BAB IPENDAHULUAN 1.1. Latar Belakang1.1.1.

Uji Disolusi dan Bioavailabilitas Dalam arti luas, obat adalah setiap zat kimia yang dapat mempengaruhi p r o s e s h i d u p . R e s p o n b i o l o g i s t u b u h t e r h a d a p s u a t u o b a t m e r u p a k a n h a s i l interaksi antara zat obat dengan molekulmolekul yang penting secara fungsionaldalam system hidup yaitu reseptor. Respon disebabkan oleh perubahan dalam p r o s e s b i o l o g i s y a n g a d a s e b e l u m p e m b e r i a n o b a t . B e s a r n y a r e s p o n y a n g dihasilkan berhubungan dengan konsentrasi obat yang dicapai pada tempat obatt e r s e b u t b e k e r j a . K o n s e n t r a s i i n i t e r g a n t u n g p a d a b a n y a k n y a d o s i s o b a t yangdiberikan, besarnya absorbsi dan distribusi ke tempat tersebut, dan laju s e r t a besarnya obat yang dieliminasikan dari tubuh (Ganiswara, 1995).Setiap produk farmasi tertentu merupakan formulasi yang unik tersendiri.Di samping ramuan terapeutik yang aktif, formulasi inipun masih mengandungsejumlah unsur-unsur nonterapeutik. Bila dihubungkan dengan absorpsi dari obatmaka setiap obat mempunyai sifat -sifat tersendiri. Beberapa diantaranya dapatdiabs orpsi dengan baik pada suatu cara penggunaan, sedangkan yang lainnya diabsorpsi dengan buruk. Tiap obat harus dievaluasi satu -persatu dan diketahuicara pembe rian yang paling baik dan dipers iapkan bentuk sediaanya. Suatu obat tunggal mungkin diformula menjadi bentuk sediaan yang banyak memberikankecepatan absorpsi dan waktu mulai kerja obat (onset) serta puncak dan lamanyakerja obat yang berlainan (Anief, 2000).Ketersediaan hayati merupakan kecepatan dan jumlah obat yang mencapai sistem sirkulasi sistemik dan menunjukkan kinetik perbandingan zat aktif yangmencapai peredaran darah terhadap jumlah obat yang diberikan. Ketersediaan hayati obat yang diformulasi menjadi sediaan farmasi merupakan salah satu tujuandalam merancang suatu bentuk sediaan dan keefektifan obat tersebut. Pengkajianterhadap ketersediaan hayati ini tergantung pada absorpsi obat ke dalam sirkulasisistemik serta pengukuran dari obat yang terabsorpsi tersebut (Syukri, Y. 2002).Absorpsi sistemik suatu obat dari tempat ekstravaskuler dipengaruhi olehsifat-sifat anatomik dan fisiologik tempat absorpsi serta sifat -sifat fisikokimia produk obat. Biofarmasetika berusaha mengendalikan variabel -variabel tersebutmelalui rancangan suatu produk obat dengan tujuan terapetik tertentu. De nganmemilih secara teliti rute pemberian obat dan rancangan secara tepat produk obat,maka bioavalabilitas obat aktif dapat diubah dari absorpsi yang sangat cepat dan lengkap menjadi lambat, kecepatan absorpsi yang diperlambat atau bahkan sampait i d a k t e r j a d i s a m a s e k a l i . O l e h k a r e n a f a k t o r - f a k t o r t e r s e b u t t e r l i b a t d i d a l a m bioavalibilitas obat, khususnya pada absorpsi dalam saluran cerna, maka kadar obat sesudah pemakaian enteral dapat lebih bervariasi dibandingkan kadar obat sesudah pemakaian prentral (Shargel, 1988).Dari keterangan di atas maka dilakukan studi biofarmasi untuk melihat pengaruh bentuk sediaan terhadap laju absorpsi dan pengaruh rute pemberian terhadap parameter farmakokinetik. 1.1.2.Bioekivalensi Biofarmasi meneliti pengaruh formulasi obat terh adap efek terapetiknya. D e n g a n k a t a lain dalam bentuk sediaan mana, obat harus dibuat agar menghasilkan efek yang optimal. Ketersediaan hayati obat dalam tubuh untuk diresorpsi dan juga untuk melakukan efeknya. Begitu pula kesetaraan terapeutis dari sediaan yang mengandung zat aktif sama.I s t i l a h k e t e r s e d i a a n h a y a t i z a t a k t i f s u a t u o b a t t i m b u l s e j a k a d a n y a ketidaksetaraan terapetik diantara sediaan bermerek dagang yang mengandung zataktif yang sama dan dalam bentuk sed iaan yang sama, serta diberikan dengan dosis yang sama. Berbagai kejadian (zat aktif menjadi tidak aktif atau menjadi t o k s i k ) d a p a t m e n y e b a b k a n k e t i d a k s e t a r a a n tersebut. Studi biofarmasetikam e n y a t a k a n b a h w a m e t o d e f a b r i k a s i d a n f o r m u l a s i a k a n m e m p e n g a r u h i ketersediaan hayati suatu obat (Syukri, Y. 2002).B i o e k i v a l e n s i p r o d u k o b a t a d a l a h s u a t u s e d i a a n y a n g l a j u d a n j u m l a h absorpsinya tidak berbeda secara

bermakna apabila diberikan dalam dosis dan kondisi yang sama. Beberapa obat ya ng mempunyai jumlah absorpsi sama tetapi b e r b e d a d a l a m j u m l a h a b s o r p s i d a p a t d i a n g g a p e k i v a l e n f a r m a s e t i k a p a b i l a perbedaan laju absorpsi tidak menyebabkan perbedaan efek klinik yang bermakna.Alasan utama dilakukannya studi bioekivalensi oleh karena produk obat yangdiang gap ekivalen farmasetik tidak memberi efek terapetik y ang sebanding pada penderita (Shargel, 1988).Dua tablet yang mengandung zat aktif sama dengan kadar obat yang samat e t a p i d a r i p a b r i k y a n g b e r l a i n a n a t a u f o r m u l a y a n g b e r l a i n a n t i d a k s e l a l u menghasilkan kadar obat dalam darah dan efek terapi yang sama. Kadang-kadangtablet dari satu pabrik tetapi dari batch yang berlainan dapat pula memberi efek yang berbeda. Ini disebabkan karena ketersediaan hayati masing -masing tablets a l i n g berbeda. Kesetaraan terapeutik dari sediaan sediaan farmasi sangat penting terutama untuk obat yang luas terapinya kecil dan aktivitasnya tergantung pada kadar plasma yang tetap, misalnya Digoksin, Deksametason dan sebagainya(Anief, 2000).Dari keterangan di atas maka dilakukan studi biofarmasi untuk mengetahui bioekivalensi antara obat generik Furosemida dan obat paten Lasix . 1.2 Tujuan percobaan -Untuk mengetahui pengaruh bentuk sediaan terhadap uji absorbsi. - U n t u k mengetahui pengaruh rute pemberian obat terhadap p a r a m e t e r farmakokinetik.- U n t u k m e n g e t a h u i b i o e k i v a l e n s i d a r i d u a p r o d u k o b a t y a i t u o b a t g e n e r i k dan obat paten. 1.3. Manfaat Percobaan -Untuk mengetahui cara pembuatan pereaksi yang digunakan d a l a m percobaan uji invitro, serta mengetahui prosedur pembuatan bahan dalamuji pengaruh bentuk sediaan terhadap laju disolusi.- D a p a t m e n g e t a h u i p a r a m e t e r p a r a m e t e r b i o a v a i l a b i l i t a s d a n p r a k t i a n dapat mengetahui perhitungan parameter parameter bioavailabilitas. BAB IITINJAUAN PUSTAKA 2.1. Uji Disolusi dan Bioavailabilitas2 . 1 . 1 . U r a i a n B a h a n 2 . 1 . 1 . 1 . S u l f a d i a z i n Nama kimia : N-2-piridinil sulfanilamida Nama IUPAC : 4-amino-N-pyrimidin-2-yl-benzenesulfonamida Nama lazim : sulfadiazinum/sulfadiazine Rumus kimia :C 10 H 10 N 4 O 2 S BM : 250,27 Pemerian : serbuk, putih sampai agak kuning; tidak berbau a t a u h a m p i r t i d a k b e r b a u ; s t a b i l d i u d a r a t e t a p i p a d a pemaparan cahaya perlahan-lahan menjadi hitam. Kelarutan

