Veterinarska fakulteta

Seminarska naloga pri predmetu Biokemija z naslovom

MOLEKULARNE OSNOVE
DELOVANJA VIRUSA HIV

Mentorica: Marinka Drobni Koorok lani: pela Levinik, pela Ledinek, Katarina Brdnik Datuma: Marec 2012
1

Kazalo
1. 2. 3. 4. 5. UVOD ................................................................................................................................. 3 NA KRATKO O VIRUSU HIV ......................................................................................... 3 VIRUSNI PROTEINI ......................................................................................................... 4 ODKRITJE in PREUEVANJE VIRUSA ........................................................................ 4 HIV KROG OD OKUBE NAPREJ .............................................................................. 5 5.1 5.2 5.3 6. 7. 8. 9. REVERZNA TRANSKRIPTAZA IN INTEGRACIJA .............................................. 5 TRANSKRIPCIJA IN TRANSLACIJA ..................................................................... 5 BRSTENJE IN ZORENJE VIRUSA .......................................................................... 5

VIRUSNI PODTIPI ............................................................................................................ 6 ZDRAVLJENJE VIRUSA.................................................................................................. 6 ZAKLJUEK ..................................................................................................................... 6 VIRI .................................................................................................................................... 7

1. UVOD
Kadar govorimo o virusu HIV, lahko uporabimo izraz pandemija, saj je razsenost te bolezni, e zdavnaj dosegla celoten svet. Virus HIVdeluje na obrambni mehanizem telesa in uniuje njegovo imunost, povzroa bolezen AIDS, ali e prevedemo v slovenino bolezen oslabljenenga imunskega sistema. Tako nevaren je zaradi dveh stvari; prvi, prenaa se z telesnimi tekoinami, torej teoretino to pomeni da se lahko virus prenese e v prometni nesrei, ko se kri ponesreencev, z odprtimi pokodbami pomea med seboj, kot tudi pri transfuzijah, posojanju igel med odvisnei od drog in nezaitenih spolnih odnosih. Nevaren pa je tudi zato, ker se s super hitrostjo razmnouje, na dan se kopira tudi do 1010 virusnih kopij, ki e naprej izkoriajo podvojevalni mehanizem gostiteljice, kateri se s asoma imunski sistem sesuje. al pa do danes uinkovitega zdravila, ki bi virus popolnoma uniil e ne poznamo.

2. NA KRATKO O VIRUSU HIV

Virus HIV spada v skupino retrovirusov. Znotraj te skupine pa se nahajajo podskupine in virus HIV spada v podskupino lentivirusov, kamor pritevamo e SIV, FIV, Visna in CAEV, ki povzroajo obolenja imunskega sistema pri opicah, makah, ovcah in kozah. Za retroviruse je znailno da so dedne lastnosti zapisane v RNK in ne DNK kot pri veini, zato lahko retroviruse uvrstimo v skupino RNK-virusov. eprav sta si molekuli DNK in RNK zelo podobni pa je replikacija HIV virusa nekoliko bolj zakomplicirana kot replikacija DNK virusov. Zunaj-celina oblika virusa HIV je viron, sferino telo iz veih delov. Povrina vsakega delca pa je pokrita z nekaknimi malimi trni. Njegovo velikost bi lahko primerjali z 1/20 velikosti E. Coli. Jasno ga lahko opazujemo skozi elektronski mikroskop. Sestavne delce virusa HIV pokriva debel beljakovinski pla, imenovan tudi virusna membrana, sestavljena iz proteina gp120 in glikoproteina 41. Tik pod virusno ovojnico je matriks, sestavljen iz proteina P17. Notranja virusna ovojnica, imenovano kapsida, ovija nukleinske kisline in ostalo virusno dednino, sestavljena je iz proteina p24. Sestavni del notranjosti virusa so trije encimi, in sicer, reverzna transkriptaza, integraza in protaza, ki so nujno protrebni ta replikacijo HIV virusa. V sredici pa poteka genetski materijal, ki je sestavljen iz dveh identinih sklopov RNK. V primerjavi z ostalimi virusi in bakterijami ima virus HIV zgolj 9 genov. Trije najveji se imenujejo gag, pol in env. GAG je odgovoren za kodiranje virusne nukleokapsideme, kadar druge dva gena nista prisotna je njegova odgovornost da kodira virusu podobne delce. POL gen kodira encime, kot so proteaze, polimereze, integraze in reverzne transkriptaze. Izguba LTR(long terminal repeats) v tem genu prepreuje vkljuevanje v celini genom gostitelja. ENV pa kodira glikoproteidno plast virusa. Naslednjih 6 genov pa nosi zapis za proteine, ki kontrolirajo sposobnost virusa HIV da invadira celico, producira nove kopije ali povzroi bolezen. Ti so TAT, REV, VIF, NEF, VPR in VPU. Na vsakem koncu sklopa RNK se nahaja sekvenca, imenovana terminalna ponovitev, odgovorna za nadzorovanje replikacije virusa HIV.

