FISIOPATOLOGA DEL METABOLISMO DEL CALCIO Y FSFORO.

FISIOPATOLOGA DEL RECAMBIO

SEO
H. Rico Lenza
Ctedra de Clnica Mdica. Departamento de Medicina. Universidad de Alcal. Madrid.

Calcio
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El calcio es un ion tremendamente importante en la fisiologa animal, de forma que podemos decir que no hay un solo proceso orgnico en el que no sea necesaria la presencia del calcio. No obstante es quiz, uno de los elementos ms desconocidos, en lo que se refiere a sus acciones y necesidades fisiolgicas entre la clase mdica. Son exageradas las campaas publicitarias que predisponen a la toma indiscriminada de dicho elemento, lo que ha ocasionado, en pases como EE.UU., que se disparara exageradamente la venta de productos con calcio de una manera alarmante (fig. 1)1. Pensemos por un momento que si las galletas, la leche y otros productos ya se hacen enriquecidos en calcio y ltimamente adems en vitamina D, qu cantidad de calcio puede ingerir hoy un nio al que la madre, en un intento de mejorar su salud, alimenta con todos aquellos productos dietticos que estn enriquecidos en calcio? Es obvio que en estos casos, la dosis de calcio que puede tomar el nio, puede serle mucho ms perjudicial que beneficiosa. Por otro lado, tenemos que considerar que, como bien sealaron Adams et al2 hace aos, cuando se ingiere mucho calcio se bloquea su absorcin por una disminucin adaptativa que decrece los niveles del 1,25 (OH)2D3, metabolito principal de la vitamina D que promueve la absorcin intestinal activa del mismo3. La importancia del calcio como mineral esencial en las enfermedades seas metablicas y en otras no seas hace de este ion quizs el ms interesante de nuestro organismo, dada la tremenda importancia que tiene en ml-

200 150 100 50 0 1980 1985 1986

Fig. 1. Gasto progresivo y alarmante, en EE. UU, en millones de dlares, en productos enriquecidos con calcio1.

tiples procesos, pero tambin como nutriente. En cuanto al conocimiento general de la clase mdica sobre aspectos bsicos del calcio, srvanos comentar la encuesta hecha en el Reino Unido a 53 mdicos que estaban en un seminario sobre la menopausia y el calcio. Ms del 50% no contestaron adecuadamente. Trece (24,5%) de los 53 infravaloraron las necesidades de calcio en el nio y la gestante, y 21 (39,6%) sobrestimaron su absorcin intestinal. El 40% infravaloraron el papel del calcio diettico y el 50% no supieron cunto representan las necesidades fisiolgicas en los adultos. Solo 8 (15%) saban que la leche desnatada tiene ms calcio que la entera y 48 (90,5%) de los 53 infraestimaron el contenido de calcio en la leche que ellos sealaron en 700 mg por pinta (376 mg por litro, 1 litro = 1,76 pinta, cuando la realidad media es de 1.200 mg por litro)4.

Metabolismo del calcio

De forma general y simplista podemos decir que los principales mecanismos regu-

Medicine 2002; 8(83):4457-4464

ladores del metabolismo clcico son los dependientes de las hormonas por ello denominadas calciotropas, la parathormona, calcitonina, y la vitamina D a travs de sus metabolitos activos. La vitamina D promueve la absorcin intestinal, la parathormona aumenta su reabsorcin tubular, mientras que la calcitonina la disminuye e induce hipercalciuria. Otras acciones de estas hormonas con relacin al calcio son indirectas, as la parathormona al destruir hueso libera calcio, y la calcitonina ocasiona lo contrario. Otras hormonas como las esteroideas, las tiroideas y la hormona del crecimiento (GH) tienen un papel menos importante en la homeostasis clcica. El calcio es el cuarto componente de nuestro organismo, despus del oxgeno, hidrgeno y nitrgeno5, y representa el 38% de la composicin total mineral del hueso, sin que vare con la edad una vez completado el desarrollo esqueltico6. Un adecuado metabolismo del calcio es el que da lugar a un balance en equilibrio del mismo entre el aporte y su eliminacin, el denominado POOL estable de calcio, que depende de la ingesta, absorcin intestinal y resorcin sea como aportes del mismo, y de la aposicin sea y eliminacin renal y fecal como prdida del calcio. Las prdidas se producirn por va renal y digestiva (~ 300 mg/da) y del que se deposita en el hueso (~ 500 mg/da), lo que se equilibra con el aporte del derivado de la resorcin sea (~ 500 mg/da) y del ingerido y absorbido a nivel intestinal (~ 300 mg/da). As, si ingerimos ~ 1.000 mg de calcio al da, las prdidas fecales sern de ~ 850 mg, de los que ~ 150 mg lo son del calcio denominado endgeno o secretado a nivel intestinal, lo que ocasiona un aporte positivo de 150 mg/da por esta va; dado que debe haber un equilibrio entre formacin y resorcin sea (~ 500 mg/da), el equilibrio ser una eliminacin urinaria de 150 mg/da, con lo que el balance es 0 y el POOL intraorgnico se mantiene en equilibrio (fig. 2). La importancia del calcio en nuestra economa se refleja en su continua acumulacin. As, en el recin nacido hay una media de 30 g de calcio, mientras que en un adulto joven la media es de 1.000 g, lo que viene a representar un incremento diario aproximado de 150 mg/da, en los 20 primeros aos de nuestra vida. Una prueba de esta acumulacin progresiva es la que ocurre en el feto; en el embarazo el
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Gasto millones $