: praktis tidak larut dalam air; mudah larut dalam asammineral encer, dalam larutan kalium hidroksida, dalaml a r u t a n n a t r i u m h i d r o k s i d a d a n d a l a m a m m o n i u m h i d r o k s i d a ; agak sukar larut dalam etanol dan dalamaseton; sukar larut dalam serum manusia p a d a s u h u 37 o C. (Ditjen POM, 1995). 2.1.1.1.1. Farmakologi Derivat pirimidin ini ( 1947 ) bersama sulfametaksazol dan sulfafurazol memiliki kegiatan atas dasar mg yang terkuat dari semua sulfa.Reasorbsinya dari usus agak lambat, sehingga sebagian obat bisa mencapaiu s u s b e s a r . O l e h k a r e n a i t u , s u l f a d i a z i n b e r k h a s i a t t e r h a d a p d i s e n t r i b a s i l e r , bahkan lebih efektif dibandingkan klorampenikol dan tetrasiklin. PP -nya palingrendah, rata rata 40 %, maka kadar obat dalam cairan obat paling tinggi dan seringdigunakan poada meningitis. Plasma t nya 10 jam.Sulfadiazin merupakan obat pilihan kedua umtuk infeksi saluran kemih. D a y a l a r u t n y a d a l a m k e m i h a g a k b u r u k ( s e r i n g m e n y e b a b k a n k r i s t a l u r i a ) sehingga perlu diberikan natrium bikarbonat 3 kali sehari 3-4 g dan minum air lebih kurang 1,5 liter sehari. Dosis permulaan 2 -4 g, kemudian 4 -6 dd 1 g ( TjayTan Hoan dan R. Kirana, 2002). 2.1.1.1.2. Efek Samping N a u s e a , g a n g g u a n p e n c e r n a a n , k u r a n g n a f s u m a k a n , d a n j u g a p u s i n g . (Anonim, 2006) 2.1.1.1.3. Nama Dagang Lantrisul ; Neotrizine ; Sulfa-Triple ; Sulfadiazine ; Sulfaloid ;Sulfonamides Duplex ; Sulfose ; Terfonyl ; Triple Sulfa ; Triple Sulfas ; TripleSulfoid 2.1.1.2. Furosemida (Uji Bioekevalensi) Nama kimia : Asam 4-kloro-N-furfuril-5-Sulfanoilantranilat Nama IUPAC : 5-( aminosulfonyl )-4-chloro-2-[( 2-furanylmethyl )amino] benzoic acid Nama lazim : Furosemidum/furosemida Rumus kimia :C 12 H 11 N

2 ClO 5 S BM : 330,745 Pemerian : serbuk hablur, putih sampai hampir kuning; tidak berbau. Kelarutan : praktis tidak larut dalam air; mudah larut dalam aseton, d a l a m d i m e t i l f o r m a m i d a d a n d a n d a l a m l a r u t a n a l k a l i hidroksida; larut dalam metanol; agak sukar larut dalametanol; sukar larut dalam eter; sangat sukar larut dalam kloroform (Ditjen POM, 1995). 2.1.1.2.1. Farmakologi T u r u n a n s u l f o n i l a m i d a i n i b e r d a y a d i u r e t i s k u a t d a n b e r t i t i k k e r j a dilingkungan henle bagian menaik. sangat efektif pada keadaan udem diotak dan p a r u p a r u y a n g a k u t . m u l a i k e r j a n y a p e s a t s e c a r a o r a l d a l a m 0 , 5 - 1 j a m d a n bertahan 4 6 jam, intravena dalam beberapa menit dan 2,5 jam lamanya.Reabsorbsinya dari usus hanya lebih kurang 50 %, PP nya 97 %,Plasma t nya 30 60 menit. Eksresinya melalui kemih secar a utuh, pada dosis tinggi . juga melalui empedu. Efek sampingnya berupa umum, pada injeksi iv terlalucepat d a n j a r a n g t e r j a d i k e t u l i a n ( r e v e r s i b e l ) d a n h i p o t e n s i , h i p o k a l i e m i a reversible dapat pula terjadi. Dosis pada udema oral 40 - 80 mg, jika perlu ata u pada insufisiensi ginjal sampai 250-4000 mg sehari salam 2 -3 dosis, injeksi iv( p e r l a h a n ) 2 0 - 4 0 m g , p a d a k e a d a a n k e m e l u t h i p e r t e n s i s a m p a i 5 0 0 m g . Penggunaan im tidak dianjurkan ( Tjay Tan Hoan dan R. Kirana, 2002). 2.1.1.2.2. Interaksi Obat -Antibiotik Aminoglikosida, Contoh: Garamycin - A s p i r i n d a n s a l i s i l a t l a i n n y a - I n d o m e t a s i n - L i t i u m -Sinergik dengan antihipertensi lain, contoh: Doxazosin - S u c r a l f a t e 2.1.1.2.3. Data Farmakokinetik B i o a v a b i l i t a s : 4 3 6 9 % M e t a b o l i s m e : H a t i d a n g i n j a l - W a k t u P a r u h : s a m p a i 1 0 0 m e n i t - E k s r e s i : R e n a l 6 6 % d a n B i l i a r i 3 3 % R u t e : O r a l , I V , I M ( Anonim, 2006) 2.1.1.2.4. Nama dagang Aisemide , Beronald , Desdemin , Discoid , D i u r a l , Diurapid ,Dryptal , Durafurid , Errolon

, Eutensin , Frusetic , F r u s i d , F u l s i x ,Fuluvamide , Furesis , Furo-Puren , Furosedon , Hydro-rapid , Impugan ,Katlex , Lasilix , Lasix , Lodix , Lo wpston , Macasirool , Mirfat , Nicorol ,Odemase , Profemin , Rosemide , Rusyde , Salix , Trofurit , Urex . 2.1.2. Bioavaibilitas2.1.2.1. Defenisi Bioavaibilitas Ketersediaan hayati merupakan karakter suatu obat yang diberikan pada sistem biologis utuh. Secara keseluruhan ketersediaan hayati menunjukkan kinetik dan perbandingan kadar zat aktif yang mencapai peredaran darah terhadap jumlahobat yang diberikan.I s t i l a h k e t e r s e d i a a n h a y a t i z a t a k t i f s u a t u o b a t t i m b u l s e j a k a d a n y a ketidaksetaraan terapetik diantara sediaan bermerek dagang yang mengandung

zata k t i f s a m a d a n d i b u a t d a l a m b e n t u k s e d i a a n f a r m a s e t i k y a n g s e r u p a , s e r t a diberikan dengan dosis yang sama. Beberapa kejadian ( zat aktif menjadi tidak a k t i f a t a u t o k s i k ) d a p a t m e r u p a k a n s e b a b k e t i d a k s e t a r a a n t e r s e b u t . D a r i d a t a kadar zat aktif dalam darah dapat diketahui ketersediaan hayati dan dosis manfaatyang merupakan bagian yang diserap dari dosis yang diberikan.Kesulitan yang dihadapi adalah kadang kadang tidak mungkin melakukan pengujian yang teliti tentang perubahan efek terapi obat. Pada proses disposisi zataktif dalam tubuh, ketersediaan hayati merupakan indeks potensial terapetik suatuobat dan menunjukkan suatu karakteristik yang penting. 