Lekositosis Sebagai Faktor Risiko Trombosis pada Pasien dengan Polisitemia Ver a.

Pada polisitemia vera, penilaian risiko vaskular berdasarkan pada umur dan riwayat trombosis, sedangkan peranan prediktor potensial lainnya dari risiko i ni masih belum jelas. Dengan demikian peneliti mengeksploitasi suatu data dasar yang besar oleh studi pengamatan yang dilakukan oleh European Collaboration on L ow-Dose Aspirin in Polycythemia Vera(ECLAP) untuk meneliti hubungan antara varia bel hematologi dan faktor risiko kardiovaskular dengan risiko trombosis. Diantar a 1638 pasien polisitemia yang dipantau selama 2,71,3 tahun, terdapat 205 trombo sis. Subyek dengan hipertensi mempunyai suatu peningkatan yang tidak cukup signi fikan didalam risiko tombosis arterial, sementara peningkatan risiko yang signif ikan pada merokok(rasio hazard [RH], 1,90; interval kepercayaan [IK] 95% 1,15-3, 14; P = 0,012) . Analisis time dependent disesuaikan untuk hal-hal yang potensi al menimbulkan bias menunjukkan bahwa pasien dengan jumlah lekosit diatas 15x109 /L, dibandingkan dengan jumlah lekosit dibawah 10 x 109/L, mempunyai peningkatan risiko trombosis yang signifikan(RH, 1,71; IK 95%,1,10-2,65; P = 0,017), teruta ma berasal dari peningkatan risiko infark miokard(RH, 2,84; IK 95%, 1,25-6,46;P = 0,013). Dengan demikian jumlah lekosit dapat membantu didalam menetapkan risik o vaskular pada pasien polisitemia. Pendahuluan Polisitemia vera(PV) merupakan suatu kelainan mieloproliferatif Ph-negat if yang ditandai oleh suatu proliferasi klonal pada prekursor penting hematopo etik dengan peningkatan produksi eritrosit dan juga lekosit serta tombosit. Eks pansi sel darah merah menyebabkan hipervisikositas darah, dan hal ini memainkan peranan didalam patogenesis gangguan mikrosirkulasi dan trombosis arteri dan ven a. Pembahasan peranan dari hipervisikositas dikonfirmasi oleh laporan data sesu ai median harapan hidup selama 18 bulan dan insiden yang tinggi dari kejadian s erebrovaskular fatal pada subyek PV yang tidak diterapi. Mekanisme tambahan, sep erti hiperproduksi thromboxane (TX) A2, disfungsi endothel, dan aktivasi trombo sit dan lekosit, yang sepertinya terlibat di dalam patogenesis diatesis trombosi s pada PV. Hal ini diperkirakan bahwa 30% sampai 50% pasien PV mempunyai kompli kasi trombosis minor dan mayor, dan angka mortalitas vaskular 35% sampai 45% da ri semua kematian. Efikasi dari strategi antitrombotik yang tersedia mungkin dap at diharapkan sebagai suatu tingkatan yang tepat pada risiko individu. Tingkatan ini lebih dipercaya pada umur dan riwayat trombosis. Pengaruh yang kuat dalam k edua faktor ini telah dikonfirmasi akhir-akhir ini dengan penelitian observasion al oleh European Collaboration on Low-Dose Aspirin in PolycythemiaVera (ECLAP), yang memperkirakan bahwa angka kejadian pada kasus mayor dua kali lipat pada pasien yang berusia lebih dari 65 tahun atau dengan riwayat trombosis sebelumny a, menjadi kira-kira empat kali lebih tinggi pada pasien dengan kedua kondisi in i. Dengan menggunakan data dasar yang besar pada penelitian observasional dari E CLAP, peneliti menganalisis peranan potensial yang dapat ditentukan pada risiko individual seperti jumlah lekosit dan faktor risiko klasik dari penyakit kardiov askular(contohnya hipertensi, diabetes, merokok, dan hiperkolesterolemia). Pasien dan Metode Pasien Semua analisis dilakukan pada data klinik sebanyak 1638 pasien PV yang d ikumpulkan didalam penelitian ECLAP. Pusat koordinasinya di Italy(Consorzio Mar io Negri Sud) menerima semua data dari beberapa pusat penelitian hematologi dar i 12 negara di Eropa dan merupakan pusat data dasar terbesar yang ada untuk dat a pada PV. Semua pasien yang dimasukkan di dalam penelitian ini, diagnosis PV di buat berdasarkan kriteria yang ditetapkan oleh the Polycythemia Vera Study Grou p atau oleh Pearson dan kawankawan.

Strategi pengobatan harus mengikuti rekomendasi dengan mempertahankan hematokrit dibawah 0,45 dan jumlah trombosit di bawah 400 x 109/L. Penilaian dat a klinis, terapi dan laboratorium dilakukan selama penelitian prospektif diiku ti pada bulan ke 12, 24, 36, 48, dan 60. Waktu rerata lamanya penyakit dari mu lai masuk dan lamanya pemantauan masing-masing adalah 5,0 dan 2,7 (SD 1,3) tahu n. Tujuan penelitian ini untuk menentukan apakah jumlah lekosit pada penel itian ECLAP dapat mendukung nilai target spesifik untuk dipertahankan selama per jalanan penyakit atau dengan kata lain, apakah strategi terapi harus lebih atau kurang agresif untuk mengendalikan penyakit juga disesuaikan dengan jumlah leko sit. Laporan Kejadian Hanya pencatatan trombosis selama periode yang diikuti pada ECLAP yang diputuskan untuk dianalisis. Sebagai penyakit vaskular diputuskan kematian kardi ovaskular, strok, transient ischemic attact(TIA), infark miokard(IM) dan trombo sis arteri perifer/peripheral arterial thrombosis(PAT) pada pembuluh darah di ka ki dan abdomen. Tromboemboli vena/venous thromboembolism(VTE) dimasukkan dalam t rombosis vena dalam/deep venous thrombosis(DVT) pada vena ekstremitas dan abdom en serta emboli paru/pulmonary embolism(PE). Kematian dari gagal jantung kongest if dan perdarahan intrakranial tidak dimasukkan di dalam kematian kardiovaskular . Kejadian oklusif minor seperti eritromelalgia dan tromboplebitis superfisial p ada ekstremitas tidak dimasukkan dalam penelitian ini. Kejadian vaskular selama pemantauan didefinisikan dan digolongkan sesuai dengan International Classification of Diseases (revisi kesembilan). Diagnosis strok ditetapkan berdasarkan tanda atau simptom dari defisit neurologik dengan onset yang tiba-tiba dan berlangsung lebih dari 24 jam. Diagnosis harus dikonfi rmasi dengan computed tomography (CT), magnetic resonance imaging, atau pada oto psi. Alternatif lain, peneliti menggunakan laporan diagnosis pada pencatatan di rumah sakit atau pada surat keterangan kematian. TIA didefinisikan sebagai gang guan yang mendadak pada motorik atau sensorik unilateral, defek bicara, hemianop sia homonim, apraksia konstruksional, atau kebutaan sementara pada satu mata yan g pulih kembali selama kurang dari 24 jam. Infark miokard didefinisikan dengan paling sedikit dua dari gejala yang d itemukan: nyeri dada yang khas intensitas dan lamanya; elevasi segmen ST atau de presi 1mm atau lebih pada lead extremitas pada elektrokardiografi, atau 2 mm at au lebih pada setiap lead prekordial, atau keduanya, dan paling sedikit kadar e nzim jantung yang meningkat dua kali lipat. PAT didiagnosis dengan angiografi. DVT didiagnosis dengan menggunakan teknik plebografi, ultrasonografi, pl etismografi impedan, atau CT scan. PE ditentukan dengan angiogram pulmonari yang positif, ventilationperfusion scan, atau CT scan atau bukti PE pada otopsi. Validasi kejadian klinis dimasukkan pada hasil pengukuran yang ditetapk an oleh komite ad hoc atas saran klinisi. Setiap kejadian divalidasi secara beba s oleh dua evaluator, dan pertentangan diselesaikan oleh pimpinan penelitian. Faktor risiko vaskular yang ditetapkan adalah: (1) perokok: pasien yang merokok selama penelitian atau telah merokok selama satu bulan sebelum periode penelitian; (2) hipertensi: terapi antihipertensi atau riwayat hipertensi arteri ; (3) hiperkolesterolemi: kolesterol total serum lebih tinggi dari 200 mg/dL ; (4) diabetes mellitus: riwayat diabetes atau terapi hipoglikemia. Analisis Statistik Proporsional cox model hazard digunakan untuk mengevaluasi risiko, deng an pengelompokkan pada kejadian pertama, kematian, atau kunjungan terakhir yang dipantau pada Desember 2002. Kovariat dipilih berdasarkan pada biological plau sibility sebagai perancu dan dihubungkan dengan paparan dan hasil dari popula si saat ini. Model multivariabel dievaluasi sebelum disesuaikan, disesuaikan un tuk umur dan jenis kelamin, dan lebih lanjut lagi disesuaikan untuk faktor-fakto r yang potensial menimbulkan bias. Data yang diambil menggunakan karakteristik dasar pasien. Sebagai tam bahan, analisis multivariabel time dependent ditampilkan untuk menilai apakah ti

