LEUCEMIILE

Definiie: hemopatii maligne caracterizate prin hiperplazia esuturilor leucopoetice (mieloid i limfoid) i metaplazia acestora n organele cu potenial hematopoetic, cu sau far trecere n sngele periferic de celule tinere imature. Frecvena: 7/100 000 loc.

Leucemiile acute

Clasificare Leucemii ac. leucemia mieloblastica ac. leucemia limfoblastica ac. leucemia monocitara ac. eritroleucemia leucemia megacarioblastica ac. leucemia ac.cu celule nediferentiate

Leucemia mieloid acut

Definiie: neoplazie hematopoetic care implic dezvoltarea liniei celulare mieloide. Este o proliferare clonal a precursorilor mieloizi cu reducerea capacitii de difereniere n celule mature. Rezultat: acumularea de forme leucemice n mduv, snge periferic i alte esuturi cu o reducere marcat de hematii, trombocite i neutrofile. Epidemiologie: cea mai frecvent leucemie la aduli: 35%ooo, B/F- 5:3, vrst de dg.60-65 ani.

Manifestri clinice
Astenie Infecii variate Manifestri hemoragice: tract gastro intestinal, intrapulmonare, intracraniene (M3), sngerri + coagulopatii (M5) Dureri osoase mai ales n extremitile inferiore Febra Manifestri cutanate: paloare, peteii, echimoze, leziuni infiltrative. Manifestri oculare: FO-hemoragii i exudate, conjunctiv pal. Orofaringe i dini: hipertrofie gingival, candidoze, leziuni herpetice.

Manifestri clinice, continuare

Organomegalia: este mai rar se prezint cu: adenopatii, hepatosplenomegalie. Manifestri articulare: 4% poliartrite migratorii simetrice, dureri osoase sau articulare. Guta, pseudoguta, artrita infecioas, infiltraia direct cu celule leucemice, sunt rare. Sarcomul mieloid: localizri extramedulare cutanate, gingivale, ganglioni, intestine, mediastin, epidural, uter, ovar. Diagnostic diferenial cu tumorile cu celule mici albastre.

 Leucemia monocitar acut -Consecinta proliferarii celulelor S.R.E. din organele hematopoetice cu creterea nr. de monocite 5060% i rari normoblati. Eritroleucemia -Debut de anemie refractar, sau de pancitopenie. -Hiperplazie medular ,stadial, (eritroblastic, eritromieloblastic) -Prezena de eritroblati 50% i mieloblati 30% Leucemia megacariocitar acut Caractere: prezena n mduv a numeroi megacarioblati atipici.

Leucemia cu celule nedifereniate (stem) Diagnostic pozitiv: stare septicemic, sindrom hemoragic i anemic, vrst tnr, celule blastice n periferie i maduv, hiatus leucemic.

Clasificarea imunofenotipic cromozomial i molecular

Clasificarea imunofenotipic: Fenotipul celulelor LMA: studiat prin citometria de flux multiparametric dup marcarea cu Ac. monoclonali mpotriva Ag. de suprafa a celulelor. Clasificarea cromozomial: 2 anomalii genetice: FAB t(15;17) (q22 ;q23) cu M3 inv.(16) (p13q22) cu M4 Eo Clasificarea molecular: studii moleculare au pus n eviden gene care ar putea juca rol cauzal in leucemogenez. Se folosesc la dg.i detectarea bolii reziduale dup tratament.

Clasificare
Clasificarea FAB (French American British), clasificare morfologic i citochimic-la peroxidaz). FAB M0-leucemie mieloid acut minim difereniat. FAB M1-leucemie mieloid acut fr maturare. FAB M2-leucemie acut (celulele pot prezenta o translocare-8;21. FAB M3-leucemie promielocitic cu variantele hipergranulare i microgranulare cu translocare 15;17.

Clasificare -continuare
FAB M4-leucemie acut mielocitic incluznd varianta cu eozinofile. FAB M5-leucemie acut mieloblastic cu variantele slab difereniate sau difereniate. FAB M6-eritroleucemia acut FAB M7-leucemia acut megacarioblastic, form rar evoluiaz din megacariblastul primitiv. Mielofibroza acut: tablou sanguin leuco eritroblastic fr splenomegalie-anomalii a cromozomului 3. Leucemia acut megacarioblastic se poate asocia cu trisomia 21 sindromul Down.

Diagnostic
Snge periferic: Anemie sever, normocitar, normocrom, reticulocite sczute. Leucocite -15 000/mm3, n 25-40% <5000/mm3 n 20%,> 1 000 000/mm3 n <5% si nu au celule leucemice. 30% mieloblasti, (cromatina nuclear cu caracter fin, uniform, 2-5 nucleoli mari, granulaii citoplasmatice corpii Auer, plierea i incizarea nucleului. Trombocite <100 000mm3 la 75%, 25% >25 000, leucocite cu forme i dimensiuni bizare. Mduv: prezena de mieloblati >30%.

Diagnostic diferential Agranulocitoza Anemia, trombocitopenia, leucopenia Panmilopatia din acutizarea unei leucemii cr. Ex. Frotiului sanguin i maduv traneaz diagn.

