organizar uma Conferncia Nacional de Consenso sobre Hepatite C. A organizao desta reunio seguiu um formato semelhante ao que tem sido adoptado em reunies congneres realizadas noutros pases e consistiu numa comisso organizadora que definiu as questes principais e escolheu as apresentaes dos temas, os especialistas e um painel de consenso de elementos representando Hepatologia, Gastrenterologia, Medicina Interna, Pediatria, Infecciologia, Obstetrcia, Histopatologia, Epidemiologia, Patologia Clnica e Clnica Geral. A conferncia teve a durao de 1 dias, 18 e 19 de Maro de 1999, e seguiu o esquema:

1) apresentao por especialistas nacionais e internacionais dos temas que so relevantes s questes principais 2) discusso pblica dos trabalhos apresentados 3) anlise e reformulao das concluses e das recomendaes gerais preparadas por um grupo de elementos da comisso, feitas pelo painel de consenso. As questes a que o painel procurou responder foram as seguintes: 1) Qual a histria natural da hepatite C? 2) Qual o papel do laboratrio no diagnstico e monitorizao.da hepatite C? 3) Quais os doentes que devem ser tratados? 4) Qual o melhor tratamento? - primeiro tratamento - doentes que recidivaram ao tratamento do interfero - doentes no respondedores a um tratamento prvio com interfero 5) Quem deve ser submetido ao rastreio para a hepatite C? 6) Como pode ser prevenida a transmisso da hepatite C? 7) Quais as reas futuras da investigao na hepatite C? QUAL A HISTRIA NATURAL DA HEPATITE C? Infeco aguda A maioria dos indivduos com infeco aguda pelo VHC ou .assintomtica ou tem uma doena clnica ligeira: 60-70% no tm sintomas, 20-30% podem ter ictercia e 10-20% tm sintomas inespecficos (anorexia, astenia, mal estar ou dor abdominal). O quadro clnico dos doentes com hepatite aguda C semelhante ao dos outros tipos de hepatite vrica e necessrio realizar testes serolgicos para determinar a etiologia da hepatite no caso individual. Em 20% dos doentes o incio dos sintomas pode preceder a seroconverso anti-VHC. O anti-VHC pode ser detectado em 80% dos doentes dentro de 15 semanas aps o contgio. Raramente a seroconverso pode demorar mais de 6 meses. A evoluo da hepatite aguda C varivel, mas a elevao das transaminases sricas, por vezes de padro flutuante, o aspecto mais caracterstico. A hepatite fulminante associada ao VHC rara. Infeco crnica Depois da hepatite aguda C, 15-25% das pessoas curam a infeco sem sequelas, definida pela ausncia mantida do ARN-VHC no sangue e a normalizao das transaminases sricas. A infeco crnica desenvolve-se na maioria dos indivduos (75-85%). A elevao das transaminases sricas, persistente ou flutuante, indica doena heptica activa que se desenvolve em 60-

70% dos indivduos infectados cronicamente pelo VHC. Nos restantes 30-40% dos indivduos as transaminases so normais. Tm sido descritos vrios padres de transaminases sricas no seguimento destes indivduos, observando-se doentes que tm perodos prolongados (12 meses) de transaminases normais e com hepatite crnica confirmada histologicamente. Uma simples determinao das transaminases no permite excluir a doena heptica progressiva e necessrio o seguimento prolongado dos indivduos com infeco crnica pelo.VHC para determinar a sua evoluo clnica e estabelecer o prognstico. No portanto correcto usar o termo de portadores irsaudveisls do VHC para os indivduos com infeco crnica pelo VHC e transaminases normais. Na maioria dos doentes, durante as primeiras duas ou mais dcadasaps a infeco, a evoluo da doena heptica crnica geralmente insidiosa, com uma progresso lenta, sem sintomas ou sinais.Frequentemente, a hepatite crnica C s diagnosticada quando, num exame de rotina, se detectam transaminases elevadas ou quando de uma doao de sangue. A maioria dos trabalhos indica que acirrose se desenvolve em 20% dos doentes com hepatite crnica C durante um perodo de 20-30 anos, e o carcinoma hepatocelular em 1-5%, com grandes variaes geogrficas na incidncia desta doena. Quando existe cirrose, o risco de desenvolvimento do car-cinoma hepatocelular aumenta para 1-4% por ano. Este risco justifica a vigilncia por ultrassonografia e determinao da alfa-fetoprotena nos doentes com cirrose. O desenvolvimento do carcinoma hepatocelular muito raro nos doentes com hepatite crnica sem cirrose. Vrios trabalhos indicam que a idade superior a 40 anos, o sexo masculino e o consumo excessivo de bebidas alcolicas se associam a doena heptica mais grave. A ingesto, mesmo em quantidades moderadas, de bebidas alcolicas em doentes com hepatite crnica C pode agravar a progresso da doena heptica. Alguns estudos, que carecem de confirmao, sugerem que os doentes com hepatitecrnica C tm um risco aumentado de hepatite fulminante pelovrus da hepatite A. Estudos mais recentes, dos grupos de Poynard (Paris) e Alberti.(Pdua), permitiram desenvolver um modelo de progresso da doena, em relao com a evoluo da fibrose, que sugere umespectro varivel: cerca de 1/3 dos casos so progressores i.rpidoslr(tempo de infeco at cirrose < 20 anos), 1/3 so progressores isintermdioslo (tempo de infeco at cirrose: 20 a 50 anos) e 1/3 tem uma progresso lenta ou nula (tempo > 50 anos). Tm sido indicados vrios factores que parecem influenciar a progresso da fibrose, como a idade no momento da infeco, o sexo masculino, a ingesto de lcool, a co-infeco vrus da hepatite B (VHB) e vrus da imunodeficincia humana (VIH), a imunossupresso, o perfil das transaminases sricas e a actividade necroinflamatria na primeira biopsia heptica. O risco da evoluo para cirrose, descompensao e carcinoma hepatocelular tambm influenciado por alguns destes factores. A progresso para cirrose, em doentes com formas ligeiras de hepatite crnica C, com ou sem alterao das transaminases, difcil de quantificar mas parece ser pouco frequente. Manifestaes extra-hepticas do VHC Vrias manifestaes extra-hepticas tm sido descritas em associao com a infeco crnica pelo VHC. A doena que mais frequentemente associada com o VHC a crioglobulinemia mista. Embora seja detectada em 30-50% dos doentes com hepatite

