ANTIBITICOS

Profa. Carlota Rangel Yagui corangel@usp.br

ANTIBITICOS
Inibidores de parede celular

R O

H N O

H S N OH O

R
O

H N N O O

R
OH

penicilinas

cefalosporinas

ANTIBITICOS
Desorganizao da estrutura das membranas Perdem a semi-permeabilidade

Polimixina B

vancomicina

Antibiticos polipeptdicos

ANTIBITICOS II
Profa. Carlota Rangel Yagui corangel@usp.br

Antibiticos Inibidores da Sntese Protica

Mecanismos de Ao

Interferem no reparo e crescimento celular, reproduo Podem ser bacteriostticos ou bactericidas

CLORANFENICOL E DERIVADOS
1o antib. de amplo espectro oral Isolado de Streptomyces venezuelae sntese qumica total desde 1949 amargo pr-frmacos (steres) Causa discrasias sanguneas graves Uso oftlmico e casos especiais (febre tifide, meningite, alergia penicilinas)
NO2 Y

HO N H OH

O Cl Cl

CLORANFENICOL E DERIVADOS
O Cl N H OH Cl

HO
Y Y

substituinte no anel capaz de ressonncia R,R-propanodiol = essencial hidroxila livre ligao de H

Y NO2 CH3SO2 cloranfenicol tianfenicol

dicloroacetamida importante, pode ser substitudo por grupo eletroflico

Mecanismo de ao do cloranfenicol
Bacteriosttico

Inibio estereoespecfica da peptidiltransferase

Impede o alongamento da cadeia peptdica e o movimento dos ribossomos ao longo do m-RNA

Liga na subunidade 50S do ribossomo em stio prximo ao dos macroldeos - incompatibilidade

TETRACICLINAS
Amplo espectro Isoladas de Streptomyces Grupo cromforo amarelas Estereoqumica importante
pKa = 9,5

Processos semi-sintticos

H R X OH
7 8 9 10

CH3 Y
6 5

N(CH3)2
4 3

pI ~ 5

OH
2

11

12

NH2 O

pKa = 3,5

OH

O
pKa = 7,7

OH OH O

TETRACICLINAS
Presena de anel naftaceno parcialmente reduzido

H R X OH
7 8 9 10

CH3 Y
6 5

N(CH3)2
4 3

OH
2

11

12

NH2 O

OH

OH OH O

naftaceno

Efeitos colaterais
Nusea, vmito, diarrrias, flatulncia Anorexia Destruio da flora entrica Hipersensibilidade e fotossensibilidade Superinfeco - monilase (C. albicans)

Atraso no crescimento sseo e manchas nos dentes

FORMAO DE QUELATOS

R4 R3

N R2 R1 H H

R4 R3

OH O

N R2 R1 H H

OH O

OH

O H

OH O O

NH 2

OH

OH O

NH 2

M = metal di ou trivalente

R4 R3

N R2 R1 H H

OH O

OH

OH O

NH 2

Complexos com sais de ferro, clcio, magnsio, alumnio

Vias de administrao
Administrao IV tromboflebite

Administrao IM

dolorosa (complexao com Ca2+)

Administrao por via oral via de escolha evitar administrao concomitante com anticidos, laticnios

Epimerizao das tetraciclinas

Orientao -stereo do grupo dimetilamino em C4 essencial par atividade

4-Epitetracycline

Tetracilcinas antigas perdem aproximadamente 50% da potncia

Instabilidade das tetraciclinas

Meio cido desidratao e inativao

hepatotoxicidade

Instabilidade das tetraciclinas

Meio bsico clivagem e inativao

Mecanismo de ao das tetraciclinas

Inibem a sntese protica bacteriana - BACTERIOSTTICOS Ligam na unidade 30S do ribossomo e inibem a subsequente ligao da RNA aminoaciltransferase Interferem com a interao cdon-anticdon Penetram por difuso passiva ( + lipoflicas) ou atravs de canais gerados pelas porinas (+ hidroflica) Distino imperfeita entre ribossomo 70S (bactrias) e 80S (homem) efeito antianablico significativo com uso IV durante gravidez