Evaluare pretratament
Istorie de afeciuni hematologice: sindrom mielodisplazic, afeciuni mieloproliferative, tratate cu chimioterapice, radioterapie. Istorie de afeciuni cardiace: insuficiena congestiv, datorit cantitilor mari de fluide droguri cardiotoxice. Prezena de alloanticorpi la politrasfuzai sau la gravide. Alergie la diferite droguri. Istorie de infecii cu herpes simplex. Menstruaia va trebui oprit medicamentos, graviditatea va trebui avut n vedere datorit efectului teratogen al medicaiei.

Teste biologice i investigaii care ar putea s prentmpine eventuale complicaii la tratament

Uree, creatinin, electrolii, acid uric, glicemie, Aminotransferaze, FA, Bb, LDH, Ca, P. Coagularea: APTT, Fg, derivai de fibrin, HL, Tr, Rx. pleuropulmonar ECG, Fr. de ejecie cardiac. Puncie lombar (pacient simptomatic) Tipizare HLA la pacient sau frate siamez Serologie herpes simplex sau cytomegalovirus Anticorpi anti HLA (limfocitotoxic) Consult dentar

Tratamentul leucemiei acute mieloblastice

inta: refacerea mduvei la o funcie normal, pn la remisie total. Vrste de >55 ani prognostic prost: performan slab la tratament inciden crescut de rezisten la tratament. procent sczut a unei citogenetici favorabile. morbiditate i mortalitate crescut la tratament. afeciuni rezistente la tratament rat sczut de remisiuni, remisiuni de scurt durat, supravieuire scurt postratament

Chimioterapia de inducie
Terapie combinat: Citarabina: antimetabolit n sinteza ADN Se adm. n PEV continu de 100-200 mg/m2 /zi timp de 7 zile. Antraciclina: produce o rupere AND Se adm. Daunorubicina 45mg/m2/zi in zilele1,2,3, de tratament cu Citarabina sau Idarubicina 12-13 mg/m2/zi 7 zile . Rezultate: remisiune complect-4sptmni. Ziua a 14 a, leucemie persistent: tratament nc 5 respectiv 2 zile, sau doze mari de Citarabina 3gr/m2 n interval de 1 ora repetat la 12 ore, pn la 12 doze, Idarubicina 12mg/m2/zi timp de 3 zile

Aprecierea rezultatelor
Remisiune complect n 65-75%. 2/3 remisiune n primul ciclu de tratament. 1/3 necesit al 2 lea ciclu. 50% neresponsibili: au o form de leucemie rezistent. 50% neresponsabili: complicaii fatale aplazie medular. Doze mari de Citarabina sunt mai eficace Toxicitatea dozelor mari poate fi prentmpinat cu adm. de factor de stimulare uman. Monitorizarea toxicitaii cerebeloase.

Tratament suportiv
Administrarea factorilor de cretere: rol n scderea ratei infeciior dup terapie, sensibilizarea celulelor blastice la terapie. G-CSF, factorul de stimulare a coloniilor granulocitare(GMCSF)post tratament Transfuziile: MER pentru meninerea Hb>8,5gr% Mas trombocitar (tr.<20.000/mm3) Antibioterapie profilactic n abs. febrei controversat, benefic n febr, granulocitopenie. Imipenem-Cilastatin si Vancomicina Tratamentul cu AmfotericinaB la neutropenie, febrili,>7 zile. Antibioticele i antifungicele se vor administra pn la afebrilitate i normalizarea neutropeniei.

Tratamentul leucemiei acute FAB M3

Administrare de ATRA (acid all transretinoic) amelioreaza rezultatele. Complicaii: sindromul retinoic-febr, dureri toracice, dispnee, infiltrare pulmonar, hipoxemie progresiv. Tratament de consolidare cu chimioterapie standard. La cura clasic cu neresposiblitate, nu se va administra a 2 a cur, deoarece remisia dureaz mai mult.

Tratamentul post remisiune

Scop eradicarea celulelor leucemice reziduale, prevenirea recderii, prelungirea supravieuirii. 4 cicluri de tratament post remisiune: Citarabina 3g/m2 la fiecare 12 ore, n zilele 1-3-5 ,doze intermediare de 400 mg/m2 adm n PEV continu 5 zile+doze standard de 100 mg/m2 n PEV continu alte 5 zile. Transplantul de maduva osoas: <65 ani, fr complicatii, HLA compatibil cu grefa allogen. Transplant autolog +tratametul de inducie.

Recderea
Transplant medular allogenic sau autolog la primile semne de recdere . Supravieuirea 30% efectuat la I a recdere sau a lI a remisiune. Recdere la scurt timp<6 luni rezultate slabe la tratament. Remisiune >12 luni recdere sensibil la medicamente cu remisiune complect la tratamentul original . Conduita: Citarabina doze mari+Antraciclina sau Mitoxantrona la pacienii care au primit doze mari de Citarabin, la tratamentul de inductie sau post remisiune i doze mari de Etoposid +doze mari de Ciclofosmamida.