crnica C, a crioglobulinemia geralmente assintomtica. A sndrome clnica da crioglobulinemia com artralgias, doena de Raynaud e prpura rara (1-5%). A glomerulonefrite membranoproliferativa rara mas pode ser grave. A infeco pelo VHC provavelmente um factor que favorece a expresso clnica da porfiria cutnea tardia. Outras situaes extra-hepticas tm sido descritas mas a associao com o VHC no est claramente.estabelecida. Estas incluem a artrite seronegativa, uma sndrome sicca (diferente da sndrome de Sjogren), a tiroidite auto-imune, o lquen plano, certo tipo de lceras de crnea, a fibrose pulmonar idioptica, a poliarterite nodosa, a anemia aplstica e certos linfomas no Hodgkin. QUAL O PAPEL DO LABORATRIO NO DIAGNSTICO E MONITORIZAO DA HEPATITE C? Testes serolgicos Os testes serolgicos actualmente utilizados para o diagnstico da hepatite C so os que detectam a presena dos anticorpos anti-VHC. Destes, os mais usados so os testes imuno-enzimticos de.terceira gerao que contm antignios estruturais e no estruturais do VHC. Estes testes detectam anti-VHC em 97% dos indivduos infectados, mas no diferenciam entre infeco aguda ou crnica,activa ou curada. So testes simples de usar, pouco dispendiosos e os melhores para a avaliao inicial. Como qualquer teste de rastreio, o valor predizente de um resultado positivo num teste imuno-enzimtico do anti-VHC depende da prevalncia da infeco na populao analisada. O valor predizente baixo nas populaes com prevalncia da infeco pelo VHC inferior a 10%. Tem sido prtica corrente realizar um teste suplementar com um teste mais especfico, como um ensaio RIBA (isrecombinant imunoblot assayil). Estes ensaios utilizam os mesmos antignios dos testes imunoenzimticos mas num formato de ioimunoblotit. No so, pois, testes de confirmao no verdadeiro sentido do termo. Os resultados do teste RIBA considerados indeterminados (positivo s para um antignio) podem encontrar-se em pessoas recentemente infectadas antes da seroconverso e em pessoas com infeco crnica pelo VHC e co-infeco pelo VIH. Um resultado anti-VHC indeterminado pode tambm significar um falso positivo, especialmente em pessoas com um baixo risco para a infeco pelo VHC. Nestas circunstncias pesquisa-se o cido nucleico do VHC, o melhor critrio para definir a infeco, para verificar se o doente tem viremia. Muitos estudos sugerem que a existncia de muitos resultados falsamente positivos com testes imuno-enzimticos requerem a sua confirmao pela presena de anticorpos anti-VHC com RIBA, por estes serem mais especficos. Por outro lado,algumas amostras com RIBA positivo apresentam-se negativas para o ARN-VHC por PCR, quer devido a carga vrica baixa, isto ,.abaixo do limiar de deteco da tcnica, quer, naturalmente, por se ter verificado a resoluo da infeco. Deteco do cido nucleico do VHC O diagnstico da infeco pelo VHC pode tambm ser feito qualitativamente pela deteco da presena do ARN-VHC usando tcnicas de amplificao (como a RTPCR iTreverse transcription- polymerase chain reactionle). O ARN-VHC pode ser detectado no soro ou no plasma cerca de 1-2 semanas aps a infeco e vrias semanas antes da elevao das transaminases sricas ou do aparecimento do antiVHC. Mais raramente a deteco do ARN- VHC pode ser a nica evidncia da infeco pelo VHC. Existem iHkitslo comercializados para a RT-PCR que podem ser usados para investigao. Os testes de RT-PCR para o ARN-VHC esto j a ser usados na clnica. A maioria dos ensaios de RT-PCR tem um limiar de deteco de 100-1000 cpias do genoma/ml. Com a optimizao dos testes de RT-PCR, 75-85% das pessoas que so anti-VHC positivas e mais de 95% dos doentes com hepatite

aguda ou crnica C tm ARN- VHC detectvel. Alguns indivduos infectados pelo VHC podem ser s intermitentemente positivos para o ARN-VHC no soro, principalmente os que tm hepatite aguda C ou com doena heptica avanada. Devido variabilidade e complexidade dos ensaios de PCR, necessrio garantir um controlo de qualidade rigoroso quando se realizam estes testes. As indicaes actualmente aceites para a deteco do ARN-VHC so: 1) hepatite aguda de causa desconhecida. 2) hepatite crnica imunossupresso de etiologia desconhecida, hemodialisados,

