ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND

MIGUEL ATANCE GOZALO FIR 2 ANLISIS CLNICOS

INTRODUCCIN
DITESIS PLAQUETARIA HEREDITARIA MS FRECUENTE AFECTA A HEMOSTASIA PRIMARIA Y SECUNDARIA HEMOSTASIA: DEFENSA DEL ORGANISMO FRENTE A LAS HEMORRAGAS
PRIMARIA SECUNDARIA

HEMOSTASIA PRIMARIA
IMPLICADOS
Gp IbIX: Se adhiere al FvW

- PLAQUETAS: GP DE MEMB.
VASOCONSTRICCIN

Gp IIbIIIa: Agregacin Gp IaIIa: Adhesin directa

FvW: Adhesin de plaqueta al vaso PG I2 O PROSTACICLINA: Antiagregante + potente Vasodilatador TROMBOMODULINA tPA o ACTIVADOR DEL PLASMINGENO

- VASOS

SECRECCIN DE SUSTANCIAS POR EL ENDOTELIO

LA HEMOSTASIA PRIMARIA SE ESTUDIA EN EL LABORATORIO:

RECUENTO PLAQUETARIO: 150.000-400.000/ L Y MORFOLOGA ESTUDIO DE LA FUNCIN PLAQUETAR
ADHESIN:
TIEMPO DE HEMORRAGIA TIEMPO DE OBTURACIN PRUEBA DE ADHESIN AL VIDRIO

AGREGACIN:
ADP ADRENALINA COLGENO AGREGACIN PLAQUETARIA A LA RISTOCETINA

RETRACCIN DEL COGULO

HEMOSTASIA SECUNDARIA
ES LA COAGULACIN CASI SIMULTANEAMENTE A LA PRIMARIA CONSISTE EN LA FORMACIN DE FIBRINA A PARTIR DEL FIBRINGENO PLASMTICO DEPENDE DE LAS PROT. PLASMTICAS (FACTORES DE LA COAGULACIN)

FISIOLOGA DE LA COAGULACIN
VA INTRINSECA Sist. de contacto XII
PRECALICREINA CALICREINA

VA EXTRINSECA Va del factor tisular

QUIMINGENO

XIIa XI IX VIII

FACTOR TISULAR (III)

VII XIa IXa VIIIa VA COMN X Xa XIII IIA (TROMBINA) FIBRINA PDF XIIIa (+) VIIa + III + Ca2+

(+)

FIBRINOLISIS
(-)

(+)

Ca2+ Va fosfolpidos

tPa,estreptokinasa Prot C y S, PAI (+)

II (PROTROMBINA) I (FIBRINGENO) PLASMINA

PLASMINGENO

FACTORES COAGULACIN
Factor
I II III IV V VII VIII vW IX X XI XII XIII

Nombre
Fibringeno Protrombina Factor Tisular Calcio Proacelerina Proconvertina F. Antihemoflico A Factor von Willebrand F. Antihemoflico B, F. Christmas Factor Stuart-Power PTA Factor Hagemann, F. de contacto F. Estabilizante de la fibrina

Duracin t1/2
4 a 5 das 3 das

35-40 horas 4 a 6 horas 12 a 18 horas 12 a 18 horas 18 a 24 horas 1 a 2 das 2 a 3 horas 2 horas 5 das

LA COAGULACIN SE ESTUDIA EN EL LABORATORIO:

TIEMPO DE TROMBOPLASTINA PARCIAL ACTIVADO O TTPA O TIEMPO DE CEFALINA: ESTUDIA VA INTRNSECA TIEMPO DE QUICK O TIEMPO DE PROTROMBINA: ESTUDIA VA EXTRNSECA TIEMPO DE TROMBINA: CUANDO ESTA AFECTADO EL FIBRINGENO FIBRINGENO (MTODO DE CLAUSS) PDF (DMERO D) PORCENTAJE DE FACTORES

INTRODUCCIN EvW
ALTERACIONES CUANTITATIVAS Y/O CUALITATIVAS EN EL FACTOR VON WILLEBRAND (FvW) ENFERMEDAD VON WILLEBRAND (EvW): GENERALMENTE AUTOSMICA DOMINANTE, AUNQUE TAMBIN HAY CASOS DE AUTOSMICA RECESIVA

Erik Von Willebrand. Finlands. Describe en 1926 transtornos hemorrgicos de una familia de las islas Alanda