Leucemia limfoid acut

Leucemia limfoblastic ac.se definete prin: -hiperplazie limfoid la nivelul gg. i splinei (mai frecvente ca in LMA) -metaplazie limfoid medular. -prezenta paralimfoblastilor. -reactia peroxidazelor negativ. -P.A.S.+ (Periodic ac.Shiff) -se intlnete la copii, rspuns mai bun terapeutic, 30% din afeciunilel maligne,2-8%000, la bieii albi. Frecven crescut n bolile genetice: sdr.Down, Neurofibroamtoza tip 1, Frecven crescut la hiperponderali la natere.

Simptomatologie precoce
Multe nespecifice: febr, sngerri, dureri osoase, limfadenopatie. Dureri musculo - scheletale (21-38% din cazuri) Afecteaz oasele lungi-implicarea leucemic a periostului, osteonecroza aseptic, se manifest cu schioptare, sau copilul nu ia n greutate. Cefalea (5%) din cazuri, uneori este o implicarea SNC, datorit creterii tensiuni intracraniene rareori cu afectarea nervilor cranieni.

Simptomatologie -urmare
Limfadenopatia (50%): indic extindere extramedular. Regul general adenopatia (mrirea >10 mm a ganglionului). Excepie de la regul: gg.epitrohleari >5 mm. gg.inghinali>15 mm. gg.cervicali>20 mm. Caractere: nu sunt duri, sunt fermi, roiatici, neregulai, nu rspund la antibioterapie. Afectarea testicular: mrire unilateral, nedureros dg. dif. la biopsie unde trebuie s se diferenieze de simpla limfocitoz.

Simptomatologie -urmare
Tumori mediastinale: diagnostic diferenial cu limfomul la adolescent, limfoblatii maligni n mduv pun dg. Poate fi f.mare implicnd traheia, epanamente pleurale, obstrucia venei cave superioare cu sdr. de ven cav superioar: disfagie, dispnee, edem al gtului, feei, membrelor superioare. Examenul sngelui periferic: anemie trombocitopenie, limfoblati n 50% cazuri leucocite <10.000, 20% > 50.000. Examenul mduvei osoase: > 25% limfoblati

Diagnostic diferenial
Artrita juvenil Osteomielita Infecia cu v.Epstein Barr Infecia cu Pertusis Parapertusis

Afeciuni maligne

Clasificare

Morfologic: L1 limfoblati mici cu citoplasm puin, cromatin condensat micelar,nucleoli nedifereniai(85-89%din pacieni) L2 limfoblati mari cu cantitate moderat de citoplasm, cromatin disparat i nucleoli multipli. L3 limfoblati cu citoplasm bazofil cu vacuole. Imunofenotipic: Precursori de cel.B 70-80% cei mai frecveni:CD10+,CD19+CD20+de cel. T 15-17% Precursori de cel. T pentru CD2,3,4,5,7,8 Citogenetic Hiperdiploidii 59-84, hipodiploidii 45

Tratament
Terapia de inducie: Vincristin timp de 3-4 sptmni, corticoterapie zilnic, asparaginase chiar pegilat. Atraciclina (doxorubicina, daunorubicina) poate fi ad. la cazurile grave. Insuccesul induciei: febra, >5 limfoblati n aspiratul medular.

Efecte adverse ale terapiei de inducie

Sindromul de liz tumoral: hiperfosfatemia, hipocalcemia, hiperuricemia, hiperkaliemia, insuficiena renal acut. Tromboze: tromboza sinusului dural intracranian cu hemoragie, tromboz venoas profund, embolie pulmonar. Sngerri: trombocitopenie <10 000 risc mare. Piele, mucoase. Sngerarea cranian, visceral este rar. Tratament: PEV de trombocite. Infeciile: date de neutropenie. Se studiaz tratament cu GCS factor(gran.coloni. stim. fact) Anafilaxia Tratamentul afectrii SNC: radioterapie 46 Gy, complicaii nervoase. Atrofie, leucoencefalie, afectri ale materiei cenuii.

 Terapia de consolidare are rolul de: a preveni creterea celulelor leucemice, scderea maselor tumorale, reziduale, i prevenirea rezistenei la tratament n celulele reziduale. Relapse rapid dac terapia nu este continuat. Durat 6luni: Citarabina, Metrotrexat, Antracicline (Daurobicin, Doxorubicin) Ageni alchilani (ciclofosamid, Ifofasmine) Epipodofilotoxin (Teniposide, Etoposide)

Terapia de meninere: Tratament zilnic cu 6 Mercaptopurin Tratament sptmnal cu Metrotrexat Durata 5-7 ani . Prevenirea infeciilor cu pneumocistis carini cu Sulfametoxazol-Trimetroprim Imunizarea: numai imunizare inactiv vaccin antivaricel vaccin anigripal

Monitorizarea recderilor
Simptomatologie asemntoare debutului Citopenie sanguin periferic Cercetarea mduvei osoase Recderea este de cele mai multe ori evideiat prin manifestri ale SNC. Manifestrile testiculare rare (5%) bio test. Infiltrare leucemic rar apare n ovar, rinichi, piele sau ochi.