3) dificuldades na interpretao dos testes imunoenzimticos 4) doentes positivos para anti-VHC com transaminases repetidamente normais 5) doena heptica crnica com vrias causas possveis incluindo o VHC 6) diagnstico da infeco pelo VHC em recm-nascidos de mes infectadas pelo VHC 7) monitorizao da teraputica antivrica. J possvel realizar determinaes quantitativas do ARN-VHC para avaliar a carga vrica. Existem comercializados vrios i.kitsl, incluindo um RT-PCR quantitativo (iaAmplicor HCV MonitorlV, Roche Molecular Systems, Branchburg, New Jersey) e um teste de amplificao do sinal usando ADN ramificado (imQuantiplex HCV RNA Assay, bDNAi,, Chiron Corp., Emervylle, California). Estes testes, em comparao com os ensaios qualitativos, so menos sensveis, com limiares de deteco na ordem das 500 cpias degenoma vrico/ml para o Amplicor HCV Monitor e dos 200.000 equivalentes do genoma/ml para o Quantiplex HCV RNA Assay. Por outro lado, estes testes usam padres diferentes o que no permite a comparao directa dos resultados entre os dois testes. Os testes quantitativos no devem ser usados como primeiro teste para confirmar ou excluir um diagnstico de hepatite C ou para monitorizar o resultado de um tratamento. Os doentes com hepatite crnica C tm viremias que variam entre 10 5 e 10 7 cpias do genoma/ml. A determinao da carga vrica parece ser um factor predizente importante da resposta ao tratamento antivrico, e aconselha-se a sua realizao quando se pretende tomar uma deciso teraputica. No est de momento provado que as determinaes.seriadas do ARN-VHC sejam teis na monitorizao do tratamento dos doentes com hepatite crnica C. Existem pelo menos seis genotipos diferentes e mais de 90 subtipos do VHC. Cerca de 70% dos indivduos infectados pelo VHC em Portugal tm o genotipo 1, predominando o subtipo 1b sobre o 1a. Esto disponveis comercialmente vrios mtodos de deteco do cido nucleico que permitem agrupar os isolados do VHC, baseados em genotipos e subtipos. Existem tambm mtodos mais acessveis e menos dispendiosos de fazer a serotipagem, usando testes de ELISA. Estes testes tm interesse clnico porque mostram boa correlao com a genotipagem tradicional e permitem distinguir os principais genotipos quando no se dispe de facilidades para PCR. A evidncia existente ainda limitada quanto associao dos diferentes genotipos com aspectos clnicos, evoluo da doena ou progresso para cirrose ou carcinoma

hepatocelular. Parecem existir diferenas no que diz respeito resposta ao tratamento antivrico de acordo com os genotipos do VHC. A percentagem de respostas virolgicas mantidas nos doentes infectados com o genotipo 1 significativamente inferior que se observa em doentesb com os outros genotipos, principalmente o 2 e o 3. A genotipagem do VHC est indicada no doente com hepatite crnica C que est a ser considerado para tratamento antivrico e se levanta a questo de utilizar um tratamento combinado interfero-ribavirina para definir a durao apropriada do tratamento. QUAIS OS DOENTES TRATADOS? COM HEPATITE CRNICA C QUE DEVEM SER

Nos doentes com hepatite crnica C a deciso de tratar um.problema complexo que deve ter em considerao muitas variveis: idade do doente, estado geral de sade, risco de progresso para cirrose, probabilidades de resposta, outras condies mdicas que possam diminuir a expectativa de vida ou contra-indiquem o interfero ou a ribavirina. Todos os doentes com VHC devem ser avaliados para demonstrar a existncia de doena heptica, a sua gravidade e o estadio. A avaliao inicial para detectar a presena de doena heptica inclui.vrias determinaes das aminotransferases sricas (AST e ALT), a intervalos regulares (2 a 6 meses) porque a actividade das transaminases muitas vezes flutuante. Esta avaliao implica quase sempre a realizao de uma biopsia heptica, indispensvel quando se prev instituir teraputica. Actualmente, a maioria dos especialistas aceita que o tratamento antivrico est indicado nos doentes com hepatite crnica C que tm as transaminases sricas persistentemente elevadas, o ARN-VHC detectvel e uma biopsia heptica que mostra fibrose portal ou em pontes (inbridging fibrosisin) e um grau moderado de inflamao e necrose. Nos doentes com leses histolgicas menos graves (discreta fibrose e alteraes necroinflamatrias mnimas), a indicao para o tratamento ainda controversa e pode aceitar-se como alternativa ao tratamento imediato um perodo de observao e seguimento porque nestes casos a progresso para cirrose muito provavelmente lenta, se que ocorre mesmo. No existe informao precisa sobre a histria natural destes doentes, contudo deve ter-se em conta a imprevisibilidade da evoluo e que, na ausncia de tratamento, a infeco vrica vai persistir. Pode aconselhar-se a realizao seriada de transaminases (6/6 meses) e a repetio da biopsia heptica passados 3-5 anos. Os doentes com as transaminases persistentemente normais no devem ser tratados com interfero a no ser quando includos em ensaios clnicos, porque a teraputica pode induzir em alguns doentes elevao das transaminases e porque os resultados publicados mostram percentagens muito baixas de respostas completas. Do mesmo modo, os doentes que se apresentam com.cirrose heptica compensada (sem ictercia, ascite, hemorragia por varizes ou encefalopatia) podem tambm no beneficiar do tratamento antivrico actualmente disponvel. Os riscos e benefcios do tratamento devem ser amplamente discutidos com o doente antes de ser tomada qualquer deciso. Os doentes com cirrose avanada e que podem estar em risco de desenvolver complicaes ou os doentes com cirrose descompensada no devem ser tratados.