2.1.2.2. Evaluasi Bioavaibilitas E v a l u a s i k e t e r s e d i a a n h a y a t i m e m e r l u k a n k e r j a s a m a s u a t u t i m p a k a r , karena : K e r a g a m a n r e a k s i m a k h l u k h i d u p , k e s u l i t a n p e n e t a p a n k a d a r r u n u t a n senyawa kimia obat dalam cairan biologis, pengaruh subyek hidup dan pengaruh bentuk sediaan farmasi. P e m a h a m a n k e b e r a d a a n o b a t d i d a l a m t u b u h m e n d a s a r i p e m b u a t a n protokol percobaan. Jadi analisis hasil percobaan memerlukan seseorang pakar farmakokinetik yang dapat bekerja sama.Penelitian ketersediaan hayati kadang kadang memerlukan biaya yangmahal karena harus menggunakan subyek manusia. Oleh sebab itulah sebelummelakukan penelitian ketersediaan hayati perlu dilakukan serangkaian persiapan yang lengkap dan rinci agar dapat mengolah data yang diperoleh dan melakukaninterpretasi yang cermat.E v a l u a s i k e t e r s e d i a a n h a y a t i s u a t u o b a t a t a u b e r b a g i b e n t u k s e d i a a n farmasi dengan zat aktif yang sama mempunyai tiga tujuan yaitu : D a l a m r a n g k a p e n g e m b a n g a n o b a t b a r u y a i t u u n t u k m e n e n t u k a n c a r a pemberian dan bentuk sediaan dan cara pemberian suatu obat baru. Setelah keputusan dibuat obat baru : untuk menetapkan mutu suatu obat dan pengaturan kondisi pemakaian suatu obat dan pengaturan kondisi pemakaianobat sebagai fungsi dari keadaan penderita. Berkaitan dengan undang undang ; untuk memastikan kesetaraan mutu o b a t y a n g d i t e l i t i d e n g a n m u t u o b a t s e j e n i s y a n g d i h a s i l k a n o l e h p a b r i k l a i n , sehingga memungkinkan penggantian obat ( Aiache, 1993 ) Studi bioavailabilitas atau ketersediaan hayati (BA) dan a t a u bioekivalensi/kesetaraan biologi (BE) memainkan peranan penting dalam suatu p e r i o d e p e n g e m b a n g a n o b a t b a r u d a n e k i v a l e n s i g e n e r i k n y a . K e d u a s t u d i i t u penting juga untuk menyetujui adanya perubahan dalam manufacturing /formulasi produk obat.Studi bioavailabilitas (BA) dan bioekivalensi (BE) menyediakan informasi penting yang menjamin keamanan dan keefektifan obat bagi pasien. BA dan BEseringkali dinyatakan dalam luas di bawah kurva ( area under curve ) konsentrasiobat dalam plasma darah - waktu (AUC) dan konsentrasi maksimum obat dalam plasma darah (Cmax). Dari profil tersebut dapat diinterpretasikan tersedianyakadar obat dalam plasma darah yang memadai yang dapat dipertahankan dalamrentang waktu tertentu sehin gga obat tersebut dapat menghasilkan efek terapi yang diinginkan.D e n g a n s t u d i B E m a k a d i m u n g k i n k a n u n t u k membandingkan profil pemaparan sistemik (darah) suatu obat yang memiliki bentuk s e d i a a n y a n g berbeda-beda (tablet, kapsul, sirup, salep, suppositoria , d a n s e b a g a i n y a ) , d a n diberikan melalui rute pemberian yang berbeda-beda (oral, rektal, transdermal).Bioavailabilitas/ketersediaan hayati (BA) dapat didefinisikan sebagai rate (kecepatan zat aktif dari produk obat diabsorpsi/diserap di dalam tubuh ke sistem peredaran darah) dan extent ( b e s a r n y a j u m l a h z a t a k t i f d a r i p r o d u k o b a t y a n g dapat masuk ke sistem peredaran darah), sehingga zat aktif/obat tersedia pada tempat kerjanya untuk menimbulkan efek terapi/penyembuhan yang diinginkan.Bioekivalensi/kesetaraan bi ologi (BE) dapat didefinisikan, tidak adanya perbedaan secara signifikan/bermakna pada rate

dan extent zat aktif dari dua produk obat yang memiliki kesetaraan farmasetik, misalnya antara tablet A yang merupakan produk obat uji dan tablet B yang merupakan produk obat pembanding(inovator), sehingga menjadi tersedia pada tempat kerja obat ketika keduanya diberikan dalam dosis zat aktif yang sama dan dalam desain studi yang tepat.Yang perlu diperhatikan dalam studi BA dan atau BE adalah perbedaan luas di bawah kurva konsentrasi zat aktif/obat dalam plasma - waktu (AUC) yangteramati, yang dinilai sebagai perbedaan efisiensi absorpsi obat karena adanya perbedaan kualitas produk obat yang dipengaruhi formulasi. 2.1.2.3. Metode Penenilaian Bioavaibilitas Penilaian ketersediaan hayati pada sukarelawan dapat dilakukan dengan beberapa metode, yaitu metode dengan menggunakan data darah, data urin dandata farmakologis atau klinis. Data darah atau data urin lazim digunakan untuk menilai ketersediaan hayati sediaan obat ya ng metode analisis zat berkhasiatnyatelah diketahui cara dan validitasnya. Jika cara dengan validitas analisis belumdiketahui, dapat digunakan data farmakologi dengan syarat efek farmakologi yangtimbul dapat diukur secara kuantitatif.M e s k i p u n m e t o d e e k s k r e s i u r i n m e m p u n y a i k e u n t u n g a n d i a n t a r a n y a menghindari gangguan dan bahaya dari pengambilan secara intravena, namun metode ini juga mempunyai kerugian diantaranya tidak semua obat diekskresikanmelalui urin sehingga ekskresi urin hanya mewakili sebagian kecil d ari fraksikecil ketersediaan hayati obat.A d a b e b e r a p a m e t o d e l a n g s u n g d a n t i d a k l a n g s u n g u n t u k p e n i l a i a n ketersediaan hayati pada manusia. Pemilihan metode bergantung pada tujuan studi, metode analisis untuk penetapan kadar obat dan sifat produk o b a t . Parameter-parameter yang berguna dalam penentuan ketersediaan hayati suatu obat meliputi : 1. Data plasma a.waktu untuk mencapai konsentrasi plasma maksimal (t maks ), satuannya adalahsatuan waktu misalnya, menit dan jam b . k o n s e n t r a s i p l a s m a m a k s i m a l d a l a m darah (C maks ) , s a t u a n n y a a d a l a h s a t u a n konsentrasi, misalnya g/ml dan mg/mlc.luas daerah di bawah kurva kadar obat dalam plasma -waktu dari t = 0 sampait = ~ (AUC < 0 -~) menunjukkan suatu ukuran dari jumlah total obat aktif yang mencapai sirkulasi sistemik A U C t i d a k t e r g a n t u n g p a d a r u t e p e m b e r i a n d a n p r o s e s e l i m i n a s i o b a t s e l a m a proses eliminasi obat tidak berubah. AUC dapat ditentukan dengan suatu prosedur i n t e g r a s i n u m e r i c , m e t o d e r u m u s t r a p e s i u m a t a u s e c a r a l a n g s u n g d e n g a n menggunakan planimeter. Satuan AUC ada lah konsentrasi waktu (misalnya, mg jam/ml). 2. Data urin Agar didapat perkiraan yang sahih, obat harus diekskresi dalam jumlah y a n g b e r m a k n a d i d a l a m u r i n d a n c u p l i k a n u r i n h a r u s d i k u m p u l k a n s e c a r a lengkap.a . j u m l a h k u m u l a t i f o b a t y a n g d i e k s k r e s i d a l a m u r i n ( D u ) . D a t a i n i s e c a r a langsung berhubungan dengan jumlah total obat terabsorpsi b.laju ekskresi obat dalam urin (dDu/dt)c.waktu untuk terjadi ekskresi obat maksimum dalam urin (t~) 3. Efek farmakologi akut Merupakan pengukuran kuantitatif yang dilakukan den gan melihat efek farmakologi akut yang ditimbulkan, misalnya efek pada diameter pupil, kecepatand e n y u t j a n t u n g a t a u t e k a n a n d a r a h d a p a t d i g u n a k a n s e b a g a i i n d e k s d a r i ketersediaan hayati obat.Penggunaan efek farmakologi obat untuk menentukan ketersediaan hayatimemerlukan adanya kaitan dosis -respon. Dengan demikian ketersediaan hayatidapat ditentukan dengan memeriksa kurva dosis -respon maupun total area darikurva efek farmakologi akut-waktu. 4. Respon klinik Perbedaan dari respon klinik mungkin disebabkan ole h p e r b e d a a n farmakokinetika atau farmakodinamika obat antar individu produk -produk obatyang bioekivalen harus mempunyai ketersediaan hayati yang sistemik yang sama,sehingga respon obat yang sama dapat diperkirakan. Oleh sebab itu, perubahan r e s p o n k l i n i k a n t a r i n d i v i d u y a n g t i d a k d i k a i t k a n d e n g a n k e t e r s e d i a a n h a y a t i mungkin disebabkan adanya perbedaan dalam farmakodinamika