PATOLOGA SEA (I)

TABLA 1 Factores que, independientemente de los condicionamientos fisiolgicos o patolgicos, aumentan o disminuyen la absorcin intestinal del calcio Eliminacin renal - 150 mg
Aumentan Acido ascrbico Aminocidos Disminuyen Alcohol etlico Anticonvulsivos Bisfosfonatos Corticoides Fibras Fitatos Fosfatos Grasas Magnesio Oxalatos Teofilinas

Equilibrio del POOL intraorgnico del calcio

Ingesta - 1.000 mg

Recambio seo

Absorcin - 300 mg

Resorcin - 500 mg

Balance - 150 mg

Azcares Cloranfenicol Lactosa

Calcio endgeno - 150 mg

Aposicin - 500 mg

Neomicina Penicilina Polialcoholes

Eliminacin fecal - 850

Balance 0

Protenas

Balance + 150 mg

Balance 0
Adaptada de Rico H .
10

Tetraciclinas

Fig. 2. Equilibrio del POOL intraorgnico de calcio, en circunstancias fisiolgicas, dependiente de su ingesta y absorcin intestinal, del recambio seo y de la eliminacin fecal y renal.

calcio se deposita en el feto a una tasa de 120 mg/da durante la semana 20 a la 30, y a 260 mg/da desde la semana 30 hasta el trmino, con un total de 30 g de calcio depositado al final, como ya comentamos anteriormente7. Las necesidades de calcio varan con la edad y sexo. Durante el crecimiento, dada la importancia de adquirir un idneo pico de masa sea, las necesidades de calcio son mayores, como bien sealan Matkovic y Heaney8; as en nios de 2 a 8 aos es de 35 mmol/da (1 mmol = 40 mg, 1.400 mg/da), en adolescentes de 9 a 17 aos de 37 mmol/da (1.480 mg/da), y lo recomendado est entre 20 a 30 mmol/da (800-1.200 mg/da). Pero tambin vara de acuerdo a cambios o estados fisiolgicos (menopausia, embarazo y lactancia) y con la influencia de factores que pueden disminuir su absorcin intestinal y/o aumentar su mayor eliminacin fecal o urinaria5.

Absorcin intestinal del calcio

El calcio ingerido para ser absorbido debe ser soluble y estar en forma inica; la absorcin se ve beneficiada por la presencia de los cidos gstricos que incrementan la solubilidad de las sales de calcio, ste tiende a precipitar con pH mayor de 6,1 a nivel gstrico, pero dado
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que su absorcin es prioritariamente intestinal y el pH intestinal suele ser > 6,5, quiere decir que para su disociacin se necesita un pH cido (nivel gstrico), pero no para su absorcin a nivel intestinal, donde el pH es ms elevado. Esta absorcin intestinal, que se realiza a mayor nivel en el intestino delgado proximal, pero tambin en el grueso, presenta diversas variaciones, principalmente dependientes de la edad y del estado gonadal (menor a ms edad y menor despus de la menopausia), pero se considera que es aproximadamente de un 20% a un 45% (media ~ del 33%) del calcio ingerido5. En su absorcin pueden influir varios factores (tabla 1)5. Tambin hay condicionamientos patolgicos que influyen en la absorcin del calcio; en este sentido las operaciones gstricas y resecciones del tubo digestivo disminuyen su absorcin, la cirrosis biliar primaria, el hipoparatiroidismo, los estados de deficiencia de vitamina D, los sndromes de malabsorcin y la diabetes tambin la disminuyen, favoreciendo esta ltima a su vez una mayor eliminacin renal. Por el contrario, la sarcoidosis, la acromegalia y el hiperparatiroidismo la aumentan. En las alteraciones tiroideas los datos son controvertidos, pero es lgico presumir que el mayor trnsito intestinal en el hipertiroidismo dificulta su absorcin y favorece

su eliminacin fecal9. Otros factores son dependientes de la propia sal de calcio que se administra, de su cantidad, de la forma cmo se da y de cundo y cmo se recomienda que debe ser ingerida, circunstancia que ya fue objeto de nuestra preocupacin10. En este sentido hay que destacar la conveniencia de dar sales de calcio sin asociacin, exceptuando la de vitamina D; los fosfatos como hemos sealado bloquean la absorcin del calcio y hay varios productos comerciales que lo asocian al calcio. En lo que respecta a la forma, se reconoce que las lquidas son mejor absorbidas que las slidas. Aunque se recomienda dar el calcio con las comidas, dado que stas facilitan su absorcin, no debe recomendarse cuando los alimentos son ricos en fitatos y oxalatos, muy abundantes en las verduras verdes como pueden ser las espinacas, los grelos y similares. Otro aspecto muy importante a conocer, en cuanto a su absorcin intestinal, es el mecanismo de la misma. El calcio a nivel intestinal se absorbe primero por difusin pasiva y despus por un mecanismo de transporte activo; la pasiva es por el aumento de la concentracin en el lumen intestinal y la activa, que es vitamina Ddependiente, es la ms importante cuando hay menos de 2 mmol/l en el lumen (2,0 mmol/l = 8 mg/dl). Una comida puede ocasionar una concentracin de calcio de 8,5 mmol/l (34 mg/dl)11. Esto conlleva importantes implicaciones terapu-