As mulheres com hepatite crnica C que estejam grvidas no so aceites para tratamento. O tratamento com o interfero no est tambm aprovado para doentes com menos de 18 anos, embora a resposta teraputica parea ser semelhante verificada nos adultos. necessria mais informao sobre as indicaes do tratamento nos doentes peditricos e em doentes com mais de 60 anos, devendo o tratamento nestes grupos etrios ser ponderado caso a caso. O tratamento de doentes que consomem quantidades excessivas de bebidas alcolicas ou que usam drogas endovenosas (toxifilia activa) deve ser adiado at estes comportamentos terem sido suspensos pelo menos 6 meses. No deve ser feito o tratamento antivrico se no for possvel garantir a abstinncia do lcool devido evidncia sobre o efeito sinrgico do lcool na leso heptica e a sua associao com a progresso mais grave da doena. Nos doentes co-infectados por VIH no existem directrizes bem definidas e a deciso deve ser individualizada. O consenso dos especialistas favorvel ao tratamento dos doentes com hepatite aguda C com interfero. No existem de momento dados sobre a teraputica combinada. O momento do incio e a durao do tratamento no esto ainda bem definidos. As decises.teraputicas devem ser individualizadas e de preferncia os doentes includos em ensaios clnicos. O tratamento com o interfero est contra-indicado em doentes com sndromes depressivos, citopenias, hipertiroidismo, transplantao renal e evidncia sugestiva de doena auto-imune. O uso da ribavirina est contra-indicado em doentes com anemia no susceptvel de correco, em hemodialisados e em doentes com problemas activos cardacos ou cerebrovasculares. So contra indicaes relativas ao tratamento combinado interfero associado a ribavirina: doenas da retina, diabetes difcil de controlar, hipertenso grave, hemoglobinopatias e sarcoidose. QUAL O MELHOR TRATAMENTO? A maioria dos ensaios clnicos do tratamento da hepatite crnica C foram realizados com o interfero alfa. Quando se utiliza o esquema teraputico mais recomendado, 3 milhes de unidades administradas subcutaneamente 3 vezes por semana durante 12 meses, 50-70% dos doentes registam uma normalizao das transaminases sricas (resposta bioqumica) e 30-40% tm um desaparecimento do ARN-VHC no soro (resposta virolgica) no final do tratamento. Contudo, aproxidamente 50% destes doentes vo recidivar quando se pra a teraputica. Deste modo apenas 15-25% dos doentes tm uma resposta mantida, definida pela normalizao das transaminases e pela negativao do ARN-VHC avaliada 6 meses depois da suspenso da teraputica. Muitos destes.doentes registam tambm uma melhoria significativa das leses histopatolgicas. Doses mais elevadas de interfero podem ser usadas no contexto de protocolos teraputicos, pois temseverificado que doses mais elevadas ou perodos de tratamento mais prolongados aumentam a percentagem das respostas mantidas. Muitos estudos demonstraram que o genotipo e o valor inicial da carga vrica so factores predizentes importantes e independentes da resposta mantida ao tratamento com o interfero. Pode estimar se que a percentagem de respostas mantidas de cerca de 5% nos doentes infectados com o genotipo 1 e de cerca de 30% nos doentes infectados com os genotipos 2 e 3. A percentagem de respostas tambm muito baixa nos doentes infectados com o genotipo 4. As percentagens de respostas mantidas so de 6%, 14% e 37% nos doentes com cargas vricas elevadas, mdias e baixas, respectivamente. A definio de carga vrica elevada e baixa varia nos diferentes

