FACULT DE MDECINE DE STIF

DPARTEMENT DE PHARMACIE

LES ANTIDEPRESSEURS
Dr. BENDJAMAA A.

Anne universitaire 2011 - 2012

LE PLAN

LA DPRESSION LES ANTIDPRESSEURS

LES ANTIDPRESSEURS TRICYCLIQUES LES INHIBITEURS DE LA MAO ANTIDPRESSEURS NON IMIPRAMINIQUES ET NON IMAO

TOXICOLOGIE ANALYTIQUE

LA DPRESSION
I. DFINITION La dpression est un tat de souffrance psychique, une dysrgulation de lhumeur. Les stades extrmes : tat dexaltation (manie) dpressif svre. Tristesse de lhumeur; Douleur morale; Agitation ou inhibition psychomotrice; Anxit, insomnie ; Anorexie, amaigrissement ; Ides suicidaires . tat

II. PHYSIOPATHOLOGIE
Thories neurobiochimiques de la dpression. Diminution de l'activit: Noradrnergique; Srotoninergique; Dopaminergique. Thorie de lhyperactivit de laxe hypothalamohypophysio-surrnalien. Un lien entre la rgulation de la neurotransmission aminergique centrale et la scrtion de glucocorticodes a t tabli.

LES ANTIDPRESSEURS

I. DFINITION

Les antidpresseurs (thymoanaleptiques) sont capables, damliorer lhumeur dprime et de soulager la souffrance morale.

III. MCANISME DACTION

Les voies aminergiques

Phnylalanine Tyrosine Tryptophane NA DA 5HT
COMT

Dpression provoque par un dficit en neurotransmetteurs

V. INDICATIONS
1) Indications psychiatriques tat dpressif majeur; Dysthymie (dpression modre); Anxit gnralise; Agoraphobie et Phobie sociale; Maladies psychosomatiques ; Alcoolisme, toxicomanies 3) Indications non psychiatriques Enursie ; Algies rebelles (cancer); Cphales et migraines;

VI. ABUS DANTIDPRESSEURS

Pas de problmes de conduites toxicomaniaques ; Fluoxtine (PROZAC) est lorigine dune vritable toxicomanie.

LES ANTIDPRESSEURS TRICYCLIQUES

I. Structure chimique

II. Pharmacocintique
1) Absorption

Doses thrapeutiques : rsorption digestive (intestin+++) est rapide (2 - 8 heures) et presque complte Administration / IV. Ingestion massive, labsorption intestinale est ralentie : Leffet anticholinergique ; Le caractre basique. LG valable plusieurs heures aprs lingestion.

2) Distribution

Effet de 1er passage hpatique important ; Fixation aux protines plasmatiques : 75-95% ; Fixation tissulaire : foie, cerveau, rein, cur ; viscres. Distribution intracellulaire VD = 10-40 l/kg BHE ; placenta. taux plasmatiques . puration rnale sans intrt.

Temps de demi vie plasmatique : variable (moy = 20h).

3) Biotransformation

Mtabolisme hpatique+++ ; important . Systme microsomial CYP450

4) limination

Cycle entro-hpatique

demi-vies assez longues.

Llimination rnale est faible (glucuronides inactifs surtout, moins de 1% de la molcule inchange). Lexcrtion par le lait maternel

III. Pharmacodynamie
Inhibition de la recapture de la NA et de la srotonine au niveau central. On distingue ainsi, les molcules action : Noradrnergique dominante : Dsipramine ; Srotoninergique dominante : Clomipramine.

- Effets lis la maladie Leve de linhibition psychomotrice avec risque de passage lacte suicidaire co-thrapie (NL ou BDZ) ; -Effets centraux Sdation ; Baisse du seuil pileptique lorigine de crises convulsives. - Effets anticholinergiques - Effets anti-histaminiques H1 - Effets anti-1 adrnergiques - Effets cardiovasculaires

IV. Intoxication aigu

Urgence qui engage le pronostic vital. Tentative de suicide (adulte) + accidentelle (enfant : trt de lnursie, problmes dapprentissage). Tps de latence = 1-4 h : phase trompeuse
Dose Thrapeutique Toxique Ltale Adulte 25-250mg/j >500mg 1-2g Enfant 1.5mg/kg/j 5mg/kg 20mg/Kg

1- Signes neurologiques : Mono- intoxication

Agitation ; Coma agit rsolutif en 1 2 j ; Convulsions gnraliss; La dpression respiratoire (souvent modre) ; Rveil progressif avec confusion, agitation et dlire.

Poly- intoxication
Comas profonds rechercher association mdicamenteuse un arrt La dpression respiratoire peut tre +++ et cardiorespiratoire.

2- Signes anticholinergiques : Ce syndrome a une grande valeur dorientation diagnostique et peut prcder le coma et peut persister plusieurs jours : Mydriase bilatrale ; Scheresse buccale ; Tachycardie sinusale ; Constipation avec risque docclusion ; Rtention urinaire . 3- Signes cardiovasculaires : frquents ; prcoces ; brutaux ; graves. Tachycardie; Troubles de rythme; Anomalie de ECG.