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ticas, dado que en los adultos mayores, como ya hemos comentado, hay una menor absorcin intestinal de calcio, pero tambin hay menores niveles de vitamina D y menores receptores intestinales para la misma; esto viene a indicar que en esas edades, el principal mecanismo que debemos promover para la absorcin intestinal del calcio es el pasivo, el dependiente de su concentracin intraluminal y por ello a mayor cantidad de sal de calcio aportada, como ocurre cuando se administra pidolato de calcio, es obvio que hemos de esperar una mayor absorcin intestinal del mismo. Debemos sealar que para el transporte activo hay dos protenas copuladoras del calcio, una a nivel de la membrana (IMCal) y otra a nivel intracelular (CaBP), ambas son vitamina D y calcio-dependientes, y facilitan el transporte de calcio a travs de la membrana del enterocito y de la propia clula respectivamente, hacia el polo hemtico del enterocito, donde se completa la absorcin va aparato digestivo. Es obligado comentar las interacciones que puede tener el calcio con otros minerales en cuanto a su absorcin intestinal. As, es muy manifiesta con el hierro, donde ambos son competitivos para la absorcin intestinal si se dan juntos, lo que obliga a separarlos e incluso a tener que incrementar su dosis. Por ello en las embarazadas, cuando se recomienda un suplemento de calcio, debe incrementarse el de hierro12. La absorcin de plomo est inversamente relacionada con la de calcio13, lo que es muy importante para combatir la intoxicacin por plomo, uno de los ms importantes polucionantes en la actualidad. El calcio inhibe la absorcin intestinal del magnesio, y la competitividad del calcio con el zinc es controvertida en cuanto a su absorcin intestinal; trabajos realizados en animales dicen que s, mientras que otros en seres humanos no lo pueden confirmar. El calcio una vez absorbido circula en la sangre de forma libre o inica (45%), otro 45% unido a protenas (no filtrable), y el restante unido a fosfatos o citratos. La unin del calcio a protenas es un proceso pH-dependiente; en la acidosis aumenta la fraccin de calcio inico y disminuye el unido a protenas y viceversa. Por ello, independiente del pH, el calcio srico debe siempre corregirse a las protenas sricas totales. La forma ms usual es la de Parfitt:

CaM/(PT/16) + 0,55 donde CaM es el calcio medido que nos aporta el laboratorio y PT son las protenas totales. Como norma podemos sealar que si la cifra de protenas totales es de 7,2 g/dl (normal 6-8 g/dl), el calcio medido no vara, si las protenas aumentan el calcio baja y viceversa.

TABLA 2 Factores que, independientemente de los condicionamientos fisiolgicos o patolgicos, aumentan o disminuyen la eliminacin renal del calcio
Aumentan Acidosis metablica Acidosis respiratoria Caf Cardiotnicos Disminuyen Alcalosis metablica Alcalosis respiratoria Bicarbonato potsico Ejercicio Tiazidas

Eliminacin del calcio

La eliminacin del calcio por va digestiva ya ha sido parcialmente comentada. El manejo del calcio por el rin es complejo, considerndose al mismo como el rgano ms importante en el mantenimiento de la homeostasis clcica y siendo, la eliminacin renal del calcio, un fiel reflejo del calcio absorbido. Del calcio filtrado, un 98% es reabsorbido: un 65%70% en el tbulo proximal, un 20%-25% en el asa de Henle y el restante en el tbulo distal. Esta eliminacin es, en circunstancias fisiolgicas, de no ms de 300 mg/da en los hombres y de 250 mg/da en las mujeres, en ambos con dieta libre. Para ambos sexos y edades, la eliminacin no debe ser mayor de 4 mg/kg/da. Valores menores de 75 mg/da se consideran indicativos de malabsorcin intestinal. Son amplias las referencias que nos indican que por la noche aumenta la eliminacin renal de calcio, quiz por una mayor resorcin sea, lo que llev a postular que la ingesta de calcio debe hacerse por la noche con el fin de frenar la destruccin sea y normalizar su eliminacin. Los factores que influyen en el manejo de calcio por el rin se mencionan en la tabla 2. Una va de prdida de calcio, muy poco comentada hasta trabajos recientes, es la drmica derivada del sudor. La prdida de calcio por el sudor en individuos sanos se considera que es ~ de 65 mg/da14 y que aumenta con temperaturas superiores a 25 C. Si tenemos en cuenta que la prdida urinaria es como media de unos 150 mg/da, podemos decir que el sudor contribuye de forma muy importante al balance de calcio, lo que no se haba tomado en consideracin y en lo que debemos pensar, dado que el progresivo aumento de las temperaturas y de la prctica de ejercicio conlleva un consecuente aumento de la transpiracin y sudacin drmica.