trabalhos publicados e depende do mtodo usado para quantificar o ARN-VHC. Geralmente utilizado um limiar de 2 milhes de equivalentes de genoma por ml. Nos doentes que no responderam at ao final do tratamento (definidos como iono respondedoresis) o re-tratamento com um esquema semelhante de interfero alfa raramente eficaz e no est actualmente indicado. Os doentes que tm transaminases persistentemente elevadas e o ARN-VHC detectvel no soro depois de 3 a 6 meses do incio do interfero muito provavelmente no vo responder e o tratamento deve ser suspenso. De momento, estes doentes no tm uma clara alternativa teraputica e s devem ser tratados no contexto de ensaios clnicos dos novos esquemas teraputicos com outras formas de interfero (interfero de consenso, interfero peguilado) ou em combinaes teraputicas.(ribavirina, amantadina). A teraputica da hepatite crnica C uma rea da prtica clnica em grande mudana e na qual se esperam progressos a mdio prazo. A teraputica combinada do interfero alfa e ribavirina, um anlogo dos nuclesidos, foi aprovada pelo FDA para o tratamento dos doentes com hepatite crnica C que recidivaram depois de um primeiro tratamento de interfero e mais recentemente para o primeiro tratamento. No protocolo da teraputica combinada, a ribavirina aconselhada na dose de 1000 a 1200 mg/dia por via oral durante o tempo de administrao do interfero. Os trabalhos publicados de doentes tratados com a combinao interfero alfa e ribavirina demonstraram um aumento significativo da percentagem das respostas mantidas, que atingiu 40-50%, em comparao com 15-25% para o interfero alfa isolado (na dose padro de 3 milhes, trs vezes por semana). Os factores predizentes de resposta mantida na teraputica combinada interfero e ribavirina parecem ser os mesmos que os apontados para a monoterapia com o interfero. A percentagem global de respostas mantidas com 6 meses de tratamento de 66% nos doentes com os genotipos 2 e 3, independentemente da carga vrica. A percentagem de resposta mantida de cerca de 35% nos doentes com genotipo 1 e baixa carga vrica. Nos doentes com genotipo 1 e elevada carga vrica a resposta mantida depende da durao da teraputica: 28% e 8%, para 12 ou 6 meses de tratamento, respectivamente. Durante a teraputica combinada alguns respondedores mantidos mostram o desaparecimento do ARN-VHC srico tardiamente. Resultados preliminares sugerem que 5-10% dos doentes com ARN-.VHC positivo, aps 3 meses de teraputica, podem vir a eliminar o ARN-VHC depois de 6 meses, e manter a resposta ao tratamento, pelo que no se dever interromper esta teraputica antes dos 6 meses. A maioria dos doentes com hepatite crnica C tratados com interfero queixa-se de sintomas gripais na fase inicial da teraputica, mas estes sintomas tendem a diminuir com a continuao do tratamento. Das reaces adversas tardias destacam-se a fadiga, a depresso da medula ssea e sintomas neuropsiquitricos (apatia, alteraes cognitivas, irritabilidade e depresso). A dose do interfero tem de ser reduzida em 10-40% dos doentes e em certos doentes (5-15%) o interfero tem mesmo de ser suspenso pelos efeitos adversos. A ribavirina pode induzir uma anemia hemoltica e constitui um problema nos doentes com anemia pr-existente, depresso da medula ssea ou insuficincia renal. Nestes doentes a teraputica combinada no est indicada, a no ser depois de corrigir a anemia. A anemia hemoltica provocada pela ribavirina um fac tor de risco em doentes com patologia cardaca isqumica ou doenavascular cerebral. A ribavirina teratognica e os doentes do sexo feminino no devem engravidar durante o

tratamento. Na eventualidade de ocorrer uma gravidez durante o tratamento, este deve ser imediatamente suspenso. A contracepo deve ser igualmente praticada pelas parceiras sexuais dos indivduos do sexo masculino em tratamento. Quando um dos elementos do casal efectuou tratamento com ribavirina s se aconselha a concepo seis meses depois do final da medicao. QUEM DEVE SER TESTADO PARA O VHC? A seleco das pessoas que devem ser testadas para o VHC depende de muitos factores, principalmente a informao epidemiolgica..Muitos dos dados epidemiolgicos so mal conhecidos em Portu gal e as recomendaes propostas baseiam--se numa anlise e discusso dos dados existentes e das medidas preconizadas em pases com caractersticas epidemiolgicas, sociais e culturais semelhantes ao nosso, como a Frana e a Espanha. Pessoas que devem ser testadas por rotina para o VHC Pessoas que usaram por via endovenosa ou intranasal drogas, mesmo incluindo os que se injectaram uma ou poucas vezes h muitos anos e que no se consideram toxicodependentes Pessoas que fizeram transfuses de sangue ou receberam derivados do sangue, incluindo: 1. Pessoas que receberam transfuses de sangue ou componentes derivados do sangue antes de 1992 2. Pessoas notificadas que diagnosticado com hepatite C receberam sangue de um dador mais tarde

Recipientes de rgos ou de enxertos de tecidos antes de 1992 Doentes em hemodilise Outros grupos de risco a quem se aconselha a pesquisa do VHC Profissionais da sade com histria de um acidente de picada com agulha, outros objectos cortantes ou contacto das mucosas com sangue potencialmente VHC positivo Recm-nascidos de mes positivas para o anti-VHC. A testa gem para anti-VHC deve ser feita aos 6 meses ou 1 ano. Parceiros sexuais de um indivduo com hepatite C Populao prisional (tem uma elevada prevalncia de VHC) Pessoas com transaminases sricas persistentemente elevadas Pessoas para as quais no se recomenda a pesquisa de rotina para o VHC Pessoal de sade Excepto em subgrupos particularmente de risco, como enfermagem das unidades de hemodilise e a situao de histria de acidente com picada.

