Hipoglucemia del recin nacido

Revisin efectuada por Anthony F Williams, DPhil, FRCP Catedrtico y consultor en Neonatologa Facultad de Medicina del St. George Hospital Londres, Reino Unido

Atencin Integrada a las Enfermedades Prevalentes de la Infancia Programa de Enfermedades Transmisibles Divisin de Prevencin y Control de Enfermedades Organizacin Pan Americana de la Salud Organizacin Mundial de la Salud

Documento Original WHSCHD97.1 Hipoglucemia del Recin Nacido, Organizacin Mundial de Salud, Ginebra, Suiza. La traduccin, impresin y distribucin de la versin en espaol estuvo a cargo de la Unidad de Atencin Integrada a las Enfermedades Prevalentes de la Infancia, Programa de Enfermedades Transmisibles, Divisin de Prevencin y Control de Enfermedades La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) se reserva todos los derechos sobre este documento. La presente edicin no es una publicacin oficial de la OMS y se puede comentar, resumir, reproducir o traducir libremente, en parte o en su totalidad, pero no para la venta o para utilizarla a la vez con fines comerciales. Las opiniones expresadas en los documentos por autores cuyo nombre se menciona son de la responsabilidad exclusiva de estos.

Tabla de contenido
Page Agradecimientos Normas resumidas para la prevencin y el manejo Resumen 1. ANTECEDENTES HISTRICOS
1.1 Caractersticas de la hipoglucemia 1.2 Hipoglucemia sintomtica y asintomtica 1.3 Hipoglucemia neonatal: problemas actuales

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2. HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA Y ADAPTACIN METABLICA AL NACER

2.1 El ambiente fetal nutricional y metablico
Cuadro 1. Efectos metablicos de la insulina

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2.2 Regulacin de la concentracin de glucosa sangunea despus del nacimiento

Cuadro 2. Hormonas contrarreguladoras

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2.3 Procesos metablicos al nacer: funcin de la insulina y de los sustratos distintos de la glucosa 2.4 Homeostasis anormal de la glucosa
Cuadro 3. Causas de hipoglucemia neonatal recurrente y persistente

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3. EFECTOS DE LA HIPOGLUCEMIA EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

3.1 Anatoma patolgica del dao cerebral asociado con la hipoglucemia 3.2 Defensas cerebrales en la hipoglucemia 3.3 Resumen

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4. DEFINICIN DE HIPOGLUCEMIA
Cuadro 4. Algunas definiciones de la hipoglucemia neonatal

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4.1 Definicin estadstica 4.2 Definicin metablica 4.3 Definicin neurofisiolgica 4.4 Definicin basada en el desarrollo del sistema nervioso. 4.5 Resumen

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5. TAMIZAJE
5.1 Mtodos para medir la concentracin de glucosa sangunea y plasmtica 5.2 Eficacia del tamizaje basado en los mtodos de tiras reactivas
Cuadro 5. Eficacia del tamizaje para la hipoglucemia neonatal con mtodos de tiras reactivas

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5.3 Incidencia de la hipoglucemia

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5.4 Resumen: es necesario el tamizaje de la hipoglucemia?

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6. PREVENCIN
6.1 Factores relacionados con el parto 6.2 Pautas de alimentacin 6.3 Aditivos para las tomas de leche 6.4 Lactantes que no pueden ser alimentados

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7. TRATAMIENTO
7.1 Alimentacin enteral 7.2 Tratamiento intravenoso 7.3 Medicamentos

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8. INVESTIGACIN
8.1 Pone en peligro la hipoglucemia neonatal los resultados del desarrollo del sistema nervioso? 8.2 Qu relacin existe entre la ingestin temprana de leche materna y las concentraciones plasmticas de sustratos metablicos? 8.3 Cul es la incidencia de la hipoglucemia neonatal en los pases menos desarrollados? 8.4 Cul concentracin umbral de glucosa sangunea puede considerarse sin riesgo para un lactante de pretrmino? 8.5 Cul es la funcin de la administracin de glucagon en la prevencin y el tratamiento de la hipoglucemia neonatal? 8.6 Es la leche materna ms cetognica que la leche maternizada? En caso afirmativo, por qu? 8.7 Qu funcin desempea la medicin de otros sustratos en la toma de decisiones clnicas? 8.8 Bebs pequeos para la edad gestacional (PEG).

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Referencias

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Agradecimientos
Se agradece cumplidamente a las siguientes personas que se hayan dado tiempo para leer un borrador anterior de este trabajo y para hacer observaciones tiles y constructivas: Profa. Anna Alisyahbana (Indonesia), Prof. A. Aynsley-Green (Instituto de Salud Infantil, Londres), Dr. Anthony Costello (Instituto de Salud Infantil, Londres), Dra. Armida Fernandes (Bombay), Dra. Jane Hawdon (Hospitales del University College, Londres), Prof. W.W. Hay (Colorado), Dra. Jane E. McGowan (Pensilvania), Dr. A. Mehta (Dundee), Dr. M. Ward Platt (Newcastle) y Dr. S.N. Vani (Ahmedabad).

Normas resumidas para la prevencin y el manejo

1. La lactancia materna temprana y exclusiva es un medio inocuo de satisfacer las necesidades nutricionales de los recin nacidos de trmino sanos en todo el mundo. 2. Los recin nacidos de trmino sanos que se estn amamantando a libre demanda no necesitan someterse a tamizaje de la hipoglucemia, ni necesitan ningn alimento o lquido complementario. 3. Los recin nacidos de trmino sanos no contraen hipoglucemia sintomtica como resultado simplemente de la subalimentacin. Si un lactante presenta signos indicativos de hipoglucemia (vase el punto 17), hay que buscar un trastorno subyacente. La deteccin y el tratamiento de la causa es tan importante como la correccin del nivel de la glucemia. 4. Adems de la lactancia materna, la proteccin trmica (el mantenimiento de una temperatura corporal normal) es necesaria para prevenir la hipoglucemia. 5. La lactancia materna debe iniciarse tan pronto como el lactante est listo para recibirla, preferentemente en la hora siguiente al nacimiento. Inmediatamente despus de nacer, hay que secar al beb y la madre debe sostenerlo contra su pecho, manteniendo el con contacto una piel con la otra, para proporcionarle calor y para facilitar el inicio de la lactancia materna. 6. La lactancia materna debe seguir a libre demanda. Los recin nacidos de trmino sanos muestran signos de disposicin a alimentarse cuando tienen hambre, pero el intervalo entre las tomas vara considerablemente, sobre todo en los primeros das de la vida. No se ha comprobado que los intervalos entre comidas largos perjudiquen a los recin nacidos sanos que se mantienen calientes y que son amamantados cuando muestran signos de hambre. Un lactante que no muestra ningn signo de hambre o es renuente a alimentarse debe ser examinado para descartar alguna enfermedad subyacente. 7. Los recin nacidos en riesgo de hipoglucemia son los de pretrmino o los pequeos para la edad gestacional (PEG), los que padecieron asfixia durante el parto o estn enfermos y los nacido de mujeres diabticas. 8. En los recin nacidos en riesgo, la hipoglucemia tiene las mayores probabilidades de ocurrir en las 24 primeras horas de la vida, a medida que el lactante se adapta a la vida extrauterina. La hipoglucemia que se presenta despus del primer da de vida, o que persiste o reaparece, no necesariamente indica alimentacin insuficiente. Puede indicar enfermedades subyacentes tales como infecciones o una variedad amplia de otras afecciones (vase el cuadro 3). Deben consultarse los textos corrientes sobre el tema. 9. Para los recin nacidos en riesgo, la leche materna es el alimento ms inocuo y nutricionalmente adecuado. Sin embargo, tal vez haya que complementarla con determinados nutrientes en algunos lactantes de peso muy bajo al nacer.

10. Los recin nacidos en riesgo que tienen una edad gestacional de 32 semanas o ms o que pesan ms de 1500 g al nacer, pueden amamantarse en grado suficiente para satisfacer sus necesidades nutricionales (pero vase tambin el punto 12). Si estn sanos, se les debe dar la oportunidad de amamantarse dentro de la hora siguiente al nacimiento, al igual que a los bebs de trmino. 11. Los recin nacidos en riesgo capaces de mamar suficientemente deben seguirse amamantando cuando muestran signos de hambre. Sin embargo, no se les debe dejar esperar ms de 3 horas entre tomas. La temperatura corporal normal debe mantenerse cuidadosamente. 12. Los recin nacidos en riesgo que no son capaces de mamar adecuadamente y obtener toda la leche que necesitan de la mama, pero cuyo estado les permite alimentarse por la boca, pueden tomar leche materna extrada (LME) o, si fuera necesario, un sucedneo de la leche materna apropiado, por taza o por sonda gstrica (introducida por la boca o por la nariz). Las tomas deben comenzar dentro de las 3 horas siguientes al nacimiento, y de ah en adelante deben continuar al menos cada 3 horas. 13. Deben consultarse los textos corrientes para conocer los detalles de la alimentacin de los recin nacidos que tienen menos de 32 semanas de edad gestacional, que tienen peso muy bajo al nacer, que estn enfermos o nacieron de madre diabtica o que no pueden alimentarse por va enteral. 14. Si se cuenta con mediciones fiables de laboratorio, la concentracin de glucosa sangunea de los recin nacidos en riesgo debe medirse a las 4-6 horas despus del nacimiento, antes de una toma. Las mediciones que usan las tiras reactivas de papel a base de oxidasa de glucosa tienen poca sensibilidad y especificidad en los recin nacidos y no se debe depender de ellas. 15. En los recin nacidos en riesgo que no muestran signos clnicos anormales (asintomticos), la concentracin de glucosa sangunea debe mantenerse preferentemente en 2,6 mmoll (47 mg 100 ml) como mnimo. Si la concentracin de glucosa sangunea est por debajo de 2,6 mmoll: Hay que alimentar al lactante. Se lo puede amamantar si la criatura puede mamar adecuadamente. De lo contrario, se le puede dar leche materna extrada o un sucedneo de la leche materna apropiado, con ayuda de una taza o sonda gstrica. La medicin de la glucosa sangunea debe repetirse preferentemente al cabo de 1 hora y sin falta antes de la siguiente toma a las 3 horas. Si contina todava por debajo de 2,6 mmoll, debe considerarse el tratamiento con glucosa intravenosa. Si no se consiguen fcilmente los medios para administrar la glucosa intravenosa, se le debe dar una toma complementaria por taza o sonda gstrica. Debe continuarse la lactancia materna.

16. Si no se cuenta con mediciones fiables de laboratorio de la glucosa sangunea, los recin nacidos en riesgo debe mantenerse calientes y amamantados. Si la lactancia materna no es posible, se les deben dar suplementos de leche materna extrada o un sucedneo de la leche materna apropiado, por taza o sonda gstrica, al menos cada 3 horas. El lactante debe seguir amamantndose tanto como sea capaz. 17. Si un recin nacido est indispuesto o muestra signos de hipoglucemia (apnea, cianosis, agitacin o convulsiones, es decir, hipoglucemia sintomtica), las normas anteriores no se aplican. Hay que medir urgentemente la glucosa sangunea y, si est por debajo de 2,6 mmoll, se administrar glucosa intravenosa cuanto antes. 18. Para el manejo de la hipoglucemia sintomtica, cuando el tratamiento intravenoso est indicado y es factible, dar solucin glucosada al 10% por la vena. Vigilar la glucosa sangunea, y ajustar en consecuencia la velocidad de goteo de la venoclisis. Continuar la alimentacin normal cuanto antes. 19. Si no es posible la medicin fiable de glucosa sangunea, la solucin glucosada intravenosa debe reservarse para el tratamiento de las complicaciones graves asociadas con la hipoglucemia (por ej., convulsiones) y para las situaciones en que la alimentacin enteral est contraindicada. De lo contrario, el tratamiento enteral es preferible. En el cuerpo del texto se dan ms detalles acerca de los procedimientos mencionados.

Definicin de trminos Lactancia materna exclusiva: A un lactante no se le da ningn alimento o bebida, incluida el agua, diferente de la leche materna (excepto gotas medicinales o jarabes que puedan estar indicados). De pretrmino: Nacido antes de las 37 semanas de gestacin. Pequeo para la edad gestacional (PEG): Peso al nacer por debajo del 10.o percentil para los lactantes de la misma edad gestacional en la misma poblacin. Peso muy bajo al nacer: Peso al nacer menor de 1.500 gramos.

Resumen
1. El trmino hipoglucemia significa concentracin baja de glucosa en la sangre. La hipoglucemia neonatal no es una afeccin mdica en s, sino una caracterstica de enfermedad o de la incapacidad para adaptarse al pasar del estado fetal, con un consumo continuo de glucosa por va transplacentaria, a la vida extrauterina, donde el suministro de nutrientes es intermitente. Tiene mayor probabilidad de ocurrir cuando los lactantes se enfran o cuando se retrasa el inicio de la alimentacin.

2. La adaptacin metablica al nacer incluye la movilizacin de las reservas de glucgeno (glucogenlisis), la sntesis heptica de glucosa a partir de otros sustratos (gluconeognesis) y la produccin de combustibles cerebrales alternativos como los cuerpos cetnicos. Los procesos que sirven para lograr que haya glucosa y otros combustibles se describen colectivamente como contrarregulacin. Se activan principalmente por el glucagon y la adrenalina. La concentracin de glucosa en la sangre es solo una pieza de un rompecabezas metablico complejo y no puede interpretarse por s sola. (Seccin 2.2; seccin 3.2) 3. No se ha definido adecuadamente lo que constituye un intervalo normal para los valores de glucosa sangunea en el recin nacido. Los valores se ven influidos por el peso al nacer, la edad gestacional, el mtodo de alimentacin y la edad posnatal. Se han hecho pocos estudios de los lactantes amamantados, y en ellos no se han definido las modalidades de alimentacin ni la ingestin lctea. (Seccin 4.1) 4. Hay controversia sobre la definicin de lo que constituye una concentracin sin riesgo de glucosa sangunea; es decir, un valor por debajo del cual hay riesgo de menoscabo del desarrollo del sistema nervioso a largo plazo. La hipoglucemia asociada con signos clnicos anormales (hipoglucemia sintomtica) acarrea consecuencias negativas a corto y a largo plazo, pero no son concluyentes las pruebas de que haya riesgo cuando faltan los signos clnicos (hipoglucemia asintomtica). Esto era de esperar, puesto que el mantenimiento de la funcin cerebral depende por igual de la capacidad para movilizar los combustibles alternativos (por ej., cetonas) y de la concentracin de glucosa sangunea. (Captulo 1; captulo 3) 5. De lo anterior se desprende que la madurez prevista de la respuesta contrarreguladora y la presencia o la ausencia de sntomas influyen tanto como la concentracin de glucosa sangunea a la hora de decidir si se debe o no dar tratamiento. No puede establecerse una definicin rgida de hipoglucemia que se aplique a todas las situaciones clnicas. 6. No se ha comprobado que las concentraciones bajas de glucosa sangunea en los bebs de trmino sanos que son amamantados acarreen consecuencias perjudiciales. Los bebs de trmino sanos que son amamantados a libre demanda no requieren ningn alimento o bebida diferente de la leche materna. (Seccin 6.2.1) 7. Todos los lactantes deben ser alimentados cuanto antes despus del nacimiento. Los que estn sanos y lo suficientemente maduros para mamar deben amamantarse. Hay ciertos indicios de que la leche materna promueve la cetognesis ms enrgicamente que la leche maternizada. (Seccin 2.3) 8. El tamizaje de la hipoglucemia mediante tiras reactivas a base de oxidasa de glucosa tiene poca sensibilidad y especificidad. En los lactantes en riesgo, es preferible medir ocasionalmente la glucemia en el laboratorio antes de una toma. Adems, el tamizaje de la hipoglucemia en los bebs de trmino sanos que son amamantados es inapropiado porque no se ha definido un intervalo normal de valores de la glucemia. (Seccin 4.1; seccin 5.1.6)

9. Hay ciertos indicios de que, frente a la hipoglucemia, los bebs de pretrmino y los bebs que son pequeos para la edad gestacional muestran una respuesta contrarreguladora limitada. Por consiguiente, es importante la deteccin y el tratamiento de la hipoglucemia en estos grupos. Otros grupos de lactantes en riesgo de hipoglucemia temprana son los que estn infectados, los que han padecido asfixia durante el parto y los nacidos de mujeres diabticas. Tal vez se requiera alimentacin complementaria para prevenir y tratar la hipoglucemia en estos grupos. La hipoglucemia que recurre o persiste ms all de las 48-72 horas de edad del nio sugiere una afeccin mdica subyacente (por ej., error congnito del metabolismo o trastorno endocrino). (Seccin 2.3; captulo 6; captulo 7) 10. Los lactantes en riesgo de hipoglucemia que son lo bastante maduros para mamar deben ser amamantados a libre demanda. Debe hacerse una determinacin de la glucosa sangunea antes de una toma, aproximadamente alrededor de 4-6 horas despus del nacimiento. Las pruebas actuales indican que debe considerarse la conveniencia de dar alimentacin complementaria si la glucemia desciende a menos de 2,6 mmoll, aunque no hay pruebas concluyentes de que la exposicin breve a niveles ms bajos sea nociva en los lactantes asintomticos. La medicin de la glucemia debe repetirse 1 hora despus de la toma. Si el valor persiste por debajo de 2,6 mmoll, es necesario el tratamiento con solucin glucosada administrada por venoclisis. (Seccin 6.2; seccin 7.1) 11. A los lactantes demasiado inmaduros para mamar debe drseles alimentacin complementaria, ya sea por taza o por sonda gstrica. La leche materna o la leche maternizada es preferible a la solucin de dextrosa, pues tiene mayor densidad de energa y contiene grasa, la cual promueve la cetognesis y disminuye la oxidacin de glucosa. El volumen de leche administrado debe ser de 60 (mlkg)d el primer da, 90 (mlkg)d el segundo, 120 (mlkg)d el tercero y 150 (mlkg)d el cuarto. Los lactantes en condiciones estables sin dificultad respiratoria pueden tolerar volmenes ms grandes, comenzando con 100 (mlkg)d el primer da. La concentracin de glucosa sangunea debe medirse a las 4-6 horas de edad. (Seccin 6.2) 12. Los lactantes enfermos con un cuadro clnico que contraindique la alimentacin enteral (por ej., inestabilidad cardiorrespiratoria, distensin abdominal) debe recibir una venoclisis de solucin de dextrosa al 10%, comenzando a razn de 60 (mlkg)d. Esta cantidad de glucosa (4 (mgkg)min mantendr la normoglucemia en la mayora de los lactantes de peso apropiado para la edad gestacional. La velocidad del goteo debe ajustarse segn la concentracin de glucosa sangunea. (Seccin 6.2; seccin 7.1) 13. El tamizaje y la alimentacin complementaria son inapropiados para los lactantes que estn sanos pero son grandes para la edad gestacional, a menos que se sepa que han nacido de una mujer diabtica. (Seccin 5.3; seccin 5.4; seccin 6.2.5)