ngkat paparan terhadap faktor tersebut telah dicatat yang dihubungkan dengan kem ungkinan mempunyai kejadian tersebut selama pemantauan. Time-varying covariates digunakan untuk memperbaharui informasi pada jumlah lekosit dan trombosit serta faktor risiko lain (catatan kaki pada tabel 4) pada 1, 2, 3, 4, dan 5 tahun. Unt uk data yang tidak lengkap pengukuran ulang dilakukan dengan memakai nilai terak hir yang diukur. Variabel indikator digunakan untuk data yang hilang pada kovari at dasar. Beberapa kovariat(umur saat direkrut, jenis kelamin, waktu dari diagno sis sampai terdaftar, kejadian trombosis atau hemoragik yang disebelumnya, riway at hipertensi, klaudikasio intermiten, atau eritromelalgia) dikelompokkan hanya pada data dasar, sedangkan data yang lain diperbaharui selama pemantauan(kebiasa an merokok, diabetes mellitus, kolesterol darah total, splenomegali, sel-sel ima tur, hematokrit, hitung trombosit dan lekosit, serta intervensi terapi seperti p lebotomi, interferon, hydroxyurea, antitrombosit dan antikoagulan, 32P, busulfan , chlorambucil, pipobroman). Untuk variabel yang diperbaharui selama penelitian, pengukuran terakhir sebelum kejadian ditetapkan didalam analisis time dependent . Jumlah lekosit diuji sebagai variabel yang kontinyu, nilai median, tertiles, q uintiles, and deciles tergantung pada jumlah kejadian pada setiap analisis. Tes untuk kecenderungan diperkirakan dengan menandai nilai median pada ti ap-tiap kategori dan dievaluasi sebagai suatu variabel kontinyu. Tingkatan anali sis yang digunakan ditetapkan untuk efek modifikasi dengan evaluasi signifikansi menggunakan likelihood-ratio testing dan perkalian(kovariat waktu paparan) dan waktu interaksi. Analisis ditampilkan dengan SAS 90,1 software. Semua nilai p robabilitas 2 SD (<0,05) Hasil Karakteristik utama pada pasien ECLAP telah digambarkan secara detil dan disimpulkan pada Tabel 1. Total dari 587 pasien(36%) mempunyai riwayat trombosi s sebelumnya, yang merupakan kejadian trombosis didalam tiga perempat kasus, d engan 169 pasien yang mempunyai komplikasi trombosis vaskular selama pemantauan. Dari seluruh data yang dikumpulkan terdapat 926 kejadian vaskular dari 668 pasi en PV. Dalam hal ini 721 mempunyai riwayat trombosis sebelumnya, dan 205 episode trombosis yang dicatat selama pemantauan. Karakteristik utama pada kejadian vas kular selama pemantauan disimpulkan pada Tabel 2. Kejadian serebrovaskular(strok dan TIA) merupakan setengah dari keseluruhan kejadian arteri dan sekitar seper tiga dari seluruh tombosis. Diantara 205 episode trombosis, 81 kasus merupakan k ejadian vaskular yang pertama. Proporsi pasien dengan jumlah lekosit normal(10 x 109/L atau kurang) dipe rkirakan 62,0% pada data dasar berkisar antara 59,6% dan 68,0% selama pemantauan (Gambar1A). Hanya 15,1% dan 15,5% dari pasien mempunyai jumlah lekosit diatas 15 x 109/L pada data dasar dan selama pemantauan. Jumlah lekosit, nampaknya tid ak mempengaruhi keputusan dalam terapi untuk mengendalikan penyakit. Sebagai buk ti pasien yang mempunyai jumlah lekosit terendah dan tertinggi pada data dasar hampir bertahan pada jumlah lekosit yang sama selama pemantauan(Gambar 1B). Ni lai median pada data dasar dari jumlah lekosit pasien pada persentil ke-10 dan ke-90 yaitu berturut-turut 4,5 x 109/L dan 21,5 x 109/L. Selama pemantauan, ni lai median jumlah lekosit pasien pada persentil ke-10 dan ke-90 yaitu berturut-t urut 5,4 x 109/L dan 21,0 x 109/L. Analisis multivariat menggunakan jumlah leko sit pasien pada data dasar(Table 3) menunjukkan bahwa lekositosis mempunyai hubu ngan yang signifikan dengan infark miokard tetapi tidak dengan kejadian trombosi s lainnya. Pada multivariabel time-dependent analysis(Gambar 2A) risiko trombos is tampak jelas pada jumlah lekosit diatas 10 x 109/L, menjadi signifikan secara statistik pada jumlah lekosit 15 x 109/L (rasio hazard [RH], 1,71; interval k epercayaan[IK] 95%, 1,10-2,65; P = 0,017). Tabel 4 menunjukkan hasil model multi variabel time-dependent, penyesuaian perkembangan terhadap faktor faktor yang potensial menimbulkan bias. Keseluruhan hasil analisis ini mendukung bahwa jumla h lekosit yang tinggi merupakan prediktor bebas dari risiko vaskular, kekuatan R H juga tidak berubah atau sedikit meningkat dengan menggunakan model penyesuaian yang progresif lebih lengkap dan termasuk karakteristik pasien, riwayat klinis, komorbiditas, dan modifikasi time-dependent nilai labortatorium dan terapi. Lekositosis lebih berhubungan secara jelas dengan trombosis arteri dari