Corticoides Diabetes Diurticos de asa Diurticos de mercurio Diurticos osmticos Hipofosfatemias Hipertiroidismos Hormona de crecimiento Inmovilizacin Protenas
Adaptada de Rico H, et al20.

Fisiopatologa del metabolismo del calcio

De lo comentado anteriormente se deduce que un estado idneo de equilibrio clcico, en nuestro organismo, es el que induce un balance en equilibrio, un balance 0. Si este balance es dependiente de la ingesta, de su absorcin, de su eliminacin y del recambio seo, aposicin y resorcin de calcio en el esqueleto, es obvio que cualquier alteracin a esos niveles da lugar a patologa. As en una hipercalciuria, de no corregirse la misma, se acompaar de una prdida sea ms acusada que puede ocasionar, a largo plazo, una osteoporosis. Independientemente de esto, obviamente las principales alteraciones del metabolismo del calcio son las hiper e hipocalciurias y las hiper e hipocalcemias15. Las hipercalciurias, hace aos denominadas idiopticas, hoy se dividen en resortivas, absortivas y renales. Las primeras son las derivadas de una mayor resorcin sea, las segundas de una mayor absorcin intestinal y las terceras de un fallo renal en el manejo del calcio. Estas diferencias obligan a su adecuado diagnstico y a un tratamiento distinto. Una forma bsica y orientativa de hacer el diagnstico se muestra en la tabla 3. Por definicin, en todas la calciuria de 24 horas est elevada. En la absortiva, el ndice Ca/Cr en ayu4459

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TABLA 3 Datos bsicos orientativos del diagnstico de hipercalciuria
Ca U/24 h Resortiva Absortiva Renal Ca/Cr N OHPr N N

TABLA 4 Causas de hipercalcemia

Hiperparatiroidismo (HPTH) primario y terciario Enfermedades malignas (por orden de frecuencia) Pulmn Mama Hematolgicas Mieloma Linfomas Cabeza y cuello Renal Prstata Gastrointestinal Desconocido Hipertiroidismo Inmovilizacin Intoxicacin por Vitamina D Vitamina A Fase diurtica del fracaso renal agudo Granulomatosis Tratamiento con tiazidas Sndrome leche alcalinos Enfermedad de Addison Paget seo (en inmovilizados y con HPTH primario) Postparto con lactacin

Ca U: calcio urinario; Ca/Cr: ndice calcio/creatinina tras ayunas; OHPr: hidroxiprolina.

nas, ser normal y estar alto en las renales dado que el mal manejo renal del calcio hace que aunque haya poco se elimine en exceso. En las resortivas el Ca/Cr estar elevado y la diferencia con las renales es que los productos derivados de la destruccin sea estarn francamente elevados. El tratamiento de las hipercalcemias renales son las tiazidas, de las absortivas minimizar la ingesta de productos lcteos y/o bloquear su absorcin intestinal, pero sin generar dficits de calcio; el de las resortivas es el propio de la enfermedad que ocasiona la destruccin sea. Las hipocalciurias, eliminacin menor de 75 mg/24 horas, suelen ser consecuencia de un dficit de absorcin intestinal, de un mayor atrapamiento seo, como puede ocurrir en el Paget seo y en el sndrome del hueso hambriento, o de una alteracin congnita familiar que es el denominado sndrome hipocalcirico-hipercalcmico familiar benigno. Las hipercalcemias son de distinto origen y las causas se muestran en la tabla 4. Las ms frecuentes son los hiperparatiroidismos primarios y las derivadas de enfermedad maligna (que ocasionan la hipercalcemia maligna); en sta se distinguen la humoral, consecuencia de factores, en ocasiones mltiples, pero preferentemente por la protena relacionada con la parathormona (PTH-rP); la tumoral, por la propia accin osteoltica y metastsica del tumor, y las hematolgicas representadas por el mieloma. Caractersticas de estas dos ltimas son el efecto sistmico en todo el esqueleto, mediado por factores humorales (citocinas y otros), y la propia accin local osteoltica y/o por metstasis o invasin del tumor. Las manifestaciones clnicas generales de la hipercalcemia se incluyen en la tabla 5. Obviamente su gravedad depende de la magnitud de la hipercalcemia y de la agudeza de su presentacin. La hipercalcemia benigna suele tener una instauracin lenta, mantenida y raramente supera unas ci4460

Fig. 3. Obsrvese el aspecto moteado del crneo por las lesiones osteolticas invasivas del mieloma.