Hipoglucemia del recin nacido

1. ANTECEDENTES HISTRICOS

El trmino hipoglucemia se refiere a una reduccin de la concentracin de glucosa en el torrente sanguneo. Ya ha transcurrido casi un siglo desde que se describi por primera vez en los nios y ms de cincuenta aos desde que se reconoci en los recin nacidos y en los lactantes de ms edad (1). Dados los numerosos adelantos que se han logrado desde entonces en la atencin del recin nacido, es sorprendente que siga existiendo tanta controversia en cuanto a la definicin, la importancia y el manejo de la hipoglucemia neonatal. Paradjicamente, los adelantos tecnolgicos en la vigilancia de la glucosa a la cabecera del paciente en lugar de aliviar el problema lo han agravado al facilitar el tamizaje en una entidad clnica mal caracterizada. 1.1 Caractersticas de la hipoglucemia

La vulnerabilidad de los lactantes prematuros y de las madres diabticas a la hipoglucemia se reconoci a principios de la historia de la neonatologa (por ej., 2, 3, 4, 5). El carcter transitorio de la hipoglucemia y la infrecuencia evidente de manifestaciones clnicas hicieron que muchos supusieran que las concentraciones bajas de glucosa sangunea entre estos grupos eran inocuas y fisiolgicas, en contraposicin a la hipoglucemia causada por enfermedades metablicas y endocrinas. Sin embargo, en 1959 Cornblath et al. (6) describieron a ocho lactantes de 2 das de edad, nacidos de madres con toxemia preeclmptica, que presentaban sntomas (apnea, cianosis, coma y convulsiones) junto con concentraciones reducidas de glucosa sangunea (1-24 mgdl) 11. Los autores describieron una respuesta clnica a una solucin glucosada administrada mediante venoclisis y pusieron de relieve la evolucin de la hipoglucemia: desaparece espontneamente pero es muy refractaria. Le evolucin de este grupo pequeo de lactantes fue deficiente. Cinco de ellos eran normales en el momento del seguimiento al cabo de un perodo de dos semanas a once meses pero uno muri y en dos de ellos persistan las anormalidades neurolgicas. Despus se hicieron otras descripciones de las secuelas neurolgicas relacionadas con la hipoglucemia sintomtica (es decir, la relacionada con signos clnicos22 que desaparecen cuando aumenta la concentracin de glucosa en la sangre) en el recin nacido. Surgieron inquietudes de que la hipoglucemia sin signos2 clnicos (hipoglucemia asintomtica) tambin pudiera tener secuelas en el desarrollo del sistema nervioso. Esto condujo al intento de definir la hipoglucemia estadsticamente como la concentracin de glucosa sangunea situada ms de 2 desviaciones estndar por debajo de la media en poblaciones de lactantes de trmino, sanos y de peso bajo al nacer. Esto, y la introduccin a principios de los aos setenta de las mediciones de glucosa con tiras reactivas (por ej., Dextrostix TM ) para el tamizaje a la cabecera de los recin nacidos en riesgo, condujo a la clasificacin clnica de la hipoglucemia neonatal (por ej. 7, 8). Gutberlet y Cornblath (8) calcularon la prevalencia de hipoglucemia (definida como la concentracin srica de glucosa <30 mg100 ml) en 4,4 por 1000 nacidos vivos y 15,5 por 1000 lactantes de peso bajo al nacer. Lubchenco y Bard (9) calcularon cifras mucho mayores: 11,4% de todos los ingresados a las salas de recin nacidos y 20,3% de los prematuros o de peso bajo al nacer presentaron niveles de azcar sanguneo <30 mg100 ml cuando se realizaba el tamizaje antes de alimentarlos a las 6 horas de nacidos.

Obviamente, el clculo de la frecuencia exacta de la hipoglucemia asintomtica da por sentado lo relativo a la definicin numrica. Esto se aborda en la seccin 4, pero cabe sealar ahora que la hipoglucemia transitoria es un problema comn que se observa en los pases industrializados y los menos desarrollados. En estos ltimos se han realizado pocos estudios formales. Sin embargo, Anderson et al. (10) observaron que 38% de los lactantes de trmino que no presentaban complicaciones, nacidos en Katmand (Nepal), tenan una concentracin de glucosa sangunea de <2,6 mmoll en las primeras 50 horas de vida. Por lo tanto, la deteccin fiable de la hipoglucemia y la institucin de un tratamiento apropiado y sin riesgos, que no sea nocivo para la lactancia materna, reviste importancia a nivel mundial. 1.2 Hipoglucemia sintomtica y asintomtica

A pesar de la caracterizacin clnica de la hipoglucemia neonatal basada en la concentracin de glucosa sangunea, se debata si la hipoglucemia, en particular la que no presentaba signos clnicos, solo se asociaba con secuelas en el desarrollo del sistema nervioso o las causaba. Las secuelas neurolgicas a largo plazo se observaron en 35% de los que tenan hipoglucemia sintomtica y en 20% de los que tenan hipoglucemia asintomtica (11, 12); aunque otros no pudieron encontrar ninguna relacin (13). En un gran estudio retrospectivo de casos y testigos, Koivisto (14) y colegas observaron 151 casos de hipoglucemia neonatal (definida como la concentracin de glucosa sangunea <30 mgdl) durante un perodo que dur hasta cuatro aos. La serie de testigos const de 56 recin nacidos asintomticos tratados al mismo tiempo que no presentaban hipoglucemia ni enfermedades neonatales. En el 94% de los 66 sujetos con hipoglucemia asintomtica y el 95% de los testigos se observ un desarrollo normal en el seguimiento. Entre los 85 que haban padecido hipoglucemia sintomtica, solo 50% de los que presentaban convulsiones (8 lactantes) y 88% de los que tenan sntomas no convulsivos presentaban un desarrollo normal. Por consiguiente, en este estudio no se observ ninguna anormalidad importante en el desarrollo del sistema nervioso en los lactantes con hipoglucemia asintomtica. Los autores pusieron de relieve la tendencia que tiene la hipoglucemia sintomtica de presentarse ms tarde que la asintomtica en la evolucin clnica. Se sacaron conclusiones anlogas en un estudio de seguimiento recientemente publicado que se realiz en la India, de 107 casos de hipoglucemia neonatal asintomtica o sintomtica (15). Pildes et al. (16) examinaron el efecto del tratamiento en el pronstico en un estudio prospectivo de 39 casos. Se seleccionaron 41 testigos en la primera semana de vida, tratando de equiparar en la mayor medida posible las caractersticas de sexo, peso, edad gestacional, grupo tnico, modalidad de parto, condiciones al nacer, composicin qumica srica y fecha de nacimiento. En el momento del seguimiento (entre 5 y 7 aos de edad), solo en dos casos la hipoglucemia adecuadamente tratada era el nico factor asociado con secuelas neurolgicas que pudo determinarse. Lamentablemente, a pesar del arduo esfuerzo para aparear los casos y los testigos prospectivamente, haba una diferencia sorprendente en el nmero de lactantes pequeos para la edad gestacional (72,2% de los casos, 28,8% de los testigos). Esto pone de manifiesto la deficiencia del mtodo de casos y testigos para estudiar si la hipoglucemia misma influye en el resultado o si es solo un indicador aproximado de otros factores de riesgo. Sinclair (17) ha

sealado recientemente que todos los estudios realizados hasta la fecha han sido demasiado imperfectos para demostrar una correlacin definitiva entre la hipoglucemia y el resultado del desarrollo. Parece probable que el nico medio para estudiar adecuadamente este problema sera un estudio aleatorizado de intervencin. 1.3 Hipoglucemia neonatal: problemas actuales

La hipoglucemia sintomtica se asocia con un riesgo de secuelas en el desarrollo del sistema nervioso a largo plazo, pero no son slidas las pruebas que demuestran una relacin causal. La controversia acerca de la importancia de la hipoglucemia asintomtica persiste por varias razones. En primer lugar, la glucosa es solo uno de los combustibles cerebrales y no parece probable que los lactantes de trmino sanos capaces de iniciar una respuesta contrarreguladora (seccin 2) sufran secuelas si son asintomticos. Un corolario es que los lactantes de pretrmino y los pequeos para la edad gestacional (PEG) pueden estar en mayor riesgo de sufrir secuelas (18) debido a la inmadurez metablica (seccin 2). Segundo, parece probable que los lactantes que contraen hipoglucemia sintomtica sean hipoglucmicos pero asintomticos en un estadio anterior de su evolucin clnica. Por consiguiente, la clasificacin rigurosa y dicotmica de la hipoglucemia sintomtica y asintomtica es filosficamente difcil.

2.
2.1

HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA Y ADAPTACIN METABLICA AL NACER

El ambiente fetal nutricional y metablico

La glucosa, los aminocidos y el lactato son los principales sustratos de energa durante la vida fetal, y la glucosa satisface aproximadamente la mitad de la necesidad energtica total. La glucosa atraviesa la placenta por difusin facilitada por un gradiente de concentracin entre el plasma materno y el fetal, y las concentraciones de glucosa en el plasma fetal equivalen a 70-80% de las del plasma venoso materno. El consumo neto de glucosa fetal depende en gran medida de la concentracin de glucosa sangunea materna y del gradiente de concentracin placentaria, pero por trmino medio es de aproximadamente 7 g por kg de peso fetal por da (5 (mgkg)min), cifra que es casi equivalente a la tasa de produccin de glucosa endgena despus del nacimiento. Los sistemas enzimticos que participan en la gluconeognesis y la glucogenlisis estn presentes en el hgado fetal, pero permanecen inactivos a menos que los active el ayuno materno extremo. Peso por peso, el hgado fetal contiene cerca de tres veces ms glucgeno que el hgado adulto y las reservas de glucgeno heptico al nacer constituyen aproximadamente el 1% de las reservas de energa de la criatura al nacer. La tasa de transporte de cidos grasos placentarios vara entre las especies en proporcin a la adiposidad del recin nacido. Se cree que la oxidacin de grasas es cuantitativamente menos importante que la oxidacin de aminocidos y glucosa, y las tasas de produccin de cuerpos cetnicos son bajas durante la vida fetal (19). El medio endocrino fetal est dominado por la insulina. La insulina no atraviesa la placenta y la secrecin fetal se ve influida por las

concentraciones de glucosa y aminocidos en el plasma fetal. Por consiguiente, el eje de insulina fetal es independiente del eje de insulina de la madre. Las clulas beta del pncreas fetal se vuelven sensibles a la glucosa en etapa relativamente avanzada de la gestacin y la masa de clulas beta aumenta notablemente en el ltimo trimestre del embarazo. Se ha sugerido que este puede ser un perodo crucial del desarrollo en el que la disponibilidad de sustratos programa irreversiblemente el desarrollo de los islotes pancreticos, lo cual influye en la respuesta metablica a la glucosa en etapa posterior de la vida y predispone a ciertas caractersticas de enfermedades en la edad adulta (20). La insulina promueve el anabolismo en el feto al estimular la captacin de glucosa en los msculos y el tejido adiposo (cuadro 1). Por lo tanto, el ltimo trimestre del embarazo es un perodo de crecimiento fetal rpido, en particular de depsito de grasa en el tejido adiposo. De esta forma, se establecen reservas energticas en preparacin para el nacimiento. Cuadro 1 Efectos metablicos de la insulina (+ indica estmulo, - indica inhibicin) Captacin de glucosa en los msculos Captacin de glucosa en el tejido adiposo Liberacin de aminocidos del msculo Liberacin de cidos grasos del tejido adiposo Gluconeognesis Cetognesis

+ + -

2.2 Regulacin de la concentracin de glucosa sangunea despus del nacimiento Normalmente, la concentracin de glucosa sangunea se regula dentro de un intervalo mucho menor que otros combustibles metablicos, y vara solo en un factor de 2 a 3. En cambio, las concentraciones de cuerpos cetnicos y de cidos grasos no esterificados pueden variar en un factor de diez a cien en diferentes condiciones fisiolgicas. Este control estricto de la concentracin de glucosa sangunea durante el estado posterior a una comida (o posprandial) y el estado de ayuno (o posabsortivo) se realiza al equilibrar el uso de glucosa en los tejidos con la produccin de glucosa endgena. El hgado es el principal sitio de produccin de glucosa endgena; aunque, despus del ayuno prolongado, hasta el 10% de la glucosa circulante puede originarse en el rin. La glucosa se produce mediante la degradacin de glucgeno (glucogenlisis) o se sintetiza a partir de glicerol, lactato, piruvato y los precursores de aminocidos glucognicos, de los cuales la alanina es cuantitativamente la ms importante. El trmino general usado para describir los procesos mediante los cuales el cuerpo pone la glucosa a disposicin en el estado de ayuno es contrarregulacin. 2.2.1 Metabolismo del glucgeno. El glucgeno puede ser sintetizado directamente a partir de la glucosa o indirectamente a partir de otros precursores como el lactato, el piruvato y el glicerol. El equilibrio entre la sntesis y la degradacin de glucgeno est determinado por las actividades relativas de la sintasa de glucgeno y la fosforilasa, respectivamente. Una cinasa protenica, activada por mayores concentraciones de cAMP en los hepatocitos, activa simultneamente la

fosforilasa heptica y desactiva la sintasa de glucgeno. Por lo tanto, el aumento de los niveles de cAMP en los hepatocitos estimula la degradacin del glucgeno; la reduccin estimula la sntesis de glucgeno. Los cambios en los niveles de cAMP en los hepatocitos son efectuados por las hormonas que regulan el metabolismo de la glucosa. Estas pertenecen a dos grupos: insulina y las denominadas hormonas contrarreguladoras (cuadros 1 y 2). Cuadro 2 Hormonas contrarreguladoras Glucagon Catecolaminas Cortisol Hormona del crecimiento La insulina se secreta en respuesta a un aumento de las concentraciones de glucosa sangunea. Los niveles de cAMP en los hepatocitos se reducen en presencia de insulina, con lo cual se estimula la sntesis de glucgeno. Las principales hormonas contrarreguladoras son el glucagon y la adrenalina. Ambos hacen aumentar los niveles de cAMP en los hepatocitos y facilitan la degradacin de glucgeno. La adrenalina tambin promueve la liberacin de sustratos glucognicos (lactato y alanina) de los tejidos perifricos mediante el estmulo de los receptores perifricos beta. 2.2.2 Gluconeognesis. La glucosa se sintetiza a partir del lactato o del piruvato (que se derivan en parte de la alanina) esencialmente mediante el proceso opuesto al de la va glucoltica. Ciertos pasos reguladores estn sujetos a la activacin e inhibicin endocrina o del sustrato. Estos son: deshidrogenasa de piruvato, carboxilasa de piruvato, carboxicinasa de fosfoenolpiruvato (PEPCK), cinasa de piruvato y fructosa-1,6-bifosfatasa. Los detalles precisos de la activacin o inhibicin en cada uno de estos pasos son complicados (consltese la referencia 21), pero para los fines del presente anlisis basta con sealar que el efecto general de la insulina consiste en inhibir la gluconeognesis, mientras que el glucagon la activa directamente. Aparte de la razn insulinaglucagon, la acumulacin intracelular de precursores (por ej., piruvato), la concentracin de acetil-CoA y la razn NADHNAD+ ejercen influencias reguladoras. Las grasas y los cidos grasos en s no se convierten en glucosa. Sin embargo, la oxidacin de las grasas promueve la gluconeognesis al hacer aumentar la concentracin de acetil-CoA intracelular y la razn NADHNAD+ . La adrenalina estimula indirectamente la gluconeognesis mediante la movilizacin perifrica estimulante de los cidos grasos no esterificados del tejido adiposo y su oxidacin posterior en el hgado. Las concentraciones de adrenalina plasmtica inmediatamente despus del nacimiento son ms elevadas que en cualquier otro momento de la vida, lo cual es prueba inductiva de la funcin clave que desempea esta hormona en la adaptacin metablica y cardiorrespiratoria perinatal. 2.2.3 Utilizacin perifrica de la glucosa. La mayora de los tejidos, incluido el cerebro, captan la glucosa en proporcin al gradiente de concentracin entre el interior y el exterior de la membrana celular; pero en los msculos, el tejido adiposo y el hgado el proceso es sensible a la

insulina. La glucosa intracelular se fosforila a glucosa-6-fosfato (G6P) mediante la accin de la hexocinasa. Cuando las clulas oxidan las grasas, las concentraciones citoplasmticas de glucosa-6-fosfato (G6P) aumentan, con lo cual se inhibe la hexocinasa y se reduce la capacidad celular de atrapar la glucosa mediante la fosforilacin. Por lo tanto, el suministro de grasas reduce la captacin de glucosa en las clulas y favorece la gluconeognesis en el hgado. 2.2.4 Recambio de la glucosa: el equilibrio entre produccin y utilizacin. En aos recientes ha sido posible medir las tasas de produccin de glucosa en los recin nacidos mediante istopos estables (no radiactivos) de glucosa marcada con deuterio (2 H) o 13 C (6,62 H2 glucosa, 1-13 C glucosa y U-13 C glucosa). Los experimentos en los que se usan trazadores con 2 H arrojan clculos de la produccin de glucosa que son aproximadamente 15% superiores a los obtenidos mediante trazadores con 13 C, puesto que parte del 13 C se recicla mediante el ciclo de Cori. Con 6,62 H2 glucosa, Bier et al. (22) calcularon la tasa de produccin de glucosa en los lactantes de ms de 1 da de nacidos en 4,3-8,5 (mgkg)min. En cambio, Kalhan et al. (23) obtuvieron una cifra de 3,8-4,9 (mgkg)min con 1-13 C glucosa en lactantes de 2 horas de nacidos. Indudablemente, la gluconeognesis se puede demostrar en el segundo da de vida en los recin nacidos de trmino sanos. Denne y Kalhan (24) usaron D-[U-13 C]-glucosa para medir las tasas de produccin de glucosa en el segundo da de vida en lactantes que no haban comido durante 9 horas. Calcularon la proporcin de glucosa sintetizada a partir de glucosa reciclada (medida a partir de enriquecimiento con 13 C-1) en aproximadamente 36% 1,870,74 (mgkg)min de la tasa total de produccin de glucosa de 5,020,41 (mgkg)min. Otros estudios posteriores, en los que se us 6,62 H2 glucosa, observaron tasas de produccin de glucosa equivalentes en lactantes con peso apropiado para la edad gestacional (AEG) de pretrmino y de trmino (media DE: 3,50,4 (mgkg)min y 3,50,3 (mgkg)min respectivamente). En el mismo experimento, los lactantes pequeos para la edad gestacional (PEG) registraron tasas mayores de produccin de glucosa (4,31,0 (mgkg)min). Se ha sugerido que esto refleja un coeficiente mayor entre el cerebro y la masa corporal de los bebs PEG (25) y que las necesidades de glucosa se correlacionan ms estrechamente con el cerebro que con el peso corporal (22). La venoclisis de solucin glucosada en los adultos inhibe la produccin de glucosa endgena mediante el efecto directo de la concentracin de glucosa y mediante el estmulo de la secrecin de insulina (vase la seccin 2.2.2). El mismo fenmeno se ha observado en los recin nacidos normales aunque el grado de inhibicin es muy variable y menos marcado en los lactantes enfermos y estresados, en particular los que son muy prematuros (26, 27). Esto probablemente demuestra la expresin variable de la respuesta contrarreguladora en los recin nacidos hipoglucmicos y estresados. 2.2.5 Resumen. El control endocrino continuo de la concentracin de glucosa sangunea se logra mediante los efectos opuestos de la insulina y el glucagon. La adrenalina impulsa la respuesta contrarreguladora durante el estrs. Otras hormonas actan permisivamente; el cortisol ejerce poco efecto, a corto plazo y directo en las concentraciones de glucosa sangunea pero el efecto del glucagon se reduce cuando hay deficiencia de cortisol. Las concentraciones de sustrato influyen directamente en la tasa de la gluconeognesis. La administracin de glucosa inhibe la gluconeognesis mientras que el lactato, el piruvato y los aminocidos glucognicos la activan.