pada dengan tromboemboli vena(Gambar 2B,D; Table 5). Variasi kejadian trombosis juga berbeda dipengaruhi oleh jumlah lekosit, hubungan menjadi jelas untuk infa rk miokard dan tidak signifikan untuk trombosis arteri perifer, strok, dan TIA. Umur merupakan prediktor yang paling penting dari trombosis untuk semua kejadian vaskular, seperti yang dilaporkan(Gambar 3; Table 5). Riwayat trombo sis vena secara signifikan berhubungan dengan risiko tromboemboli vena tetapi ti dak berhubungan dengan risiko trombosis arteri (sebagai contoh; infark miokard, strok, dan TIA). Variasi nilai hematoktit dan trombosit tidak berpengaruh pada s emua risiko trombosis(data tidak ditunjukkan). Riwayat infark miokard, strok, da n prediksi PAT berulang pada tipe yang sama pada kejadian(Gambar 3). Dari 169 pa sien dengan kejadian trombosis selama diikuti, 51 pasien(30%) mempunyai satu at au lebih faktor risiko kardiovaskular. Hipertensi adalah yang paling banyak(39,5 % dari pasien PV), diikuti dengan merokok(12,8%), diabetes (7,1%), dan kolest erol darah yang tinggi(3,5%). Hipertensi juga dihubungkan dengan suatu peningkat an yang tidak signifikan dalam risiko trombosis, sementara merokok mempunyai hub ungan yang signifikan dengan peningkatan risiko kejadian trombosis arteri (RH 1, 90; IK 95%, 1,15-3,14; P = 0,012) dan tidak berhubungan secara signifikan denga n risiko penyakit arteri perifer(RH, 2,86; IK 95%, 0,92-8,86; P = 0,069) dan pad a strok/TIA (RH 1,89; IK 95%,0,89-4,01; P = 0,098). Diskusi Pada polisitemia vera trombosis dan keganasan, merupakan dua penyebab utam a morbiditas dan mortalitas. Aspirin telah terbukti sebagai antitrombotik yang efektif dan aman , tetapi pada pasien risiko tinggi tidak dengan aspirin dan kemo terapimasih mempunyai kejadian vaskular diatas 5% per tahun. Pada pasien ini ter api yang lebih agresif dapat lebih bermanfaat, tetapi keseimbangan dari trombosi s, neoplastik dan risiko perdarahan pada variasi pemberian kombinasi obat tetap sebuah tantangan besar di dalam strategi terapi pada PV. Masalah utama adalah k urangnya pengetahuan yang penting pada efikasi waktu yang lama dan keamanan pada banyak pilihan terapi seperti pada penetapan risiko vaskular. Penetapan ini dit eliti pada penelitian ini, yang mengumpulkan informasi dari observasi penelitian prosfektif ECLAP. Dalam hal ini yang merupakan penelitian epidemiologi polisit emia vera terbesar yang memasukkan 1638 pasien dan tercatat 205 trombosis pada 1 69 pasien. Analisis multivariat yang ditampilkan pada variasi klinis dan paramet er laboratorium menunjukkan bahwa diantara parameter yang berhubungan dengan pen yakit, hanya lekositosis yang berhubungan secara signifikan dengan risiko vaslku lar. Korelasi yang kurang antara jumlah trombosit dan trombosis dikonfirmasikan dari penelitian sebelumnya, data hematokrit harus diinterpretasikan dengan hati -hati untuk kemungkinan ketidak sesuaian antara hematokrit dan massa sel darah m erah pada PV. Didalam batasan relatif yang luas, pengaruh lekositosis pada risi ko vaskular dapat dibandingkan dengan umur dan riwayat trombosisnya, yang menja di faktor utama pada risiko vaskular dari pasien PV. Dari laporan yang ada, pas ien muda yang tidak mempunyai riwayat trombosis mempunyai resiko relatif vaskula r yang rendah. Menurut keterangan, hanya hanya 5 MI yang tercatat pada kelompok ini. Jumlah lekosit yang dilaporkan sebelumnya mempunyai risiko komplikasi vask ular pada populasi umum, mirip dengan hubungan pada penanda peradangan yang lai n dengan aterotrombosis, telah diartikan sebagai suatu refleksi yang berhubunga n dengan proses peradangan dan perkembangan dari plak. Akhir-akhir ini hipotes is penyebab langsung pada lekosit mempunyai peranan didalam keputusan penggunaan terapi singkat dengan hydroxyurea pada pasien dengan risiko vaskular yang sanga t tinggi. Peran protrombosis lekosit pada trombositemia esensial, yang nampak pa da dasar penelitian eksperimen, juga dikonfirmasikan dengan laporan terbaru pada peningkatan risiko vaskular pada pasien trombositemik dengan lekositosis dan da pat menjelaskan untuk pemakaian antitrombosis hydroxyurea tidak berperan dan di setujui. Disamping aktivasi lekosit dan interaksi dengan trombosit telah menarik banyak perhatian dengan laporan yang bervariasi dan signifikansi klinis pada mu tasi JAK2 pada kelainan mieloproliferatif. Analisis multivariat dipakai untuk mengeluarkan faktor-faktor yang potens ial menimbulkan bias, termasuk jenis terapi. Walaupun analisis ini tidak dapat m

embuktikan hipotesis bahwa terapi yang tidak adekuat dan atau adanya stimuli pe radangan dapat merupakan bagian yang diperhitungkan untuk mengamati hubungan ant ara lekosit dan risiko vaskular. Sebagai fakta, pada analisis time-dependent t idak dapat disesuaikan untuk dosis hydrxyurea, yang lebih sering digunakan untuk agen kemoterapi. Disisi lain tidak adanya penanda inflamasi yang lain tidak me mberikan penjelasan mengenai status inflamasi pasien. Dampak lekositosis sebagia n besar terlihat pada risiko infark miokard, sehingga memberikan kesan lebih jel as penyebab lekositosis pada kejadian ini. Interaksi antara jumlah lekosit dan komplikasi trombosis lain juga dapat ada dan perlu penelitian yang lebih besar u ntuk membuktikannya. Sebagai tambahan, mekanisme lain yang sekarang ini sukar dipahami, dapat merupakan hal yang menonjol pada patogenesis dari kasus serebrov askular, perifer dan vena. Karena trombosis yang berulang telah lebih sering dia mati pada daerah vaskular yang sama, adanya riwayat infark miokard dengan lekos itosis dapat memprediksi suatu risiko yang sangat tinggi pada infark miokard ber ulang, sementara risiko yang tinggi trombosis vena terlihat pada pasien dengan riwayat tromboemboli vena. Kondisi risiko tinggi ini sepertinya bermanfaat untu k menentukan intervensi yang lebih efektif dan pada penelitian klinis yang akan datang akan memerlukan pembanding yang lebih besar untuk risiko atau antitrombot ik yang lebih agresif dan atau regimen kemoterapi. Akhirnya, hasil penelitian in i penting untuk intervensi yang efektif pada kebiasaan merokok akibat tingginya prevalensi faktor risiko tersebut pada populasi PV.

Tabel 1. Karakteristik Dasar pada Populasi Penelitian ECLAP Data Perempuan, no. (%) ,5) Rerata umur saat diagnosis SD, tahun 60,4 13,2 Umur saat direkrut Rerata SD, tahun 65,4 12,7 Kurang dari 55 tahun, no. (%) 316 (19,3) 55-64 tahun, no. (%) 387 (23,6) 65-74 tahun, no. (%) 561 (34,3) 75 tahun atau lebih, no. (%) 374 (22,8) Waktu dari diagnosis pada PV sampai pendaftaran Rerata SD, tahun 5,0 5,0 0-2 tahun, no. (%) 581 (35,5) 3-4 tahun, no. (%) 306 (18,7) 5-6 tahun, no. (%) 233 (14,2) 7-10 tahun, no. (%) 282 (17,2) Lebih dari 10 tahun, no. (%) 236 (14,4) Perdarahan sebalumnya, no. (%) 133 (8,1) Trombosis sebelumnya, no. (%) 587 (35,8)

696 (42

Erythromelalgia, no. (%) 86 (5,3) Klaudikasio intermitten, no. (%) 77 (4,7) Merokok, no. (%) 209 (12,8) Hipertensi, no. (%) 647 (39,5) Diabetes mellitus, no. (%) 117 (7,1) Tabel 2. Karakteristik Utama pada 169 Pasien dengan Kejadian Trombosis pada Pen elitian ECLAP. Data Pasien, no. 169 Laki-laki, no. 103 Rerata umur saat direkrut SD, tahun 71 10 Umur saat didiagnosa SD, tahun 66 10 Tipe trombosis, no. Arterial 143 TIA 35 AMI 46 Strok 36 PAT 26 Venous 62 DVT 44 PE 18 Trombosis total, no. 205 Kejadian vaskular pertama, no. 81 Dari 1638 pasien polisitemia yang ditrekrut pada penelitian ECLAP, 587 mempunyai riwayat trombosis pada data dasar, dan 169 mempunyai trombosis selama diikuti.A MI merupakan infark miokard akut.

Gambar 1. Jumlah lekosit selama empat tahun dipantau dari 1638 pasien Polisitemi a Vera. (A) Persentil ke-10, ke-25, ke-50, ke-75 dan ke-90 jumlah lekosit deng an titik variasi waktu. (B) Rerata nilaii hitung lekosit selama kunjungan denga n IK 95% pasien pada persentil ke-10 dan ke-90(waktu 0). Nilai rerata(IK 95% ) lekosit pada pasien yang dipantaui(titik waktu pada bulan ke-12 sampai bulan ke-

48) dipantau pada nilai yang sama pada pengamatan saat kunjungan masuk.