obat diantaranyaadalah umur, toleransi obat, interaksi obat dan faktor -faktor patofisiologik yangtidak diketahui (Syukri, 2002). 2.1.2.4. Faktor Faktor farmasetik yang mempengaruhi Bioavaibilitas Obat Bioavaibilitas obat aktif dalam suatu bentuk sediaan padat bergantung pada beberapa faktor, yang meliputi :- D i s i n t e g r a s i p r o d u k o b a t d a n p e l e p a s a n p a r t i k e l o b a t a k t i f Secara umum telah dikenal sejak beberapa tahun yang lalu bahwa sebelumabsorpsi terjadi, suatu produk obat padat harus mengalami disintegrasi kedalam partikel partikel kecil dan melepaskan obat.P e l a r u t a n o b a t Pelarutan merupakan proses dimana zat kimia atau obat menjadi terlarutdala m suatu pelarut. Laju pelarutan obat obat dengan kelarutan dalam air sangat kecil dari bentuk sediaan padat yang utuh atau terdistegrasi dalam saluran cerna sering mengendalikan laju absorpsi obat.- A b s o r p s i a t a u p e r m e a s i o b a t m e l i n t a s i m e m b r a n s e l 2.1.2.5. Kegunaan Uji Bioavailabilitas Data ketersediaan hayati digunakan untuk menentukan :a. jumlah atau bagian obat yang diabsorpsi dari bentuk sediaan b. kecepatan obat diabsorpsic. masa kerja obat berada dalam cairan biologic atau jaringan, bila dihubungkandengan respon pasiend. hubungan antara kadar obat dalam darah dengan efektivitas terapi atau efek toksik M . E . C . = M i n i m u m E f f e c t i v e C o n c e n t r a t i o n = k a d a r o b a t m i n i m u m d a l a m darah yang masih berefek.A.U.C. =Area Under the Curve = daerah di bawah kurva.D a l a m i n d u s t r i farmasi ketersediaan hayati dapat digunakan sebagai pertimbangan dalam memilih dan menyusun formula sediaan obat dengan : a. membandingkan macam-macam formulasi substansi obat untuk menentukan formula mana yang paling cocok mengenai absorpsi obatnya b. membandingkan ketersediaan hayati substansi obat dari bermacam-macam batch sediaan obat yang diproduksi.c . m e m b a n d i n g k a n k e t e r s e d i a a n h a y a t i s u b s t a n s i o b a t d a r i b e r m a c a m - m a c a m sediaan obat seperti tablet, kapsul, eliksir.d. membandingkan ketersediaan hayati substansi obat dari sediaan obat yang samatapi dari lain pabrik (Anief, 1994). 2.1.3. Disolusi2.1.3.1. Defenisi D i s o l u s i d i d e f i n i s i k a n s e b a g a i p r o s e s s u a t u z a t p a d a t m a s u k k e d a l a m pelarut menghasilkan suatu larutan. Secara sederhana, disolusi adalah proses zat padat melarut. Secara prinsip, proses ini dikendalikan oleh afinitas antara zat padat dan pelarut(Syukri.Y,2002).Dalam penentuan kecepatan disolusi dari bentuk sediaan padat terlibat berbagai macam proses disolusi yang melibatkan zat murni. Kara kteristik fisik sediaan, proses pembasahan sediaan, kemampuan penetrasi media disolusi ke dalam sediaan, proses pengembangan, proses disintegrasi dan degradasi sediaan,merupakan faktor yang mempengaruhi karakteristik disolusi obat sediaan.K e c e p a t a n d i s o l u s i o b a t merupakan tahap pembatas kecepatan (rute limiting step ) s e b e l u m o b a t b e r a d a d a l a m d a r a h . A p a b i l a s u a t u s e d i a a n p a d a t berada dalam saluran cerna, ada dua kemungkinan yang akan berfungsi sebagai pembatas kecepatan. Bahan berkhasiat dari sediaan padat tersebut pertama -tama h a r u s t e r l a r u t , s e s u d a h i t u b a r u l a h o b a t y a n g b e r a d a d a l a m l a r u t a n m e l e w a t i membran saluran cerna. Obat yang larut baik dalam air akan melarut cepat, obat a k a n b e r d i f u s i s e c a r a p a s i f a t a u t r a n s p o r t a k t i f , k e l a r u t a n o b a t m e r u p a k a n pembatas kecepatan a b s o r p s i m e l a l u i m e m b r a n s a l u r a n c e r n a . S e b a l i k n y a , kecepatan obat yang kelarutannya kecil akan dibatasi, karena kecepatan disolusidari obat tidak larut atau disintegrasi sediaan relatif pengaruhnya kecil terhadapdisolusi zat aktif. Apabila kec epatan absorpsi tidak dapat ditentukan oleh salahsatu dari dua tahap, maka tidak satupun dari kedua tahap merupakan pembatas kecepatan (Syukri.Y,2002). 2.1.3.2. Faktor Faktor Yang Mempengaruhi Uji Disolusi A. Faktor yang berkaitan dengan sifat fisikokimia obat. Sifat-sifat fisikokimia dari obat yang mempengaruhi laju disolusi meliputik e l a r u t a n , b e n t u k k r i s t a l , b e n t u k h i d r a t s o l v a s i d a n k o m p l e k s a s i s e r t a u k u r a n partikel. Sifat-sifat fisikokimia lain seperti kekentalan serta keterbasahan berperanterhadap munculnya permasalahan dalam disolusi seperti terbentuknya flokulasi,flotasi dan aglomerasi (Syukri.Y,2002). B.Faktor yang berkaitan dengan sifat fisikokimia obat. Sifat-sifat fisikokimia dari obat yang mempengaruhi laju disolusi meliputik e l a r u t a n , b e n t u k k r i s t a l , b e n t u k h i d r a t s o l v a s i d a n k o m p l e k s a s i s e r t a u k u r a n partikel. Sifat-sifat fisikokimia lain seperti

kekentalan serta keterbasahan berperanterhadap munculnya permasalahan dalam disolusi seperti terbentuknya flokulasi,flotasi dan aglomerasi (Syukri.Y,2002). C.Faktor yang berkaitan dengan formulasi sediaan Formulasi sediaan berkaitan dengan bentuk sediaan, bahan pembantu dancara pengolahan. Pengaruh bentuk sediaan pada laju disolusi tergantung pada kecepatan pelepasan bahan aktif yang terkandung pada kecepatan pelepasan bahana k t i f y a n g t e r k a n d u n g d i d a l a m n y a . S e c a r a u m u m l a j u d i s o l u s i a k a n m e n u r u n menurut urutan sebagai berikut: suspensi, kapsul, tablet dan tablet salut. Secara toritis disolusi bermacam sediaan padat tidak selalu urutan dan masalahnya sama,karena di antara masing-masing bentuk sediaan padat tersebut akan ada perbedaan baik ditinjau dari segi teori maupun peralatan uji disolusi, seperti pada sediaan b e r b e n t u k s e r b u k , k a p s u l , t a b l e t - k a p l e t , s u p p o s i t o r i a , s u s p e n s i , topikal dantransdermal. Pe nggunaan bahan pembantu sebagai bahan pengisi, p e n g i k a t , penghancur