La mayor oxidacin de cidos grasos no esterificados facilita la gluconeognesis indirectamente en el hgado al hacer aumentar las concentraciones de acetil-CoA y de NADH. Tambin reduce las necesidades perifricas de glucosa. 2.3 Procesos metablicos al nacer: funcin de la insulina y de los sustratos distintos de la glucosa

Insulina. Al nacer, la criatura debe cambiar bruscamente de un estado de captacin neta de glucosa y de sntesis de glucgeno a la de produccin independiente de glucosa. El mantenimiento de la normoglucemia depende de reservas suficientes de glucgeno, de la maduracin de las vas glucogenolticas y gluconeognicas, y de una respuesta endocrina integrada. Los procesos endocrinos que se cree que desencadenan la liberacin de glucosa y la movilizacin de las grasas a partir de las reservas perifricas son el aumento de la secrecin de adrenalina y una rpida disminucin de la razn insulinaglucagon durante las primeras horas de vida, que se atribuyen a una disminucin de la concentracin de insulina plasmtica y un aumento de la concentracin de glucagon (28). Todava se debate si la concentracin de insulina realmente baja. Hawdon et al. (29) no pudieron confirmarlo en un estudio transversal de recin nacidos de trmino y de pretrmino sanos con peso apropiado para la edad gestacional. Un problema metodolgico es la reaccin cruzada entre la insulina, la proinsulina y otros propptidos en las tcnicas radioinmunolgicas. Mediante pruebas sumamente especficas Hawdon et al. (30) observaron que la razn insulinaglucosa sigue siendo alta en los lactantes de pretrmino sanos, mientras que la proinsulina y la proinsulina de 32-33 fragmentos representan 34-70% de la concentracin total de insulinapropptido de insulina. Hasta la fecha, no se han estudiado lactantes de trmino sanos. Todava queda mucho por aprender en cuanto a la maduracin de la insulina y la secrecin de propptido de insulina en el perodo neonatal y su importancia en la regulacin metablica. Sustratos metablicos. Los datos relativos a las concentraciones de sustratos metablicos durante la adaptacin posnatal temprana del recin nacido humano son relativamente pocos y muchos de ellos datan de la poca en que se acostumbraba a no alimentar al recin nacido y la alimentacin (generalmente con leche maternizada) se pospona durante horas o das despus del nacimiento (31, 32, 33, 34, 35). Las observaciones principales de estos estudios fueron, en primer lugar, que la concentracin de glucosa sangunea disminuye conforme a la duracin del ayuno y, segundo, que las concentraciones de otros sustratos metablicos (cidos grasos libres, cuerpos cetnicos y glicerol) aumentan a medida que baja la concentracin de glucosa sangunea. Por ejemplo, Beard et al. (31) asignaron alternativamente lactantes de trmino y de pretrmino a un grupo de alimentacin temprana (alimentados con leche maternizada a partir de las 6 horas de edad) y a un grupo de ayuno de 72 horas. La concentracin de glucosa sangunea media a las 72 horas fue de 40 mgdl (2,2 mmoll) en los lactantes de trmino que haban ayunado, comparada con 68 mgdl (3,8 mmoll) en el grupo que haba recibido alimentacin temprana. El 58% de los lactantes prematuros que haban ayunado tuvieron una concentracin de glucosa sangunea <25 mgdl (1,4 mmoll) a las 72 horas de edad, comparada con solo 4% (1 lactante) en el grupo que recibi alimentacin temprana. No se observ ninguna complicacin. El grupo que haba ayunado tambin registr un pequeo aumento de la concentracin de glucosa sangunea tras la inyeccin de glucagon y adrenalina, lo cual indicaba una reduccin relativa de sus reservas de glucgeno. Sin embargo, las concentraciones de cidos

grasos libres aumentaron en los lactantes que haban ayunado y ms del 50% de los lactantes prematuros sanos que haban ayunado presentaron cetonuria a las 48-72 horas de edad. Del mismo modo, Persson y Gentz (33) observaron aumentos de las concentraciones de cidos grasos libres, glicerol y cuerpos cetnicos entre los lactantes de trmino que haban ayunado. Los valores ms elevados se observaron en los bebs que tenan las concentraciones ms bajas de glucosa sangunea. No obstante, los aumentos de la concentracin de los precursores glucognicos (alanina y lactato) y las concentraciones de cuerpos cetnicos debidas al ayuno en esta etapa de la vida son ms reducidos que los observados en los nios mayores que tienen bajas concentraciones de glucosa anlogas (34, 35). Adems, es importante recalcar que los bebs prematuros de hace treinta aos tal vez eran ms maduros como grupo que los lactantes de pretrmino actuales, cuya capacidad de adaptacin puede estar incluso menos desarrollada. Ms recientemente, Hawdon et al. (36) realizaron un estudio transversal de la concentracin de glucosa de sangre entera entre 156 bebs de trmino sanos. Este trabajo es importante por muchas razones. Primero, los lactantes fueron alimentados a libre demanda. Segundo, se estudiaron bebs amamantados (46% de la muestra). Tercero, se midieron sustratos metablicos distintos de la glucosa (glicerol, lactato, piruvato, alanina, cidos grasos no esterificados, cuerpos cetnicos). Por ltimo, los lactantes se estudiaron a lo largo de la primera semana y no solo entre las primeras ocho horas (34) y los tres primeros das (31, 35). Se demostr de manera fehaciente que aunque los bebs de trmino amamantados sanos tenan concentraciones de glucosa sangunea significativamente inferiores a las de los bebs que haban sido alimentados con bibern (media en los amamantados: 3,6 mmoll, intervalo: 1,5-5,3 mmoll; media en los alimentados con bibern: 4,0 mmoll, intervalo: 2,5-6,2 mmoll), respondieron aumentando las concentraciones de cuerpos cetnicos. Se registr una correlacin negativa estadsticamente significativa entre el logaritmo de la concentracin de cuerpos cetnicos y de glucosa sangunea a los 2-3 das de edad, pero no en las primeras 24 horas ni despus de 3 das. Lucas et al. (37) tambin observaron que los bebs amamantados tenan concentraciones de cuerpos cetnicos significativamente mayores que los bebs alimentados con leche maternizada que haban sido estudiados en el sexto da de vida. En resumen, la concentracin de glucosa sangunea disminuye en los bebs que no se alimentan. Pero los bebs de trmino sanos con peso apropiado para la edad gestacional (AEG) responden movilizando los sustratos metablicos alternativos (cidos grasos libres y cuerpos cetnicos). Como grupo, los bebs amamantados tienen concentraciones de glucosa sangunea inferiores (lo cual se denomina ms adelante hipoglucemia producida al mamar) y niveles de cuerpos cetnicos mayores que los bebs que son alimentados con bibern. No est claro si esto refleja un estmulo especial de la cetognesis (por ej., por la grasa de la leche materna u otro componente lcteo), o si es sencillamente resultado de las diferencias en las concentraciones de glucosa sangunea y los incrementos posprandiales de la concentracin de insulina plasmtica. 2.4 Homeostasis anormal de la glucosa

2.4.1 Bebs de pretrmino. Se ha reconocido durante muchos aos que las concentraciones de glucosa sangunea de los lactantes de pretrmino tienden a ser inferiores a las de los lactantes de trmino. Esto se consideraba un estado fisiolgico, aunque no se ha comprobado que los lactantes de pretrmino sean ms resistentes a los efectos de la hipoglucemia que los de trmino.

Las razones de la propensin del lactante de pretrmino a contraer hipoglucemia son muchas. En primer lugar, las reservas de energa al nacer, tanto de glucgeno heptico como de grasas, son sumamente reducidas. Las diferencias en el contenido de grasas son particularmente importantes; las grasas representan solo 2% del peso corporal a las 28 semanas de gestacin pero casi 16% al trmino del embarazo. Aunque las grasas en s no se pueden convertir en glucosa, su movilizacin y oxidacin reduce la captacin y la oxidacin de la glucosa (seccin 2.2.3). En segundo lugar, resultados recientes indican que los lactantes de pretrmino presentan concentraciones de insulina plasmtica superiores a las de los lactantes de trmino cuando se relacionan con la concentracin de glucosa plasmtica. Al parecer, la razn insulinaglucosa elevada y la inmadurez relativa de la cetognesis persisten durante algunos meses despus del nacimiento (38). Este fenmeno no ha sido explicado, aunque es posible que la mayor ingesta protenica de los lactantes de pretrmino, necesaria para responder a su potencial de crecimiento ms rpido, sea un estmulo insulingeno. Se ha sabido durante aos que la secrecin de insulina en los lactantes de trmino (como lo indica la excrecin de pptido C) se modifica mediante la ingesta protenica alimentaria y se relaciona con la razn valinaglicina plasmtica (39). Tercero, es probable que las vas gluconeognicas sean menos maduras que en los lactantes de trmino. Por ejemplo, la expresin de glucosa-6-fosfatasa en los microsomas era reducida en las muestras de necropsia heptica obtenidas de lactantes de pretrmino de hasta 1 ao de edad y entre 24-36 semanas de gestacin al nacer. Esta enzima cataliza el paso final de la glucogenlisis y de la gluconeognesis (40). Dado el mayor riesgo de hipoglucemia asociada con el nacimiento de pretrmino, algunas investigaciones recientes se han centrado en la eficacia de la respuesta contrarreguladora. Hawdon et al. (36) estudiaron a 62 bebs de pretrmino clnicamente estables (media de gestacin: 31 semanas, intervalo: 25-36 semanas; media de peso al nacer: 1760 g, intervalo: 8303203 g). Las concentraciones de cidos grasos no esterificados y cuerpos cetnicos de los lactantes de pretrmino eran significativamente inferiores a las de los lactantes de trmino. Adems, los lactantes de pretrmino que tenan concentraciones de glucosa sangunea bajas no presentaban concentraciones mayores de cuerpos cetnicos como se observ en los lactantes nacidos a trmino. El intervalo de edad gestacional en este estudio es notable. A las 36 semanas de gestacin se observ un aumento considerable del potencial cetognico, pero este estudio de observacin transversal no pone de manifiesto si esto es un suceso relacionado con el desarrollo, o si refleja sencillamente las diferencias en el manejo clnico de los bebs <36 semanas de gestacin. Recurdese (vase la seccin 2.3) que Beard et al. (31) observaron cetonuria en ms de 50% de lactantes prematuros despus de un ayuno prolongado (48-72 horas). Sin embargo, no se midieron las concentraciones de cetona sangunea. En resumen, los lactantes de pretrmino presentan una mayor incidencia de hipoglucemia y una capacidad reducida de movilizar los combustibles metablicos alternativos. Por lo que se refiere al manejo de la lactancia materna en los lactantes de leve pretrmino (32-36 semanas de gestacin), se requieren ms datos sobre la maduracin de la respuesta contrarreguladora para evitar una intervencin excesiva.

2.4.2 Lactantes pequeos para la edad gestacional (PEG). Desde hace mucho tiempo se ha reconocido que este grupo corre un riesgo mayor de contraer hipoglucemia neonatal (6). Ms recientemente se ha detectado hipoglucemia durante la vida fetal en los lactantes pequeos para la edad gestacional al nacer. Entre los factores que pueden explicar esto figura una alta razn cerebromasa corporal (con el aumento correspondiente de consumo de glucosa), reservas de grasas reducidas, fracaso de la contrarregulacin (incluida la maduracin retardada de la gluconeognesis) e hiperinsulinismo. Kalhan et al. (25) observaron que los lactantes PEG en estado basal (ayuno) en el primer da de vida presentaban tasas significativamente mayores de produccin de glucosa endgena (4,250,98 (mgkg)min) que los lactantes con peso apropiado para la edad gestacional (AEG) (3,530,32 (mgkg)min; p <0,03). Se sugiri que ello reflejaba el mayor peso cerebral de los lactantes PEG comparado con el de los lactantes AEG. Varios estudios han revelado que los lactantes PEG, cuando se comparan con los lactantes AEG, presentan concentraciones plasmticas elevadas de sustratos glucognicos (41, 42, 43, 44). Entre los sustratos glucognicos, las concentraciones de alanina y lactato en particular haban aumentado. Cuando se administra alanina por venoclisis a lactantes PEG, esta desaparece ms lentamente que en los recin nacidos de trmino normales y AEG (44), y tiene menos efecto en las concentraciones de glucosa sangunea (45). Estos cambios se manifiestan ms en las primeras horas de vida, y se ha sugerido que reflejan un retraso en la maduracin de las vas glucognicas, en particular la induccin de la carboxicinasa de fosfoenolpiruvato (PEPCK) (43). Hawdon y Ward Platt (46), en un estudio longitudinal de 33 lactantes PEG realizado durante la primera semana posnatal, observaron que los altos niveles sanguneos de lactato y otros sustratos gluconeognicos totales persistan hasta el cuarto da posnatal en los lactantes PEG de pretrmino pero que disminuan en las primeras 24 horas en los lactantes PEG de trmino y luego se situaban en un nivel inferior al de los lactantes AEG. Esto parece compatible con la hiptesis de que las concentraciones elevadas de sustratos gluconeognicos reflejan una maduracin retardada de las vas gluconeognicas en los lactantes PEG, en particular en los de pretrmino. Al nacer, las concentraciones de cuerpos cetnicos de los lactantes PEG y AEG no parecen diferir; aunque a las 24 horas de edad (43), y a lo largo de la primera semana posnatal (46) las concentraciones de cuerpos cetnicos en los lactantes de trmino y de pretrmino PEG siguen siendo bajas comparadas con las observadas en los lactantes AEG en concentraciones equivalentes de glucosa sangunea. Puede debatirse si ello refleja la incapacidad del lactante PEG de iniciar una respuesta cetognica, o simplemente una atencin ms fuerte al manejo nutricional y a la prevencin de hipoglucemia entre los lactantes estudiados. En los estudios de Hawdon y Ward Platt (46) menos lactantes PEG que AEG tenan una concentracin de glucosa sangunea <3 mmoll. Hay algunas pruebas obtenidas con el mtodo de Doppler de que en los lactantes PEG con adaptacin metablica anormal las velocidades de flujo en la teledistole (VFT) en la arteria umbilical son anormales. Hawdon et al. (47) observaron que un grupo de 11 fetos sin VFT presentaba menos concentraciones de glucosa sangunea y de cidos grasos libres en las seis primeras horas de vida que un grupo de 14 lactantes PEG testigos con VFT normales. En este estudio pequeo, el grupo sin VFT tena un peso al nacer medio inferior (1525 g, intervalo: 6682020 g, frente a 1903 g, intervalo: 859-2296 g), aunque la diferencia no tuvo significacin

estadstica (p = 0,065). Varios autores tambin han estudiado la adaptacin endocrina en los bebs PEG. La mayora de ellos no han presentado ninguna diferencia entre los lactantes AEG y PEG en las concentraciones de insulina y de glucagon, aunque el intervalo observado en ambas poblaciones es amplio. Sin embargo, algunos bebs PEG parecen tener concentraciones elevadas de insulina plasmtica y necesidades elevadas de glucosa, lo cual es compatible con hiperinsulinismo (48, 49, 50). Un estudio prospectivo de lactantes PEG internados en una sola unidad de neonatologa durante ms de un ao revel que 10 de 27 se volvieron hipoglucmicos y que la mitad de ellos present una concentracin de insulina plasmtica inapropiadamente alta en el momento en que ocurri la hipoglucemia (50). Aunque la prueba usada no distingui entre la insulina y sus propptidos, y por lo tanto puede haber sobreestimado la concentracin verdadera de insulina (30), las concentraciones plasmticas bajas de cidos grasos libres y las necesidades de glucosa altas (que excedan 10 (mgkg)min en dos lactantes) constituan prueba fisiolgica de hiperinsulinismo. Algunos de los bebs tambin presentaron concentraciones bajas de glucagon plasmtico, lo cual planteaba la posibilidad de que la falta de aumento del glucagon despus del nacimiento representa una funcin tan importante en la causa de la hipoglucemia en los lactantes PEG como el hiperinsulinismo (51). Mestyan et al. (52) estudiaron esta posibilidad mediante el gota a gota de glucagon en lactantes PEG normoglucmicos e hipoglucmicos. Solo el grupo de normoglucmicos respondi presentando una reduccin de la concentracin de aminocidos glucognicos. Se seal que los lactantes PEG tal vez presenten resistencia al glucagon (vase la seccin 7.3.1). 2.4.3 Hipoglucemia por estrs. La hipoglucemia puede presentarse en varios trastornos neonatales asociados con estrs intenso. Los ms comunes son la septicemia y la asfixia perinatal, pero tambin se observa en la cardiopata congnita (insuficiencia cardaca y cardiopata ciantica grave) y en la lesin neonatal por fro con necrosis grasa. Aunque la respuesta de las catecolaminas al estrs es una caracterstica crucial de la contrarregulacin, la insuficiencia circulatoria perifrica que ocurre en la septicemia y la asfixia puede producir una movilizacin reducida del sustrato de la periferia y la acumulacin de lactato en presencia de gluclisis anaerobia. Esto conduce al agotamiento del glucgeno heptico y la capacidad reducida de gluconeognesis, que puede complicarse con dao heptico anxico. En estas circunstancias tambin pueden presentarse hiperinsulinismo y una mayor sensibilidad a la insulina. 2.4.4 Hiperinsulinismo transitorio. La hipoglucemia asociada con hiperinsulinismo transitorio se ve ms comnmente en lactantes nacidos de madres diabticas. Tambin se observa en lactantes que padecen eritroblastosis fetal. Los factores yatrognicos, como el uso de venoclisis de solucin glucosada durante el trabajo de parto y la administracin de simpatomimticos beta a la madre, pueden producir hiperglucemia materna e hiperinsulinismo fetal asociado. Menos comnmente, el hiperinsulinismo se asocia con el infrecuente sndrome de BeckwithWiedemann o puede ser idioptico.