Tabel 3. Analisis multivariat menggunakan karakteristik pasien pada data dasar d engan risiko relatif trombosis mayor, trombosis arteri, trombosis vena, infark m iokard, strok dan TIA, serta trombosis arteri perifer antara laki-laki dan perem puan dengan polisitemia vera; n = 1638

Lekosit 10,1-15,0x109/L

HR (IK 95% ) P P ________________________________________ Trombosis mayor 169 1,05 (0,69-1,6 1) 0,811 1,24 (0,78-1,96) 0,370 Trombos is arteri 121 1,07 (0,65-1,76) 0,802 1,21 (0,69-2,11) 0,508 Trombosis vena 51 1,02 (0,472,21) 0,963 1,28 (0,56-2,92) 0,554 Miokard infark 41 0,82 (0, 31-2,16) 0,683 2,27 (1,00-5,15) 0,049 Strok/TIA 54 1,32 (0,64-2,70) 0,450 0,69 (0,26-1,86) 0,464 Trombosis arteri perifer 21 1,44 (0,44-4 ,74) 0,549 1,12 (0,21-6,02) 0,892 Model multivariabel disesuaikan untuk pengumpulan informasi dari data dasar, ter masuk lekosit(3 kategori), umur(2 kategori), jenis kelamin, waktu dari terdiagno sis PV sampai direkrut(2 kategori),kejadian trombosis dan perdarahan terutama wa ktu direkrut(ya/tidak), merokok(ya/tidak), riwayat diabetes(ya/tidak), hipertens i(ya/tidak), klaudikasio intermiten(ya/tidak), eritromelalgia(ya/tidak), splenom egali(ya/tidak), sel imatur didalam sirkulasi(ya/tidak), hematokrit(tertiles), a ngka trombosit(tertiles), klesterol total darah(2 kategori), pengunaanplebotomi( ya/tidak), penggunaan interferon(ya/tidak), penggunaan hydroxyurea(ya/tidak), penggunaan an titrombosit(ya/tidak),penggunaan antikoagulan(ya/tidak), penggunaan 32P(ya/tidak ), penggunaan busulfan(ya/tidak), penggunaan clorambucil(ya/tidak), dan pengguna an pipobroman(ya/tidak). Kategori referensi 10,0 x 109/L (n = 990 [62,0%]). n =3 65 (22,9%). n = 241 (15,1%)

Lekosit>15x109/L * No. Pasien HR (IK 95% )

Table 5. Prediktor dari risiko trombosis pada 1638 pasien PV. Trombosis Trombosis Arteri Strok atau TIA Trombosis Vena PAT Mayor MI

HR (IK 95%) HR (IK 95%)

HR (IK 95%)

HR (IK 95%)

HR (IK 95%) HR (IK 95%)

Laki-laki 1,25 (0,90-1,73) 1,37(0,92-2,03) 0,87(0,48-1,56) 2,02 (0,99-4,10) 1,04 (0,58-1,86) 1,24(0,48-3,22) Diagnosis PV >2 sebelum didaftar 1,15 (0,81-1,62) 1,10(0,74-1,65) 1,34 (0,70-2,59) 1,00 (0,49-2,05) 0,78 (0,44-1,39) 4,33(1,21-15,4) Trombosis Mayor sebelum didaftar 1,69(1,21-2,36) 1,76(1,19-2,61) 1,62(0,88-2,98) 1,70(0,86-3,35) 1,60(0,88-2,86) 2,25(0,84-6,02) Um ur > 65 tahun 2,89(1,98-4,22 3,14(1, 99-4,96) 2,03(1,05-3,90) 5,9(6 2,26-15,7) 2,47 (1,31-4,65) 3,13(1,0290,55) Trombosis arteri sebelum didaftar 1,66(1,20-2,32) 2,07(1,40-3,06 ) 1,09(0,57-2,05) 1,83(0,93-3,59) 2,09(1,17-3,75) 1,94(0,76-4,98) Trombosis vana sebelum didaftar 1,74(1,06-2,87) 0,86(0,43-1,75) 4,19(2,01-8,72) 0,47(0,10-2,17) 0,52(0,15-1,78) 2,93(0,80-10,8) IMA sebelum didaftar 1,13 (0,68-1,88) 1,33 (0,7 6-2,32) 0,72 (0,22-2,36) 2,41 (1,09-5,33) 0,74 (0,26-2,12) 0,51 (0,0 6-4,05) Strok atau TIA sebelum didaftar 1,81 (1,27-2,57) 2,20 (1,47-3,3 0) 1,11 (0,54-2,29) 1,76 (0,86-3,59) 2,86 (1,57-5,23) 1,10 (0,36-3,33 ) PAT sebelum didaftar 1,61 (0,92-2,83) 2,13 (1,1 6-3,92) 0,72 (0,20-2,60) 0,51 (0,11-2,36) 1,59(0,54-4,69) 13,02(4,30390,4) DVT sebelum didaftar 2,04 (1,22-3,39) 1,11 (0,5 5-2,27) 4,11 (1,90-8,90) 0,65 (0,14-2,96) 0,65 (0,19-2,28) 3,64 (0,91 -14,5) PE sebelum didaftar 0,79 (0,30-2,08) 0,55 (0, 12-2,43) 1,09 (0,29-4,07) NA 0,73(0,09-6,05) 0, 72 (0,06-8,46) Perdarahan sebelum didaftar 1,04 (0,61-1,77) 1,10 (0,60-2,0 4) 0,87 (0,31-2,47) 1,24 (0,46-3,33) 0,91 (0,32-2,59) 0,78 (0,16-3,9 4) Merokok 1,55 (0,99-2,43) 1, 90 (1,15-3,14) 0,81 (0,29-2,30) 1,40 (0,53-3,69) 1,89(0,89-4,01) 2, 86(0,92-8,86) Total kolesterol darah> 200mg/dL 1,16 (0,78-1,72) 1,24 (0,79-1,94) 0,83 (0,37-1,87) 1,50 (0,62-3,65) 0,95 (0,49-1,85) 1,41 (0,51-3,91) Diabetes mellitus 1,10 (0,63-1,91) 1,38 (0,76-2,53) 0,48 (0,12-1,98) 0,94(0,29-3,08) 1,28(0,50-3,26) 2,07( 0,58-7,39) Hipertensi 1,25 (0,91-1,71) 1 ,14 (0,78-1,65) 1,48 (0,83-2,63) 1,1 (0,62-2,23) 0,97(0,55-1,70) 1,23 (0,50-3,06) Klaudikasio intermiten 1,57 (0,90-2,73) 1,29 (0, 66-2,53) 2,81 (1,14-6,89) 2,16 (0,80-5,85) 0,29 (0,04-2,14) 3,71 (1, 15-12,0) Eritromelalgia 0,54 (0,24-1,24) 0, 67 (0,27-1,68) 0,30 (0,04-2,18) 1,25 (0,37-4,23) 0,80 (0,19-3,37) NA Splenomegali 0,74(0,52-1,04) 0,67 (0,44-1,00) 0,88 (0,48-1,62) 0,79(0,39-1,57) 0,86 (0,48-1,54) 0,27 (0,08-0,89) Indikasi NA tidak ada.

Gambar 2. Deciles Jumlah lekosit dan risiko trombosis pada 1638 pasien dengan polisitemia vera. (A) Trombosis mayor. (B) Tombosis arteri. (C) Infark miokard. (D) Trombosis vena. Lingkaran adalah HRs, dan batang adalah IK 95%s. Titik pada garis horizontal menunjukkan efek null (P > 0,05).

Gambar 3. Analisis multivariat sesuai dengan faktor risiko mayor pada trombosis pada 1638 pasien dengan polisitemia vera. Lingkaran adalah HR, dan batang adalah IK 95%s. Lingkaran hitam dan batang menunjukkan hasil statistik yang signifika n, lingkaran abu-abu dan batang menunjukkan hasil statistik yang tidak signifika n.

Tabel 4. Analisis multivariat time-dependent pada risiko relatif dari trombosi s mayor, trombosis arteri, trobosis vena, infark miokard, strok plus TIA, dan tr ombosis arteri perifer antara laki-laki dan perempuan dengan polisitemia vera(n

= 1638) Lekosit 10,1 sampai 15,0 x 109/L* lebih dari15,0 x 109 /L HR (IK 95%) HR (IK 95% ) P P Lekosit

Pasien dengan trombosis mayor (n = 169) Belum disesuaikan 1,00 (0,67-1,48) . 0,986 1,5 6 (1,05-2,30) . 0,028 Disesuaikan umur dan jenis kelamin ,98 (0,66-1,46) . 0,922 1,48 (1,00-2,19) 0,052 lamanya penyakit, tingkat trombosis dan perda rahan 0,97 (0,65-1,44) . 0,859 1,39 (0,94-2,07) . 0,103 FR dan komorbiditas# 1,09 (0,72-1,67) . 0,677 17 0 (1,10-2,63) . 0,016 sitoreduktif dan terapi antitrombosis** 1,06 (0,69-1,62) . 0,803 1,71 (1, 10-2,65) . 0,017 Pasien dengan trombosis arteri(n = 121) Belum disesuaikan 1,02 (0,64-1,61) 0,945 1 (0,88-2,28) . 0,155 Disesuaikan umur dan jenis kelamin ,00 (0,63-1,59) . 0,998 (0,83-2,16) 0,227 Lama penyakit,tingkat trombosis dan perdarahan . 0,928 0,334 FR dan komorbiditas# 1,15 (0,71-1,89) . 0,568 61 (0,96-2,73) 0,074 Sitoreduktif dan terapi antitrombosis** (0,68-1,82) 0,675 ,98-2,84) 0,058 Pasien dengan trombosis vena(n = 51) Belum disesuaikan 0,86 (0,39-1,88) . 0,703 94 (0,99-3,80) 0,052 Disesuaikan umur dan jenis kelamin ,85 (0,39-1,86) 0,683 (0,95-3,64) 0,070 lama penyakit,tingkat trombosis dan perdarahan 0,675 0,105 FR dan komorbiditas# 0,90 (0,40-2,05) 0,809 93 (0,91-4,07) 0,086 sitoreduktif dan terapi antitrombosis** 7 (0,38-1,98) . 0,733