V. Traitement
1- Traitement vacuateur Lavage gastrique abondant : bnfique car laction anticholinergique des TCA ralentit lvacuation gastrique. Charbon activ qui permet dadsorber les TCA stagnants dans lestomac et dinterrompre le cycle entro- hpatique. 2- Traitement symptomatique Surveillance clinique + ECG ; Intubation/ventilation mcanique ; tension artrielle : remplissage/soluts macromolculaire ; Tachycardie ventriculaire : Lidocane ; Arrt cardiaque : adrnaline + massage cardiaque.

LES INHIBITEURS DE LA MONO-AMINE OXYDASE

IMAO de 1ere gnration

Iproniazide MARSILID Nialamide NIAMID Tranylcypromine PARNATE

IMAO de 2eme gnration

La MAOA : Toloxatone HUMORYL Moclobmide MOCLAMINE La MAOB : Slgiline DPRNYL

A. Inhibiteurs non slectifs de la MAO

Pharmacocintique
Rsorption digestive rapide (2 4 heures) ; Mtabolisation hpatique ; Liaison aux protines variable (50 80%) ; limination essentiellement urinaire. Demi-vie : 2 3 heures NB. demi-vie courte mais effet dinhibition est prolong Iproniazide

B. Inhibiteurs slectifs de la MAOA

Moclobmide (MOCLAMINE)
T max Toloxatone 0.5-1h 1-1h30 1-2h Moclobmide 1h

Toloxatone (HUMORYL)
T 1/2 Mtabolisme limination 80% 80% Rnale Rnale

Intoxication aigu/ IMAO seul: intoxication bnigne

TAB. Doses toxiques des IMAO non slectifs DT Adulte (mg) Iproniazide Nialamide 100 500 DT adulte (g) TAB. Doses toxiques des IMAOA. Moclobmide Toloxatone 3 3 DT Enfant (mg/kg) 1 5 DT Enfant (mg/kg) 20 20

Les effets rsultent dune stimulation du SNC et dune activit sympathique priphrique excessive. Lapparition des symptmes peut tre retarde de 12 24 heures aprs lingestion (phase asymptomatique).

Les symptmes habituels : agitation, mydriase, scheresse de la bouche et hypotension orthostatique, tachycardie et hypertonie (gne respiratoire). Les formes graves : coma, convulsions, hyperthermie parfois maligne (contracture musculaire, tachycardie, temprature > 40C), tachypne, troubles circulatoires, rhabdomyolyse, et insuffisance rnale.

Les intoxications mixtes: IMAO + imipraminiques : convulsions, hyperthermie, HTA et insuffisance circulatoire grave avec troubles de la conduction majeurs souvent mortels ; IMAO + adrnergiques ou stimulants : pousses hypertensives ; IMAO + hypotenseurs : insuffisance circulatoire rebelle ; IMAO + stupfiants : convulsions, hyperthermie et dpression respiratoire svre. IMAO + aliment riche en tyramine (gruyre, camembert, pommes de terre, choux,etc) : Accs hypertensifs soudains avec hmorragies crbrales ou mninges.

Traitement
A. Traitement vacuateur Dcontamination gastro-intestinale dans les 4 heures qui suivent lingestion ; Charbon activ. B. Traitement symptomatique Intubation ventilation Correction des troubles circulatoires; Hyperthermie maligne: rhydratation, refroidissement et myorelaxant. C. Traitement purateur Diurse osmotique neutre

ANTIDPRESSEURS NON IMIPRAMINIQUES ET NON IMAO

Ces AD, dapparition plus rcente sur le march, prsentent des particularits propres chaque molcule : AD structure tricyclique (bi ou quadricyclique) nayant pas la toxicit des TCA appels aussi AD atypiques Inhibiteurs spcifiques de la recapture de la 5HT (ISRS) Inhibiteurs spcifiques de la recapture de la 5HT et de la NA (ISRSNA) appels aussi AD action duale Sels de lithium, surtout employs dans le traitement de la psychose maniaco-dpressive.

Les inhibiteurs spcifiques de la recapture de la srotonine ISRS

Paroxtine DEROXAT

Sertraline ZOLOFT

Fluoxtine PROZAC

Ces AD ont une spcificit daction sur le systme srotoninergique. Avantages : Effet central sur la dpression ; Une bonne tolrance cardiaque et donc une utilisation sans problme chez les sujets gs.

TOXICOLOGIE ANALYTIQUE
I. DPISTAGE Dibenzazpines (imipramine et analogues) : R de FORREST & FORREST : jaune vert virant au vert fonc puis au bleu ; R de BOURDON & NICAISE : 1 ml dch + 1 ml dHClO4 70% + qlq gouttes de NaNO2 0,5% : bleu-vert ; Dibenzocycloheptadines : sulfurique une coloration rouge. Test EMIT. donnent avec lacide

II. Isolement Ces drivs et leurs mtabolites pp sont extractibles par des solvants peu polaires (DCE, DCM, hexane) aprs alcalinisation des milieux biologiques. III. Identification CCM : en faisant appel un luant adquat (actone/mthanol/ammoniaque) et la rvlation sous lumire UV, suivie de pulvrisation dun ractif oxydant ; CPG-FID ; CPG-SM ; HPLC-UV /HPLC-DAD (systme barrettes de diodes) Fluorimtrie.

IV. Dosage : Il doit sintresser la fois aux produits inchangs et leurs principaux mtabolites actifs et porter la fois sur les formes libres et conjugues : CPG ; HPLC ; RIA .