Anticorpii anti-TNF alpha in tratamentul bolii Crohn

Boala Crohn este o boala inflamatorie mediata de linfocitele T-helper.Unul dintre evenimentele cele mai pronuntate in aceasta forma de inflamatie este cresterea nivelului interleukinei 12- IL12.Aceasta determina o crestere a productiei de interferon gamma si TNF-alpha.

Mecanisme de actiune ale Ac anti-TNF alpha

1.Anticorpii anti-TNF alpha actioneaza asupra TNFalpha solubil si/sau transmembranar, cu o specificitate si afinitate inalte, mediind moartea celulara programata.Anticorpii previn legarea TNF alpha de receptorii pentru TNF-.Exista 2 izomeri ai receptorului pentru TNFalpha:p55(TNFR I) si p75(TNFR II).Acestia pot fi gasiti pe membrana monocitelor si a limfocitelor T(mTNFR), sau circuland in ser ca receptor solubil (sTNFR). 2.Liza mediata de complement 3.Citotoxicitate dependenta de anticorpi (ADCC) 4.Semnalizare intracelulara mediata de Ac.Legarea Ac deTNF transmembranar determina o scadere a productiei de citokine proinflamatorii si stoparea cresterii(in fazaG0/G1 a ciclului cellular). 5.Modularea functionala a miofibroblastelor, scazand productia acestora de collagen.

Reprezentanti
Substanta activa INFRIXIMAB(Remicade) Schema de tratament Iv 5mg/kg in sapt.0,2,si 6,apoi la 8sapt(terapia de mentinere)sau 5mg/kg la reaparitia simptomelor Sc 160mg in sapt.0, 80mg in sapt.2,apoi 40mg la 2 sapt Sc 400mg in sapt.0,2,4, apoi la4 sapt. Proprietati Ac monoclonal himeric Indicatii B.Crohn Colita ulcerativa Artrita reumatoida Psoriazis Spondilita anchilozanta B.Crohn Artrita reumatoida Psoriazis Spondilita anchilozanta B.Crohn

ADALIMUMAB(Humira)

Ac monoclonal uman

CERTOLIZUMAB(Cimzia)

Ac uman obtinut prin recombinare genetica, avand fragmentul Fab PEG-conjugat

Terapie step up vs.terapie top down

Terapia Step up se refera la initierea traditionala a tratamentului cu steroizi la pacientii nou diagnosticati cu boala Crohn,in timp ce terapia top down descrie o noua paradigma a tratarii initiale cu Ac-anti TNF alpha pentru a controla rapid activitatea bolii. Studiul condus de Oldenburg (3) a inclus 129 de pacienti diagnosticati intr-un interval de 4 anicu b.Crohn severa sau moderata,fara tratament actualsub steroizi.Acestia au fost randomizati pentru a primi fie INF 5mg/kg iv plus azathioprine 2.5mg/kg, fie

prednison.Rezultatele au aratat o diferenta majora in procentajul pacientilor aflati in remisie clinica fara tratament cu steroizi:75% vs.48%(6 luni)si 77% vs.64%(12 luni) in terapia

top down vs.terapia step up.In luna12, 75% din pacientii top down terapy au avut o reducere a ulceratiilor mucoasei vs.21% din grupul step up.

Contraindicatii si precautii
1.Insuficienta cardiaca NY III/IV este o contraindicatie pentru pentru terapia cu Ac anti-TNF alpha. 2.Boli neurologice.Trebuie efectuata o anamneza amanuntita pentru ca acesttratament poate fi asociat cu neuropatie secundara prin demielinizare. 3.Istoric de neoplazie implicaun grad sporit de precautie,Ac TNFalpha fiind fiind asociati cu limfoame si alte malignitati. 4.Hepatita cronica B. Ac TNFalpha pot induceo reactivare a virusului si o crestere a transaminazelor 5.Tuberculoza activa/latenta 6.Infectii care pot fi exacerbate sau activate in momentul inceperii tratamentului

Investigatii
Istoric medical detaliat Teste in-vitro pt TB (ex.Quantiferon-TB Gold/T-Spot.TB) Rx toracic HBsAg,anti-HBcAb Serologie HIV Hemoleucograma transaminaze

Complicatii:
Infectii-virale, fungice, TB Malignitate:limfom Insuficienta cardiaca congestiva Hemocitopenii Neurologic:demielinizare Cond.inflamatorii si autoimune:Ac ANA si anti-dsDNA:LES Vasculita Glomerulonefrita Reactii la locul de injectie

Metode de evaluare a eficacitatii

Scop:steroid-free remission 1.Clinic:-nr.de scaune/zi -nivelul durerii abdominale -simptome extraintestinale -febra -alte medicatii(steroizi) 2.Lab.:CRP,HLG,Transaminaze 3.Imagistic:endoscopie,CT,RMN 4.Status vaccin, test PAP

Sarcina
In sarcina inhibitorii de TNF alpha aprobati sunt clasificati de FDA in categoria B(fara efecte adverse in sarcina la animale si insuficiente date in studii medicale controlate).Avand in vedere ca transportul transplacentar pentru IgG este mai crescut in al treilea trimestru , terapia cu inhibitori de TNF alpha este contraindicata in aceasta

perioada. De asemenea INF nu a fost

detectat in laptele matern.

Concluzii
Inhibitorii deTNF alpha reprezinta o optiune eficienta de tratament in b.Crohn care nu raspunde adecvat la terapia conventionala cu steroizi si imunosupresoaresi,la multi pacienti, permite reducerea dozei de steroizi necesara.Avand in vedere complicatiile care pot intervenii in timpul terapiei cu acesti agenti,este imperativ a stabili precisindicatiile si a lua precautiile necesare inaintea si in timpul tratamentului cu Ac anti-TNF alpha.

BIBLIOGRAFIE

1.Maida Wong,TNF alpha blockade in human diseases:Mechanisms and future directions, Clin.Immunol.2008 February;126(2):121-136. 2.Di Sabatino A, Functional modulation of Crohns disease myofibroblasts by anti-TNFalpha antibodies, Gastroenterology 2007;133:137-149 [PubMed: 17631138]. 3.Oldenburg B, Hommes D.Biological therapies in inflammatory bowel disease:top-down or bottom-up?Curr Opin Gastroenterol 2007;23:295-399 [PubMed:17545775]. 4.Targan SR, Hanauer SB, van Deventer SJ, et al. A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn's disease. Crohn's Disease cA2 Study Group. N Engl J Med. 1997;337:1029-1035. 5.Pache I,Rogler G, Felley Ch.TNF-a blockers in inflammatory bowel disease:Practical consensus recommendations and a users guide.Swiss Med Wkly 2009;139(19-20):278-287. 6.Fossati G.In vitro complement-dependent cytotoxicity and antibody-dependent cellular cytotoxicity by anti-TNF agents adalimumab, etanercept, infliximab and certolizumab pegol.Am J Gastroenterol 2005;100:S287. 7.Jan Lin, Ziring D, Sheetal Desai, TNFalpha blockade in human diseases:An overview of efficacy and safety, Clin Immunol.2008 January; 126(1):13-30.