Tetraciclinas
Streptomyces aureofaciens tetracilina clssica baixo custo

tetraciclina

Produzida por S. aureofaciens geneticamente modificado Quimicamente mais estvel Precursor para outros frmacos

demeclociclina

Tetraciclinas
Sintetizada a partir de demeclociclina Mais lipoflica - biodisponibilidade No sofre degradao em C6 Melhor espectro de ao

minociclina

Produzida por S. rimosis Mais hidroflica Baixa biodisponibilidade (60%)

oxitetraciclina

Tetraciclinas

doxiciclina Menos efeitos colaterais gstricos No sofre degradao no C6 Uso contra B. anthracis

Novas tetraciclinas Glicilciclinas

tigeciclina Tygacil - Wyeth

(minociclina + N,N,dimetilglicilamida) Aprovada em 2005 Desenvolvida para combater resistncia tetraciclinas Combate de infeces resistentes - MRSA

ANTIBITICOS MACROLDICOS
Amplo anel contendo lactona (ster cclico) Um ou mais acares ligados ao anel Geralmente um acar carrega um grupo amino (pKa = 8)

sabor desagradvel

Espectro estreito Tratamento de infeces respiratrias (G+) e DST (gonorria e clamdia) Baixa toxicidade e baixa alergenicidade So bacteriostticos

Mecanismo de ao dos antibiticos macroldicos

Inibem o ciclo de alongamento inibio da translocao do aminoacil t-RNA Inibio da sntese protica

Desenvolvimento de resistncia
Enzimas metilam resduo de guanina em seu RNA Alterao de uma adenina por guanina Dificultam a ligao do antibitico ao RNA

Processo ativo de expulso do antibitico pela bactria

ANTIBITICOS MACROLDICOS

steres de eritromicina (estolato, etil succinato) mascarar gosto amargo

eritromicina

ANTIBITICOS MACROLDICOS

claritromicina

metil ter

previne efeitos gstricos doses menores e menos frequentes (+ lipofilico)

Uso em lcera por H. pylori

ANTIBITICOS MACROLDICOS

Remoo da carbonila e insero de N-metila Expanso do anel Evita spirocetal T1/2 dose nica diria

Melhor penetrao azitromicina Maior atividade frente a G -

ANTIBITICOS MACROLDICOS

diritromicina

Maior estabilidade cida que eritromicina, menor espectro Menos interaes com frmacos no substrato de P-450

NOVOS MACROLDICOS CETOLIDAS

Introduzido em 2004 pela Aventis Substituio do acar por ceto-grupo Carbamato cclico Amplo espectro

Uso em penumonia, bronquite crnica e sinusite aguda

telitromicina (Ketek)

NOVOS MACROLDICOS CETOLIDAS

Ensaios clnicos em fase III Tratamento de pneumonia Utilizao em dose nica diria

cetromicina (Advanced Life Sciences)

MACROLDICOS - ANSAMICINAS
Cromoforo benzoico/naftalenico ligado a cadeia policetona que termina no cromoforo por ligao amida
HO O O O
O OH

ponte ansa OH OHO NH N

O

N N

OH

rifampicina

(tuberculosttico)

O O

rifamida

MACROLDICOS - ANSAMICINAS

Aprovado em 2004 No-sistmico no atravessa a parede gastrointestinal Uso para diarria por E. coli

rifaximin (Xifaxam - Salix Pharmaceutical)

LINCOSAMIDAS
tiometilaminoctosdio c n-metil pirrolidilcarboxlico
ligao peptdica

Farmacologicamente semelhantes aos macroldicos

Mecanismo de ao
Semelhante aos macroldicos: Inibem o ciclo de alongamento inibio da translocao do aminoacil t-RNA Inibio da sntese protica

Ligam na subunidade 50S do ribossomo em stio parcialmente sobreponvel aos macroldicos

resistncia cruzada

lincomicina

Isolado de Streptomyces lincolnensis Produto de partida para a sntese de clindamicina

clindamicina

Mais lipoflica e bioativa que a lincomicina Melhor absoro oral Atuam em G+ (boa opo no caso de alergia penicilina) Uso tpico contra acne opo s tetraciclinas (amarelas)