El lactante macrosmico nacido de madre diabtica (LMD) tiene un habitus caracterstico. Mientras que en el lactante que sencillamente es grande para la fecha calculada hay aumentos proporcionales del tamao cerebral y del permetro abdominal, en el LMD macrosmico hay aumento de la masa muscular, adiposa y heptica, tal como podra predecirse basndose en los efectos de la insulina conocidos (cuadro 1). Por lo tanto, en la vida fetal, el LMD presenta un aumento de la razn permetro abdominalpermetro ceflico (53). Durante muchos aos, el hiperinsulinismo fetal se ha imputado a la hiperglucemia materna seguida por la fetal (54). Ms recientemente se ha propuesto que otros factores, en especial las concentraciones de aminocidos, deben operar puesto que el tejido pancretico humano de mediados de trimestre presenta poca respuesta insulnica a la concentracin de glucosa in vitro (55). El riesgo de hipoglucemia en el perodo neonatal (56) se puede reducir mediante la vigilancia cuidadosa de la concentracin de glucosa sangunea materna durante el embarazo, pero es incluso mayor en los LMD de peso apropiado para la edad gestacional que en la poblacin neonatal normal. El hiperinsulinismo produce concentraciones reducidas de cidos grasos libres y de cuerpos cetnicos asociadas con hipoglucemia, lo cual indica una mayor tasa de captacin de glucosa y una tasa reducida de produccin de glucosa (57). Parece que el hiperinsulinismo va acompaado de un pequeo aumento posnatal del glucagon (58). Algunos aspectos del manejo obsttrico pueden causar hiperinsulinismo transitorio e hipoglucemia en lactantes que, por lo dems, son normales. Lucas et al. (59) observaron que la venoclisis de >10 gh de solucin glucosada durante el trabajo de parto se asoci con un aumento significativo de la concentracin de insulina en la sangre del cordn umbilical. DiGiacomo y Hay (60) examinaron ensayos aleatorizados posteriores que estudiaban el efecto en las concentraciones de glucosa sangunea y la incidencia de hipoglucemia en el recin nacido. Cuando las madres recibieron >25 gh de solucin glucosada por venoclisis en las 2 horas antes del parto se produjo un aumento de 17% de la media (IC de 95%: 5-30) en la incidencia de hipoglucemia (glucosa sangunea <2,2 mmoll). La media de la glucosa sangunea del beb observada a las 2 horas de nacido fue de 0,8 mmoll (IC de 95%: 0,5-1,1), inferior a la de los bebs nacidos de madres que no haban recibido solucin glucosada. La diferencia a 1 hora de edad no fue estadsticamente significativa. Las diferencias ms pequeas en las concentraciones de glucosa sangunea a las 2 horas tambin eran evidentes en el beb, incluso cuando se haban administrado por venoclisis de <25 gh de solucin glucosada (media: 0,4 mmoll, IC de 95%: 00,8), aunque la incidencia de la hipoglucemia no fue significativamente diferente (media de la razn de posibilidades [odds ratio]: 2,6; IC de 95%: 0,61-11,34). La administracin oral prolongada (61) y la intravenosa a corto plazo de agonistas beta (62) empleada para inhibir el trabajo de parto de pretrmino se ha asociado con mayores concentraciones de insulina en la sangre del cordn umbilical. Esto puede ser resultado del paso transplacentario del medicamento y de la presencia de hiperglucemia en la madre (63). Epstein et al. (61) observaron una hipoglucemia transitoria en el beb, pero Jouppila et al. (64) observaron un aumento de la concentracin de glucosa sangunea del beb cuando se administraba fenoterol brevemente para inhibir las contracciones uterinas antes de la operacin cesrea.

2.4.5 Hiperinsulinismo persistente, trastornos endocrinos y errores congnitos del metabolismo. La hipoglucemia neonatal que persiste o reaparece despus de los primeros das de vida debe plantear la posibilidad de diagnstico de un trastorno endocrino o error congnito del metabolismo (cuadro 3). Entre los trastornos endocrinos ms comunes figuran la insuficiencia suprarrenal, el hipopituitarismo y el sndrome de disregulacin de las clulas beta (nesidioblastosis). Los dos primeros pueden asociarse con anormalidades de los genitales externos. La displasia septo-ptica tambin puede asociarse con el hipopituitarismo. Los lactantes con hiperinsulinismo orgnico tienen un habitus que se asemeja al de los LMD en ausencia de caractersticas de la diabetes mellitus gestacional en la madre. Los lactantes con deficiencia de glucagon congnita o adquirida tambin presentan hipoglucemia intensa y prolongada (65, 66, 67), lo cual ilustra claramente la importancia que reviste esta hormona en la adaptacin perinatal. Los errores congnitos del metabolismo que pueden presentarse como hipoglucemia en el perodo neonatal incluyen enfermedades glucognicas, defectos de la oxidacin beta (aciduria dicarboxlica), defectos de la gluconeognesis (por ej., carencia de fructosa-1,6-difosfatasa) y algunos defectos del metabolismo de aminocidos. El diagnstico y tratamiento de esos trastornos estn fuera del mbito de este trabajo y, por consiguiente, se remite al lector a los artculos de revisin recientes (68, 69, 70, 71).

Cuadro 3 Causas de hipoglucemia neonatal recurrente y persistente (71)

Deficiencia endocrina Hipopituitarismo Carencia de la hormona del crecimiento Carencia de glucagon Carencia de cortisol o insensibilidad a la ACTH Hiperinsulinismo Sndrome de Wiedemann-Beckwith Sndrome de disregulacin de las clulas beta Trastornos del metabolismo de carbohidratos Enfermedades glucognicas tipo I Intolerancia a la fructosa Galactosemia Carencia de sintasa de glucgeno Carencia de fructosa-1,6-difosfatasa Trastornos del metabolismo de aminocidos Enfermedad de la orina con olor a miel de arce Acidemia propinica Acidemia metilmalnica Tirosinemia Carencia de liasa de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA Trastornos del metabolismo de cidos grasos Carencia de deshidrogenasa de acil-CoA de cadena mediana Carencia de deshidrogenasa de acil-CoA de cadena larga

3.

EFECTOS DE LA HIPOGLUCEMIA EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

A pesar de la falta de pruebas clnicas en lactantes humanos de que la hipoglucemia es la causa de las secuelas de la hipoglucemia sintomtica (seccin 1), los resultados de estudios realizados en animales y de estudios post mortem en lactantes humanos indican que la hipoglucemia intensa y prolongada puede correlacionarse con caractersticas neuroanatmicas particulares de dao cerebral. En aos recientes tambin se ha aprendido mucho acerca de los mecanismos excitotxicos que producen lesiones en la hipoglucemia. 3.1 Anatoma patolgica del dao cerebral asociado con la hipoglucemia La corteza cerebral, el hipocampo y el ncleo caudado son las regiones principalmente afectadas por la hipoglucemia provocada experimentalmente, suficiente para crear un EEG isoelctrico. Esto es diferente de la distribucin del dao hipxicoisqumico; la fascia dentata muy rara vez se ve afectada por la isquemia pero el dao que ocurre en la hipoglucemia es distintivo. El tallo enceflico y las estructuras de la fosa posterior se ven menos afectadas por la hipoglucemia (revisado en las referencias 72, 73). Ahora est claro que la muerte neuronal atribuible a la hipoglucemia no resulta sencillamente del desgaste metablico sino de un proceso excitotxico activo. La microscopa electrnica revela la lesin dendrtica (que no afecta a los axones) que caracteriza a este proceso. Comprender el carcter de la lesin celular puede ser importante en la prevencin del dao cerebral hipoglucmico, pues se ha observado que el pretratamiento con medicamentos antagonistas (en especial el maleato de dizocilpina) del n-metil-d-aspartato (NMDA) tiene un efecto protector en los modelos de cultivos celulares y animales (revisado en las referencias 73, 74). 3.2 Defensas cerebrales en la hipoglucemia Sustratos alternativos. La hipoglucemia reduce el consumo de glucosa cerebral en los animales recin nacidos sin que ocurra una reduccin equivalente del consumo de oxgeno cerebral. Esto indica que se utilizan combustibles metablicos alternativos. Los candidatos principales son los cuerpos cetnicos y el lactato. El lactato revierte el estupor asociado con la hipoglucemia provocada por la insulina en los ratones amamantados y en destete (75) y se ha demostrado que sirve de combustible cerebral en otras especies de animales recin nacidos (76). La hipoglucemia provocada por insulina (glucosa sangunea <0,5 mmoll) en perros recin nacidos se acompa de una disminucin de ms de 50% en la tasa metablica cerebral de glucosa (TMCgluc ) y de un aumento superior a 15 veces la tasa metablica cerebral de lactato (TMClac ), que se convirti en el combustible metablico predominante en este estado hipocetonmico (77). Estudios recientes realizados en humanos adultos hipoglucmicos y diabticos tambin han demostrado que el cerebro consume lactato (78). Se cree que la acidosis lctica ejerce un efecto protector durante los episodios profundos y prolongados de hipoglucemia observados en los lactantes que padecen enfermedad glucognica tipo I (deficiencia de glucosa6-fosfatasa) (79).

La capacidad del recin nacido de promover la cetognesis ante la hipoglucemia producida al mamar se ha descrito anteriormente (seccin 2.3). En los recin nacidos de trmino aumenta rpidamente el flujo de los cuerpos cetnicos hasta alcanzar las tasas observadas en los adultos, pero solo despus de varios das de ayuno, pues el flujo (es decir, tasa de recambio de cuerpos cetnicos) se correlaciona con la concentracin de cuerpos cetnicos plasmticos (80). Adems, las concentraciones de cidos grasos libres, de glicerol (33) y de cuerpos cetnicos (36) estn inversamente relacionadas con la concentracin de glucosa sangunea. Los resultados de extensos estudios realizados con especies animales (81, 82), incluidos los primates (83), demuestran que los cuerpos cetnicos son sustratos importantes de energa cerebral. Owen et al. (84) fueron los primeros en demostrar que el cerebro humano consume cetonas. Cateterizaron los vasos cerebrales de tres adultos y observaron que los cuerpos cetnicos se convirtieron en el combustible cerebral predominante tras ayuno prolongado (5-6 semanas). Otros estudios anlogos con cateterismo realizados en lactantes (media de la edad: 5 meses) sometidos a ciruga electiva demostraron tasas de captacin de cuerpos cetnicos superiores a las registradas en adultos (85). Los sistemas enzimticos necesarios para el metabolismo de las cetonas estn presentes en el cerebro fetal de los seres humanos (86) y la captacin de cuerpos cetnicos se ha demostrado en preparaciones de cerebro en perfusin, obtenido de fetos abortados a las 12-21 semanas de gestacin (87). Kraus et al. (88) estudiaron la diferencia arteriovenosa cerebral (DAV) de la concentracin de cuerpos cetnicos entre 11 recin nacidos de pretrmino y 2 de trmino que haban ayunado durante 6 horas. La DAV y la concentracin de cuerpos cetnicos presentaron una correlacin positiva con la captacin cerebral de cuerpos cetnicos, lo cual representa aproximadamente 10% del equilibrio de energa cerebral
total. En estos estudios se observ una produccin cerebral neta de lactato y piruvato, lo cual indica que los cuerpos cetnicos son ms importantes que el lactato como combustible cerebral alternativo a la glucosa.

Flujo sanguneo cerebral. En los animales completamente desarrollados el flujo sanguneo cerebral local (FSCL) se corresponde bien con la tasa metablica cerebral local de la glucosa (TMCgluc ). En los perros recin nacidos el flujo sanguneo cerebral total se mantuvo incluso en concentraciones sanguneas de glucosa <0,5 mmoll (77). Sin embargo, el curso cronolgico del desarrollo de los mecanismos responsables puede variar de una especie a otra (revisado en la referencia 89) y toda extrapolacin a los recin nacidos humanos debe hacerse con cautela. Pryds et al. (90, 91) detectaron un aumento de las concentraciones de adrenalina plasmtica y del flujo sanguneo cerebral (medido con 133 Xe) en lactantes de pretrmino cuya glucosa sangunea baj a menos de 1,7 mmoll. En otros estudios se observ que la reduccin del volumen sanguneo cerebral (medido mediante espectroscopia de la zona cercana a los infrarrojos) iba acompaada de la restauracin de la concentracin de glucosa sangunea normal en los lactantes de pretrmino hipoglucmicos (92). Los autores conjeturaron que la velocidad del cambio refleja la existencia de un sensor cerebral de glucosa sangunea que mantiene el suministro de glucosa cerebral mediante el uso de capilares con poco riego sanguneo.

3.3

Resumen

El dao cerebral hipoglucmico difiere del dao cerebral isqumico en cuanto a la distribucin y el mecanismo de la lesin celular. El recin nacido presenta respuestas de adaptacin a la hipoglucemia que tal vez protejan el metabolismo cerebral. Entre estas respuestas figura el aumento del flujo sanguneo cerebral y el uso de sustratos metablicos alternativos, en particular de cuerpos cetnicos y lactato. Los mayores conocimientos acerca del mecanismo de la lesin cerebral hipoglucmica revelan que los antagonistas de NAMM tal vez lleguen a desempear una funcin clnica en la proteccin cerebral.

4. DEFINICIN DE HIPOGLUCEMIA
Koh et al. (93) documentaron bien la confusin acerca de la definicin de hipoglucemia neonatal. Examinaron los libros de texto de pediatra y pidieron la opinin de pediatras consultores en el Reino Unido (cuadro 4). En otros artculos posteriores de revisin se ha repetido la controversia (17, 69, 71, 94, 95, 96). Cuadro 4 Algunas definiciones de la hipoglucemia neonatal Libros de texto < 1,7 (< 1,0 - 2,5) Pediatras < 2,0 ( < 1,0 - < 4,0)

De trmino AEG

De pretrmino o PEG < 1,1 (< 1,0 - 2,5) < 1,1 ( < 1,0 - < 4,0) El cuadro presenta la moda (intervalo entre parntesis) de la concentracin de glucosa sangunea (mmoll) definida como hipoglucemia neonatal en los libros de texto de pediatra o segn los pediatras en ejercicio (93).