 Conviventes do agregado familiar das pessoas VHC positivas Grvidas (excepto em grupos de risco) Populao em geral COMO PODE SER PREVENIDA A TRANSMISSO DA HEPATITE C?. As duas principais origens de infeco so a toxifilia de droga endovenosa e a administrao de sangue ou derivados. Esta ltima causa desapareceu quase completamente desde 1992 com o rastreio rigoroso dos dadores de sangue. Recomendaes aos doentes para prevenir a transmisso da hepatite C No doar sangue, rgos, outros tecidos ou esperma No partilhar escovas de dentes, prteses dentrias, lminas, ou outros objectos de higiene pessoal que possam conter sangue Proteger as feridas e lceras da pele para evitar a contaminao com sangue ou outras secrees orgnicas potencialmente infecciosas Para evitar a transmisso sexual em pessoas com mltiplos parceiros, aconselhase o uso de preservativo. Em relaes monogmicas de longa durao, a probabilidade da transmisso sexual da hepatite C muito baixa mas no nula. O assunto e o risco envolvido devem ser discutidos com o doente e o seu parceiro. A questo mais difcil na situao de casais recentes. As percentagens apontadas de infeco pelo VHC oscilam entre 0% e 6.3%. O parceiro sexual de uma pessoacom hepatite crnica C deve ser testado uma vez para anti-VHC. O uso de preservativo est recomendado quando o casal tem actividades sexuais que podem resultar em trauma, serologia positiva para a sfilis e toxifilia. A percentagem de transmisso vertical a partir de mulheres positivas para antiVHC baixa (< 6%) e ocorrer, muito provavelmente, na altura do parto. O aleitamento materno no est contra-indicado. O VHC no se transmite pelo espirrar, abraar, tossir, pelos alimentos ou gua, atravs da partilha de objectos de mesa ou por contacto casual. No existe evidncia que justifique a excluso das crianas positivas para o antiVHC da escola, recreio ou infantrios, e dos adultos de actividades sociais, educacionais ou de emprego. Transmisso nosocomial da hepatite C A transmisso nosocomial do VHC pode ocorrer se no so respeitadas as tcnicas asspticas ou se os procedimentos de desinfeco so inadequados. Estudos em vrios centros confirmaram a transmisso do VHC atravs de tcnicas mdicas invasivas de diagnstico ou teraputica devido desinfeco inadequada dos aparelhos. O risco de.transmisso do doente ao mdico em episdios de picada de agulha baixo, e varia entre 0 e 4% na maioria dos estudos.

A adopo das normas de precauo universal e vigilncia contnua das medidas de controlo da infeco a medida mais eficaz para a preveno da transmisso nosocomial da hepatite C. Toxicodependncia e hepatite C A implementao de medidas de preveno da toxicodependncia e a reduo do risco de transmisso so prioritrias. QUAIS AS REAS MAIS IMPORTANTES PARA A INVESTIGAO FUTURA? A vigilncia da infeco pelo VHC necessria para definir os novos padres epidemiolgicos da doena. Esta vigilncia implica no sa notificao de todos os casos incidentes de VHC, mas tambm estudos rigorosos para avaliar a prevalncia do VHC nos diferentes grupos de risco e na populao em geral bem como a prevalncia das complicaes. O painel seleccionou os projectos seguintes como prioritrios: 1. Estudos epidemiolgicos para esclarecer a evoluo da epidemia a nvel comunitrio, particularmente na ausncia dos factores de risco conhecidos 2. Estudos serolgicos da populao portuguesa para uma melhor estimativa da prevalncia do anti-VHC 3. Estudos prospectivos para definir melhor a histria natural da.hepatite C e identificar os factores associados com a progresso da doena para cirrose, no sentido de prever o impacto da doena no sistema de prestao de cuidados de sade 4. Obter melhor evidncia sobre o papel da imagiologia e dos marcadores tumorais na monitorizao dos doentes com hepatite.crnica C para a deteco precoce do carcinoma hepatocelular 5. Estudos sobre os mecanismos da persistncia da infeco vrica e a patogenia da leso heptica pelo VHC. O conhecimento da resposta imunitria neutralizante e o papel das respostas humoral e celular na eliminao do vrus so a base do desenvolvimento de uma vacina 6. Estudos para clarificar a interaco entre o VHC e os depsitos hepticos de ferro, a obesidade, a diabetes mellitus, a infeco pelo vrus da imunodeficincia humana e o efeito do lcool na progresso da hepatite C 7. Estudos para definir o papel dos novos testes laboratoriais no diagnstico e monitorizao da infeco pelo VHC. Como melhorar a qualidade das determinaes do ARN-VHC egenotipos 8. Ensaios clnicos que acompanhem os novos desenvolvimentos teraputicos para definir variveis prprias da nossa realidade clnica. Definio dos factores predizentes para as teraputicas combinadas 9. Avaliar mtodos de tratamento e preveno dos efeitos adversos do interfero e outros antivricos