EL FvW ES UNA PROTEINA PLASMTICA DE SNTESIS ENDOTELIAL Y MEGACARIOCTICA, SIRVE COMO TRANSPORTADORA DEL FACTOR VIII (SNTESIS ENDOTELIAL Y HEPTICA) PARA LA ADHESIN DE LA PLAQUETA A LAS PAREDES VASCULARES DAADAS

COLGENO

SUBENDOTELIO
ADHESIN

ADHESIN

FvW

FIBRINGENO

ADHESIN DIRECTA

Membr. plaquetaria Gp. Ib

Gp. IIb-IIIa

Gp. Ia-IIa

PROTEINA FvW
CAMBIOS POST-TRANSLACIONALES EN LA BIOSNTESIS DEL FvW

NCLEO

R.E. GOLGI
FvW maduro secreccin o almacenamiento

Sntesis de ARNm de FvW

Formacin de dmeros FvW por puentes SH-SH Glicosidacin

Glicosidacin y sulfonacin Formacin de mltimeros FvW

ESTRUCTURA FvW
FvW CODIFICADA POR UN GEN DEL BRAZO CORTO DEL CROMOSOMA 12 ESTRUCT. POLIPEPTDICA PRIMARIA

FVIII

GP Ib

COLGENO

GPIIbIIIa

COLGENO HEPARINA

TERMINOLOGA
FvW: Gp. MULTIMRICA NECESARIA PARA LA AGREGACIN PLAQUETARIA NORMAL, TIEMPO DE HEMORRAGA NORMAL Y ESTABILIZACIN DEL FACTOR VIII

FACTOR VIII: EST DISMINUIDO EN HEMOFILIA A Y EN EvW. PRUEBAS ESTNDAR DE COAGULACIN Y PORCENTAJE DE ACTIVIDAD

TERMINOLOGA
ACTIVIDAD DEL F VIII (F VIII:C) : PROPIEDAD COAGULANTE DEL F VIII, (SINNIMO DE F VIII) ANTGENO DEL FvW (FvW:Ag) : DETERMINANTE ANTIGNICO DEL FvW CUANTIFICADO POR MTODOS QUE EMPLEAN Ac. POLICLONALES Y MONOCLONALES ACTIVIDAD DEL COFACTOR DE LA RISTOCETINA (FvW:CoR) : PROPIEDAD DEL FvW QUE PRODUCE AGLUTINACIN DE PLAQUETAS NORMALES FIJADAS O LAVADAS

ETIOLOGA Y PATOGNESIS
MODIFICACIN POSTRALACIONAL (FASE DE ELONGACIN DE LA TRADUCCIN) AFECTA A LA GLICOSIDACIN, SULFONACIN Y FORMACIN DE POLMEROS POR PUENTES DISULFURO FvW SE ALMACENA EN GRNULOS ALFA DE PLAQUETAS Y CUERPOS DE WEIBEL-PALADE EN LAS CLULAS ENDOTELIALES SE LIBERA FvW DE LOS CUERPOS DE WEIBEL-PALADE EN RESPUESTA A DISTINTOS FACTORES, LOS MULTMEROS DE MAYOR P.M. Y MAYOR ACTIVIDAD SE LIBERAN EN RESPUESTA DE LA TROMBINA IN VITRO Y LA DDAVP (DESMOPRESINA) IN VIVO

ETIOLOGA Y PATOGNESIS
EL FvW DESEMPEA PAPEL IMPORTANTE EN AGREGACIN PLAQUETARIA EN LAS ZONAS DE LESIN ENDOTELIAL EL FvW ESTABILIZA EL F VIII A TRAVS DE LA FORMACIN DE ENLACES NO COVALENTES. MLTIPLES MUTACIONES DEL GEN DEL FvW Y MS DE 20 SUBTIPOS DE EvW.

CLASIFICACIN
TIPO 1 ALTERACIN CUANTITATIVA PARCIAL FvW CON ESTRUCTURA NORMAL TIPO 2 ALTERACIONES CUALITATIVAS DE ESTRUCTURA Y FUNCIN DEL FvW CANTIDAD GENERALMENTE DISMINUIDA AUNQUE NORMAL EN ALGUNOS CASOS VARIANTES FENOTPICAS: 2 A: DISMINUCIN DE LA FUNCIN DEPENDIENTE DE LAS PLAQUETAS, ASOCIADO A DISMINUCIN DE MLTIMEROS DE ALTO P.M. 2 B: AUMENTO DE LA AFINIDAD POR EL RECEPTOR GP Ib 2 M: DISMINUCIN DE LA FUNCIN DEPENDIENTE DE PLAQUETAS SIN AUSENCIA DE MLTIMEROS DE ALTO P.M. 2 N: DISMINUCIN DE LA AFINIDAD POR EL FACTOR VIII TIPO 3 ALTERACIN CUANTITATIVA TOTAL FvW CON ESTRUCTURA NORMAL