dan pelicin dalam proses formulasi mungkin akan menghambat ataumempercepat laju disolusi tergantung pada bahan pembantu yang dipakai. Cara pengolahan dari bahan baku, bahan pembantu dan prosedur yang dilaksanakandalam formulasi sediaan padat peroral juga akan berpengaruh pada laju disolusi.Perubahan lama waktu pengadukan pada granulasi basah dapat menghasilkangranul-granul besar, keras dan padat sehingga pada proses pencetakan dihasilkantablet dengan waktu hancur dan disolusi yang lama.F a k t o r f o r m u l a s i y a n g d a p a t m e m p e n g a r u h i l a j u d i s o l u s i d i a n t a r a n y a kecepatan disintegrasi, interaksi obat dengan eksipien, kekerasan dan porositas(Syukri.Y,2002). D.Faktor yang berkaitan dengan alat uji disolusi dan parameter uji Faktor ini sangat dipengaruhi oleh lingkungan selama percobaan yangmeliputi kecepatan pengadukan, suhu medium, pH medium dan metoda uji yang d i p a k a i . P e n g a d u k a n m e m p e n g a r u h i p e n y e b a r a n p a r t i k e l - p a r t i k e l d a n t e b a l lapisan difusi sehingga memperluas permukaan partikel yang berkontak dengan pelarut. Suhu medium berpengaruh terhadap kelarutan zat aktif. Untuk zat yangkelarutannya tidak tergantung pH, perubahan pH medium disolusi tidak akanm e m p e n g a r u h i l a j u d i s o l u s i . P e m i l i h a n k o n d i s i p H p a d a p e r c o b a a n in vitro penting karena kondisi pH akan berbeda pada lokasi obat di sepanjang saluran c e r n a s e h i n g g a a k a n m e m p e n g a r u h i k e l a r u t a n d a n l a j u d i s o l u s i o b a t . M e t o d a penentuan laju disolusi yang berbeda dapat menghasilkan laju disolusi yang samaatau berbeda tergantung pada metode uji yang digunakan (Syukri, Y. 2002). 2.1.3.3. Metode Uji disolusi Uji disolusi digunakan untuk menentukan kesesuaian antara persyaratandisolusi yang tertera dalam masing-masing monografi untuk sediaan tablet dan kapsul , kecuali pada etiket dinyatakan bahwa tablet harus dikunyah. Persyaratandisolusi tidak berlaku untuk kapsul gelatin lunak kecuali bila dinyatakan dalammasing-masing monografi , uji disolusi atau uji waktu hancur tidak setara khususdinyatakan untuk sediaan bersalut enterik, maka digunakan cara pengujian untuk sediaaan lepas lambat , kecuali dinyatakan lain pada masing -masing monografi(Ditjen POM, 1995).Alat uji disolusi yang digunakan dalam percobaan adalah dissolution tester metode pengaduk bentuk dayung. Alat terbuat dari sebuah wadah tertutup yang t e r b u a t d a r i k a c a a t a u b a h a n t r a n s p a r a n l a i n y a n g i n e r t , s u a t u m o t o r d a n a l a t dayung yang terdiri dari daun dan batang sebagai pengaduk . Batang berada pada posisi sedemikian rupa sehingga sumbunya tidak lebih dari 2 mm pada setiap titik d a r i s u m b u v e r t i k a l w a d a h d a n b e r p u t a r d e n g a n halus tanpa goyangan yanag b e r a r t i . D a u n m e l e w a t i d i a m e t e r b a t a n g s e h i n g g a d a s a r d a u n d a n b a t a n g rata.Dayung memenuhi spesifikasi denagan jarak 25 mm lebih kurang 2mmantara daun dan bagian dalam dasar wadah dipertahankan selama p e n g u j i a n berlangsung. Daun dan batang batang logam yang merupakan satu kesatuan dapatdisalut dengan suatu penyalut yang inert Sediaan dibiarkan tenggelam di dasar wadah sebelum dayung mulai diputar.S e p o t o n g k e c i l b a h a n y a n g t i d a k b e r e a k s i s e p e r t i g u l u n g a n k a w a t berbentuk spiral dapat digunakan untuk mencegah menyapunya sediaan . Wadahtercelup sebagian di dalam suatu tangas air yang sesuai berukuran sedemikian rupa sehingga dapat mempertahankan suhu dalam wadah pada 37 + 0,5 C selama pengujian berlangsung dan menjaga agar gerakan air dalam tangas halus dan tetap.Pada bagian atas wadah ujungnya melebar , untuk mencegah penguapan dapat digunakan suatu penutup yang pas . Batang logam berada pada posisi sedemikiansehingga sumbunya tidak lebih dari 2 mm dengan

halus dan tanpa goyangan yang berarti. Suatu alat pengatur kecepatan digunakan sehingga memungkinkan untuk m e m i l i h k e c e p a t a n p u t a r y a n g d i k e h e n d a k i d a n m e m p e r t a h a n k a n k e c e p a t a n seperti yang tertera dalam masing -masing monografi dalam batas lebih kurang sekitar 4% .(Ditjen POM,1995). 2 . 2 . B i o e k i v a l e n s i 2.2.1. Kesetaraan Obat Berbagai penelitian membuktikan adanya resiko yang berkaitan engan pemahaman yang terlalu sederhana tenyang notasi kesetaraan obat. Kesetaraan obat dapat dibedakan menjadi beberapa jenis yaitu : Kesetaraan farmakoklinik yaitu kesetaraan dua obat dengan 2 molekul berbeda tapi memiliki aktivitas intrinsik yang sama dan yang secara invivo bekerja pada substrat molekular yang sama. Kesetaran kimia yaitu kesetaran 2 obat yang masing masing dengan cara dan dosis zat aktif yang sama. K e s e t a r a a n f a r m a s e t i k y a i t u k e s e t a r a a n a n t a r a d u a b e n t u k y a n g s a m a dengan zat aktif dan dosis lazim yang sama. K e s e t a r a a n b i o l o g i k a t a u b i o e k u i v a l e n y a i t u o b a t y a n g m e m p u n y a i kesetaraan kimia atau kesetaraan farmasetik, yang bila diberikan dengan p o s o l o g i y a n g s a m a d e n g a n m e n g a c u p a d a k a d a r o b a t d a l a m d a r a h , menunjukkan kriteria ketersediaan hayati yang sama pada setiap individu. Kesetaraan klinik atau terapetik yaitu obat deng an k e s e t a r a a n farmakologik, kimia atau farmasetik, yang bila diberikan dengan posologiy a n g s a m a a k a n m e m b e r i k a n e f e k t i v i t a s t e r a p e t i k y a n g s a m a d a n terkendali serta mempunyai toksisitas yang sama ( Aiache, 1993 ).Kesetaraan jumlah obat dalam sediaan belum te ntu menghasilkan kadar obat yang sama dalam darah dan jaringan yaitu yang disebut ekuivalensi biologik a t a u b i o e k u i v a l e n s i . D u a s e d i a a n o b a t y a n g b e r e k u i v a l e n s i k i m i a t e t a p i t i d a k berekuivalensi biologik dikatakan memperlihatkan bioinekuivalensi. Ini terutama terjadi pada obat obat yang bioekuivalensinya lambat karena sukar larut dalam cairan saluran cerna, misalnya digoksin dan difenilhidantoin, dan pada obat obaty a n g m e n g a l a m i m e t a b o l i s m e s e l a m a absorpsinya misalnya eritromisin dan l e v o d o p a . P e r b e d a a n b i o a v a i b i l i t a s s a m p a i d e n g a n 1 0 % u m u m n y a t i d a k menimbulkan perbedaan yang berarti terutama dalam efek kliniknya , artinyamemperlihatkan ekuivalensi terapi. Bioinekuivalensi lebih d a r i 1 0 % d a p a t menimbulkan inekuivalensi