10. Avaliar estratgias para educar os grupos de maior risco de transmisso da doena e aumentar a acessibilidade ao diagnstico e tratamento Uma proposta a desenvolver a criao das Redes da Hepatite C, com ligao entre hospitais, centros de sade, mdicos de famlia, laboratrios e grupos de apoio de doentes, para integrar as medidas de preveno, diagnstico e tratamento numa ou mais unidades de sade. Estas Redes devem incluir hepatologistas, infecciologistas, clnicos gerais, bilogos e epidemiologistas e so importantes na.recolha da informao sobre a prevalncia da hepatite C nos diferentes grupos de risco e na avaliao da prevalncia das complicaes das sequelas da hepatite C. A informao que se pretende circular entre os diferentes elementos da rede dirigese a todos os profissionais da sade e no s pretende melhorar o rastreio dos indivduos em maior risco mas tambm vai optimizar a abordagem dos indivduos infectados pelo VHC em termos de preveno e teraputica. Recomenda-se que estas redes se sobreponham aos sistemas locais de sade para optimizar a utilizao dos escassos recursos de sade. Deve iniciar-se este programa com um ou dois projectos piloto. S depois de avaliada a relao custoeficcia que o sistema dever ser expandido a outros sistemas locais de sade. CONCLUSES E RECOMENDAES A infeco pelo vrus da hepatite C (VHC) frequente e representa um grande problema de sade pblica. Afecta cerca de 3% da populao mundial, estimandose para Portugal 100.000 a 140.000 infectados. A sua evoluo varivel, vindo a maioria dos doentesa desenvolver doena heptica crnica. A infeco persistente pode associar-se ao desenvolvimento do carcinoma hepatocelular. A maioria dos casos de hepatite C identificada durante a fase crnica da infeco e assintomtica. Cerca de 30-40% dos casos de infeco pelo VHC no tm factores de risco identificveis. Os dados actuais apontam para uma doena indolente nas primeiras duas dcadas aps a infeco, cujo incio difcil de marcar. A evoluo da doena parece ser afectada negativamente por vrios factores, em particular o consumo de bebidas alcolicas e a as co- infeces vricas, como o vrus da hepatite B e o vrus da.imunodeficincia humana. Os doentes devem ser aconselhados a suspender a ingesto de lcool e a ser vacinados contra a hepatite B. A vacinao contra a hepatite A poder ser tambm considerada. A incidncia do carcinoma hepatocelular de 1-4% por ano nos doentes com cirrose. Este risco justifica a vigilncia por ultrassonografia e a determinao da alfa-fetoprotena nos doentes com cirrose. O desenvolvimento do carcinoma hepatocelular muito raro nos doentes com hepatite crnica sem cirrose..A vigilncia epidemiolgica essencial para aprofundar os conhecimentos sobre a doena e adequar os cuidados de sade. A notificao dos casos incidentes de hepatite C importante e deve ser incentivada. Esta vigilncia deve ser complementada por estudos epidemiolgicos na populao em geral e nos grupos de risco. O diagnstico da hepatite C feito habitualmente por um mtodo imuno-enzimtico de terceira gerao. So testes simples de usar, pouco dispendiosos e os melhores para a avaliao inicial. As indicaes para a deteco do ARN-VHC so: 1) hepatite aguda de causa desconhecida 2) hepatite crnica anti-VHC negativa de etiologia desconhecida 3) dificuldades na interpretao dos testes imuno-enzimticos 4) doentes anti-VHC positivos com transaminases repetidamente normais

5) doena heptica crnica com vrias causas possveis incluindo o VHC 6) diagnstico da infeco pelo VHC em recm-nascidos de mes infectadas pelo VHC 7) monitorizao da teraputica antivrica. A determinao do genotipo do VHC e a determinao quantitativa do ARN-VHC (carga vrica) so importantes quando se pretende tomar uma deciso teraputica. Devido variabilidade e complexidade da deteco do ARN-VHC e s dificuldades tcnicas de interpretao essencial a implementao de programas do controlo de qualidade das determinaes..O tratamento est indicado nos doentes de hepatite crnica C com transaminases sricas persistentemente elevadas, ARN-VHC positivo e biopsia heptica com evidncia de fibrose e/ou alteraes necroinflamatrias. Os doentes com leses histolgicas ligeiras, idade inferior a 18 anos ou superior a 60 anos, devem ser tratados numa base de deciso individual ou no contexto de protocolos de investigao. Os doentes com cirrose compensada podem ser tratados. Os doentes com cirrose descompensada no devem ser tratados com interfero. Os doentes com transaminases normais no devem ser tratados fora dos protocolos de investigao. O consenso favorvel ao tratamento dos doentes com hepatite aguda C com interfero alfa. O momento do incio e a durao do tratamento no esto ainda bem definidos. As decises de teraputica devem ser individualizadas e de preferncia os doentes includos em protocolos de investigao. Devem ser ponderadas as contra-indicaes. O resultado da carga vrica ou o genotipo do VHC no so motivo de excluso do tratamento. O primeiro tratamento pode ser feito com interfero alfa ou interfero alfa e ribavirina. Os trabalhos mais recentes mostram melhores resultados em todos os grupos de doentes estudados com a associao interfero e ribavirina em comparao com o interfero alfa isolado (na dose de 3 milhes, 3 vezes por semana). No protocolo da teraputica combinada, a ribavirina aconselhada na dose de 1000 a 1200 mg/dia por via oral durante o tempo de administrao do interfero..A genotipagem condiciona a durao do tratamento combinado: 6 meses para os genotipos 2 e 3 (independente da carga vrica) e genotipo 1 com carga vrica inferior a 2 milhes de cpias/ml. Recomenda-se 12 meses de tratamento para os doentes com geno tipo 1 e carga vrica superior a 2 milhes de cpias/ml. O ARN-VHC deve ser avaliado aos 6 meses para uma eventual suspenso do tratamento se no se registar a negativao da viremia. Nos casos em que a ribavirina est contra-indicada, aconselha-se a monoterapia com interfero. A durao do tratamento com interfero isolado no deve ser inferior a 12 meses e a dose do interfero alfa recomendada de 3 milhes de unidades trs vezes por semana subcutaneamente. O ARN-VHC deve ser avaliado aos 3 meses para uma eventual suspenso do tratamento se no se registar a negativao da viremia. Doses mais elevadas podem ser usadas no contexto de protocolos teraputicos.