Entre los mtodos para definir la concentracin de glucosa sangunea anormalmente baja figuran: mtodo estadstico (4.1), mtodo metablico (4.2), mtodo neurofisiolgico (4.3) y mtodo basado en el desarrollo del sistema nervioso (4.4). 4.1 Definicin estadstica

En trminos generales, un valor bajo de cualquier variable bioqumica normalmente distribuida se define como un valor por debajo de 2 desviaciones estndar de la media de una poblacin sana. Lamentablemente, este mtodo plantea muchos problemas cuando se trata de la glucosa sangunea. En primer lugar, el resultado depende del origen de la muestra de sangre, del mtodo de valoracin y si se determina la concentracin de glucosa sangunea o plasmtica. Estos aspectos se tratan ms detalladamente en el captulo 5. Segundo, las pautas tempranas de alimentacin ejercen un efecto importante en las concentraciones de glucosa sangunea, pero han cambiado

mucho desde que se realizaron los primeros estudios (7, 9, 97, 98). Incluso actualmente varan enormemente entre un hospital y otro, y se han estudiado pocos lactantes que amamantan (10, 36). Tercero, es un problema definir lo que se quiere decir con beb de trmino sano normal en este contexto; en un estudio (99), 72% de los bebs presentaban uno o varios de los factores de riesgo de hipoglucemia que describieron Cornblath y Schwartz (100). Cuarto, existe un dilema tico en cuanto a la toma de muestras de sangre longitudinales de bebs sanos simplemente para definir un intervalo bioqumico normal. Por lo tanto, los nicos datos disponibles relativos a los bebs amamantados son los de estudios transversales (36). Cornblath y Reisner (97) fueron los primeros en publicar datos sobre las concentraciones de glucosa sangunea en recin nacidos normales. Observaron que 95% de los valores registrados en los lactantes de trmino eran >30 mgdl y que 98,4% de los valores en los lactantes prematuros eran >20 mgdl. Definieron la hipoglucemia en lactantes de trmino de tamao normal como un valor de glucosa sangunea inferior a 30 mgdl en las primeras 48 horas e inferior a 40-50 mgdl despus de 48 horas de edad. Los bebs PEG no se consideraron como un grupo especial. La hipoglucemia entre los bebs de peso bajo al nacer se defini como <20 mgdl. Estos valores marcaron la pauta del manejo de la hipoglucemia neonatal durante muchos aos. Adems, la aceptacin de un umbral de concentracin ms bajo en los bebs ms pequeos solo se ha puesto en tela de juicio desde hace poco tiempo. En la poca en que se realiz este estudio generalmente se desalentaba la alimentacin temprana (97). Srinivasan et al. (101) han publicado ms recientemente concentraciones de glucosa plasmtica 33 de 344 lactantes de trmino sanos y con peso apropiado para la edad gestacional (AEG). La media y los intervalos de confianza de 95% (IC de 95% ) se calcularon a partir de una combinacin de datos seriados y transversales. El valor calculado inferior de IC de 95% relativo a las muestras de sangre del cordn umbilical era de 3,3 mmoll, y baj a 1,4 mmoll (26 mgdl) a 1 hora de edad. Despus de 2 horas fue de ms de 2,3 mmoll (42 mgdl). La aplicabilidad de incluso estos datos al beb recin nacido normal y amamantado es dudosa pues la atencin temprana de los lactantes estudiados se describe del siguiente modo: Todos los recin nacidos se internaron en una sala de neonatologa de observacin donde se registraron el peso, la temperatura y otros signos vitales. Cada lactante se coloc bajo un calentador a panel radiante servocontrolado para mantener la temperatura de la piel en 36,5 C. El lactante fue baado y se le aplicaron cuidados a la piel despus de que se estabiliz la temperatura corporal central. Todos los lactantes fueron alimentados con 20 calorasoz de leche maternizada a las 3-4 horas de edad; despus de alimentarlos, fueron trasladados a sus salas de neonatologa respectivas y alimentados cada 4 horas; 10-15% de los lactantes fueron amamantados. Heck y Erenburg (102) hicieron mediciones longitudinales de la concentracin de glucosa srica en 64 lactantes amamantados y 50 lactantes de trmino alimentados con bibern durante las primeras 48 horas de vida. Ambos grupos parecen haberse alimentado por primera vez a las 2 horas de nacidos y luego a intervalos programados de 3-4 horas. Un nmero no especificado de lactantes amamantados recibieron agua o suplementos de leche maternizada (aunque no antes de tomarse la muestra de sangre). Las concentraciones de glucosa sangunea del 5.0 percentil de los grupos combinados de lactantes amamantados y alimentados con bibern

fueron ms bajas a las 6-12 horas de edad (1,9 mmoll), y aumentaron a 2,7 mmoll a las 48 horas. Se registraron valores <2,2 mmoll en el 16% de la muestra estudiada. Es interesante sealar que la concentracin media de glucosa srica de los bebs alimentados con bibern era 0,22 mmoll inferior a la de los lactantes amamantados a las 5-6 horas de edad. Esta diferencia estadsticamente significativa tal vez se debi a los niveles de insulina posprandial ms elevados en los bebs alimentados con bibern (37). Los datos publicados por Hawdon et al. (36) se examinaron en una seccin anterior (2,3). Estos autores midieron transversalmente varios sustratos metablicos, no solo la glucosa, en lactantes sanos, de trmino, amamantados a libre demanda y alimentados con bibern. El documento proporciona informacin limitada acerca del manejo de la lactancia materna en los lactantes estudiados, y solo se afirma que los lactantes fueron alimentados a libre demanda. No se administraron suplementos de agua ni de leche maternizada (JM Hawdon, comunicacin personal). La amplia variacin tanto en las concentraciones de glucosa sangunea como en las de otros sustratos hizo que los autores pusieran de relieve un problema final en la definicin de la hipoglucemia para el manejo clnico: ...otros factores aparte de la concentracin de glucosa sangunea absoluta son importantes en el perodo neonatal y, aunque las normas son importantes para el manejo clnico, las definiciones rgidas [de la hipoglucemia] son inadecuadas y deben evitarse. La influencia de la edad gestacional, de las prcticas de alimentacin y la capacidad contrarreguladora... debe tenerse en cuenta al interpretar los datos metablicos neonatales. En resumen, las prcticas cambiantes de la atencin neonatal explican la amplia variedad de umbrales de las concentraciones de glucosa plasmtica y sangunea usados en el pasado para definir estadsticamente la hipoglucemia. Hay muy pocos datos sobre los bebs amamantados. Los estudios ms recientes acerca de la funcin que desempean los sustratos distintos de la glucosa en la adaptacin metablica perinatal indican que no vale la pena intentar determinar una concentracin sin riesgo de glucosa sangunea mediante la definicin de un intervalo normal. 4.2 Definicin metablica

Si la glucosa se considera como el combustible metablico primario, indica un valor sin riesgo la concentracin de glucosa en la que se activa la respuesta contrarreguladora? Actualmente no puede determinarse esa cifra a partir de los pocos datos publicados; pocos estudios han medido las concentraciones de los sustratos metablicos que no sean la glucosa y la variabilidad en la concentracin de algunos, por ejemplo, los cuerpos cetnicos, parece aun mayor que
la de la glucosa.

Sin embargo, los estudios metablicos plantean una cuestin esencial acerca de la definicin de la hipoglucemia. Las respuestas contrarreguladoras difieren considerablemente entre los lactantes de trmino y de pretrmino (36), lo cual indica que el umbral de una concentracin sin riesgo de glucosa sangunea en el lactante de pretrmino es mayor que el de un lactante de trmino y no inferior, como lo han dado a entender los datos anteriores (97).

4.3

Definicin neurofisiolgica

Si la meta mxima de detectar y tratar la hipoglucemia es el mantenimiento del metabolismo cerebral normal, puede determinarse una concentracin umbral de glucosa sangunea asociada con un trastorno de la funcin neurofisiolgica? Koh et al. (103) estudiaron la latencia de la forma de onda de la respuesta auditiva evocada (AEP) en 17 nios; algunos eran espontneamente hipoglucmicos y otros se estaban sometiendo a una prueba de estrs de hipoglucemia inducida por insulina. Se detectaron anormalidades en algunos cuando la concentracin de glucosa sangunea baj a menos de 2,6 mmoll, pero es muy difcil formular generalizaciones que puedan aplicarse al recin nacido sano, por dos razones. En primer lugar, solo cinco de los sujetos eran bebs recin nacidos. Segundo, los lactantes eran relativamente hipocetonmicos y, por lo tanto, no tenan combustibles cerebrales alternativos (seccin 3.3), a diferencia del lactante amamantado sano. Tambin es importante sealar que las anormalidades electrofisiolgicas detectadas no fueron permanentes. Otros no lograron observar un efecto de la hipoglucemia en la AEP en el recin nacido (104). Adems, Pryds et al. (90) no pudieron detectar anormalidades de la seal del EEG de amplitud integrada ni potenciales evocados visuales instantneos nicos (VEP) en nueve lactantes de pretrmino hipoglucmicos (media de la edad gestacional: 30,8 semanas; intervalo: 26-34 semanas). Las concentraciones de glucosa sangunea en el momento del estudio oscilaron entre <0,5 mmoll (en cinco lactantes) y 1,5 mmoll. En resumen, las pruebas actuales publicadas que correlacionan los trastornos neurofisiolgicos con la concentracin de glucosa sangunea son equvocas y se basan en muy pocas observaciones para fijar un umbral sin riesgo para los lactantes de trmino o de pretrmino. 4.4 Definicin basada en el desarrollo del sistema nervioso.

La mayora de los estudios que examinan el pronstico del desarrollo del sistema nervioso despus de una hipoglucemia sintomtica o asintomtica han comparado sujetos testigo con lactantes en los que la concentracin de glucosa sangunea se haba situado por debajo de un valor definido (seccin 1.2). Mediante una estrategia diferente, Lucas et al. (18) correlacionaron la concentracin de la glucosa plasmtica con los resultados finales en un amplio estudio en el que participaron 661 lactantes de pretrmino que pesaban <1850 g al nacer. Se hizo una regresin de las puntuaciones Bayley del desarrollo motor y mental, determinadas por el mtodo ciego a los 18 meses de edad, contra las concentraciones ms bajas de glucosa que se haban registrado entre 0,5 y 4,0 mmoll, con ajustes para tener en cuenta el sexo, la edad gestacional, el peso al nacer, los das de ventilacin y otros factores de riesgo detectables perinatales y sociales. El coeficiente mximo de regresin de la concentracin de glucosa plasmtica y de las puntuaciones de Bayley se observ en un umbral de 2,5 mmoll, pero no se manifest ninguna correlacin con los resultados finales cuando las concentraciones de glucosa plasmtica eran >4,0 mmoll. Las puntuaciones tambin se correlacionaron significativamente con el logaritmo del nmero de das en que se registraron concentraciones de glucosa plasmtica <2,6 mmoll. La hipoglucemia moderada frecuente (glucosa plasmtica <2,6 mmoll) se asoci ms fuertemente

con los dficit del desarrollo que con la hipoglucemia ms acentuada pero menos frecuente. Se observaron grandes diferencias entre los lactantes euglucmicos y los que registraron una disminucin de la glucosa plasmtica a menos de 2,6 mmoll en cinco das o ms, no necesariamente consecutivos. Las puntuaciones medias (EE) en estos grupos respectivos del ndice Bayley respecto al desarrollo motor fueron de 96,1 (1,3) frente a 84,4 (3,2) (p<0,001) y 102,0 (1,5) frente a 85,6 (3,7) (p <0,005) respecto al desarrollo mental. Adems, el riesgo de deficiencia del desarrollo del sistema nervioso (definido como parlisis cerebral o una puntuacin del desarrollo motor y mental de Bayley <70) en los lactantes cuya glucosa plasmtica baj a menos de 2,6 mmoll en cinco das o ms fue de 3,5 (IC de 95%: 1,3-9,4; p<0,02) en relacin con el riesgo que corran los lactantes en los que no se registr hipoglucemia. Este estudio es notable por el tamao de la muestra y el poder estadstico extraordinariamente elevado. Sin embargo, tiene varias limitaciones como gua para determinar concentraciones de glucosa plasmtica sin riesgo. En primer lugar, se aplica solo a lactantes de pretrmino y cada vez hay ms pruebas de que la respuesta contrarreguladora de este grupo puede hacerlos ms vulnerables a los efectos de la hipoglucemia (seccin 2.4.1). Segundo, es importante reiterar (seccin 1.3) que las pruebas de que existe una relacin entre la hipoglucemia y los resultados finales del desarrollo del sistema nervioso en los estudios de este tipo quiz no reflejen las causas. Es posible que la hipoglucemia solo haya actuado como un sustituto de otros factores de riesgo no detectados que no formaban parte del modelo de regresin mltiple. No puede suponerse que el mantenimiento de una concentracin de glucosa plasmtica en >2,5 mmoll hubiera evitado las secuelas en el desarrollo del sistema nervioso. 4.5 Resumen

No hay suficientes datos para definir un intervalo normal de valores de glucosa sangunea en bebs de trmino sanos amamantados. Los pocos estudios que han examinado este problema no han descrito detalladamente el manejo de la lactancia materna. Incluso si se pudiera determinar un intervalo normal de concentraciones de glucosa sangunea, este no podra establecer un nivel de glucosa sangunea del umbral en el que se deba iniciar un tratamiento en el beb de trmino asintomtico, porque las concentraciones de los combustibles cerebrales alternativos (en particular de los cuerpos cetnicos, los cidos grasos y el lactato) siguen siendo desconocidos. La concentracin de glucosa es solo una pieza de un rompecabezas metablico complejo y su importancia no puede determinarse aisladamente. En el caso de los bebs de pretrmino y los bebs de trmino sintomticos se requiere ms cuidado. Los datos limitados indican que la cetognesis est restringida en los lactantes de pretrmino (seccin 2.4; seccin 4.2) y que la presencia de una concentracin de glucosa plasmtica <2,6 mmoll en este grupo se asocia con resultados adversos del desarrollo del sistema nervioso (seccin 4.4). Los resultados finales del desarrollo del sistema nervioso de los bebs de trmino sintomticos con hipoglucemia tambin son peores que en los asintomticos. Aunque estas asociaciones no son prueba de que exista una relacin causal, parece prudente adoptar un enfoque cauteloso cuando hay sntomas e instituir rpidamente el tratamiento para aumentar la concentracin de glucosa sangunea aunque no exista un valor medido, puesto que no se puede fijar un umbral definitivo.

5.

TAMIZAJE

Las pruebas que usan tiras reactivas para medir la glucosa sangunea ideadas en los aos setenta facilitaron la prctica del tamizaje de la hipoglucemia en los recin nacidos. Cun fiables son estas pruebas y en qu medida se justifica el tamizaje? 5.1 Mtodos para medir la concentracin de glucosa sangunea y plasmtica

5.1.1 Mtodos de medicin por reduccin. Los mtodos tradicionales para medir la glucosa sangunea se basaban en la propiedad de reduccin de la glucosa. Un ejemplo es el mtodo de ferricianuro, que puede adaptarse para uso en un autoanalizador. Estos mtodos miden las concentraciones totales de azcar de reduccin. La diferencia entre las concentraciones totales de azcar de reduccin y de glucosa generalmente no tiene importancia en presencia de concentraciones altas de glucosa, pero adquiere importancia clnica significativa en presencia de concentraciones bajas de glucosa sangunea. Un paso preliminar de la dilisis de la muestra en el mtodo de ferricianuro completamente automatizado evita este problema. Los mtodos enzimticos (105) han reemplazado en gran medida los mtodos de medicin por reduccin en la prctica clnica, donde se requiere la medicin precisa de las concentraciones de glucosa sangunea o plasmtica. 5.1.2 Mtodo de la oxidasa de glucosa. La oxidasa de glucosa cataliza la oxidacin de la glucosa para producir cido glucurnico y perxido de hidrgeno. La concentracin de perxido de hidrgeno liberado se mide usando un paso de la peroxidasa acoplado a un aceptor de oxgeno coloreado o un electrodo (105). Estas reacciones son la base del mtodo de tiras reactivas y del mtodo de medicin de la glucosa con electrodos de laboratorio. Las limitaciones de estos mtodos
se describen ms detalladamente ms adelante (seccin 5.1.6, 5.1.7).

5.1.3 Mtodo de la hexocinasa. La hexocinasa cataliza la fosforilacin de la glucosa por el ATP. Luego, la glucosa-6-fosfato es reducida por la deshidrogenasa de glucosa y se produce NADPHH+ , que puede medirse con un sistema indicador espectrofotomtrico apropiado. Este mtodo es preciso y sumamente especfico respecto a la glucosa (105). 5.1.4 Precisin y fuentes de error en la determinacin de la concentracin de glucosa sangunea y plasmtica. Los requisitos del mtodo ideal para medir las concentraciones de glucosa en la prctica clnica son: exactitud, precisin y procesamiento rpido de muestras pequeas sin necesidad de pasos preparatorios. El mtodo tambin debe ser suficientemente sencillo para que el personal mdico y de enfermera pueda usarlo sin tener que recibir adiestramiento extenso en tcnicas de laboratorio. Los mtodos elaborados y empleados con mayor frecuencia en los dos ltimos decenios para la vigilancia realizada a la cabecera del lactante de las concentraciones de glucosa sangunea y plasmtica incluyen las tiras reactivas de papel y los mtodos de medicin de glucosa con electrodos. Ambos dependen de la reaccin de la oxidasa de la glucosa (seccin 5.1.2). Otro mtodo ideado ms recientemente (el fotmetro HemoCue, seccin 5.1.8) emplea la deshidrogenasa de la glucosa para reducir el NAD, pero mide el cambio de color del indicador mediante espectrofotometra de transmisin en vez de la tcnica de reflectancia empleada en los mtodos de tiras de papel. 5.1.5 Propiedades de la muestra y fuentes de error. La sangre arterial tiene una concentracin

de glucosa levemente superior a la venosa. La magnitud de esta diferencia vara segn las demandas de glucosa tisular y ser mayor en condiciones anaerobias. Las muestras capilares no son fiables si el flujo de sangre perifrica es reducido. Las muestras siempre deben fluir libremente puesto que apretar el taln causa hemlisis, lo cual dificulta la valoracin a menos que se realice una desproteinizacin (vase ms adelante). La contaminacin por el alcohol usado para la preparacin de la piel produce valores errneamente altos (106, 107). La muestra debe analizarse inmediatamente o desproteinizarse (por ej., con cido perclrico) y enfriarse. De lo contrario, contina el proceso de la gluclisis. Los tubos que se encuentran en el comercio recubiertos de fluoruro de sodio no siempre garantizan una concentracin de fluoruro suficiente para inhibir la gluclisis (108). Uno de los problemas ms graves que se presentan con las muestras neonatales es que el hematcrito puede variar entre <40 y >70%. Los eritrocitos contienen menos agua que un volumen equivalente de plasma (aunque la concentracin de glucosa en agua de estas clulas es la misma que la plasmtica). Por consiguiente, la concentracin de glucosa plasmtica es mayor que la de la sangre entera, que en promedio es de aproximadamente 18% (69). Adems, todos los mtodos que emplean tiras reactivas de papel son objeto de un sesgo intrnseco del hematcrito; cuanto mayor sea el valor del hematcrito, ms bajo ser el resultado. Entre las posibles razones que explican este fenmeno figuran el cambio de color de la almohadilla reactiva y la resistencia al lavado o a la limpieza antes de la lectura. Asimismo, la mayor viscosidad de la muestra impide la difusin del plasma en la almohadilla reactiva de la tira. La preparacin de una muestra de plasma, por ejemplo, en un tubo heparinizado de microhematcrito, evita este problema (109). La bilirrubina, el cido rico y la hemlisis tambin causan interferencia en los mtodos de tiras reactivas a base de oxidasa-peroxidasa de glucosa. La bilirrubina inhibe ambos pasos de la valoracin, lo cual produce valores falsamente bajos (110). La hemlisis tambin produce valores falsamente bajos. Esto puede atribuirse a la presencia de hemoglobina o a la liberacin de glutatin reducido que compite con el cromgeno por el perxido de hidrgeno liberado en la valoracin. La interferencia por parte de los hemolisados, el cido rico y la bilirrubina puede evitarse mediante la desproteinizacin de la muestra. 5.1.6 Tiras de papel. Originalmente estas se concibieron para vigilar la concentracin de glucosa sangunea en la diabetes, y no para la deteccin de hipoglucemia. Se debe prestar cuidado para evitar la contaminacin con limpiadores de la piel que tienen alcohol, cubrir toda la superficie de la almohadilla reactiva y medir el tiempo de la reaccin con precisin antes de limpiar la tira. Aun cuando se adoptan esas precauciones, todas tienden a subestimar sistemticamente la media de una serie de mediciones dentro del intervalo de concentraciones de glucosa pertinentes al diagnstico de la hipoglucemia neonatal (<2,6 mmoll; aproximadamente < 50 mgdl) y son imprecisas; por lo general, dan valores solo dentro de un lmite de 0,5 mmoll
incluso cuando se usan junto con un sistema de medicin de reflectancia (por ej., Reflolux).