terapi, terutama untuk obat obat yang memiliki indeksterapinya sempit, misalnya pada obat jantung digoksin, difenilhidantoin dan jugateofilin (Ganiswara,S,1995 ) .E k u i v a l e n s i k i m i a , k e s e t a r a a n j u m l a h o b a t d a l a m s e d i a a n b e l u m t e n t u menghasilkan kadar obat yang sama dalam darah dan jaringan yaitu yang disebutekuivalensi biologi atau bioekivalensi. Dua sediaan obat yang berekuivalensik i m i a t e t a p i t i d a k b e r e k u i v a l e n s i b i o l o g i k d i k a t a k a n m e m p e r l i h a t k a n bioinekuivalensi. Ini terutama terjadi pada obat -obat yang absorbsinya lambatkarena sukar larut dalam saluran cerna, misalnya digitoksin dan difenilhidantoin,d a n p a d a j u g a p a d a o b a t y a n g m e n g a l a m i m e t a b o l i s m e s e l a m a a b s o r b s i n y a , misalnya eritromisin dan levedopa. Perbedaan bioavalaibilitas sampai dengan 10% umumnya tidak menimbulkan perbedaan berarti dalam efek kliniknya artinyam e m p e r l i h a t k a n e k u i v a l e n s i t e r a p i . B i o i n e k u i v a l e n s i l e b i h d a r i 1 0 % d a p a t menimbulkan inekuivalensi terapi . 2.2.2. Studi Bioekivalensi B i o e k i v a l e n s i p r o d u k o b a t a d a l a h s u a t u s e d i a a n y a n g l a j u d a n j u m l a h absorpsinya tidak berbeda secara ber makna apabila diberikan dalam dosis dan 22 kondisi yang sama. Beberapa obat yang mempunyai jumlah absorpsi sama tetapi b e r b e d a d a l a m j u m l a h a b s o r p s i d a p a t d i a n g g a p e k i v a l e n f a r m a s e t i k a p a b i l a perbedaan laju absorpsi tidak menyebabkan perbedaan efek klinik yang bermakna(Syukri, 2002).D a l a m s t u d i b i o e k i v a l e n s i , s a t u f o r m u l a s i o b a t dipilih sebagai standar pembanding dari formulasi obat yang lain. Standar p e m b a n d i n g h e n d a k n y a mengandung obat aktif terapetik dalam formulasi yang paling banya berada

dalamsistemik (yakni larutan atau suspensi) dan dalam jumlah sama seperti formulasi lain yang dibandingkan. Pembanding hendaknya diberikan dengan rute yang samas e p e r t i f o r m u l a s i y a n g d i b a n d i n g k a n k e c u a l i k a l a u s u a t u r u t e l a i n a t a u r u t e tambahan diperlukan untuk menjawab masalah farmakokinetika tertentu. Sebagaic o n t o h , j i k a s u a t u o b a t a k t i f s a n g a t s e d i k i t b e r a d a d a l a m s i s t e m i k s e t e l a h pemberian oral, maka obat dapat dibandingkan b a i k s e t e l a h p e m b e r i a n o r a l maupun intra vena. Bila standar pembanding tidak tersed ia dapat diganti dengan produk lain, berupa suatu formulasi yang sedang leading d i p a s a r a n d a n t e l a h diakui oleh NDA yang secara ilmiah mempunyai data keamanan dan efikasi yangsahih. Produk obat pembanding hendaknya merupakan produk yang diterima oleh profesi kesehatan, disebut juga dengan produk innovator atau produk dari pabrik yang pertama memproduksi obat tersebut (Shargel, L.1988).P e r b e d a a n d a l a m b i o a v a i b i l i t a s a n t a r a p r o d u k - p r o d u k o b a t d a r i z a t terapeutik terjadi karena perbedaan bahan formulasi yang digunakan, metode dari pabrik-pabrik pembuat yang digunakan, prosedur kontrol kualitas dalam proses p e m b u a t a n , d a n m e t o d e p e n g o l a a n , p e n g e m a s a n d a n p e n y i m p a n a n . B a n y a k v a r i a b e l - v a r i a b e l y a n g d a p a t m e n y e b a b k a n p e r b e d a a n a n t a r p r o d u k a d a l a h 23 b a n y a k . M i s a l n y a , d a l a m p e m b u a t a n t a b l e t , b a h a n a t a u j u m l a h b a h a n y a n g berbeda dari komponen formulasi seperti pengisi, zat pengembang, pengikat, pengisi, zat warna, pemberi rasa dan penyalutan yang digunakan. Ukuran partikeldan bentuk kristal dari suatu bahan farmasi dapat bervariasi antar formulasi.Menurut Food and Drug Administration , produk obat adalah ekuivalen secara farmasi jika produk tersebut mengandung bahan sama dan sama kekuatan, bentuk sediaan dan rute pemberiannya. Produk dianggap ekuivalen secara terapi jika obat tersebut ekuivalen secara farmasi dan dapat diharapkan memberikan efek terapi yang sama bila diberikan ke pasien pada kondisi yang dinyatakan dalam etiket (Ansel, 1989).Hasil pengujian suatu obat dengan membandingkan ketersediaan hayati o b a t t e r s e b u t d e n g a n s a l a h s a t u s e d i a a n d i p a s a r a n d a n mengandung zat aktif sejenis serta telah digunakan akan mempengaruhi keputusan d i t e r i m a a t a u ditolaknya suatu obat. Tujuan suatu penelitian ketersediaan hayati, dalam hal iniadalah memindahkan karakter yang sudah diakui dinegara negara tertentu dan menerapkan karakter tersebut di negara lain.J e n i s p e r c o b a a n i n i t i d a k m e m p e r m a s a l a h k a n i n t e g r a l i t a s m a u p u n p r e kinetik disposisi zat aktif suatu obat yang telah diketahui dan yang digunakan sebagai opembanding. Dengan demikian data tersebut mencerminkan ketersediaanhayati relatif obat yang diteliti terhadap pembandingMembandingkan ketersediaan obat baru dengan obat pembanding yang d a p a t a t a u t i d a k d a p a t d i b e r i k a n p a d a j a l u r p e m b e r i a a n o b a t y a n g s a m a a k a n mempengaruhi penilaian hasil penelitian. Ketaatan pada protokol harus dijaga sedemikian agar mendekati keadaan teoritis. P a d a p e m i l i h a n s u b j e k , a g a r k e a d a a n n y a m e n d e k a t i k e a d a a n t e r a p e t i k sesungguhnya maka sebaiknya digunakan subyek manusia. Walau tidak ada acuantentang ketersediaan hayati absolut atau relatif dari suatu obat, namun penelitian d a p a t m e n j a d i l e b i h s e d e r h a n a b i l a t u j u a n p e n e l i t i a n h a n y a m e n c a r i j a w a b a n apakah ada kesetaraan biologik antara obat yang diteliti dengan obat pembanding( Aiache, 1993 ). 2.2.3. Dasar Penetapan Ketersediaan Hayati pada Studi Bioekivalensi Dasar-dasar untuk menetapkan ketersediaan hayati pada s t u d i bioekivalensi, antara lain :1 . K e t e r s e d i a a n h a y a t i d a r i s u a t u p r o d u k o b a t d i l a k u k a n j i k a l a j u & j u m l a h absorpsi produk, sebagaimana dinyatakan oleh perbandingan parameter-parameter terukur (missal, konsentrasi bahan obataktif dalam darah, laju ekskresi urin&efek farmakologik), tidak berbeda secara bermakna dengan produk pembanding.2 . T e k n i k a n a l i s i s s t a t i k y a n g d i p a k a i h e n d a k n y a c u k u p p e k a u n t u k menemukan perbedaan laju&jumlah absorpsi yang tidak disebabkan oleh adanya perbedaan subjek 3 . S u a t u p r o d u k o b a t y a n g b e r b e d a d a r i b a h a n pembanding dalam hal lajuabsorpsi, tetapi tidak berbeda dalam jumlah absorpsi, d a p a t d i a n g g a p b e r a d a dalam sistemik ji ka perbedaan laju absorpsi disengaja dan dinyatakan dengant e p a t d a l a m t a b l e d a n a t a u l a j u a b s o r p s i t i d a k m e n g g a n g g u k e a m a n a n d a n efektivitas produk obat.25