1,4 1 1,34 0,98 (0,62-1,55) 1,27 (0,78-2,05) . 1, 1,11 1,67 (0

1, 0 1,86 0,85 (0,39-1,85) 1,75 (0,89-3,45) 1, 0,8 1,81 (0

,84-3,89)

0,127

Pasien dengan infark miokard(n = 41) Belum disesuaikan 1,15 (0,51-2,59) 0,730 (1,19-5,09) 0,015 Disesuaikan umur dan jenis kelamin 3 (0,50-2,55) . 0,763 (1,11-4,72) 0,026 lama penyakit,tingkat trombosis dan perdarahan 0,811 0,045 FR dan komorbiditas# 1,32 (0,56-3,10) 0,522 65 (1,19-5,93) 0,018 sitoreduktif dan terapi antitrombosis** (0,56-3,10) 0,531 ,25-6,46) 0,013 Pasien dengan strok/TIA(n = 54) Belum disesuaikan ,08 (0,56-2,07) 0,829 0 (0,34-1,91) 0,617 Disesuaikan umur dan jenis kelamin 07 (0,55-2,06) 0,850 (0,32-1,83) 0,554 lama penyakit,tingkat trombosis dan perdarahan 0,909 0,547 FR dan komorbiditas# 1,31 (0,65-2,64) 0,454 93 (0,37-2,32) 0,870 sitoreduktif dan terapi antitrombosis** (0,62-2,53) 0,541 ,37-2,34) 0,870 Pasien dengan trombosis arteri perifer(n = 21) Belum disesuaikan 0,95 (0,31-2,93) 0,933 (0,47-4,38) 0,535 Disesuaikan umur dan jenis kelamin ,94 (0,31-2,89) 0,915 0,44-4,17) 0,595 lama penyakit,tingkat trombosis dan perdarahan . 0, 932 0,781 FR dan komorbiditas# 0,94 (0,28-3,19) 0,924 74 (0,47-6,36) 0,406 sitoreduktif dan terapi antitrombosis** 6 (0,25-2,92) 0,803 ,46-6,46) 0,425 *Kategori referensi: 10,0 x 109/L (n = 990 [62,0%]). n =365 (22,9%). n =241 (15,1%). Model 1: Lekosit (3 kategori).

2,46 1,1 2,28 1,10 (0,49-2,48) 2,13 (1,02-4,44) 2, 1,32 2,84 (1

1 0,8 1, 0,77 1,04 (0,54-2,01) 0,77 (0,32-1,83) 0, 1,25 0,93 (0

1,43 0 1,36 ( 0,95 (0,31-2,93) 1,17 (0,38-3,64) 1, 0,8 1,72 (0

Model 2: model 1 Umur(2 kategori), jenis kelamin. Model 3: model 2 Waktu dari terdiagnosis PV sampai direkrut (2 kategori), kejadi sn trombosist atau perdarahanterutama untuk direkrut (ya/tidak). #Model 4: model 3 merokok (ya/tidak), riwayat diabetes(ya/tidak), hipertensi (ya /tidak), klaudikasio intermiten (ya/tidak), erytromelalgia (ya/tidak), splenomeg ali(ya/tidak), sel imatur dalam sirkulasi (ya/tidak), hematokrit (tertiles), ang ka trombosit (tertiles), kolesterol darah total (2 kategori). **Model 5: model 4 penggunaan plebotomi(ya/tidak), penggunaan interferon (ya/tid ak), penggunaan hydroxyurea (ya/tidak), penggunaan antitrombosit (ya/tidak), pe nggunaan antikoagulan(ya/tidak), penggunaan 32P(ya/tidak), penggunaan busulfan ( ya/tidak), pengguanaan chlorambucil (ya/tidak), dan penggunaan pipobroman(ya/tid ak).

Website: http://www.majalah-farmacia.com Polisitemia Vera (PV) RACIKAN UTAMA - Vol.6 No.7, Februari 2007 ________________________________________ Tidak ada terapi spesifik untuk PV. Pengobatan utama ditujukan untuk mencegah ke jadian trombotik. Pasien PV yang tidak menjalani pengobatan hanya dapat bertahan hidup selama 6-18 bulan, sedangkan bila diobati bisa sampai 10 tahun. Seorang anak, 12 tahun, mengeluh sakit kepala dan bengkak di perut. Pada pemerik saan fisik ditemukan limpa membesar. Pemeriksaan darah tepi menunjukkan Hb 18 g/ dL, eritrosit 7 juta/mm3, leukosit 22.000/mm3, dan trombosit 1.248.000/mm3. Sete lah ditelusuri lebih lanjut, diagnosis polisitemia vera pun ditegakkan. Terapi p hlebotomi lalu dilakukan namun tidak efektif. Langkah selanjutnya, anak diberika n aspirin 100 mg/kg/hari dan hidroksiurea 30 mg/kg/hari. Hasilnya, setelah 1 tahun anak tidak lagi menunjukkan gejala. Bahkan terjadi pen urunan pada hasil pemeriksaan laboratorium, yaitu Hb 15,5 g/dL, trombosit 922.00 0/mm3, dan leukosit 12.800/mm3. Demikian laporan kasus seperti dipaparkan oleh Turker M dkk, dalam Pediatric Hem atology and Oncology 2002. Kasus itu menjadi isu menarik karena polisitemia vera jarang sekali ditemukan pada anak-anak. Usia Tua Polisitemia berasal dari bahasa Yunani: poly (banyak), cyt (sel), dan hemia (darah ). Jadi, polisitemia berarti peningkatan jumlah sel darah (eritrosit, leukosit, trombosit) di dalam darah. Sementara itu, vera diambil dari bahasa Latin yang arti nya sejati. Kata vera digunakan untuk membedakannnya dari keadaan (penyakit) lain yang juga bisa mengakibatkan peningkatan sel darah merah dalam darah. Polisitemia vera (PV) adalah gangguan mieloproliferatif kronik yang ditandai den gan peningkatan sel darah merah (eritrositosis), sehingga terjadi hiperviskosita