TABLA 5 Principales manifestaciones clnicas de las hipercalcemias

Neuropsiquitricos Letargia Confusin Desorientacin Depresin Obnubilacin Estupor Coma Hiporreflexia Gastrointestinales Anorexia Vmitos Estreimiento Ulcus Pancreatitis Cardiovasculares Hipertensin Arritmias Sinergismo con digital Acortamiento QT Horizontalizacin onda T Renales Poliuria Polidipsia Hipercalciuria Nefrocalcinosis Fallo renal

Fig. 4. En la zona proximal del tercio distal del fmur se ven dos claras reas osteolticas en el endostio de la cortical, tpicas lesiones en mordisco del mieloma. La destruccin de la cortical por estas lesiones es la causa de las mltiples fracturas seas que acompaan a la enfermedad.

fras sricas de calcio de los 13 mg/dl, siempre corregido. Raramente, aunque posible en la denominada tormenta paratiroidea, la hipercalcemia es rpidamente progresiva y pone en peligro la vida del paciente. La maligna en su forma humoral suele presentarse de forma ms aguda, es progresiva y las cifras de calcio s-

rico pueden superar los 13 mg/dl. Otra caracterstica clnica de la maligna humoral, dada la concurrencia de diversas citocinas en su etiologa16, es que puede acompaarse de manifestaciones paraneoplsicas como caquexia, hipertrigliceridemia, leucocitosis y anemia. Lo tpico de la maligna tumoral son las lesiones seas (metstasis), y en la hematolgica la osteopenia, las lesiones seas osteolticas en huesos planos y a nivel endstico en huesos largos (figs. 3 y 4), y las fracturas, aun estando el paciente en reposo, por la destruccin total de la cortical de los huesos largos. Las hipocalcemias son tambin de origen variado y sus principales causas se indican en la tabla 6. Las principales manifestaciones clnicas podemos dividirlas en neurolgicas, que a nivel perifrico se ma-

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TABLA 6 Causas de hipocalcemia
Hipoparatiroidismos Idioptico Congnito (agenesia) Asociado a otras endocrinopatas Adquirido Ciruga Infiltrativo Pseudohipoparatiroidismos Dficit vitamina D Enfermedad maligna Hipomagnesemia Sndrome del shock txico Neonatal Pancreatitis Fracaso renal

nifiestan por una mayor excitabilidad neuromuscular (exaltacin de reflejos osteotendinosos y tetania), y a nivel central por irritabilidad, convulsiones, papiledema y cambios mentales. A nivel cardaco hay prolongacin del QT y resistencia a la accin de la digital. Si la causa es un hipoparatiroidismo puede haber denticin anormal y cataratas y detectarse calcificaciones intracraneales (fig. 5). La clnica puede ser aguda (sndrome del shock txico) o silente, y puede verse favorecida, en su presentacin, por factores precipitantes, como la hiperventilacin y/o el ejercicio violento.

Metabolismo del fsforo

Un adulto normal tiene de 10 a 13 g de fsforo por kg de peso (700 a 900 g como media), del cual aproximadamente el 85%

Fig. 5. Calcificaciones intracraneales en un caso de hipoparatiroidismo idioptico.

est en el esqueleto y el restante principalmente en el msculo. El fsforo, como fosfatos, es necesario para una amplia variedad de funciones orgnicas. Independientemente de la mineralizacin sea (fsforo inorgnico), es constituyente de los fosfolpidos (fsforo orgnico) y tiene una importante funcin en la produccin de energa, acta tambin como segundo mensajero en el sistema endocrino (cAMP), como soporte del ADN y ARN, y como control de la sntesis renal de vitamina D, cuyo exceso bloquea la misma; consecuentemente su dficit puede inducir mltiples manifestaciones17. El plasma tiene ~ 12 mg/dl de fosfatos, de los que ~ 8 son de fsforo orgnico y el resto inorgnico. La concentracin srica normal es de 2,5 a 4,5 mg/dl (1 mmol/l = 3,1 mg/dl) y convencionalmente se expresa como elemento, dado que la cantidad de fsforo en sus distintas formas (PO4H2-, etc.), vara con el pH. Al contrario que el calcio, el 85% es libre y slo el 15% restante unido a protenas. Fisiolgicamente, los nios tienen niveles sricos ms altos que los adultos. Disminuye, de forma fisiolgica, despus de la ingesta de hidratos de carbono, por accin de la insulina que acelera el metabolismo de los fosfatos, y por el aumento de las catecolaminas18. La absorcin de los fosfatos dietticos, usualmente 1 g/da, se realiza, en el 70%90% por transporte activo. El hidrxido de aluminio la impide. El rin es el rgano ms importante en su regulacin. Al ser en su mayor parte libre, prcticamente todo es filtrado y reabsorbido activamente en un 70%-90% en el tbulo proximal. Esta reabsorcin aumenta en estados de deplecin de fosfatos, hipoparatiroidismos, contraccin de volumen, por la GH y en situaciones de hipocalcemia y aumenta en la expansin de volumen, hiperparatiroidismos, hipercalcemia, inhibidores de la anhidrasa carbnica, por las tiazidas y la furosemida. Sus principales alteraciones son la hiperfosfatemia y las hipofosfatemias18. Las hiperfosfatemias suelen observarse principalmente en la insuficiencia renal aguda y crnica, el hipoparatiroidismo, la acromegalia, la rabdomilisis y tras quimioterapia. Se manifiesta clnicamente como una tetania, por la hipocalcemia que induce, y se asocia tambin a calcificaciones extraesquelticas, como suelen observarse en la insuficiencia renal crnica.