2.2.4. Kriteria Penetapan Persyaratan Bioekivalensi 1.Adanya fakta dari percobaan klinik yang terk endali dengan b a i k a t a u p e n g a m a t a n t e r k e n d a l i p a d a p e n d e r i t a y a n g m e n y a t a k a n b a h w a berbagai produk obat tidak memberi efek terapeutik sebanding.2 . A d a n y a f a k t a d a r i s t u d i b i o e k i v a l e n s i y a n g t e r k e n d a l i d e n g a n b a i k menyatakan bahwa produk -produk tersebut buka n merupakan produk - produk yang ekivalen.3 . A d a n y a f a k t a b a h w a p r o d u k o b a t y a n g m e m p e r l i h a t k a n r a s i o terapeutik yang sempit dan konsentrasi efektif minimum dalam darah,serta penggunaannya secara aman dan e f e k t i f m e m e r l u k a n d o s i s y a n g sesuai.4 . P e n e t a p a n s e c a r a m e d i k o l e h y a n g b e r w e n a n g menyatakan bahwa suatukekurangan bioekivalensi akan menyebabkan suatu efek yang t i d a k dikehendaki yang membahayakan pada pengobatan.5 . S i f a t f i s i k o k i m i a y a n g m e l i p u t i : a . b a h a n o b a t a k t i f m e m i l i k i k e l a r u t a n r e n d a h d a l a m a i r b.laju pelarutan dari produk tersebut sangat rendah c . b e n t u k s t r u k t u r t e r t e n t u d a r i b a h a n a k t i f t e r l a r u t s a n g a t r e n d a h sehingga mempengaruhi absorpsid . p r o d u k o b a t m e m p u n y a i p e r b a n d i n g a n b a h a n t a m b a h a n y a n g b e s a r terhadap bahan aktif e . k e b u t u h a n a k a n b a h a n i n a k t i f d a l a m f o r m u l a s i 6 . S i f a t - s i f a t f a r m a k o k i n e t i k a n t a r a l a i n : d i s e r a p n y a b a h a n a k t i f dalam jumlah besar pada bagian tertentu dari saluran cerna, d e r a j a t 26 a b s o r p s i n y a k e c i l b a i k d a l a m b e n t u k m u r n i n y a , t e r j a d i n y a p r o s e s metabolisme yang terlalu cepat pada bag ian terapeutik pada dinding usus atau hati, bahan obat aktif tidak stabil pada sisi target (Syukri, 2002). 2.3. Parameter Farmakokinetika Oleh karena konsentrasi obat bergantung pada waktu, dua variabel yaitu konsentrasi obat dan waktu, berturut-turut disebut sebagai variabel tergantung dan bebas, yang secara bersama dikenal sebagai data. Dari data ini dapat diperkirakanm o d e l f a r m a k o k i n e t i k y a n g k e m u d i a n d i u j i k e b e n a r a n n y a , d a n s e l a n j u t n y a diperoleh parameter-parameter farmakokinetiknya. 2.3.1. Tetapan Laju Eliminasi Laju eliminasi untuk sebagian besar obat merupakan suatu proses order kesatu. Tetapan laju eliminasi , K , adalah suatu tetapan laju eliminasi order kesatu dengan satuan waktu -1 . Pada umumnya hanya obat induk atau obat yang aktif yangditentukan dalam kompartemen vaskular. Pemindahan atau eliminasi obat secaratotal dari kompartemen ini dipengaruhi oleh proses metabolisme (biotransformasi)dan ekskresi.T u b u h d a p a t d i n y a t a k a n s e b a g a i s u a t u s u s u n a n , a t a u s i s t e m d a r i kompartemen-kompartemen yang berhubungan secara timbal balik satu dengan yang lain. Suatu kompartemen bukan suatu daerah fisiologik atau anatomik yangn y a t a , t e t a p i d i a n g g a p s e b a g a i s u a t u j a r i n g a n a t a u k e l o m p o k j a r i n g a n y a n g mempunyai aliran darah dan afinitas obat yang sama. Secara konsepsua l, obat bergerak masuk dan keluar kompartemen secara dinamik. Model merupakan suatusistem yang terbuka jika obat dieliminasi dari sistem tersebut. bahwa obat cukup diabsorpsi secara sistemik dan untuk memberi suatu respon terapetik dan petunjuk dari kemungkinan adanya kadar toksik obat. Satuan Cp maks adalah satuan konsentrasi. (misal, mg/ml). 2.3.6. Waktu Paruh Waktu paruh (t ) menyatakan waktu yang diperlukan oleh sejumlah obatatau konsentrasi obat untuk berkurang menjadi separuhnyaPerkembangan farmakokinetik memungkinkan analisis parameter aktivitasterapetik yang lebih tepat dan yang dapat menunjukkan perbedaan dengan nyata organ yang memenfaatkan zat aktif tersebut serta analisis proses pre-disposisi zataktif sediaan obat di dalam tubuh (Aiache,1993).Penyebaran dan peniadaan suatu zat aktif baik karena metabolisme danatau pengeluaran serta reaksi farmakologik in vivo , dipengaruhi oleh keadaanfisio -patologik organ penerima pada respon yang teramati, dan oleh parameter a k t i v i t a s t e r a p e t i k y a n g s u l i t a t a u b a h k a n t i d a k m u n g k i n

d i t e t a p k a n . P a d a penderita yang sama, parameter yang sejenis relative tetap, namun penggunaans u a t u o b a t ( a t a u m e r e k d a g a n g ) s e c a r a t e r u s - m e n e r u s d a p a t m e n y e b a b k a n perubahan karakteristik kimia atau f armasetik. Dengan kata lain bila z a t a k t i f masuk ke dalam tubuh maka efek terapetiknya terutama tergantung pada organ penerima (Aiache,1993).Perkembangan farmakokinetik memungkinkan analisis parameter aktivitasterapetik yang lebih tepat dan yang dapat menu njukkan perbedaan dengan nyata organ yang memenfaatkan zat aktif tersebut serta analisis proses pre-disposisi zataktif sediaan obat di dalam tubuh.29 Penyebaran dan peniadaan suatu zat aktif baik karena metabolisme danatau pengeluaran serta reaksi farmakologik in vivo , dipengaruhi oleh keadaanfisio -patologik organ penerima pada respon yang teramati, dan oleh parameter a k t i v i t a s t e r a p e t i k y a n g s u l i t a t a u b a h k a n t i d a k m u n g k i n d i t e t a p k a n . P a d a penderita yang sama, parameter yang sejenis relative tetap, nam un penggunaans u a t u o b a t ( a t a u m e r e k d a g a n g ) s e c a r a t e r u s - m e n e r u s d a p a t m e n y e b a b k a n perubahan karakteristik kimia atau farmasetik. Dengan kata lain bila zat aktif masuk ke dalam tubuh maka efek terapetiknya terutama tergantung pada organ penerima (Aiache,1993). 2.4. Pengambilan sampel darah - Dalam keadaan normal harus digunakan sampel darah, meskipun sampel urine juga dapat digunakanBiasanya kadar obat atau metabolit diukur dalam serum plasma. Dalam keadaantertentu, kadar obat diukur dalam darah (misal : sulfa)- S a m p e l d a r a h h a r u s d i a m b i l p a d a w a k t u - w a k t u t e r t e n t u s e h i n g g a d a p a t menggambarkan fase-fase absorpsi, distribusi dan eliminasi obat.