1 FVIII FvW:Ag FvW:CoR AGREGACIN AGREGACI PLAQUETARIA INDUCIDA POR RISTOCETINA ANLISIS AN POLIMRICO POLIM
BAJO BAJO

2A

2B
BAJO O NORMAL BAJO O NORMAL MUY BAJO

2M
BAJO O NORMAL BAJO

2N
MUY BAJO NORMAL

3
<10 %

PSEUDO vW
BAJO O NORMAL BAJO O NORMAL MUY BAJO

ADQUIRIDO
BAJO O MUY BAJO BAJO O MUY BAJO BAJO O MUY BAJO BAJA O MUY BAJA

BAJO

BAJO

INDETECTABLE

BAJO

MUY BAJO

MUY BAJO BAJA O NORMAL

NORMAL

INDETECTABLE

BAJA O NORMAL

BAJA

AUMENTADA

NORMAL

MUY BAJA

AUMENTADA

NORMAL O TODOS TAMAOS TAMA DISMINUIDOS

AUSENCIA DE POLMEROS POL LARGOS O INTERMEDIO

AUSENCIA DE POLMEROS POL LARGOS

NORMAL

NORMAL

AUSENCIA DE TODOS LOS TAMAOS TAMA

AUSENCIA DE POLMEROS POL LARGOS

MODELO TIPO 1 O TIPO 2

FvW:CoR/FvW FvW:CoR/

0.3

0.6

<1

1*

AMBOS INDETECTABLE

<1

TROMBOPENIA

NO

NO

NO

NO

NO

NO, EXCEPTO DEBIDO A ENF. SUBAYACENTE

* 2N: Es caracterstica la relacin FVIII/FvW:Ag que es 0.28

MANIFESTACIONES CLNICAS
TIPO I
70% DE LOS CASOS AUTOSMICA DOMINANTE SINTOMATOLOGA: PROBLEMAS HEMORRGICOS (EPISTAXIS, EQUIMOSIS, HEMATOMAS, MENORRAGIA, SANGRADO GINGIVAL Y HEMORRAGIA GI). SUELE MEJORAR 2 O 3 DCADA DE LA VIDA DURANTE EMBARAZO LOS NIVELES F VIII Y ACTIVIDAD DEL COFACTOR DE LA RISTOCETINA AUMENTAN POR ENCIMA DEL 50%

MANIFESTACIONES CLNICAS
TIPO II
IIA, IIB SON LOS TRANSTORNOS CUALITATIVOS MS FRECUENTES AUTOSMICO DOMINANTE REPRESENTA 20-30% DE LOS CASOS IIB SE OBSERVA TROMBOCITOPENIA LEVE QUE NO ES LA RESPONSABLE DE LA HEMORRAGIA IIN AUTOSOMICA RECESIVA, PRESENTA NIVELES MODERADAMENTE DISMINUIDOS DE F VIII

TIPO III
AUTOSMICA RECESIVA HEMORRAGIAS MASIVAS INLCUYENDO HEMARTROSIS Y HEMATOMA MUSCULAR

DATOS DE LABORATORIO
SE ESTUDIAR EvW CUANDO:
TP Y TTPA NORMAL PERO CON SNTOMAS HEMORRGICOS TTPA ALARGADO Y TP NORMAL, DESPUS DE DESCARTAR TRATAMIENTO O DILUCIN CON HEPARINA

EN UNA SOSPECHA DE EvW SE DETERMINAR

TIEMPO DE OBTURACIN (REPRODUCCIN IN VITRO DEL TIEMPO DE HEMORRAGIA DE IVY) ES OBLIGADO COMPLETAR EL ESTUDIO CON DETERMINACIN DE F VIII:C, FvW:Ag Y FvW:CoR POR MTODOS INMUNOTURBIDIMTRICOS

TIEMPO DE HEMORRAGIA
ESTUDIA LA ACTIVIDAD PLAQUETARIA
TCNICA DE IVY: ANTEBRAZO CON PRESIN SANGUNEA DE 40 mmHg) TCNICA DE DUKE (EN EL LBULO DE LA OREJA) TCNICA DE RATNOFF (YEMA DEL DEDO) PRUEBAS IN VIVO POCO ESPECFICAS DIFCILES DE VALORAR EN NIOS