El tratamiento consiste en bloquear la absorcin intestinal de fosfatos con hidrxido de aluminio y la administracin de calcio dependiendo de los niveles sricos. Las hipofosfatemias son raras dado que el aporte diettico suele ser mayor de las necesidades. Las principales forman parte de los raquitismos y osteomalacias hipofosfatmicos, que son normocalcmicos, lo que hace que no se acompaen de hiperparatiroidismo secundario. Otras causas son los hiperparatiroidismos (disminuida reabsorcin tubular de fosfatos y consecuentemente deplecin de los mismos), la hipomagnesemia por un mecanismo similar, la alcalosis aguda y la hemodilisis. Ms importantes, bajo un punto de vista clnico, son las hipofosfatemias intensas o graves (< 1,0 mg/dl). Cursan con alteraciones hematolgicas (hemlisis y disfuncin de las tres series), musculares (debilidad, rabdomilisis y disfuncin cardaca), alteraciones hepticas y del sistema nervioso central que varan desde fatiga e irritabilidad, hasta encefalopata y coma. El tratamiento requiere el uso de soluciones intravenosas ricas en fosfatos.

Fisiopatologa del recambio seo

El denominado remodelado seo tiene extraordinaria importancia por lo que supone mantener la integridad de nuestro esqueleto, una vez conseguido el desarrollo completo del mismo (denominado modelado seo), y por ser la base del tratamiento farmacolgico en las enfermedades seas metablicas. ste es un proceso donde la resorcin o destruccin sea se sigue de la formacin de hueso en un proceso que se sabe est acoplado19, lo que tambin se denomina el acoplamiento celular del remodelado seo. Este proceso, a su vez, puede ser de mayor o menor intensidad, lo que se llama turnover, que puede estar ms o menos acelerado. As hay enfermedades de acelerado o bajo turnover o de alto o bajo remodelado (tabla 7). El remodelado seo es un proceso dinmico que ocurre, de forma continua, ya lo sea sistmica o localmente, tanto en circunstancias normales como patolgicas y sus fines son varios: contribuir a la homeostasis del calcio es uno de ellos y el principal, pero tambin lo son el acondicionar el esqueleto a sus cargas mecnicas y el reparar el hueso viejo o daado.
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TABLA 7 Principales enfermedades con remodelado alto o bajo
Enfermedades con remodelado alto Osteoporosis Paget Hiperparatiroidismo Hipertiroidismo Mieloma Hipercalciurias idiopticas Hipercalcemia humoral Hipercalcemia tumoral Enfermedades con remodelado bajo Hipotiroidismo Osteoporosis diabtica Osteoporosis corticoidea*
*De forma secundaria cursa con alto remodelado por efecto parathormona (PTH)-dependiente.

Se distingue del modelado seo, que se lleva a efecto hasta que el esqueleto adquiere su mximo desarrollo, tambin llamado pico de masa sea y que se adquiere en la mujer en los primeros 15 aos de su vida20, en que en ste predomina una tasa neta de formacin de hueso, mientras que en el remodelado lo prioritario es una resorcin sea y consecuentemente, una prdida, en mayor o menor intensidad, de hueso. Un condicionante del mismo es una aceleracin en la mujer despus de la menopausia, de forma preferente en los 5 primeros aos de la misma, con otro posterior sobre los 20 aos de pasada la menopausia. Esta aceleracin postmenopusica es, entre las mujeres, heterognea y de distinta intensidad, y hace que hoy en da se considere que hay mujeres perdedoras de masa sea rpidas o lentas, teniendo obviamente las rpidas ms propensin al desarrollo de una osteoporosis posteriormente. En esta mayor o menor prdida de masa sea, un factor muy importante y que establece diferencias significativas entre la tasa de prdida de masa sea en mujeres es el ndice corporal o masa corporal (IMC kg/m 2), habiendo observado 21, que dependiendo del mismo, mayor o menor de 25 kg/m2, como indicativo de obesidad o sobrepeso (IMC > 25 kg/m2) y normalidad en el peso (IMC < 25 kg/m2), se justifica una mayor o menor prdida de masa sea respectivamente. Esto nos hace suponer que las mujeres postmenopusicas con exceso de peso, quizs por tener ms estrgenos, dada la conversin de los andrgenos en el tejido graso, tengan una menor tasa de prdida de masa sea por ser su remodelado de menor intensidad.
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A su vez estas fases, en el modelado y remodelado seo, nos sealan estrategias teraputicas. Es obvio que si queremos potenciar el pico de masa sea, debemos actuar cuando las mujeres estn entre el estadio 4 y 5 de Tanner, que es cuando se maximiza su masa sea. Es obvio igualmente que, despus de la menopausia, las perdedoras rpidas de masa sea son las preferentes candidatas al tratamiento. Dado que la masa sea durante la vida frtil de la mujer no vara, lo nico que debemos hacer es evitar los denominados factores de riesgo que minimizan la masa sea o pico de masa sea adquirido; aunque tambin en este perodo de la vida de la mujer, con estrategias teraputicas adecuadas, de tener un pico de masa sea bajo y consecuentemente ser candidatas de padecer osteoporosis a posteriori, se puede maximizar su masa sea. As pues, como es el modelado y remodelado seo, en cada etapa de la vida de la mujer, ya nos indica qu actitud teraputica es la ms conveniente. En el remodelado seo y en su acoplamiento hay dos fases de distinta duracin 22; la menor, aproximadamente de unas 5 semanas, est basada en una preferente actividad resortora o destructora de hueso, que llevan a efecto los osteoclastos o clulas osteodestructoras y que va seguida de la actividad formadora de hueso nuevo, que llevan a buen fin los osteoblastos o clulas osteoformadoras en unos 5 meses. ste se lleva a efecto en una secuencia que es resorcin, seguida de una de reversin, continuada por la de formacin y la final de descanso, hasta que nuevamente se inicia la resorcin.