s aliran darah. Sesuai teori Virchow, kedua kondisi itu meningkatkan risiko trom bosis. Maka dari itu, PV perlu dipikirkan pada pasien yang mengalami gangguan ob struktif vaskular seperti stroke atau transient ischemic attack. Dalam bidang hematologi, PV kurang populer dan jarang diperbincangkan. Mungkin k arena insidennya rendah, hanya 2,3 per 100.000 penduduk. PV dapat dialami semua usia, namun lebih sering pada usia lanjut dan jarang pada anak. Median usia pas ien PV 60 tahun. Hanya sekitar 7% pasien PV yang berhasil didiagnosa sebelum usi a 40 tahun. PV cenderung lebih banyak dialami pria daripada wanita (1,2:1). Tiga Jenis Dikenal 3 jenis polisitemia yaitu relatif (apparent), primer, dan sekunder. Poli sitemia relatif berhubungan dengan hipertensi, obesitas, dan stress. Dikatakan r elatif karena terjadi penurunan volume plasma namun massa sel darah merah tidak mengalami perubahan. Polisitemia primer dikarenakan sel benih hematopoietik mengalami proliferasi ber lebihan tanpa perlu rangsangan dari eritropoietin atau hanya dengan kadar eritro poietin rendah. Dalam keadaan normal, proses proliferasi terjadi karena rangsang an eritropoietin yang adekuat. Polisitemia vera adalah contoh polisitemia primer . Terakhir, polisitemia sekunder. Pada jenis ini, proliferasi eritrosit disertai p eningkatan kadar eritropoietin. Jadi, berbanding terbalik dengan polisitemia pri mer. Peningkatan massa sel darah merah lama kelamaan akan mencapai keadaan hemos tasis dan kadar eritropoietin kembali ke batas normal. Contoh polisitemia sekund er fisiologis adalah hipoksia. Mutasi Gen Mekanisme terjadinya PV dikarenakan kelainan sifat sel tunas (stem cells) pada s umsum tulang. Dalam sumsum tulang pasien PV terdapat sel tunas normal dan abnorm al. Sel tunas abnormal mengganggu dan menekan pertumbuhan serta pematangan sel t unas normal. Bagaimana perubahan sel tunas normal menjadi abnormal masih belum d iketahui. Selain sel tunas, kelainan juga tampak pada induk sel darah. Pengamata n in vitro menunjukkan koloni induk sel darah dapat berkembang dan matang sendir i tanpa ada eritropoietin. Mutasi gen Janus kinase-2 (JAK2) dianggap sebagai penyebab dari kelainan-kelaina n di atas. [Gambar 1] JAK merupakan golongan tirosin kinase yang berfungsi sebag ai perantara reseptor membran dengan molekul sinyal intraselular. JAK berperan p enting dalam proses inisiasi transduksi sinyal dari reseptor hematopoietic growt h factor. Protein JAK berhubungan dengan reseptor domain dalam sitoplasma. JAK2 punya 2 domain yaitu domain kinase aktif (JH1) dan domain pseudokinasi inaktif ( JH2). Domain JH2 berfungsi sebagai autoinhibitor untuk menekan aktivitas kinase JAK2. Dalam keadaan normal, kelangsungan proses eritropoiesis dimulai dengan ikatan an tara ligan eritorpoietin (Epo) dengan reseptornya (Epo-R). Setelah terjadi ikata n timbul fosforilasi pada protein JAK. Protein JAK yang teraktivavsi dan terfosf orilasi, kemudian, memfosforilasi domain reseptor di sitoplasma. Akibatnya, terp iculah aktivasi molekul signal transducers and activators of transcription (STAT ). Molekul STAT masuk ke inti sel (nukleus), lalu mengikat secara spesifik sekue ns regulasi sehingga terjadi aktivasi atau inhibisi proses transkripsi dari hema topoietic growth factor. Nah, pada PV terjadi mutasi yang terletak pada posisi 617 (V617H) dari domain JH 2. Mutasi itu menyebabkan kesalahan pengkodean guanin-timin menjadi valin-fenila lanin. Alhasil, aksi autoinhibitor JH2 tertekan sehingga proses aktivasi JAK2 be rlangsung tak terkontrol. Hal itu mengakibatkan proses eritropoiesis dapat berla ngsung tanpa atau dengan hanya sedikit hematopoietic growth factor. Percobaan in vivo menunjukkan terjadinya eritrositosis pada tikus yang mendapat transplantas i sumsum tulang yang mengandung mutasi JAK2-V617F, tapi tidak pada JAK2 tipe lia r. Penyebab genetik lain yang masih mungkin adalah deregulasi ekspresi Bcl-x (inhi bitor dari apoptosis), overekspresi PRV-1 dan transkripsi faktor gen NF-E2, sert a ekspresi yang rusak dari reseptor trombopoietin.

Gambar 1. (A) Ikatan Epo dengan reseptornya Epo-R akan memicu aktivasi dan fosfo rilasi protein JAK. Selanjutnya, timbul aktivasi molekul STAT. Molekul STAT masu k ke dalam inti sel dan menjalankan proses transkripsi. (B) Mutasi pada protein JAK menyebabkan proses transkripsi tidak memerlukan ikatan Epo dengan Epo-R. (Bl ood 2006;107:4214-22)

Gejala Bervariasi Gejala pada PV bervariasi mulai dari yang bersifat ringan seperti gatal, rasa te rbakar di ekstremitas distal (eritromelalgia) atau perdarahan hingga berat seper ti trombosis. Pun terkadang disertai gejala non spesifik seperti lemah, sakit ke pala, dan pusing. Keluhan gatal dialami sekitar 40% pasien PV. Sifat gatal bertambah parah setelah mandi (terutama air hangat). Dilaporkan rasa gatal itu berhubungan dengan penin gkatan sel mast dan kadar histamin. Sementara itu, manifestasi perdarahan biasanya ringan, berupa perdarahan gusi da n memar. Perdarahan diduga karena terjadi pemakaian berlebihan faktor von Willeb rand oleh trombosit dikenal dengan sindrom von Willebrand yang didapat (acquired ). Keluhan eritromelalgia lebih jarang daripada rasa gatal, hanya kurang dari 5% p asien. Eritromelalgia ditandai dengan eritema, hangat, nyeri, dan terkadang infa rk pada ekstremitas distal terutama kaki dan tangan disertai sensasi terbakar. E ritromelalgia dapat berkembang menjadi iskemia jari bila proses terus berlanjut. Keadaan itu mungkin dikarenakan agregasi trombosit sehingga pada beberapa kasus , pemberian aspirin dosis rendah dapat memperbaiki gejala. Diagnosis Sebelum menegakkan diagnosis PV, terlebih dahulu menyingkirkan kemungkinan polis itemia sekunder. Setelah penyebab sekunder dipastikan tidak ada, diagnosis PV di tegakkan dengan memenuhi kriteria mayor dan minor berdasarkan ketentuan Polycyth emia Vera Study Group (PVSG). [Tabel 1, Gambar 2] Dalam kriteria mayor disebutkan bahwa massa sel darah merah diukur dalam satuan ml/kg. Sebenarnya, satuan itu kurang tepat. Pada obesitas, misalnya. Lemak tubuh relatif tidak mempunyai pembuluh darah, sehingga berat badan yang diukur tidak mencerminkan massa sel darah yang sebenarnya. International Council for Standard ization in Haematology menyarankan menggunakan sebuah rumus yang meliputi luas p ermukaan tubuh, berat badan, jenis kelamin, dan volume plasma (level evidence: C ). Saturasi oksigen pasien PV rendah. Ditemukan splenomegali pada saat palpasi. Nam un metode palpasi ini rendah sensitivitasnya, 58%. Artinya, bila limpa pasien it u membesar, ada kemungkinan 42 pemeriksa menyatakan tidak ada pembesaran. Untuk mengantisipasi hal tersebut, pengukuran limpa dianjurkan dengan menggunakan penc itraan, seperti ultrasonografi.

Tabel 1. Kriteria Diagnosis Polisitemia Vera Kriteria Mayor Massa sel darah merah >36 ml/kg pada pria atau >32 ml/kg pada wanita Saturasi oksigen >92% Splenomegali Kriteria Minor Leukosit alkalin fosfatase >100 U/L Trombosit >400.000/mm3 Leukosit >12.000/mm3 Kadar vitamin B12 serum >900 pg/ml atau kapasitas ikatan vitamin B12 yang tak te rikat dalam serum >2200 pg/ml