TIEMPO DE OBTURACIN
TIEMPO DE OBTURACIN (PRUEBA PFA 100)
PRUEBA EX VIVO MEDICIN DEL TIEMPO DE OBTURACIN DE UNA MEMBRANA OPERCULADA IMPREGNADA DE COLGENO EQUINO MS ADENOSINA DIFOSFATO (ADP) Y COLGENO MS EPINEFRINA (=ADRENALINA) UTILIZA SANGRE COMPLETA CON CITRATO COMO ANTICOAGULANTE RESULTADOS CONSTRASTADOS COMPARABLE AL TIEMPO DE HEMORRAGIA TIEMPO NORMAL DE CIERRE (VALORES DE NUESTRO HOSPITAL) COLGENO-EPINEFRINA: 89-140 SG COLGENO-ADP: 69-110 SG

INTERFERENCIAS EN T.O.
PUEDE VERSE INFLUENCIADO:
HEMATOCRITO PLAQUETAS/ l
CUANDO ESTN BAJOS PUEDEN DAR FALSAMENTE ALARGADO EL T.O.

MEDICIN DURANTE PROCESO INFECCIOSO: GENERALMENTE BAJAN EL T.O. PERO PUEDEN ALARGARLO TOMA DE FRMACOS:
AINES:
INHIBEN LA COX AAS (ASPIRINA): INHIBE IRREVERSIBLEMENTE LA COX, ALARGA EL T.O. DURANTE 7-9 DAS (VIDA DE LA PLAQUETA) 7- D RESTO DE AINES: INHIBEN REVERSIBLEMENTE LA COX, ALARGAN EL T.O DURANTE 3-4 DAS: IBUPROFENO, NAPROXENO, PARACETAMOL, METAMIZOL O 3- D DIPIRONA

ANTIPLAQUETARIOS: ALARGAN T.O.

PROSTACICLINA (PG I2) DIPIRIDAMOL TICLOPIDINA CLOPIDOGREL (PLAVIX) ABCIXIMAB

ESTUDIO VON WILLEBRAND

EL ALARGAMIENTO DEL T.O. NO ES ESPECFICO DE EvW POR ESO ES NECESARIO ESTUDIO DE:
TIPO 1 TIPO 2 TIPO 3

ANTGENO VON WILLEBRAND (FvW:Ag) ACTIVIDAD DEL COFACTOR DE LA RISTOCETINA (FvW:CoR) ACTIVIDAD DEL F VIII (F VIII:C)

No

Ausente

No

Ausente

No

N
MULTMEROS

1-3 %

ANLISIS MLTIMEROS FvW

SEPARACIN DE POLMEROS POR TAMAO MEDIANTE ELECTROFORESIS EN GEL DE AGAROSA SEGUIDO DE DETECCIN POLIMRICA CON ANTICUERPO ANTI-FvW RADIOMARCADO O UNIDO A ENZIMA

INTERFERENCIAS EN EL ESTUDIO VON WILLEBRAND

DISMINUYEN LOS RESULTADOS PUDIENDO DARSE FALSOS POSITIVOS
GRUPO SANGUINEO 0: TIENEN 25% MENOS DE FVIII Y FvW QUE GRUPOS A, B, AB NECESARIO DETERMINACIN DEL GRUPO SANGUNEO

ELEVAN LOS RESULTADOS PUDIENDO DARSE FALSOS NEGATIVOS

EMBARAZO TOMA DE ANTICONCEPTIVOS ORALES ENF. HEPTICA EDAD, EJERCICIO Y STRESS NIVELES ELEVADOS DE FACTOR REUMATOIDE MUESTRAS HEMOLIZADAS (SE LIBERA EL ADP INTRAERITROCITARIO) MUESTRAS COAGULADAS

V.R. ESTUDIO VON WILLEBRAND

ANTGENO VON WILLEBRAND
GRUPO 0: 54-98 % GRUPO A, B, AB: 60-145 %

ACTIVIDAD DEL COFACTOR DE LA RISTOCETINA

GRUPO 0: 50-108 % GRUPO A, B, AB: 69-145 %

ACTIVIDAD DEL FACTOR VIII

50-150 %

VALORES ALTERADOS SE RECOMIENDA REPETIR Y REALIZAR ESTUDIO FAMILIAR

DIAGNSTICO DIFERENCIAL
DIAGNSTICO PRENATAL
SLO EN FAMILIAS CON EvW TIPO III

EvW TIPO PLAQUETARIO (PSEUDO EvW)