El remodelado tiene diferencias en el hueso cortical y en el trabecular. En el primero es principalmente endostal, con afinamiento de la cortical, y entre los canales de Havers con aumento de la porosidad cortical. A nivel trabecular ocasiona el adelgazamiento de las mismas y su perforacin o fragmentacin. Para iniciar el proceso de resorcin, el osteoclasto una vez formado (fig. 6) debe ser activado, aqu desempea un papel fundamental la interleucina-1 (IL-1), las prostaglandinas (PG) y la parathormona (PTH), pero tambin otras citocinas y factores como son, entre otras, el factor de necrosis tumoral (TNF), el factor transformador de crecimiento (TGF-), el factor estimulante de colonias (CSF), la IL-6 y el interfern- (IFN-). Dos nuevas molculas tienen un papel esencial en esta cascada de acontecimientos, las denominadas integrinas que facilitan la adhesin del osteoclasto al hueso, y las caderinas que inducen la agregacin del osteoclasto como clula multinucleada con capacidad resortiva. La resorcin se sigue de una primera fase de disolucin de los minerales, gracias a la produccin de un manto cido, con una posterior de digestin del colgeno seo ya desmineralizado22. Finalizada la resorcin, en el acoplamiento del remodelado, los factores de crecimiento similares a la insulina (IGF) desempean un papel esencial y posteriormente hay una llamada quimiotctica a los osteoblastos para que acudan al lugar donde haba habido resorcin, en esta seal, tienen especial importancia los propios productos degradados del hueso en el proceso de resorcin, destacando entre

Fusin CSF PG PTH IL-1 1,25D

Proliferacin Diferenciacin

TGE E2

PTH IL-1

Apoptosis

Resorcin

Agregacin

Fig. 6. Vida del osteoclasto y factores que la influencian. CSF: factor estimulante de colonias; PG: prostaglandinas; PTH: parathormonas; IL-1: interleucina-1; TGF-: factor transformador de crecimiento .

FISIOPATOLOGA DEL METABOLISMO DEL CALCIO Y FSFORO. FISIOPATOLOGA DEL RECAMBIO SEO

ellos el TNF- y la denominada familia de las BMP (bone morphonegic protein [protena sea osteoformadora]). Otras citocinas, tambin implicadas en este proceso son el factor plaquetario de crecimiento (PDGF) y el FGF-I (fibroblast growth factor [factor de crecimiento fibroblstico]). Se induce as una primera fase de formacin de la matriz sea y una posterior de mineralizacin de la misma con lo que finaliza el remodelado seo. El juego de las hormonas en el remodelado, se comenta en la figura 6. Como vemos en el remodelado seo, tanto las hormonas calciotropas como una serie de factores de estirpe inmunolgica desempean un papel prioritario. Patolgicamente hay, como sealamos en la tabla 7, estados de remodelado alto o bajo. Diferencias al respecto son las que afectan a la patologa tumoral22. En los procesos osteolticos de las enfermedades malignas, hay una resorcin preferente trabecular y endostal, debidas a las metstasis medulares que inducen factores locales que estimulan la misma. En otros casos, como son el cncer de mama y prstata principalmente, la formacin puede ser local sin ser precedida por la resorcin, y lo mismo puede ocurrir en la toma continuada de fluoruros. Una mencin aparte es la hipercalcemia humoral, donde a una ostelisis general se asocia, quizs como factor ms importante, una aumentada reabsorcin tubular de calcio inducida por la PTH-rP, como hemos comentado anteriormente.

TABLA 8 Marcadores biolgicos del remodelado segn se determinen en sangre u orina y su indicacin, ya lo sean de formacin y de resorcin
Resorcin Sangre Fosfatasa cida tartrato resistente Pi y deoxipiridinolinas libres Telepptido N y C del colgeno tipo I 2-microglobulina Sialoprotena sea Orina Calcio/creatinina en ayunas Hidroxiprolina Glucsidos de hidroxilisina Pi y deoxipiridinolinas Telepptido N y C del colgeno tipo I (NTX y CTX)
N y C: amino (N) o carboxi (C) terminal.