Existen varios mtodos que pueden obtenerse en el comercio y que se han evaluado para uso neonatal, entre los que figuran Dextrostix (Ames Co.) (111, 112), BM-test-glycemie 1-44 (10, 112, 113) y Chemstrip bG (Boehringer Mannheim) (109, 114). La mayora de los estudios han comparado los mtodos mediante anlisis de correlacin lineal (por ej., 109, 112, 115, 116, 117, 118, 119), pero una forma ms informativa de comparar dos mtodos de medicin es hacer un grfico con las diferencias entre los resultados obtenidos con cada mtodo y el promedio de los

dos (120). Esto describe ms claramente la inexactitud (la diferencia sistemtica entre los mtodos) y la imprecisin (variacin aleatoria de los resultados alrededor de la media). Cuatro estudios examinaron el problema como se describe a continuacin. Uno (69) compar las mediciones de glucosa sangunea tomadas usando la tira BM glycemie 1-44 y el medidor de reflectancia Reflolux con mediciones tomadas usando un autoanalizador en el intervalo de concentraciones de glucosa sangunea de 0,8-2,8 mmoll. Los lmites de confianza de 95% (precisin) en este intervalo fueron de aproximadamente 0,5 mmoll y hubo una diferencia sistemtica pequea de 0,05 mmoll en todas las concentraciones. Anderson et al. (10) compararon la tira de BM con el sistema de medicin de glucosa con electrodos de Yellow Springs Instruments. La prueba de glucemia BM dio resultados de un promedio de 0,37 mmoll inferiores a los obtenidos con el electrodo de glucosa en el intervalo de concentraciones de 1-5 mmoll. No se dieron los lmites de confianza. El tercer estudio (113) examin la eficacia de los mtodos de tiras de papel en el tamizaje de hipoglucemia neonatal (vase 5.2 ms adelante), definida como una concentracin de glucosa sangunea <2,0 mmoll determinada a la cabecera del recin nacido con la prueba BM glycemie 144 (cuadro 5). El mtodo Kodak Ektachem se us como referencia comparativa de laboratorio. Los valores medios obtenidos con la prueba BM glycemie subestimaban los valores medios obtenidos con Kodak Ektachem en una cifra que asciende hasta 1,5 mmoll en presencia de una concentracin de glucosa determinada con BM de 1 mmoll, pero eran equivalentes en una concentracin de 3,5 mmoll. En todas las concentraciones se observ una amplia dispersin de los resultados, de tal manera que la glucosa sangunea de laboratorio con un valor BM de 2,0 mmoll poda haberse situado entre 1,4 y 4,3 mmoll en el 95% de las veces. Hameed et al. (119) compar de forma anloga las estimaciones de reflectancia de muestras venosas y capilares calculadas usando la prueba de BM, con valores de laboratorio obtenidos usando la tcnica de la hexocinasa y observ que el valor de la media de la prueba BM tenda a subestimar con una amplia dispersin de los valores individuales (IC de 95%: aproximadamente 1,6 mmoll).

En resumen, los mtodos de tiras reactivas tienden a registrar muchos errores cuando se usan para el tamizaje de la hipoglucemia neonatal. La media de una serie de mediciones puede subestimarse en un intervalo que puede ascender hasta 0,5-1,0 mmoll. En consecuencia, no debe instaurarse tratamiento basndose en los resultados obtenidos con estas pruebas solamente. 5.1.7 Mtodos de medicin de glucosa con electrodos. Un estudio (121) examin la fiabilidad de un analizador de glucosa a base electrodos (YSI) (Yellow Springs Instruments, Modelo 23A) usado por enfermeras en entornos clnicos. El dispositivo mide la concentracin de glucosa plasmtica en sangre entera no centrifugada en una muestra de 25 mcl. Un estudio in vitro observ una buena concordancia lineal (r = 0,99) en el intervalo 0-100 mgdl (0 - 5,6 mmoll) entre los resultados obtenidos con el YSI y los obtenidos usando un mtodo de oxidasa de glucosa de laboratorio. La ecuacin de regresin fue la siguiente: glucosa sangunea de YSI (mgdl) = 0,95 valor de laboratorio + 0,76 mgdl. El error estndar de la estimacin (n=49) fue de 3,0 mgdl (0,17 mmoll), que fue

significativamente mejor que la concordancia obtenida entre el mtodo YSI y el de la tira reactiva (Glucometer II, Chemstrip bG, Dextrostix, Glucostix) respecto a los cuales el error estndar de la estimacin oscil entre 15-20 mgdl. La interferencia de la bilirrubina es mnima en presencia de las concentraciones observadas en la prctica, y el hematcrito de la muestra no influye en la valoracin. Existen sistemas completamente automatizados pero son costosos (aproximadamente $15.000) comparados con los medidores de reflectancia. Una vez adquirido, los gastos de funcionamiento del YSI son casi iguales a los de las tiras reactivas desechables. 5.1.8 Otros sistemas que se usan a la cabecera del paciente. El fotmetro de HemoCue de glucosa (Hemo-Cue AB, Angelholm, Suecia) es un mtodo ptico que mide la glucosa en sangre entera en muestras pequeas (5cl) y emplea tubos desechables. La sangre se hemolisa en el tubo y la NADH formada por oxidacin enzimtica de la glucosa reduce el tetrazolio de metiltiazolildifenilo y produce un colorante de formazn, cuya concentracin se determina mediante espectrofotometra. Solo un estudio ha evaluado la aplicacin de este mtodo a las muestras neonatales (122). Adems, su fiabilidad para la deteccin de hipoglucemia no puede establecerse porque muy pocas observaciones se situaron en el intervalo de importancia (<3 mmoll) y los resultados se expresaron solo en funcin de la correlacin estadstica y no en lmites de concordancia (vanse comentarios en la seccin 5.1.7). Adems, el costo por prueba es elevado cuando se compara con las tiras reactivas o con los mtodos de electrodos. La variacin de la temperatura de almacenamiento de los tubos y de la temperatura ambiental pueden introducir errores, aunque estos son ms significativos en las concentraciones altas de glucosa que en las bajas. Un estudio reciente (123) realizado en Nepal observ que HaemoCue tenda a sobreestimar las concentraciones de glucosa sangunea de las muestras neonatales y no era adecuado para la deteccin de hipoglucemia (<2 mmoll). 5.2 Eficacia del tamizaje basado en los mtodos de tiras reactivas

El cuadro 5 resume los datos relativos a la eficacia del tamizaje a partir de dos estudios publicados. Un valor predictivo positivo (VPP) de 0,18 0,52 significa que una medicin con tiras reactivas predijo la hipoglucemia verdadera (es decir, confirmada por medicin en un laboratorio) en solo 18 casos, es decir, en el 52% de las ocasiones. La discrepancia observada entre los estudios en cuanto al valor predictivo positivo calculado, probablemente refleja una incidencia de hipoglucemia diferente. En uno de ellos (114), la proporcin de positivos verdaderos fue 21% de todas las pruebas; en el otro (113) fue <10%. En general, cuanto ms baja sea la incidencia de un trastorno, mayor ser la probabilidad de hacer un diagnstico positivo falso mediante una prueba de tamizaje y ms deficiente ser su valor predictivo positivo (124). Los valores de sensibilidad y especificidad no se ven afectados por la incidencia de un trastorno y las estimaciones en estos dos estudios, de 82% y 86% respecto a la sensibilidad y de 70% y 78% respecto a la especificidad, fueron equivalentes. Con el uso de un valor de especificidad promedio de 74%, puede calcularse que aproximadamente 1 de cada 4 bebs normoglucmicos habran sido clasificados errneamente como hipoglucmicos. Un tercer estudio (125, que no aparece en el cuadro 5), en el que se us el BM-test Glycemie 20-800 y el medidor Reflolux, dio clculos anlogos: 88% de sensibilidad y 81% de especificidad.

Cuadro 5 Eficacia del tamizaje para la hipoglucemia neonatal con mtodos de tiras reactivas Definicin: <2,0 mmoll <1,9 mmoll Sensibilidad 82% 86% Especificidad 70% 78% Valor predictivo positivo 0,18 0,52 Valor predictivo negativo 0,98 0,95 Hipoglucemia definida como <2,0 mmoll al usar el mtodo BM glycemieReflolux (113) o como <1,9 mmoll al usar Chemstrip BG con comparacin visual (114). Sensibilidad = positivos verdaderos [positivos verdaderos + negativos falsos] Especificidad = negativos verdaderos [negativos verdaderos + positivos falsos] Valor predictivo positivo = positivos verdaderos [positivos verdaderos + positivos falsos] Valor predictivo negativo = negativos verdaderos [negativos verdaderos + negativos falsos]

En resumen, estos estudios revelan que el tamizaje con tiras reactivas detecta solo aproximadamente 85% de los casos verdaderos de hipoglucemia y 75% de los bebs verdaderamente normoglucmicos. Por lo tanto, las pruebas de tiras reactivas no son apropiadas para diagnosticar la hipoglucemia neonatal y no deben usarse. Son preferibles las mediciones de glucosa menos frecuentes pero ms exactas realizadas en un laboratorio o con electrodos en el pabelln en los bebs que corren riesgo (seccin 6). 5.3 Incidencia de la hipoglucemia

Los clculos de la incidencia de la hipoglucemia varan claramente conforme a la definicin elegida, la poblacin estudiada (edad posnatal, edad gestacional, peso para la edad gestacional) y las modalidades de cuidados que el beb recibe. Sexson (99) examin el efecto del umbral diagnstico de hipoglucemia en la incidencia del trastorno entre 232 bebs recin nacidos de madres de bajo riesgo en Ohio. No se dio ninguna informacin acerca de las pautas de alimentacin. Setenta y dos por ciento (168) tena uno o varios factores de riesgo para la hipoglucemia como la define Cornblath y Schwartz (100). Se us el mtodo Dextrostix para el tamizaje de hipoglucemia, prctica que probablemente sobreestime la incidencia verdadera (seccin 5.1.6; seccin 5.2), aunque los valores bajos se confirmaron con anlisis de laboratorio. La hipoglucemia se defini como un valor de glucosa sangunea <2,2 mmoll (<40 mgdl). Ninguno de los 64 lactantes que no tenan ningn factor de riesgo eran hipoglucmicos cuando se les hizo la prueba a las 5 horas de edad (antes de la primera toma), pero 28,6% de los 168 lactantes que tenan un factor de riesgo desarrollaron hipoglucemia en las 12 primeras horas de vida. La media de la glucosa sangunea de los lactantes hipoglucmicos fue de 1,5 mmoll (intervalo: 0-2,1 mmoll) y la media de la edad en el momento

del diagnstico fue de 3,4 horas (intervalo: 0,5-12 horas). La incidencia general de la hipoglucemia en la muestra entera de 232 bebs fue de 20,6% pero es difcil situar esto en contexto, puesto que no se dieron datos relativos al peso al nacer ni a la edad gestacional. Sin embargo, si se hubiera utilizado la definicin propuesta por Cornblath et al. (<1,7 mmoll), solo el 8,1% de los bebs se hubieran calificado como hipoglucmicos (17). Holtrop (126) estudi la incidencia de hipoglucemia en recin nacidos GEG y PEG estadounidenses, cuyo peso al nacer se clasifica en >90.o <10.o percentil, respectivamente. La definicin de hipoglucemia elegida fue la que sugirieron Srinivasan et al. (101): una concentracin de glucosa srica <35 mgdl a <3 horas de edad, <40 mgdl a las 3-24 horas de edad y <45 mgdl a >24 horas de edad. Se detect hipoglucemia en 8,1% (24298) de los lactantes GEG y 14,7% (30204) de los lactantes PEG. Salvo en tres lactantes, esta ocurri en todos los PEG en las primeras 10 horas de vida. Aunque se dieron datos relativos a la media del peso al nacer y de la edad gestacional, no se present informacin acerca de las pautas de alimentacin. En un estudio britnico de 164 bebs PEG (127) se detect hipoglucemia (definida como un valor Dextrostix <1,4 mmoll) en solo 3104 con peso al nacer >2,3.o percentil y 660 con peso al nacer <2,3.o percentil. Solo uno de los 9 lactantes estaba sintomtico, y se describi como agitado. Hawdon et al. (36), al revisar la bibliografa, citan incidencias de hipoglucemia 44 en lactantes de trmino que oscilan entre 0 y 8% y entre 3 y 15% en los lactantes de pretrmino. La informacin sobre la incidencia de la hipoglucemia neonatal en los pases en desarrollo es muy limitada. Anderson et al. (10) realizaron un estudio transversal de 226 recin nacidos de trmino, que no sufran complicaciones, en un hospital en Katmand (Nepal). Se observ hipoglucemia, definida como un valor de glucosa sangunea <2,6 mmoll durante las primeras 50 primeras horas de vida (103), en el 38% de ellos. Siete por ciento tenan una concentracin de glucosa sangunea <2,0 mmoll. El peso bajo al nacer y la hipotermia se asociaron con hipoglucemia, la cual ocurri en 55% de los que pesaban <2500 g, y en 32% de los que pesaban >2500 g. Del mismo modo, 57% de los que tenan una temperatura rectal de <35,5 C en el momento de la toma de la muestra eran hipoglucmicos, comparados con 32% de los que no lo eran. Ms de la mitad de los bebs estudiados recibieron tomas prelcteas (agua de azcar) y muchas madres retardaron el inicio de la lactancia materna durante ms de 24 horas y desecharon el calostro. Los autores propusieron razonablemente que estos eran factores etiolgicos importantes pero no trataron sistemticamente de correlacionar estas prcticas con la hipoglucemia en su estudio. 5.4 Resumen: es necesario el tamizaje de la hipoglucemia?

El trmino tamizaje se usa aqu para denotar la medicin programada de la glucosa sangunea en los lactantes asintomticos. Lactantes de trmino. El tamizaje de la hipoglucemia en lactantes de trmino sanos es defectuoso por dos razones principales. En primer lugar, no puede fijarse una concentracin diagnstica de glucosa sangunea (seccin 4). Segundo, no existe ningn mtodo fiable que se pueda emplear a la cabecera del recin nacido: los mtodos de la tiras reactivas sobreestiman

enormemente la frecuencia verdadera de hipoglucemia en esta poblacin (seccin 5.2) y pueden hacer que se realicen investigaciones y tratamientos innecesarios. Lactantes de pretrmino. Los pocos datos disponibles suscitan la inquietud de que los lactantes <37 semanas de gestacin tienen una respuesta contrarreguladora inmadura ante la hipoglucemia (seccin 2.3, seccin 2.4). Parece aconsejable mantener en este grupo la concentracin de glucosa plasmtica en >2,6 mmoll (18). Para lograr este objetivo, la prevencin (seccin 6) mediante la alimentacin enteral temprana (o administracin de solucin glucosada por va intravenosa a los que no son capaces de alimentarse) es ms importante que la determinacin frecuente de la glucosa sangunea. Las mediciones de laboratorio diarias o dos veces al da son preferibles a las mediciones frecuentes pero incorrectas realizadas con tiras reactivas. Deben ser suficientes en la mayora de los casos para adaptar las pautas de alimentacin a las necesidades de cada lactante. Lactantes pequeos para la edad gestacional (PEG). Debe tenerse cuidado con el diagnstico de PEG (vase la seccin 6.2.3). Este grupo es muy heterogneo y no todos sus miembros corren el riesgo de contraer hipoglucemia. Los que se clasifican <3.er percentil (peso al nacer <2 DE de la media de la edad gestacional) (71, 127), y los que son desproporcionados (mayor razn permetro ceflicopeso corporal) o con caractersticas de velocidad de flujo de Doppler de la arteria umbilical anormales en la vida fetal (47), son probablemente ms vulnerables. La policitemia es un factor de riesgo adicional que se excluye fcilmente (seccin 6.1). El muestreo de sangre excesivamente frecuente no es necesario para detectar a los que estn en riesgo. Las mediciones fiables de laboratorio de la glucosa de la sangre del cordn umbilical y la glucosa sangunea a las 4-6 horas de edad (antes de la segunda toma) son preferibles (46). Lactantes de trmino grandes para la edad gestacional (GEG). Los lactantes poco comunes que presentan hiperinsulinismo orgnico generalmente son grandes al nacer, y esta asociacin ha dado lugar al tamizaje de los lactantes cuyo peso al nacer excede el 90.o percentil de la edad gestacional. A veces, la caracterstica GEG se asocia con diabetes gestacional materna que no ha sido detectada todava. Pero la mayora de los lactantes GEG son simplemente lactantes sanos grandes y normales (vase la seccin 2.4.4). Como ocurre con los lactantes AEG (36), las concentraciones de glucosa sangunea pueden bajar a menos de 2 mmoll en este grupo, generalmente en las 8 primeras horas de vida (126). No se ha comprobado que la hipoglucemia transitoria en este grupo perjudique los resultados finales. En consecuencia, no son apropiados el tamizaje con tiras reactivas, la alimentacin complementaria ni el tratamiento de la hipoglucemia transitoria leve sin sntomas. Lactantes nacidos de madres diabticas. La mayora de estos lactantes presentan hiperinsulinismo transitorio y por lo tanto corren el riesgo de sufrir hipoglucemia hipocetonmica. Debe iniciarse el tamizaje como mnimo en las primeras 24 primeras horas de vida y mantenerse la concentracin de glucosa sangunea en >2,6 mmoll. Las pruebas pueden suspenderse una vez que se mantengan concentraciones satisfactorias de glucosa sangunea sin tomas complementarias o terapia intravenosa.