Peningkatan kadar Hb dan Ht Hb >18 g/dL pada pria kulit putih dan >16 g/dL pria kulit hitam Ht >52% pria kulit putih dan >47% pria kulit hitam dan wanita Splenomegali dengan/tanpa trombositosis dan leukositosis Trombosis vena porta Apakah ada penyebab sekunder dari polisitemia vera? Apakah pasien memenuhi 3 kriteria mayor atau 2 mayor pertama dan 2 dari 4 minor? Polisitemia Vera Konsultasi dengan spesialis hematologi Terapi pilihan: o Phlebotomi o Hidroksiurea dengan/tanpa phlebotomi o Interferon alfa-2b Polisitemia vera dapat disingkirkan Tatalaksana penyebab dasarnya Bukan polisitemia vera; Pikirkan differensial diagnosis lain Ya Ya Tidak Tidak Ya Tidak Gambar 2. Algoritma Evaluasi dan Tatalaksana Polisitemia Vera (Am Fam Physician 2004;69:2139-46) Eritropoietin Serum Seringkali diagnosis PV sulit ditegakkan pasti. Bahkan harus terlebih dahulu mem bedakan polisitemia jenis primer dengan yang lain. Sebagai solusinya, dapat dike rjakan beberapa pemeriksaan laboratorium. Pertama-tama, PV diduga bila ada peningkatan Hb dan atau Ht yaitu Hb >18 g/dL pa da pria kulit putih dan >16 g/dL pria kulit hitam; Ht >52% pria kulit putih dan >47% pria kulit hitam dan wanita. Peningkatan jumlah leukosit (>10 x 109/l neutr ofil) atau trombosit (>400 x 109/l) menunjukkan polisitemia primer, terutama bil a keduanya meningkat tanpa diketahui penyebab lain seperti infeksi atau karsinom a. Kadar feritin pada polisitemia primer menurun karena jumlah eritrosit yang me ningkat tidak diimbangi plasma volume, sedangkan pada polisitemia sekunder norma l. Pengukuran massa sel darah merah merupakan cara yang paling akurat untuk memb edakan polisitemia primer dengan sekunder. Pengukuran dilakukan dengan zat radio aktif iodin-131. Sayangnya, pemeriksaan itu mahal dan membutuhkan ekspertesi ahl i. Dua pemeriksaan lain yang dapat dilakukan secara rutin guna mendiagnosis PV adal ah mengukur eritropoietin serum dan memeriksa histologi sumsum tulang. Kadar eri tropoietin serum pada PV menurun, bahkan pada pasien yang sudah menjalani phlebo tomi. Akan tetapi, kadar eritropoein serum juga menurun pada penyakit mieloproli feratif kronik lain. Oleh karena itu, pengukuran kadar eritropoietin serum tidak dapat digunakan sebagai alat diagnostik, hanya mengarahkan kemungkin PV saja (s pesifisitas >90%). Pada kenyataannya, kadar eritropoietin serum pun dapat normal pada pasien yang telah positif didiagnosa PV (sensitivitas <70%). Pada PV tidak mungkin ditemukan serum eritropoietin meningkat. Karakteristik sumsum tulang pada PV adalah hiperselular, peningkatan jumlah mega kariosit termasuk pembentukan cluster, adanya megakariosit raksasa disertai pleo morfisme pada morfologinya, fibrosis retikulin ringan, dan berkurangnya cadangan besi sumsum tulang. Komplikasi Dalam keadaan lanjut, komplikasi dapat terjadi pada PV seperti postplycythemic m yelofibrosis, fibrosis tulang belakang, leukemia dan penyakit akibat trombosis. Postpolycythemic myelofibrosis ditandai dengan anemia dan sitopenia sel darah ya ng lain, perubahan morfologi eritrosit (poikolositosis, tear-drop), perubahan le ukoeritroblastik pada darah tepi, limpa yang terus membesar, serta fibrosis tula

ng belakang. Kelainan ini ditemukan pada 10-20% pasien PV dan dikaitkan dengan trisomi 1q. Proses fibrosis pada tulang belakang berlangsung lambat. Mekanismenya masih belu m diketahui. Kemungkinan dikarenakan perilaku abnormal megakariosit, yang mensinte sis dan melepaskan sitokin fibrogenik seperti platelet-derived growth factor, ba sic fibroblas growth factor, dan transforming growth factor- (TGF- ) secara autokr in. Rerata 8,4 tahun sejak pasien didiagnosis PV akan mengalami acute myeloid leukem ia/myelodysplastic syndrome (AML/MDS). Begitu laporan dari European Collaboratio n on Low-dose Aspirin in Polycythemia Vera. Dilaporkan pula, obat-obat yang digu nakan sebagai terapi pada PV dapat memicu terbentuknya AML/MDS. Banyaknya jumlah sel darah rentan memicu terjadinya trombosis. Risiko trombosis akan meningkat seiring usia, riwayat trombosis, hiperkolesterolemia dan kebiasaa n merokok. Risiko trombosis juga berhubungan dengan hiperhomosisteinemia. Buktin ya, 56% pasien PV mengalami hiperhomosisteinemia daripada 35% kelompok kontrol. Trombosis bisa terjadi di semua pembuluh darah. Baik arteri, vena, maupun kapil er. Trombosis pada vena yang sering terjadi adalah trombosis vena dalam pada eks tremitas bawah dan emboli paru. Pada pasien PV usia muda dapat terjadi trombosis vena intra-abdominal dan vena portal. Pada arteri, trombosis dapat terjadi di p embuluh darah otak, koroner, dan ekstremitas perifer. Manifestasi klinik akibat trombosis berupa eritromelalgia, dapat berkembang menjadi iskemi jari, lalu gang ren jari-tungkai. Gejala neurologik sementara dan gangguan visual bisa terjadi k alau ada oklusi mikrovaskular. Abortus spontan berulang dan retardasi pertumbuha n janin bisa terjadi pada wanita hamil, yang dikarenakan infark multipel dan ins ufisiensi pada plasenta. Terapi Tidak Spesifik Tidak ada terapi spesifik untuk PV. Pengobatan utama ditujukan untuk mencegah ke jadian trombotik misalnya trombosis arteri-vena, serebrovaskular, trombosis vena dalam, infark miokard, oklusi arteri perifer, dan infark pulmonal. Selain itu, juga ditujukan mengurangi rasa gatal dan eritromelalgia ekstremitas distal. [Tab el 2] Tabel 2. Rekomendasi Penatalaksanaan Polisitemia Vera berdasarkan British Societ y for Hematology (British Journal of Haematology;130:174-95) Phlebotomi untuk mengurangi kadar Ht <45% Aspirin 75 mg/hari, pertimbangkan kontraindikasi Pertimbangkan rejimen sitoreduksi bila: Pasien tidak dapat mentoleransi phlebotomi Splenomegali progresif Gejala sistemik lain seperti penurunan berat badan, keringat malam Trombositosis Pemilihan rejimen sitoreduksi: <40 tahun: interferon (lini pertama), hidroksiakarbamid atau anagrelid (lini ked ua) 40-75 tahun: hidroksikarbamid (lini pertama), interferon atau anagrelid (lini ke dua) >75 tahun: hidroksikarbamid (lini pertama), fosfor-32 atau busulfan (lini kedua) Phlebotomi adalah terapi utama pada PV. Dengan metode ini, kadar Ht akan berkura ng sehingga hiperviskositas darah ikut berkurang. Target Ht adalah <45% pada pri a kulit putih dan <42% pada pria kulit hitam dan perempuan. Terapi lain yang non-invasif adalah menggunakan rejimen mielosupresif seperti ra dioaktif fosfor (fosfor-32), klorambusil, busulfan, pipobroman, dan hidroksiurea . Klorambusil, busulfan, dan pipobroman mulai jarang digunakan karena berkaitan dengan risiko meningkatnya leukemia iatrogenik. Sementara itu, fosfor-32 masih digunakan sebagai terapi tambahan bersama phlebot omi. Median survival ratenya kombinasi kedua terapi itu mencapai 10,9-11,8 tahun . Fosfor-32 dilaporkan mengurangi trombosis pada 3 tahun pertama pengobatan. Nam un setelah 3 tahun, risiko trombosis kembali meningkat.

Rejimen mielosupresif golongan non-alkylating seperti hidroksiurea banyak diguna kan untuk PV, karena efek leukemogeniknya rendah. Hidroksiurea juga mengurangi r isiko trombosis dibandingkan phlebotomi saja. Interferon alfa-2b rekombinan mengurangi proses mieloproliferasi, splenomegali, rasa gatal. Keuntungannya, interferon alfa-2b tidak bersifat mutagenik dibanding kan rejimen mielosupresif. Banyak pasien yang tidak mau melanjutkan penggunaan i nterferon karena efek samping dan biaya mahal. Terapi-terapi yang sudah ada saat ini belum dapat menyembuhkan p asien. Yang bisa, hanya mengurangi gejala dan memperpanjang angka hidup pasien. Pasien PV yang tidak menjalani pengobatan hanya dapat bertahan hidup selama 6-18 bulan, sedangkan bila diobati bisa sampai 10 tahun. Semoga dengan kemajuan biot eknologi dan biomolekuler, terapi PV bisa lebih spesifik. (Felix) ________________________________________ Taken from : /rubrik/one_news_print.asp?IDNews=249 | 4695 hits Komplikasi-Komplikasi Dari Polycythemia Komplikasi-komplikasi yang potensial dari polycythemia vera adalah tingkat-tingk at yang naik dari sel-sel darah merah yang bersirkulasi, yang meningkatkan keken talan atau viskositas darah. Ini dapat dihubungkan dengan risiko-risiko yang leb ih tinggi dari thrombus atau pembentukan gumpalan yang menjurus pada stroke-stro ke, serangan-serangan jantung, pulmonary embolism, dan kemungkinan kematian. Komplikasi yang lain dari polycythemia vera adalah transformasi yang berpotensi kedalam kanker darah (leukemia), perdarahan yang berlebihan (hemorrhage), atau p ersoalan-persoalan penggumpalan. Karena perputaran yang tinggi dari sel-sel darah pada polycythemia, pengeluaran dari produk-produk sampingan dari degradasi sel darah merah mungkin terlalu memb ebani ginjal-ginjal dan berakibat pada disfungsi ginjal, batu-batu ginjal, dan g out. Komplikasi-komplikasi dari polycythemia sekunder secara khas berhubungan dengan yang dari penyakit yang mendasarinya. Contohnya, hypoxia kronis dari penyakit pa ru yang parah mungkin dipersulit oleh gagal jantung sisi kanan dan pulmonary hyp ertension. Gagal jantung kronis dapat menjurus pada pembengkakan umum atau edema (anasarca), tekanan darah rendah (hipotensi), disfungsi ginjal, dan status fung si yang buruk. Pada neonatal (bayi) polycythemia, kekentalan darah atau viskositas yang meningk at dapat mempengaruhi beberapa organ-organ yang disebabkan oleh aliran darah yan g buruk. Sebagai akibatnya, disfungsi ginjal, persoalan-persoalan usus, tekanan darah yang meningkat di paru-paru, dan hypoxia mungkin terjadi. Home Definisi Polycythemia Batasan-Batasan Normal Dari Hematocrit, Jumlah Sel Merah, Dan Hemoglobin Penyebab Polycythemia Penyebab-Penyebab Polycythemia Primer Penyebab-Penyebab Umum Dari Polycythemia Sekunder Sumber-Sumber Lain Dari Erythropoietin (EPO) Yang Menyebabkan Polycythemia Definisi Relative Polycythemia Definisi Stress Polycythemia Faktor-Faktor Risiko Untuk Polycythemia Gejala-Gejala Dari Polycythemia Kapan Saya Harus Mencari Dokter Tentang Polycythemia ? Mendiagnosa Polycythemia