Os doentes que recidivaram a um tratamento inicial com interfero alfa devem fazer um tratamento com a associao interfero e ribavirina durante 6 ou 12 meses. Quando existem contra indicaes ribavirina podem ser tratados com doses mais altas de interfero alfa durante 12 meses. Em ambos os casos, o ARNVHC deve ser testado aos 6 meses e a teraputica interrompida se o ARN-VHC persiste positivo. Os doentes no respondedores ao interfero podem ser tratados com interfero e ribavirina ou ser includos em protocolos de outros tratamentos. O rastreio da populao em geral no aconselhado. O teste do anti-VHC recomendado por rotina em certos grupos de risco: .1) Pessoas que receberam transfuses e derivados do sangue antes de 1992 2) Doentes em hemodilise 3) Pessoas que usam ou usaram drogas por via endovenosa e intranasal 4) Recipientes de rgos ou tecidos antes de 1992 Os recm-nascidos de mes anti-VHC positivas tambm devem ser testados. Outros grupos de risco nos quais se aconselha a pesquisa do anti-VHC so: 1) Profissionais de sade com histria de acidente de picada ou outro em doentes potencialmente infectados pelo VHC 2) Parceiros sexuais de indivduo com hepatite C 3) Populao prisional 4) Pessoas com transaminases sricas persistentemente elevadas So feitas as seguintes recomendaes para prevenir a transmisso da hepatite C. Doentes VHC positivos: 1. No doar sangue, rgos, outros tecidos ou esperma 2. No partilhar escovas de dentes, prteses dentrias, lminas, ou outros objectos de higiene pessoal que possam conter sangue 3. Proteger as feridas e lceras da pele para evitar a contaminao com sangue 4. Para evitar a transmisso sexual em pessoas com mltiplos parceiros aconselhase o uso de preservativo 5. Em relaes monogmicas de longa durao a probabilidade da transmisso sexual da hepatite C muito baixa mas no nula. O assunto e o risco envolvido devem ser discutidos com o doente e o seu parceiro. O parceiro sexual de uma pessoa com hepatite crnica C deve ser testado para anti-VHC. 6. A probabilidade de transmisso vertical perinatal baixa. No.h contraindicao ao aleitamento.

7. No h evidncia de transmisso do vrus ao espirrar, abraar, tossir, ingerir alimentos ou gua, partilhar objectos de mesa ou por contacto casual 8. No existe evidncia que justifique a excluso das crianas positivas para o antiVHC da escolas e infantrios, e dos adultos das actividades sociais, educacionais ou de emprego A implementao de medidas de preveno da toxicodependncia e reduo do risco de transmisso so prioritrias. A adopo das normas de precauo universal e a vigilncia contnua das medidas de controlo da infeco so as medidas mais eficazes para a preveno da transmisso nosocomial da hepatite C. So reas de investigao futura e projectos prioritrios em Portugal: 1. Estudos epidemiolgicos para esclarecer a evoluo da epidemia a nvel da comunidade, particularmente na ausncia dos factores de risco conhecidos 2. Estudos prospectivos para definir a histria natural da hepatite C e identificar os factores associados progresso da doena para cirrose e CHC 3. Estabelecer programas de controlo de qualidade das determinaes do ARN-VHC e genotipos 4. Estudos clnicos de protocolos de teraputica de manuteno em doentes com resposta parcial ao tratamento antivrico inicial; ensaios clnicos em doentes com transaminases normais e em doentes no respondedores 5. Implementar, de uma forma controlada e com avaliao rigorosa.de impacto, estratgias para prevenir a infeco e aumentar a acessibilidade ao diagnstico e tratamento 6. Criao das Redes da Hepatite C, com ligao entre hospitais, centros de sade, mdicos de famlia, laboratrios e grupos de apoio de doentes, para integrar as medidas de preveno, diagnstico e tratamento...

Fonte: http://www.hepc.hoster.com.br/consenso.htm