6.
6.1

PREVENCIN
Factores relacionados con el parto

6.1.1 Factores durante el parto. Aunque muchos factores presentes durante el parto que predisponen a la hipoglucemia neonatal son inevitables (por ej., la administracin de simpatomimticos beta para inhibir el trabajo de parto pretrmino, la cesrea), algunos s pueden evitarse. Uno de ellos es la administracin excesiva de solucin glucosada por venoclisis a la madre durante el trabajo de parto. La limitacin a <10 gh no debe tener efectos considerables en la concentracin de insulina de la sangre del cordn umbilical o en la incidencia de hipoglucemia (seccin 2.4.4). 6.1.2 Manejo en el posparto temprano. El beb debe secarse de inmediato para reducir la prdida de calor evaporable, que hace aumentar las necesidades energticas. El contacto de la piel de la madre con la del beb lo ms pronto posible despus del parto es importante para mantener la temperatura central corporal (128). La alimentacin enteral temprana debe tener la ms alta prioridad en los lactantes sanos, ya sean de trmino o de pretrmino (129, 130). 6.1.3 Factores de riesgo neonatales. En la seccin 2.4 se examinaron los factores que hacen aumentar el riesgo de hipoglucemia neonatal. A continuacin se sugieren pautas de alimentacin para las distintas categoras de bebs en riesgo (seccin 6.2). La policitemia (volumen de clulas aglomeradas, o PCV, >0,65) puede asociarse con hipoglucemia en algunos bebs, en particular en los que son pequeos para la edad gestacional y los lactantes nacidos de madres diabticas. El manejo de la policitemia neonatal es controversial; algunas autoridades (131) recomiendan el intercambio de disolucin parcial con albmina al 5% en los lactantes que estn sintomticos (incluidos los que son hipoglucmicos) pero no se han comprobado sistemticamente sus beneficios a corto o a largo plazo en los lactantes que estn bien de salud (132). 6.2 Pautas de alimentacin

El mtodo ms eficaz de prevenir la hipoglucemia es la alimentacin con leche cuanto antes despus del parto. El ayuno prolongado se asocia con una disminucin progresiva de la media de la glucosa sangunea tanto en lactantes de trmino como en los lactantes de pretrmino y en los de tamao apropiado o los pequeos para la edad gestacional (31). La leche materna se prefiere a la leche maternizada porque al parecer promueve la cetognesis (36). Adems, hay algunas pruebas de que las concentraciones de glucosa sangunea tempranas en los bebs de trmino que se han alimentado con leche maternizada son menores que las de los bebs amamantados (102). Esto puede reflejar el efecto insulingeno de las protenas presentes en la leche maternizada (37) (seccin 4.1).

Lactantes de trmino. No hay ninguna razn que justifique dar a los lactantes de trmino sanos agua con dextrosa al 10% u otro tipo de tomas prelcteas. Aunque esta prctica fue una vez corriente, en particular en las salas de neonatologa estadounidenses y canadienses, ahora est en desuso. El agua con dextrosa tiene menos densidad energtica que la leche, la cual contiene grasa. La prctica de alimentar con agua con dextrosa probablemente surgi por la preocupacin de que ocurriera aspiracin de la primera toma, pero no se ha comprobado que la aspiracin de calostro sea ms nociva que la aspiracin de dextrosa o agua. En algunas partes del mundo, particularmente en el subcontinente indio, la alimentacin prelctea y la retencin del calostro son comunes. En un estudio colaborativo del Consejo Indio de Investigacin Mdica sobre alimentacin infantil, solo 32% de las madres amamantaron a su beb en las primeras 24 horas de vida y solo 13% en las primeras 8 horas. Setenta y uno por ciento de las madres ofrecieron alimento distinto de la leche materna, como agua con miel o con azcar (10). Tales prcticas parecen tener muchas probabilidades de hacer aumentar la incidencia de hipoglucemia neonatal, aunque al parecer ningn estudio de intervencin ha documentado esa suposicin. 6.2.2 Lactantes de pretrmino. Ya han transcurrido ms de treinta aos desde que dos estudios britnicos documentaran que la alimentacin temprana con la leche materna extrada reduca la incidencia de hipoglucemia (glucosa sangunea <20 mgdl) en los lactantes de pretrmino (129, 130). En los aos cuarenta y cincuenta, a los lactantes de pretrmino se los haca ayunar durante las primeras 24 horas de vida para reducir la incidencia de neumona por aspiracin. Smallpeice y Davies (129) demostraron que la alimentacin por sonda nasogstrica de los lactantes pequeos (peso al nacer de 1-2 kg) con volmenes graduados de leche era inocua y reduca la frecuencia de hipoglucemia, ictericia y deshidratacin, en comparacin con los testigos histricos. El rgimen de alimentacin que ellos adoptaron, que comenzaba con 60 (mlkg)d y aumentaba diariamente en volmenes de 30 (mlkg)d a 150 (mlkg)d en el cuarto da de vida, todava se recomienda de forma generalizada en los textos estndar de neonatologa, aunque nunca se ha evaluado sistemticamente. Wharton y Bower (130) observaron que esta prctica reduca a la mitad la incidencia de hipoglucemia asintomtica (grupo alimentado inmediatamente, 544; grupo alimentado tardamente, 1054) y eliminaba la hipoglucemia sintomtica (044 alimentados inmediatamente; 454 alimentados tardamente), aunque se asoci con un mayor riesgo de mortalidad, a menudo relacionado con la neumona por aspiracin. Otra posibilidad puede ser la de administrar 100 (mlkg)d el primer da, 75 (mlkg)d el segundo y 50 (mlkg)d el tercero, a medida que aumenta el volumen de la leche materna obtenida con el amamantamiento (JM Hawdon, M Ward Platt; comunicaciones personales, 1996). La inquietud acerca de la relacin entre el alto volumen de las tomas tempranas y la enterocolitis necrosante puede ser injustificada, puesto que se basa en datos de casos y testigos (133, 134) y en estudios controlados retrospectivamente (135, 136). Ningn ensayo pequeo con testigos y aleatorizado respald dicha inquietud (137). Adems, en los estudios que han examinado el volumen de las tomas no se control adecuadamente el efecto protector de la leche materna (138, 139).

Los lactantes de pretrmino con sntomas de dificultad respiratoria (taquipnea, quejido espiratorio, tiraje) no deben alimentarse por va enteral, sino con solucin glucosada intravenosa (vase la seccin 6.4) hasta que la frecuencia respiratoria empiece a descender. Los tubos de alimentacin siempre deben introducirse por la boca en los lactantes que se estn recuperando de la dificultad respiratoria, puesto que los tubos nasogstricos hacen aumentar la impedancia de las vas respiratorias y pueden desencadenar apnea (140). Otra posibilidad es alimentar a los lactantes por taza (141). Inicialmente, se deben ofrecer alcuotas pequeas de alimento cada hora y aumentar los intervalos a cada tres horas segn la tolerancia del lactante. Los lactantes de pretrmino sanos de 32-36 semanas de gestacin. La coordinacin sostenida de succin e ingestin est presente aproximadamente a partir de las 32 semanas de gestacin (142) y a muchos de esos lactantes se les puede dar la oportunidad de mamar. A menudo se subestima la capacidad de los bebs pequeos de alimentarse de la mama. Pearce y Buchanan (143) informaron que 12 de 17 bebs de peso muy bajo al nacer internados consecutivamente en una unidad de neonatologa comenzaron a amamantar cuando tenan un peso medio de 1,324 0,099 kg (media, DE) y una media de edad de 11 das. Diez de ellos fueron amamantados de forma exclusiva a una media de edad de 27 das cuando pesaban 1,600 0,139 kg. , Debe ofrecerse la mama cuanto antes despus del nacimiento y a intervalos de 3 horas posteriormente. Es intil insistir si el lactante est sooliento, no muestra signos de hambre y es renuente a pegarse o mamar. Es posible que no se obtengan directamente todos las necesidades, y las tomas complementarias se deben dar despus de amamantar durante los primeros das de vida. El volumen de los suplementos se debe reducir a medida que mejora el amamantamiento y el lactante recupera el peso que tuvo al nacer (vase las normas en 6.2.2 arriba). De preferencia, las tomas se deben ofrecer por taza o sonda gstrica en vez de bibern. La leche materna extrada es el alimento preferido; pero si no se tiene, la leche maternizada es preferible al agua con dextrosa. Lactantes de pretrmino sanos menores de 32 semanas de gestacin. La mayora de estos no podrn mamar eficazmente y requerirn alimentacin por sonda gstrica, aunque la alimentacin por taza es posible a partir de las 30 semanas de gestacin (141). Si se requiere, el tubo gstrico debe introducirse por va oral y no nasal (140). En el primer da, se debe administrar un volumen de 60 (mlkg)d dividido en alcuotas por hora. Si se cuenta con establecimientos para la terapia intravenosa debe iniciarse cuanto antes una venoclisis de solucin glucosada al 10% despus del nacimiento (seccin 6.4). Entre las contraindicaciones absolutas a la alimentacin se incluyen el aspirado gstrico teido de bilis y la distensin abdominal, que en la mayora de los casos es atribuible al leo. Deben suspenderse los alimentos y comenzar la venoclisis de solucin glucosada al 10% (o nutricin parenteral cuando se pueda usar). La alimentacin enteral puede reanudarse cuando desaparezcan los signos, suponiendo que se ha excluido la enterocolitis necrosante (ECN). Esta y otras enfermedades asociadas con leo (por ej., septicemia, enfermedades respiratorias) deben ser tratadas segn los libros de texto corrientes.

La mayora de los lactantes <28 semanas de gestacin presentan caractersticas de inmadurez de la motilidad intestinal, aunque se ha demostrado que la alimentacin temprana acelera la adaptacin a las caractersticas observadas en los bebs ms maduros (144). Un estudio con testigos y aleatorizado de bebs de <1850 g de peso al nacer revel que la alimentacin con leche materna se toleraba ms rpidamente que la alimentacin con leche maternizada (145). Manejo de la madre. Si el beb es incapaz de mamar, las madres deben extraerse la leche materna cuanto antes despus del parto y seguir hacindolo como mnimo cada tres 3 horas, incluso en la noche. Debe darse toda la leche extrada al beb. Si el beb es capaz de mamar pero parece incapaz de obtener todo lo que requiere, la madre debe extraerse leche despus de cada toma. Se ha demostrado en un estudio aleatorizado y con testigos que el contacto de la piel de la madre con la del beb (cuidados de canguro) aumenta la duracin de la lactancia entre las madres de los lactantes de pretrmino muy pequeos (146). 6.2.3 Lactantes pequeos para la edad gestacional (PEG) Deteccin de los bebs PEG. Generalmente, los bebs PEG son los que tienen un peso al nacer por debajo del 10.o percentil de la edad gestacional. Esta cruda clasificacin pasa por alto el fuerte efecto de la talla y el peso maternos en el peso al nacer. Hay una diferencia de aproximadamente 500 g entre la media de los pesos al nacer de los bebs de trmino nacidos de madres de 1,45 m o de 1,75 m de estatura. Si tambin se tienen en cuenta los extremos del peso a mitad del embarazo, la diferencia se aproxima a 1 kg (147). Un estudio de bebs britnicos (148) calcul que 28% de los lactantes convencionalmente clasificados como PEG tenan un peso apropiado cuando se tenan en cuenta la raza, la talla, el peso y el nmero de partos de la madre. Del mismo modo, 24% de los bebs convencionalmente clasificados como apropiados para la edad gestacional (AEG) eran PEG verdaderos. Lo ideal sera que se ajustara el peso al nacer para tener en cuenta por lo menos el efecto de la talla, el nmero de partos y el peso a mitad del embarazo de la madre (147) antes de calificar a los bebs de PEG. A medida que la tasa de produccin de glucosa endgena y las necesidades de glucosa se correlacionan ms estrechamente con el peso cerebral que con el peso corporal, los bebs PEG que corren mayor riesgo de sufrir hipoglucemia probablemente son los que tienen aspecto desproporcionado con una razn alta de PCPB (permetro ceflicopermetro bicipital) o de PCpeso corporal. Lamentablemente, no hay datos suficientes en este momento para establecer un umbral suficientemente preciso que sirva para detectar a una poblacin en riesgo. Adems, el clculo de tal ndice a partir de dos parmetros independientes duplica el potencial de errores de medicin. Manejo de lactantes PEG. Las razones que explican la mayor incidencia de hipoglucemia entre los lactantes PEG se examinaron en la seccin 2.4: la respuesta contrarreguladora y la cetognesis estn restringidas si se comparan con las de los lactantes AEG, pero parece que maduran con la alimentacin. En consecuencia, se cree que la alimentacin temprana es tan importante en este grupo como en los lactantes de pretrmino de peso normal. Las tasas de produccin de glucosa en los lactantes PEG son mayores que en los

lactantes AEG (seccin 2.2.4). Por consiguiente, comenzamos la alimentacin enteral en los lactantes PEG sanos con 90 (mlkg)d en tomas administradas cada 3 horas el primer da y se aumenta en volmenes de 30 mlkg diariamente. En un estudio realizado en Cambridge (149) de 269 lactantes que pesaban 1,8-2,5 kg y que recibieron 60 (mlkg)d de leche el primer da (con aumentos de alcuotas de 30 (mlkg)d), solo 5 contrajeron hipoglucemia55. Todos eran asintomticos. Cincuenta y cinco por ciento de los lactantes ...manifestaban algn indicio de que trataban de mamar en el momento del alta. Otro estudio realizado en Cambridge de 164 lactantes cuyo peso al nacer estaba por debajo del 5.o percentil a 37 semanas y que se alimentaron segn esta pauta observ solo 9 casos de hipoglucemia (nota de pie de nmero 4). La mayora de ellos eran lactantes con <2 desviaciones estndar por debajo de la media del peso al nacer para la edad gestacional. De esos 9 casos, 8 eran asintomticos y uno se describi como agitado. No hay ningn estudio con testigos adecuado sobre la incidencia de hipoglucemia entre los bebs pequeos (PEG y de pretrmino) exclusivamente amamantados a libre demanda o amamantados con suplementos. Este tipo de estudio se necesita urgentemente para determinar la incidencia y la evolucin de la hipoglucemia, la incidencia de los efectos adversos asociados con la administracin de suplementos de leche maternizada y la magnitud de cualquier efecto negativo en la lactancia materna. Otro campo que merece ser estudiado puede ser la funcin de la antropometra sencilla (por ej., la razn permetro ceflicopermetro o longitud del brazo) para detectar con ms precisin los lactantes pequeos para la edad gestacional que corren riesgo. 6.2.4 Lactante nacido de madre diabtica. Estos lactantes presentan hiperinsulinismo transitorio. El riesgo es mayor entre los que son macrosmicos (seccin 2.4). No es probable que ocurra hipoglucemia despus de las primeras 24 horas de vida. Los lactantes afectados deben ser amamantados cuanto antes despus del nacimiento y posteriormente a libre demanda. Si la estimacin de la glucosa sangunea antes de la toma de alimento a las 3 horas de edad es normal, es improbable que se requieran suplementos. Pero si la glucosa plasmtica es <2,6 mmoll a esta edad, deben instituirse tomas complementarias (90 (mlkg)d) en las primeras 24-48 horas de vida, teniendo en cuenta que la hipocetonemia puede poner en peligro la capacidad de estos lactantes de oponer resistencia a la hipoglucemia. Tranquiliza sealar que la mayora de los estudios han observado que los resultados del desarrollo del sistema nervioso entre los lactantes nacidos de madres diabticas son anlogos a los de los testigos, siempre y cuando la hipoglucemia se haya tratado apropiadamente. 6.2.5 Lactantes grandes para la edad gestacional (GEG). El lactante GEG se define generalmente como el que tiene un peso al nacer >90.o percentil de la edad gestacional. Los lactantes con hiperinsulinismo persistente (por ej., atribuible al sndrome de disregulacin de las clulas beta) son tpicamente GEG, como lo son los nacidos de madres con diabetes gestacional no reconocida. La adaptacin metablica no se ha estudiado tan cuidadosamente en los lactantes GEG como grupo, lo cual s se ha hecho, por ejemplo, con lactantes PEG o de pretrmino. La incidencia de hipoglucemia 66 en un estudio estadounidense (126) de lactantes GEG fue de 8,1%, pero no se especifica cules pautas de alimentacin se aplicaron. En el mismo estudio, 14,7% de lactantes PEG eran hipoglucmicos, segn los mismos criterios. La hipoglucemia de los lactantes GEG ocurri temprano (media de la edad: 2,9 horas) y ningn caso ocurri en los

lactantes de ms de 8 horas de edad. El hiperinsulinismo orgnico persistente en lactantes por lo dems sanos es muy poco comn y es dudoso que se justifique el tamizaje y la alimentacin complementaria de los lactantes GEG que son amamantados.

6.3

Aditivos para las tomas de leche

Se investig la eficacia de complementar las tomas con carbohidratos en un ensayo aleatorizado con testigos que inclua a 130 lactantes de trmino y GEG77 (150). Los lactantes fueron internados en una sala de neonatologa durante las primeras 24 horas de vida y se alimentaron con leche maternizada estndar, sola o complementada con 5 g de azcar en polvo por 100 ml. A ambos grupos se les administr 80 (mlkg)24 h por bibern o sonda gstrica, de modo que el suministro de glucosa promedio de los dos grupos fue de 5 7,8 (mgkg)min, respectivamente. Las concentraciones de glucosa sangunea (determinadas en un autoanalizador) de los dos grupos a las 12 horas de edad fueron 53,37,1 y 71,66,5 mgdl, respectivamente. Adems, un nmero significativamente menor de lactantes en el grupo que recibi complemento (4,6%) que en el grupo testigo (16,9%) registr una glucosa sangunea <30 mgdl (riesgo relativo: 4,2; IC de 95%: 2,88-5,44; p <0,05). Lamentablemente, este estudio no aborda la cuestin de si la concentracin mayor de glucosa sangunea en el grupo que recibi complemento haba sido beneficiosa para el resultado final. Adems, es probable que la incidencia de hipoglucemia en ambos grupos sea falsamente alta pues se us el mtodo Dextrostix para detectar casos (seccin 5.1.6; seccin 5.2). Se plantea otra pregunta acerca de la inocuidad del aumento de la osmolaridad del alimento mediante la adicin de azcar. En este estudio, los alimentos complementados contenan 363 mosml, comparados con 290 mosml en los alimentos ordinarios. No se observ distensin abdominal pero... ...el 10,8% de los bebs que reciban alimentos fortificados no los saborearon, comparados con 4,8% que haban recibido leche ordinaria. Se requieren ms estudios sobre los resultados y la inocuidad antes de que se pueda apoyar esta prctica. La administracin de suplementos de grasas de los alimentos enterales puede tener una funcin en la prevencin de la hipoglucemia (151). Se ha comprobado que la administracin por va oral de lpidos (como triglicridos de cadena mediana) hace aumentar la concentracin de glucosa sangunea en los bebs de pretrmino y PEG que no han sido alimentados (152, 153). Sin embargo, el uso excesivo de suplementos grasos puede causar diarrea y existe tambin la posibilidad de causar enfermedades graves en los pocos lactantes que tienen vas de oxidacin beta defectuosas.