Efeitos colaterais - lincosamidas

Nuseas, vmitos, clicas e diarrias Efeito mais grave: supresso da flora normal crescimento acentuado de Clostridium difficile liberao de endotoxina glicoprotica por lise Colite pseudomembranosa
(outros antib. de amplo espectro tambm podem resultar em colite)

AMINOGLICOSDIOS / AMINOCICLITIS
Grupo farmacofrico = 1,3-diaminoinositol

Podem ter aucares como substituintes - aminoglicosdios Nefro e ototoxicidade uso restrito em infeces G severas (apesar do amplo espectro)

AMINOGLICOSDIOS / AMINOCICLITIS
No absorvidos no TGI administrao IM ou IV

Antibacterianos preferencialmente uso tpico Penetram lentamente nas clulas ligando-se aos LPS captao inibida por Ca+2 e Mg+2

Desenvolvimento de resistncia: Enzimas acetilam, adenilam, fosforilam o antibitico previnem ligao no ribossomo Diminuio da captao do antibitico

Mecanismo de Ao
So bactericidas Doses subtxicas:
ligam-se subunidade 30S prejudicando a funo de reviso do ribossomo seleo de aa incorretos protenas no-senso

protenas de membrana

destri permeabilidade seletiva

captao celular do antibitico doses txicas: inibio total da sntese protica

NH2 O HO HO OH O O O H2N H2N NH2

um dos antibiticos mais estveis quimicamente tuberculosttico

HO HO HO

OH

canamicina
NH2 O HO HO OH H2N O O O H2N HN OH O NH2

derivado sinttico da canamicina maior espectro de ao da classe resistncia inativao

HO HO HO

OH

amicacina

H N R1 O

R2

atividade significante frente a P. aeruginosas Menos hidroxilas livres menos ataque enzimtico

H2N H2N O HO O O NH HO CH3 OH NH2

gentamicina C1 gentamicina C2

HO R1 = R2 = CH3 R1 = CH3, R2 = H

gentamicina C1a R1 = R2 = H

OH NH2 HO H2 N HO NH2
HO

uso em infeces resistentes gentamicina

OH NH2
NH2

O
H2N

tobramicina

Imcompatibilidade: gentamicina e penicilina

Acilao no C1 da gentamicina Inativao dos dois antibiticos Administrao IM em braos diferentes tratamento de P.aeruginosas

NH2 O HO HO NH2 O O H2N NH2

sanitizao intestinal pr-cirrgica infeces enteropatognicas por E. coli

HO

OH NH2 NH2

NH NH
HO H

O
neomicina B

OH OH

H2N

H N

OH HN HO

NH 2 OH

O CHO H3C

uso em tuberculose leva ao desenvolvimento de candidase

HO

O O

NH 2

NH 2 OH OH

estreptomicina

OXAZOLIDINONAS
Classe nova de antibiticos sintticos Antibiticos de ltima gerao frente a G+ resistentes Infeces nosocomiais (MRSA) Mecanismo de ao = inibe a iniciao da sntese protica (formao do complexo N-formilmetionil tRNA-mRNA-70S) nica classe que apresenta este mecanismo

linezolida (Zyvox) Pharmacia (2000)

Antibiticos que inibem a sntese de cidos nuclicos

AGENTES DIVERSOS

novobiocin

Streptomyces niveus inibe a funo da DNA girase (local diferente das quinilonas) sinergismo Amplo espectro Uso oral Efeitos colaterais: discrasias, hepatotoxicidade Surgimento de resistncia

uso

AGENTES DIVERSOS

mupirocin Pseudomonas fluorescens sofre hidrlise in vivo somente uso tpico Infeces de pele por cocos G+ Amplo espectro Inibe isoleucil transfer-RNA sintase previne incorporao de Ile nas protenas bacterianas Resistncia por alterao da enzima sintase

ANTRACICLINAS
O

O tetraidrotetracenquinona

CROMFORO

- Inibem a sntese de cidos nuclicos intercalando entre os pares de bases previnem a replicao. - Geram radicais livres de oxignio danificam o DNA e membranas - Uso: antineoplsicos

daunorrubicina

doxorrubicina

epirrubicina

idarrubicina

mitroxantrona