3. VIRUSNI PROTEINI
Za virus HIV je znailen kapsidni protein p24, ki je sestavina kapsidne ovojnice, ki ovija HIV RNA. Njegova velikost pa je cca. 24 kiloDaltonov. Nivo tega proteina v krvi je dober indikator o napredovanju virusa HIV. Protein p 17, protein matrice je eden izmed produktov HIV gena GAG. Sestavljen je iz enot, ki se razporedijo po HIV ovojnici in imajo funkcijo da pomagajo pri postavitvi receptorjev GP41 in GP120. Ko se sredica HIV virusa prebije skozi membrano v gostiteljevo celico je naloga p17, da ga pomaga transportirati v nukleus celice. GP160 se sintetizira v gostiteljevi celici, kjer se pretvori v glikoprotein. Med potovanjem proti celini povrini pa se razstavi na dva nasprotujoa si dela GP120 in GP41. Prvi tvori zunanji del membrane medtem ko GP41 nastane v njej. GP120 je odgovoren za tvorbo receptorjev na virusu HIV.

4. ODKRITJE in PREUEVANJE VIRUSA

Virus HIV je bil odkrit leta 1981, ko so v Kaliforniji in New Yorku odkrili nov sindrom, ki je prizadel popolnoma zdrave mlade moke. Ti so kazali razline simptome, ki se pri do takrat poznanih boleznih niso pojavljali. Leta 1982 so bolezen poimenovali AIDS (Asquired Immune Definecy Syndrom), bolezen oslabljenega imunskega sistema. Med preuevanjem so ugotovili, da je doloen del populacije e posebej dovzeten za okubo, to so homoseksualni moki in uivalci trdih drog, prav tako tudi okueni heteroseksualci, ljudje s hemofilijo in imigranti iz Haitija. Klinini znaki so bili definirani kot ponavljajoe se infekcije, posebna maligna obolenja in avtoimunska obolenja pri predhodno zdravih ljudjeh, brez monosti prenosa bolezni preko genov.Vzrok smrti pa so bile razne sekundarne okube, z drugae obseno prisotnostjo povzroiteljev v populaciji, npr. Mycobacterium tuberculosis, skupaj s pljunico. Ko omenjamo maligne tvorbe v povezavi s AIDS-om moramo omeniti Kaposijev sarkom, ki ga povzroa Herpes virus 8, limfome in Hopkinsovo bolezen. S asoma so ob preuevanju obrambnih T celic ugotovili da se bolezen prenaa s spolnim kontaktom, preko posteljice na plod in s transfuzijo preko plazme. Za AIDS so ugotovili, da je edina bolezen, ki prizadane vse organske sisteme in vpliva na celoten organizem. Zaela so se ugotavljanja, kaj povzroa bolezen in vsi znaki so kazali na retrovirus, predvsem izguba T-limfocitov. Leta 1983 so izolirali limfni vozel pri pacientu z limfodenapatijo in s prvimi znaki imunske pomankljivosti. Za preiskave so uporabili limfocite pacientov v zgodnjih fazah, ko bi e morali imeti CD4+ T celice. Potrdili so sum, da se bolnikom z generalizirano limfoedenapatijo, le ta kmalu razvije v AIDS. Zaele so se raziskave, ki so pripeljale do odkritja za Nobelovo nagrado.

5. HIV KROG OD OKUBE NAPREJ

HIV se lahko replicira samo znotraj loveke celice. Ta proces se ponavadi zane, ko se delci virusa vrinejo v celico, ki ima vgrajen poseben protein CD4. Take celice so npr. limfociti. Pomemben faktor pri okubi z virusom so tudi ko-receptorji. Nekateri posamezniki imajo napako v genskem zapisu, ki doloa te ko-receptorje in se zato kljub stalni izpostavitvi virusu ne okuijo. Bodice na povrini virusa se oprimejo proteina CD4 in to sproi proces preureditve zgradbe celine membrane, izpostavijo se ko-receptorji, ki so bili doslej zakriti. Vsebina HIV delcev se tako sprosti v celico in pusti prazno ovojnico zunaj celice. Filmek http://www.youtube.com/watch?v=FDugpEny0Zo 5.1 REVERZNA TRANSKRIPTAZA IN INTEGRACIJA

Ko je virus enkrat v celici, encim HIV reverzne transkriptaze, pretvori virusno RNK v DNA, katera je kompatibilna s lovekim genskim materialom. Takna DNK se nato prenese v celina jedra, kjer se vgradi v loveko DNK pod vplivom HIV encima integraze. Ko je virus vgrajen ga poimenujemo provirus. 5.2 TRANSKRIPCIJA IN TRANSLACIJA