Formacin Fosfatasa alcalina total y sea Osteocalcina Procolgeno I C y N terminal (PICP y PINP)

Marcadores biolgicos del remodelado seo

El inters por los marcadores del remodelado seo es de hace ms de 20 aos, cuando se demuestra que despus de la ovariectoma aumentan los niveles sricos de la fosfatasa alcalina (FAl) y la hidroxiprolina urinaria (OHP), considerados por aquel entonces como los principales marcadores del remodelado seo, conjuntamente con el ndice calcio/creatinina (Ca/Cr) en ayunas, marcadores todos de resorcin23. Parfitt y Johnston24, sealan que las medidas de la osteocalcina o BGP, FAl y fosfatasa cida tartrato resistente (FATR), estn directamente relacionadas al nmero de osteoblastos las primeras, y al de osteoclastos la ltima, y que los cambios en los marcadores, como la OHP,

defini el poder separar a las mujeres en perdedoras rpidas o lentas, segn un estudio a largo plazo25. Dada la inespecificidad que se mostr tenan los marcadores iniciales, se fueron buscando otros y as se desarrollaron los que incluimos en la tabla 8. De stos los hay celulares-dependientes como hemos comentado, y el resto son degradados del hueso en el momento de la resorcin y, si son precursores del colgeno, como el pptido del procolgeno tipo I, ya lo sea C o N terminal (PICP y PINP), lo sern de formacin, el resto de resorcin, sin olvidarnos que algunos, como comentaremos, no son tan especficos como en su momento se postul. Referido a los de formacin, a la FAl, a su fraccin sea (FAlO), a la BGP y a las PICP o PINP; podemos decir que tienen un valor superponible. Al principio se fue abogando por la BGP y la PICP, pero varios estudios demostraron en la prctica una utilidad similar (tabla 8) y por ello, siempre que se descarte lesin heptica, podemos decir que la FAl total es indicativa del estado seo. Con los de resorcin pas lo mismo; los pioneros ndices Ca/Cr e OHP/Cr en ayunas siguen siendo tan tiles como otros marcadores (tabla 8) y a ellos se une la FATR, ms sencilla de determinar por hacerse en sangre y que se puede considerar especfica de actividad osteoclstica, encontrndola nosotros de gran validez en enfermedades con alto remodelado26, y de gran utilidad, por su especificidad, en estudios de patologa sea. Podemos decir que los marcadores ms sofisticados y caros que existen hoy en da (tabla 7) slo tienen utilidad prctica bajo el punto de vista de la investigacin, pero que no pueden reemplazar a los ms simples bajo el punto de vista clnico.

Ms recientemente se incorporan la 2-microglobulina, de sta podemos decir que est alta en las patologas que tienen un remodelado alto y que se correlaciona con el dimetro endstico de los metacarpianos, medida sta indicativa de resorcin sea, lo que la valida como un marcador biolgico de resorcin27. Tambin se incorpor la sialoprotena sea como marcador de resorcin, de sta los valores varan, en adultos normales, de 4,0 a 23,5 ng/ml (amplio rango de normalidad que hace dudosa su utilidad), aunque se haya demostrado que est ms alta en mujeres postmenopusicas que premenopusicas y tambin en el mieloma28. La osteoprotegerina, una citocina miembro de la familia de los TNF interviene en la regulacin de la diferenciacin y activacin osteoclstica, por ello se piensa que puede ser un marcador de resorcin, pero su elevacin observada en procesos como la diabetes29, as como el que no sea un producto de sntesis celular, ni de degradacin sea, nos hace presumir que no cumplir los condicionamientos que debemos exigir a un marcador biolgico del remodelado. Muy recientemente, lo que me parece de especial inters, se han validado los marcadores del remodelado seo por dos de las principales tcnicas al respecto: las medidas cinticas del calcio (tabla 9) y la histomorfometra sea30,31. Hay varios estudios que correlacionan la FAl y su fraccin sea con la formacin, tanto en pacientes sanos como patolgicos. Otro tanto ocurre con el PICP. Tambin en hipotiroidismos, hipertiroidismos, hiperparatiroidismos y osteoporosis, se ha encontrado una correlacin entre la tasa de mineralizacin y la BGP. La OHP/Cr se ha correlacionado significativamente con la resorcin sea en pa4463

PATOLOGA SEA (I)

TABLA 9 Niveles de correlacin entre la osteocalcina o BGP, la fosfatasa alcalina (FAl), la fraccin sea de la fosfatasa alcalina (FAlO), la fosfatasa cida tartrato resistente (FATR), el ndice hidroxiprolina/creatinina urinario en ayunas (OHP/Cr) y el telepptido N terminal del colgeno tipo I urinario (NTX) con la tasa de mineralizacin sea (m) y de resorcin (r), determinadas por medidas cinticas de calcio marcado en voluntarios normales
BGP m r FAl FAlO 0,90 0,72
30

FATR OHP/Cr 0,77 0,71 0,94 0,79

NTX 0,88 0,70

0,82 0,92 0,66 0,81

Adaptada de Brixen K, et al .

cientes sanos, con osteoporosis y en enfermedades de remodelado alto o bajo. Otro tanto se ha demostrado para el telepptido N-terminal, una correlacin significativa con la resorcin sea, pero ligeramente ms significativa para la FATR (tabla 8). Como podemos deducir por lo escuetamente expuesto, los simples, y al alcance de cualquier usuario, marcadores del remodelado, siguen teniendo su utilidad y, por ello, como hemos comentado su aplicacin clnica es correcta; la que demande la investigacin depende de la tica del investigador.

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