6.4

Lactantes que no pueden ser alimentados

La alimentacin enteral inmediata est contraindicada en algunas situaciones, por ejemplo, en presencia de dificultad cardiorrespiratoria, malformaciones congnitas del tubo digestivo, leo y prematuridad extrema (gestacin <28 semanas). La venoclisis de solucin glucosada debe comenzarse a una velocidad que se aproxime a la tasa endgena de produccin de glucosa heptica (seccin 2.2.4), que es la siguiente: Lactante de trmino, peso apropiado para la edad gestacional Lactante de pretrmino, peso apropiado para la edad gestacional Lactante pequeo para la edad gestacional 3-5 (mgkg)min

4-6 (mgkg)min

6-8 (mgkg)min

Nota: 60 (mlkg)24 h de dextrosa al 10% proporciona 4,2 mg de glucosa por kg y por min (nota de pie de nmero 8)

Las emboladas o miniemboladas de glucosa en el tratamiento de la hipoglucemia documentada son motivo de controversia (vase la seccin 7.2), pero hay acuerdo en que son innecesarias cuando se inicia una venoclisis de solucin glucosada para prevenir la hipoglucemia en los bebs que no pueden alimentarse enteralmente. No es aconsejable reducir bruscamente la venoclisis de solucin glucosada. La concentracin de glucosa administrada por una vena perifrica no debe exceder 10%. Si las necesidades de glucosa exceden ese porcentaje, puede ser necesaria la insercin de un catter venoso central, aunque la inyeccin de glucagon intravenoso (200 mcgkg) puede ser una opcin (seccin 7.3.1, 154).

7.

TRATAMIENTO

Tan pronto como aparezca la hipoglucemia se debe buscar la causa de inmediato. Es particularmente importante destacar que los bebs de trmino amamantados no contraen hipoglucemia sintomtica sencillamente como resultado de la subalimentacin. La presencia de hipoglucemia en este grupo probablemente sea manifestacin de una enfermedad subyacente, como por ejemplo septicemia. La deteccin y el tratamiento de la causa es tan importante como la correccin de la concentracin de la glucosa sangunea. 7.1 Alimentacin enteral

La hipoglucemia moderada asintomtica debe ser tratada primero ajustando las caractersticas de la alimentacin enteral. Si esta estrategia fracasa, debe instituirse la terapia intravenosa cuando se disponga de los medios apropiados (vase la seccin 7.2). 7.1.1 Agua con dextrosa o leche administrada por va oral? Algunas autoridades recomiendan la alimentacin oral con 10 mlkg de agua con dextrosa al 10% (71). Otros (46, 69) sealan que la leche (10 mlkg) tiene ms densidad energtica (100 ml de leche materna contienen 70 kcal; 100 ml de solucin de dextrosa al 10% contienen 40 kcal) y que el componente graso es beneficioso en teora; las grasas promueven la cetognesis y reducen la captacin de glucosa en las clulas (seccin 2.2.3; seccin 2.3). Ya sea que se administre glucosa o leche, debe repetirse la medicin de glucosa sangunea preferentemente dentro del plazo de una hora. Se deben continuar la administracin frecuente de alimentos y las mediciones preprandiales de glucosa sangunea (por lo menos cada 3 horas). 7.1.2 Lpidos. Los estudios realizados en lactantes hipoglucmicos, de pretrmino y PEG han revelado que la alimentacin con lpidos produce un aumento de la glucosa sangunea y las concentraciones de cidos grasos no esterificados (152, 153) (seccin 2.2.3; seccin 2.3). Hawdon et al. (155) administraron 5 mlkg de triglicridos de cadena mediana (TCM) por va intragstrica y midieron aumentos pequeos pero significativos de la concentracin de glucosa sangunea, junto con un cambio sumamente variable de la tasa de produccin de glucosa. La variabilidad se atribuy a las diferencias de absorcin (aunque esta no se midi). A pesar de que el efecto glucmico de la administracin de 200 mcgkg de glucagon fue mayor que el producido con la administracin de 5 mlkg de TCM, la cetognesis se estimul con mayor eficacia con los TCM y ese cambio puede tener una importancia equivalente a la del efecto glucmico, dada la importancia probable de los cuerpos cetnicos como combustibles cerebrales (seccin 3.2). 7.1.3 Gel de dextrosa concentrada. Ha habido informes anecdticos del uso del Hypostop, gel de dextrosa al 40% en el tratamiento de la hipoglucemia neonatal. En un estudio sin testigos, 0,5 mlkg de Hypostop se aplic con masaje en la mucosa bucal despus de secarla con un hisopo de gasa. Se afirma que 67% de los lactantes de trmino respondieron con un aumento de la concentracin de glucosa sangunea 0,5 mmoll (156). Puesto que no se han realizado estudios con testigos, no podemos recomendarla como eficaz y nos preocupa que pueda retrasar la aplicacin de tratamientos ms apropiados para corregir la hipoglucemia y el tratamiento de la causa.

7.2

Tratamiento intravenoso

Si se cuenta con los medios apropiados, se debe instaurar el tratamiento intravenoso en cualquiera de las siguientes circunstancias: A. B. C. Cuando ha fracasado el tratamiento enteral (vase la seccin 7.1) Cuando la hipoglucemia es acentuada (<1,1 mmoll) Cuando el beb est indispuesto o muestra signos que puedan atribuirse a la hipoglucemia (hipoglucemia sintomtica).

La conveniencia de una embolada inicial de glucosa (2,5-3,0 (mlkg)min de solucin de dextrosa al 10% administrada a una velocidad de 1 mlmin) antes de administrar una venoclisis de solucin glucosada, es tema de controversia. Algunos autores (71, 157, 158) la recomiendan, pero otros han argumentado que la tasa de entrada de glucosa en esas circunstancias excede la captacin (154), lo cual provoca una hipoglucemia de rebote al estimular la secrecin de insulina y al inhibir la secrecin de glucagon. Adems, la administracin excesivamente rpida de glucosa puede causar edema cerebral hiperosmolar, como se ha observado en los nios mayores (159). Toda embolada administrada debe ir seguida de una venoclisis continua de solucin glucosada, que proporcione inicialmente 4-8 (mgkg)min. El tratamiento con emboladas intermitentes de glucosa solas no est indicado. En los Estados Unidos, es prctica comn administrar una miniembolada de 2 mlkg de solucin de dextrosa al 10% por va intravenosa antes de comenzar una venoclisis continua, repitiendo la embolada despus de 1 hora si la concentracin de glucosa sangunea sigue siendo baja (JE McGowan, comunicacin personal, 1995). En un estudio con testigos histricos, Lilien et al. (157) demostraron que la concentracin de glucosa sangunea se haba restaurado ms rpidamente de esa forma que solo con la venoclisis continua de solucin glucosada (8 (mgkg)min). Solo un lactante sufri hipoglucemia transitoria. Hawdon et al. (158) recomendaron que se usara una embolada inicial de 3 mlkg de una solucin de dextrosa al 10% para los lactantes sintomticos, y que se hiciera una correccin ms lenta solo con venoclisis continua (por lo menos 5 (mgkg)min) en los lactantes hipoglucmicos pero por lo dems sanos (95). Es posible que sea necesario ajustar la velocidad de goteo de la venoclisis hasta que la concentracin plasmtica de glucosa se corrija y se estabilice. Las necesidades que pasan de 1012 (mgkg)min, o cuando hay dependencia despus de 5-7 das de edad, indican la posible existencia de una causa que requiere investigacin y tratamiento adicional (seccin 2.4.5; cuadro 3). La venoclisis de solucin glucosada no debe suspenderse bruscamente. La velocidad del goteo debe reducirse gradualmente al mismo ritmo que aumenta el volumen de toma de alimento enteral (se recomiendan incrementos de 1 (mlkg)h). La extravasacin en los sitios de goteo requiere atencin urgente para garantizar el suministro continuo de glucosa y prevenir el dao tisular; las soluciones glucosadas son irritantes y las concentraciones que exceden 10% no deben administrarse por venas perifricas. Tal vez se necesite un catter venoso central si las necesidades de glucosa exceden 10,5 (mgkg)min (150 (mlkg)d de solucin de dextrosa al 10%).

La inyeccin de glucagon (200 mcg) puede ser una opcin si no se puede insertar un catter venoso central. 7.3 Medicamentos

7.3.1 Glucagon. Mehta et al. (160) describieron cuatro lactantes de trmino que presentaban inicialmente hipoglucemia sintomtica asociada con concentraciones normales de insulina. Los estudios que usaron el trazador 6,6-dideuteroglucosa indicaron una tasa reducida de produccin de glucosa heptica. La inyeccin de glucagon (200 mcgkg i.v.) produjo un aumento rpido y persistente de la tasa de produccin de glucosa heptica y se restaur la concentracin de glucosa plasmtica. Hawdon et al. (155) tambin describieron aumentos rpidos de la concentracin de glucosa plasmtica, del sustrato glucognico total y de la tasa de produccin de glucosa tras la administracin de una embolada intravenosa de 200 gkg de glucagon en 1011 lactantes hipoglucmicos de trmino y de pretrmino. En un estudio sin testigos, Carter et al. (161) describieron una respuesta a la venoclisis continua de glucagon en 2025 lactantes PEG hipoglucmicos cuya concentracin de glucosa sangunea haba seguido siendo <2,0 mmoll a pesar de la venoclisis de 6,5 (mgkg)min de solucin glucosada. La dosis inicial empleada fue de 0,5 mgd y se aument si era necesario a 20 mgd. En cierto sentido, estos resultados son sorprendentes puesto que los lactantes PEG pueden ser resistentes al glucagon, probablemente como resultado de la maduracin retrasada de las vas gluconeognicas (seccin 2.2; seccin 2.4) (52). La conveniencia de administrar glucagon en el tratamiento de la hipoglucemia neonatal es tema de controversia (154, 158). Tericamente, una embolada intravenosa de 200 gkg estimula la gluconeognesis y la cetognesis (seccin 2.2), y persiste durante muchas horas, aunque se ha notificado un efecto producido por dosis que oscilan entre 3 y 300 gkg. Los efectos colaterales del glucagon incluyen vmito, diarrea e hipocaliemia. En dosis altas puede estimular la liberacin de insulina. Se necesitan estudios con testigos sobre la eficacia relativa del glucagon y la alternativa ms convencional de la venoclisis de solucin glucosada a una velocidad >6 (mgkg)min. Tambin se requiere ms informacin acerca de la dosificacin. 7.3.2 Otros medicamentos: diazoxida, somatostatina y octreotida. Estos medicamentos desempean una funcin especial en el manejo del hiperinsulinismo persistente y no estn indicados para el manejo de la hipoglucemia transitoria asociada con la adaptacin metablica anormal en los lactantes PEG y de pretrmino (vase 71, 95). Deben consultarse los libros de texto apropiados.

8.

INVESTIGACIN

Se ha concluido que la respuesta a las siguientes preguntas es crucial para mejorar la prevencin y el manejo de la hipoglucemia del recin nacido. 8.1 Pone en peligro la hipoglucemia neonatal los resultados del desarrollo del sistema nervioso?

No se ha respondido a la pregunta relativa al efecto que la hipoglucemia, particularmente la hipoglucemia asintomtica, tiene en los resultados del desarrollo del sistema nervioso (seccin 1; seccin 3). Al parecer, los estudios aleatorizados de intervencin de la hipoglucemia asintomtica son los nicos medios de obtener una respuesta definitiva. Es evidente que esta estrategia no sera conforme a las normas de la tica en la hipoglucemia sintomtica. 8.2 Qu relacin existe entre la ingestin temprana de leche materna y las concentraciones plasmticas de sustratos metablicos?

El lactante de trmino, sano y amamantado debe representar una norma bioqumica; sin embargo, hay pocos datos sobre la concentracin de la glucosa sangunea y de otros sustratos metablicos. La mayora de los estudios se refieren a lactantes que se alimentaron con leche maternizada o agua glucosada segn una pauta programada, a menudo despus de un ayuno temprano. Adems, los estudios que s se refieren a lactantes amamantados no dan ninguna informacin acerca de la frecuencia de las tomas y el grado de alimentacin complementaria, ni mucho menos acerca de las mediciones de la ingesta de leche materna. Se necesita urgentemente un estudio detallado sobre la relacin entre las pautas de alimentacin, la ingesta de leche materna y las concentraciones de sustratos (incluida la glucosa) para caracterizar el modelo normal de adaptacin metablica. Es preciso que tales estudios se realicen en los pases menos desarrollados y en los industrializados. 8.3 Cul es la incidencia de la hipoglucemia neonatal en los pases menos desarrollados?

Se necesitan urgentemente estudios sobre la incidencia de la hipoglucemia y sus causas en los pases menos desarrollados. La mayor incidencia de peso bajo al nacer hace que tales estudios sean vitales para la formulacin de recomendaciones para la prevencin y el tratamiento. 8.4 sin Cul concentracin umbral de glucosa sangunea puede considerarse riesgo para un lactante de pretrmino? Varias autoridades han recomendado que se instaure tratamiento cuando la concentracin de glucosa sangunea es < 2,6 mmoll. Esta cifra se justifica por tres razones principales. En primer lugar, la respuesta contrarreguladora de los lactantes de pretrmino es limitada. Segundo, se ha comprobado la disfuncin neurofisiolgica en presencia de esta concentracin. Tercero, se ha comprobado el retraso del desarrollo del sistema nervioso posterior en los lactantes de

pretrmino expuestos a una hipoglucemia tan grave. Sin embargo, cada una de estas justificaciones puede ponerse en tela de juicio (seccin 4). Los estudios como los de Hawdon et al. (36, 47, 162) han indicado que los lactantes PEG y de pretrmino tienen menos capacidad de iniciar una respuesta contrarreguladora que los lactantes de trmino. Pero esos estudios eran observacionales y solo servan para indicar el xito del manejo mdico en la prevencin de la hipoglucemia y no la inmadurez metablica. A esa explicacin se contrapuso la observacin de una concentracin baja de cuerpos cetnicos en presencia de concentraciones de glucosa sangunea asociadas con una respuesta cetognica enrgica en los lactantes de trmino sanos. Sin embargo, los estudios iniciales demostraron la presencia de cetonuria en los lactantes prematuros en ayuno, y sigue la controversia en cuanto a si la hipoglucemia leve (glucosa plasmtica <2,6 mmoll) influye en la latencia de los potenciales evocados visuales o auditivos en este grupo. Se necesitan estudios de intervencin para establecer con ms precisin si la hipoglucemia leve o moderada requiere tratamiento en los lactantes de pretrmino. El uso del umbral de intervencin sugerido de 2,6 mmoll tal vez sea innecesario, en particular en lactantes de pretrmino ms maduros (de 32-36 semanas de gestacin) que, por lo dems, estn sanos. 8.5 Cul es la funcin de la administracin de glucagon en la prevencin y el tratamiento de la hipoglucemia neonatal?

Se ha demostrado la eficacia del glucagon en inducir la glucogenlisis y la gluconeognesis en los lactantes hipoglucmicos. No se han realizado estudios con testigos que comparen el tratamiento con glucagon y el tratamiento corriente, o sea, la venoclisis de solucin de dextrosa. Es necesario establecer mediante estudios aleatorizados y con testigos la dosificacin, la eficacia y la inocuidad del glucagon como alternativa de la venoclisis de solucin glucosada (en particular cuando las necesidades exceden 10 (mgkg)min). 8.6 Es la leche materna ms cetognica que la leche maternizada? En caso afirmativo, por qu?

Algunos autores han postulado que la leche materna es especficamente cetognica (seccin 2.3). No est muy claro si esta refleja la promocin activa de la cetognesis por parte de un elemento constitutivo de la leche materna o si es simplemente una consecuencia de la tendencia hacia concentraciones de glucosa sangunea algo inferiores que se observa entre los lactantes amamantados. 8.7 Qu funcin desempea la medicin de otros sustratos en la toma de decisiones clnicas?

Se ha hecho mucho hincapi en el efecto protector que ejercen los sustratos metablicos cerebrales alternativos en la hipoglucemia; no obstante, rara vez se tienen en cuenta en el manejo clnico. Deben las decisiones sobre el tratamiento basarse no solo en las concentraciones de glucosa sangunea sino tambin en la concentracin simultnea de los cuerpos cetnicos y otros sustratos en la sangre, o en la presencia o ausencia de la cetonuria?

8.8

Bebs pequeos para la edad gestacional (PEG).

Estos bebs son muy importantes porque representan el grupo ms grande que probablemente reciba suplementos para prevenir la hipoglucemia. Se necesitan urgentemente ensayos aleatorizados sobre la alimentacin complementaria en este grupo para establecer la incidencia y el resultado de la hipoglucemia durante la lactancia materna exclusiva y los efectos adversos (incluida la cesacin de lactancia materna) de los suplementos tempranos de la leche maternizada (seccin 6.2.3). Tambin se requiere determinar factores antropomtricos predictivos de la hipoglucemia en los lactantes de PEG que sean mejores que el peso para la edad gestacional (seccin 6.2.3). Estos dos aspectos revisten importancia crucial en el manejo de los lactantes PEG en los pases menos desarrollados.

Referencias
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1 2

18 mgdl = 1 mmoll de glucosa.

Es

tcnicamente incorrecto hablar de sntomas en el contexto de un lactante porque el trmino describe cambios notificados por un paciente. El trmino signos describe ms exactamente las observaciones clnicas. Sin embargo, se hace referencia a la hipoglucemia asintomtica y sintomtica en todo el documento ya que estos trminos se han adoptado de forma generalizada en la literatura.

Generalmente 15-20% ms alta que las concentraciones de glucosa sangunea. Seccin 5.1.5. 4 Hipoglucemia definida como <30 mgdl (1,6 mmoll) en lactantes de trmino de <48 horas de edad y <40 mgdl si son mayores de 48 horas de edad. Hipoglucemia en lactantes pretrmino definida como <20 mgdl (1,1 mmoll). 5 Valor Dextrostix de <25 mgdl.
3

Definida aqu como una concentracin de glucosa srica de <35 mgdl a las <3 horas de edad, <40 mgdl a las 3-24 horas de edad y <45 mgdl a las >24 horas de edad.
6 7

Definido como peso al nacer en >90.o percentil en los grficos locales de la India.