HIV provirus se lahko dolgo asa v celici nahaja v spei fazi, je neaktiven. Ko pa provirus postane aktiven, celica obravnava HIV gene enako kot ostale celine gene. Najprej jih pretvori v mRNK, ta se premesti iz jedra in se uporabi za produkcijo novih HIV encimov in proteinov. 5.3 BRSTENJE IN ZORENJE VIRUSA

Med produkti celine mRNK se nahajo kopije genetskega materijala okuenega z virusum HIV. Ti se nato s pomojo novo-ustvarjenih HIV proteinov in encimov zdruujejo v grue in tvorijo nove virusne delce, ki se sprostijo iz celice. Encim proteaze igra izredno pomembno vlogo v tej fazi cikla razvoja virusa HIV in sicer kraja dolge verige proteinov na manje delce, ki so nato uporabljeni za gradbene delce zrelih virusnih delcev. Ti zreli virusni delci so tako pripravljeni, da okuijo drugo celico in proces se ponovi. Ko je oseba enkrat okuena, je virus vedno prisoten v telesu, ter se lahko prenaa prek telesnih tekoin.
5

6. VIRUSNI PODTIPI
Poznamo dva tipa virusa: HIV-1 in HIV-2. Prevladuje HIV-1. Oba se prenaata s spolnimi stiki, s krvjo in z matere na otroka ter se v konni fazi izraata kot AIDS. HIV-1 prevladujo visokovariabilen (tevilne skupine podtipi) in HIV-2 redkejiteji prenos dalje obdobje med okubo in izraenimi simptomi

Kljub 40 - 60% podobnosti je virus HIV-2 teje prenosljiv, as med okubo in pojavom klininih znakov pa je dalji (poasneje upadanje celic CD4 in poasneji porast koncentracije virusov). HIV-2 je znailen za zahodno Afriko. HIV-1 je izredno variabilen in hitro mutira. Delimo ga na tri skupine: M skupina (A-D, F-H, J, K podtipi), skupina O in skupina N. Skupini M in O sta si podobni od 50 do 70%. Vsi primeri skupine N izvirajo iz Kameruna.

7. ZDRAVLJENJE VIRUSA
Cepiva, ki bi omogoal preventivo e niso odkrili saj ima virus HIV tevilne podtipe, ki se stalno spreminjajo in prilagajajo. Zdravila, ki bi popolnoma uniil virus HIV in omogoila popolno ozdravitev do danes e niso odkrili. Zdravljenje vkljuuje lajanje simptomov in zaviranje virusne replikacije, ter tako vsaj zaasno zaustavitev napredovanja bolezni in dvigovanje odpornosti na sekundarne infekcije. Ko se doloa vrsto terapije je potrebno upotevati voljo in pripravljenost pacienta na sodelovanje, stadij bolezni in ostale zdravstvene teave. Kot vsa druga zdravila imajo tudi ta neelene uinke, prav tako pa niso (cenovno) dostopna vsem. Zdravila, ki jih uporabljajo se imenujejo protivirusna zdravila, tudi protiretrovirusna zdravila. Nekatera izmed teh zdravil so: NRTI (nukleozidni zaviralci reverzne transkipaze), ki zavirajo encim, ki je nujno potreben za vgradnjo v celino DNA. NNRTI(ne-nukleozidi zaviralci reverzne transkriptaze), ki delujejo na isti encim z druganim mehanizmom. PI(proteazni inhibitorji), ki zavirajo encim proteazo, ki je nujen pri dozorevanju virusa HIV. Zaviralci prehajanja HIV v telesne celice, zaviralci ko-receptorjev in zaviralci encima integraza, ki omogoa vgradnjo.

8. ZAKLJUEK
HIV je retrovirus, zato je genetski material v obliki RNK. Ta ima v telesu vlogo posrednika med jedrom celice (kjer je DNK) in citoplazmo (kjer se izdelujejo proteini). Virus se v telesu iz RNK prepie v DNK, za to je odgovoren encim rezervne transkriptaze, ki ga virus prinese s seboj v svoji kapsuli. Encim povzroi hitro spreminjanje virusa, temu pa telo ne more slediti, zato lahko virus preivi vse napade telesnih B-limfocitov in T-limfocitov. Sasoma je v telesu vedno manj celic, ki so spodobne prepoznati virus in nanj ustrezno reagirati. Tako se prine imunski sistem slabati, dokler se popolnoma ne sesuje.

9.
-

VIRI
lanek z naslovom: The discoveries of human papilloma viruses that cause cervical cancer and of human immunodeficiency virus, Nobelova nagrada

http://www.sciencedaily.com/releases/2011/08/110808154132.htm http://www.iasociety.org/Web/WebContent/File/A%20-%20Current%20Research%20%20Damian%20Purcell.pdf http://en.wikipedia.org/wiki/Structure_and_genome_of_HIV http://en.wikipedia.org/wiki/HIV_tropism http://virus.dsms.net/index.php/spolnost/hiv-in-aids/kaj-je.html http://virus.dsms.net/index.php/spolnost/hiv-in-aids/zdravljenje.html