- Untuk kebanyakan obat diperlukan 12-18 sampel darah, yakni :- 1 s a m p e l s e b e l u m o b a t : p a d a w a k t u n o l ( t 0 ) - 2 3 sampel sebelum kadar maksimal ( C max )- 4 - 6 s a m p e l s e k i t a r C m a x -5-8 sampel setelah Cmax, sampai sedikitnya 3 atau lebih waktu p a r u h eliminasi obat dalam plasma (>3 x t )30 Dengan demikian akan diperoleh AUC ( luas daerah di bawah kurva kadar obatt e r h a d a p w a k t u ) s e d i k i t n y a 8 0 % d a r i A U C y a n g d i e k s t r a p o l a s i k e t i d a k terhingga- Estimasi waktu paruh eliminasi harus dipoeroleh dari sedikitnya 3 -4 sampelselama fase log linear terminal- U n t u k o b a t a t a u m e t a b o l i t a k t i f n y a y a n g m e m p u n y a i w a k t u p a r u h e l i m i n a s i ( t1/2 ) sangat panjang, sampel darah harus diambil sampai sedikitnya 72 jam jika variabilitas intra-subyek kecil, atau lebih lama jika variabilitas intra-subyek besar.- P a d a s t u d i k e a d a a n l u n a k , u n t u k o b a t d e n g a n kronofarmakologi, jika ritmesirkadian diketahui mempengaruhi bioavabilitas, maka s a m p e l d a r a h h a r u s diambil selama 1 siklus 24 jam penuh. 2.5. Bentuk Sediaan Pada umumnya obat diberikan dalam bentuk sediaan seperti tablet, kapsul, s u s p e n s i d a n l a i n l a i n . S u a t u b e n t u k s e d i a a n o b a t t e r d i r i d a r i b a h a n o b a t d a n bahan-bahan pembantu yang tersusun dalam formula dan diikuti dengan petunjuk cara proses pembuatan. Malah sekarang ini pelepasan obat dari sediaan bisa diatur atau dikontrol sehingga absorpsi bisa terjadi lama di saluran cerna, maka timbulahsediaan farmasi yang semula dipakai tiga kali sehari menjadi satu kali sehari. Tablet adalah sediaan padat kompak, dibuat secara kempa cetak, dalam b e n t u k t a b u n g p i p i h a t a u sirkuler, kedua permukaannya rata atau cembung,mengandung satu jenis obat atau lebih dengan atau tanpa zat tambahan. Zat tambahan yang digunakan dapat berfungsi sebagai zat pengisi, zat pengembang, zat pengikat, zat pelicin, zat pembasah atau zat lain yang cocok. Kapsul adalah bentuk sediaan obat yang terbungkus cangkang kapsul, k e r a s a t a u l u n a k . C a n g k a n g k a p s u l d i b u a t d a r i G e l a t i n d e n g a n a t a u t a n p a z a t tambahan lain (Ditjen POM, 1979).B e n t u k sediaan dengan pelepasan terkendali dibedakan atas waktu p e l e p a s a n , sedangkan jumlah awal zat aktif yang dilepaskan h a r u s berkesinambungan dan tidak tergantung pada tempat dimana sediaan berada atau pada laju perlintasan dari lambung ke usus.S e t i a p p u s t a k a u m u n y a m e n g g u n a k a n i s t i l a h y a n g b e r b e d a 2

u n t u k menyatakan sediaan dengan pelepasan terkendali maupun cara pelepasan z a t aktifnya. Ada tiga tipe bentuk sediaan dengan pelepasan terkendali yaitu: Sediaan dengan pelepasan atau aksi dipertahankan ( Sustained Release ),merupakan bentuk sediaan yang mula -mula melepaskan zat aktif dalam jumlah c u k u p u n t u k m e n d a p a t k a n k e t e r s e d i a a n h a y a t i y a n g d i k e h e n d a k i a t a u u n t u k menimbulkan efek farmakologi secepatnya (terutama bila ketersediaan hayati obatditentukan oleh keterserapannya) dan dapat menjaga aktivitasnya dalam waktu yang lebih lama dari bila obat diberikan dalam dosis tunggal. Sediaan dengan aksi diperpanjang ( Prolonged Action ) Sediaan dengan aksi berulang ( Repeat Action )( Aiache, 1993)32 2.6. Rute Pemberian Memilih rute penggunaan obat tergantung dari tujuan terapi, sifat obatnyaserta kondisi pasien. Oleh sebab itu perlu mempertimbangkan masalah -masalahseperti berikut:a)Tujuan terapi menghendaki efek lokal atau efek sistemik. b ) A p a k a h k e r j a a w a l o b a t y a n g d i k e h e n d a k i i t u c e p a t a t a u m a s a k e r j a n y a lama.c ) S t a b i l i t a s o b a t d i d a l a m l a m b u n g d a n a t a u u s u s . d)Keamanan relatif dalam penggunaan melalui bermacam-macam rute.e)Rute yang tepat dan menyenangkan bagi pasien dan dokter.f ) K e m a m p u a n p a s i e n m e n e l a n o b a t m e l a l u i o r a l . Rute penggunaan obat dapat dengan cara: melalui rute oral : cara ini merupakan cara pemberian obat yang palingumum dilakukan karena mudah, aman, dan murah. Kerugiannya adalah banyak faktor dapat mempengaruhi bioavailabilitasnya. Obat dapat mengiritasi salurancerna, dan perlu kerjasama dengan penderita, dan tidak bisa dilakukan apabila pasien koma. m e l a l u i r u t e p a r e n t e r a l : k e u n t u n g a n p e m b e r i a n o b a t s e c a r a s u n t i k a n (parentral) adalah efeknya timbul lebih cepat dan teratur dibandingkan dengan pemberian per oral, dapat diberikan kepada pasien yang tidak kooperatif, tidak s a d a r a t a u m u n t a h - m u n t a h , d a n s a n g a t b e r g u n a d a l a m k e a d a a n d a r u r a t . Kerugiannya adalah dibutuhkan secara a s e p t i s , m e n y e b a b k a n r a s a n y e r i , a d a bahaya penularan hepatitis serum, sukar dilakukan sendiri oleh penderita, dan tidak ekonomis.33 melalui rute inhalasi : cara inhalasi hanya dapat dilakukan untuk obat yang berbentuk gas atau cairan yang mudah menguap misalnya diberikan dalam bentuk a e r o s o l . A b s o r p s i t e r j a d i m e l a l u i e p i t e l p a r u d a n m u k o s a s a l u r a n n a p a s . Keuntungannya absorpsi terjadi secara cepat karena permukaan absorpsinya luas,terhindar dari eliminasi lintas pertama di hati dan pada penyakit paru obat dapatlangsung diberikan pada bronkus. Sayangnya pada cara pemberian ini diperlukanalat dan metode khusus yang agak sulit dikerjakan, sukar mengatur dosis, dan sering obatnya mengiritasi epitel paru. melalui rute membran mukosa seperti mata, hidung, telinga, vagina dan s e b a g a i n y a : c a r a i n i terutama dimaksudkan untuk mendapatkan efek lokal. M i s a l n y a p a d a m a t a , b i a s a n y a m e m e r l u k a n a b s o r p s i o b a t m e l a l u i k o r n e a . Absorpsi terjadi lebih cepat bila kornea mengalami infeksi atau trauma. Absorpsisistemik melaui saluran nasolakrimal sebenarnya tidak diinginkan, absorpsi disinid a p a t m e n y e b a b k a n e f e k s i s t e m i k k a r e n a o b a t t i d a k m e n g a l a m i m e t a b o l i s m e lintas pertama di hati. Melalui rute kulit : tidak banyak obat yang dapat menembus obat kulit utuh. Jumlah obat yang dierap tergantung pada luas permukaan kulit yang terlukaserta kelarutan obat dalam lemak karena epidermis bertindak sebagai sawar lemak (Ganiswara, 1995).