DEFECTO PLAQUETARIO AUTOSMICA DOMINANTE DISMINUYE F VIII:C, FvW:Ag, FvW:CoR ADULTOS MAYORES SIN ANTECEDENTES ASOCIADA A NEOPLASIAS, TRANSTORNOS MIELO Y LINFOPROLIFERATIVOS, HIPOTIROIDISMO E INGESTA DE CIPROFLOXACINO Y VALPROICO

EvW ADQUIRIDA

HEMOFILIA A

TRATAMIENTO
OBJETIVO
CORREGIR LA DEFICIENCIA DE FACTOR VIII Y CORREGIR EL TIEMPO DE SANGRADO

DESMOPRESINA (DDAVP;MINURIN)
ESTIMULA LA SNTESIS ENDOTELIAL DE F VIII, M.A NO CLARO 80% TIPO I RESPONDEN BIEN: LIBERA MLTIMEROS DE ALTO P.M. CORRIGE LOS ESTUDIOS DE MOLCULA DE VON WILLEBRAND Y EL TIEMPO DE SANGRADO. SE UTILIZA COMO PROFILAXIS PREVIO A CIRUGA, PERO ANTES SE DEBE HACER MEDICIN DE PRUEBA SE ADMINISTRA POR VA INTRAVENOSA O INTRANASAL (GRAN VARIABILIDAD DE RESPUESTA)

TRATAMIENTO
REPOSICIN DE FvW
PACIENTES QUE NO RESPONDEN A DDAVP PUEDEN RECIBIR TTO FACTOR VIII, QUE CONTIENE FvW

OTROS TRATAMIENTOS
ANTICONCEPTIVOS ORALES PARA CORREGIR MENORRAGIA ANTIFIBRINOLTICOS COMO CIDO AMINOCAPROICO COMO PROFILAXIS DE EXTRACCIONES DENTARIAS

PROTOCOLO EvW
CONSULTA EXTERNA DE HEMATOLOGA CONSULTA DE OTORRINOLARINGOLOGA
CIRUGA DE ADENOIDES ANTE UNA SOSPECHA:
ESTUDIO PRE-DDAP ADMINISTRACIN DE DDAVP ESTUDIO POST-DDAVP

CASO CLNICO
NIO 4 AOS GRUPO SANGUINEO O PRE-DDAVP T.O.
COLGENO-EPINEFRINA 230 SG COLGENO-ADP 117 SG

POST-DDAVP T.O.
COLGENO-EPINEFRINA 146 SG COLGENO-ADP 53 SG

ESTUDIO VON WILLEBRAND

FvW:Ag 50 % FvW:CoR 43% FVIII:C 65%

ESTUDIO VON WILLEBRAND

FvW:Ag 119 % FvW:CoR 133 % FVIII:C 90 %

ONCOLOGIA: TRANSPLANTE DE M.O. COMPLICACIN EICH PROFILAXIS CON CICLOSPORINA A E.A. MICROANGIPATIA TROMBTICA (MAT) AUMENTO FvW: Ag INDICADOR DE DAO ENDOTELIAL
19 pacientes

8 pacientes MAT 11 pacientes No MAT

4 pacientes MAT dia 21-38 Posttransplante vWF Ag 210-277 % 4 pacientes MAT mes 2-5 Posttransplante vWF Ag 237-338 %

2 muertes tempranas vWF Ag 180,205 %

Buena evolucin vWF Ag 62-203 %

2 pacientes vWF Ag > 400 %

vWF Ag (%) Hb (g/dl) Plaquetas/ul LDH (U/l) Paciente 1 Paciente 2 Paciente 3 Paciente 4 Paciente 5 Paciente 6 Paciente 7 Paciente 8 210 277 231 207 338 237 242 310 9,3 7,9 10,6 10 10,1 8,5 10,9 10,2 63000 58000 31000 27000 9000 7000 170000 23000 710 2403 1755 1248 4119 682 705 1044
DESARROLLARON MAT A LOS 3 MESES

vWF Ag (%) Hb (g/dl) Plaquetas/ul LDH (U/l) Paciente A 480 340 476 Paciente B 600 509 12,6 13,8 13,2 10,1 10,5 62000 131000 152000 12000 6000 1095 829 640 870 967

FvW:Ag INDICADOR PRECOZ DE LESIN ENDOTELIAL Y MAT

GRACIAS POR VUESTRA ATENCIN