Perawatan Untuk Polycythemia Komplikasi-Komplikasi Dari Polycythemia Mencegah Polycythemia Prognosis Untuk Polycythemia

Polycythemia Definisi Polycythemia Polycythemia adalah kondisi yang berakibat pada naiknya tingkat sel-sel darah me rah yang bersirkulasi dalam aliran darah. Orang-orang dengan polycythemia mempun yai peningkatan pada hematocrit, hemoglobin, atau jumlah sel darah merah diatas batasan-batasan normal. Polycythemia normalnya dilaporkan dalam istilah-istilah dari peningkatan hematoc rit atau hemoglobin. Hematocrit (HCT): Polycythemia dipertimbangkan ketika hematocrit lebih besar dar i 48% pada wanita-wanita dan 52% pada laki-laki. Hemoglobin (HGB): Polycythemia dipertimbangkan ketika tingkat hemoglobin lebih b esar dari 16.5g/dL pada wanita-wanita atau tingkat hemoglobin lebih besar dari 1 8.5 g/dL pada laki-laki. Polycythemia dapat dibagi kedalam dua kategori-kategori; primer dan sekunder. Polycythemia primer: Pada polycythemia primer peningkatan pada sel-sel darah mer ah disebabkan oleh persoalan-persoalan yang melekat pada proses produksi sel dar ah merah. Polycythemia sekunder: Polycythemia sekunder umumnya terjadi sebagai respon pada faktor-faktor lain atau kondisi-kondisi yang mendasarinya yang memajukan produk si sel darah merah. Produksi sel merah (erythropoiesis) mengambil tempat di sumsum tulang melalui ra ngkaian yang kompleks dari langkah-langkah yang diatur secara ketat. Pengatur ut ama dari produksi sel merah adalah hormon erythropoietin (EPO). Hormon ini sebag ian besar dikeluarkan oleh ginjal-ginjal, meskipun, kira-kira 10% mungkin dihasi lkan dan dikeluarkan oleh hati. Pengeluaran erythropoietin diatur naik dalam respon pada tingkat-tingkat oksigen yang rendah (hypoxia) dalam darah. Lebih banyak oksigen dapat diangkut ke jarin gan-jaringan ketika erythropoietin menstimulasi produksi sel darah merah dalam s umsum tulang untuk mengkompensasi hypoxia. Neonatal (yang baru lahir) polycythemia dapat terlihat pada 1% sampai 5% dari ba yi-bayi yang baru dilahirkan. Penyebab-penyebab yang paling umum mungkin berhubu ngan dengan transfusi darah, transfer (pemindahan) dari darah placenta ke bayi s etelah kelahiran, atau pengoksigenan tidak cukup yang kronis dari fetus (intraut erine hypoxia) yang disebabkan oleh kekurangan placenta. Home Definisi Polycythemia Batasan-Batasan Normal Dari Hematocrit, Jumlah Sel Merah, Dan Hemoglobin Penyebab Polycythemia Penyebab-Penyebab Polycythemia Primer Penyebab-Penyebab Umum Dari Polycythemia Sekunder Sumber-Sumber Lain Dari Erythropoietin (EPO) Yang Menyebabkan Polycythemia

Definisi Relative Polycythemia Definisi Stress Polycythemia Faktor-Faktor Risiko Untuk Polycythemia Gejala-Gejala Dari Polycythemia Kapan Saya Harus Mencari Dokter Tentang Polycythemia ? Mendiagnosa Polycythemia Perawatan Untuk Polycythemia Komplikasi-Komplikasi Dari Polycythemia Mencegah Polycythemia Prognosis Untuk Polycythemia

Polycythemia Batasan-Batasan Normal Dari Hematocrit, Jumlah Sel Merah, Dan Hemoglobin Hematocrit adalah rasio dari volume sel-sel merah pada volume dari seluruh darah . Batasan normal untuk hematocrit bervariasi antara jenis-jenis kelamin dan adal ah kira-kra 45% sampai 52% untuk laki-laki dan 37% sampai 48% untuk wanita-wanit a. Jumlah sel merah menandakan jumlah dari sel-sel darah merah dalam volume darah. Batasan normal pada laki-laki adalah kira-kira 4.7 sampai 6.1 juta sel-sel/ul (m icroliter). Batasan normal pada wanita-wanita berkisar dari 4.2 sampai 5.4 juta sel-sel/ul, menurut data NIH (National Institutes of Health). Hemoglobin adalah protein dalam sel-sel darah merah yang mengangkut oksigen dan memberikan darah warna merahnya. Batasan normal untuk hemoglobin mungkin berbeda antara jenis-jenis kelamin dan adalah kira-kira 13 sampai 18 grams per decilite r untuk laki-laki dan 12 sampai 16 grams per deciliter untuk wanita-wanita. Penyebab Polycythemia Penyebab-penyebab dari polycythemia adalah primer atau sekunder. Pada polycythem ia primer, faktor-faktor intrinsic (hakiki) pada produksi sel darah merah menyeb abkan peningkatan pada jumlah sel merah. Pada polycythemia sekunder, faktor-fakt or eksternal berakibat pada polycythemia. Penyebab-Penyebab Polycythemia Primer Polycythemia-polycythemia primer disebabkan oleh mutasi-mutasi genetik yang dida pat atau diturunkan yang menyebabkan tingkat-tingkat yang tingginya secara abnor mal dari pelopor-pelopor sel darah merah. Primary familial and congenital polycy themia (PFCP) dan polycythemia vera (PV) ada dalam kategori ini. Polycythemia vera Polycythemia vera adalah kondisi yang jarang yang terjadi hanya pada kira-kira s atu orang per satu juta orang-orang di Amerika. Polycythemia vera secara khas di hubungkan dengan jumlah yang meningkat dari sel darah putih (leukocytosis) dan p latelet (thrombocytosis). Limpa yang membesar (splenomegaly) dan tingkat-tingkat erythropoietin yang rendah adalah sifat-sifat klinis yang lain dari polycythemi a vera. Sampai baru-baru ini, mekanisme yang tepat dari polycythemia vera tidak dimenger ti dengan baik. Pada tahun 2005, mutasi-mutasi genetik dari gen JAK2 ditemukan b ertanggung jawab untuk kebanyakan kasus-kasus dari polycythemia vera. Mutasi-mut asi ini diperkirakan kemungkinan meningkatkan kepekaan dari pelopor-pelopor dari

sel darah merah pada erythropoietin, dengan demikian, meningkatkan produksi sel darah merah. Primary familial and congenital polycythemia (PFCP) Primary familial and congenital polycythemia (PFCP) juga diperkirakan disebabkan oleh mutasi-mutasi genetik yang berakibat pada peningkatan kemampuan bereaksi p ada tingkat-tingkat normal dari erythropoietin. Kebanyakan kasus-kasus disebabka n oleh mutasi-mutasi yang berbeda pada gen EPOR. Penyebab-Penyebab Umum Dari Polycythemia Sekunder Polycythemia sekunder biasanya disebabkan oleh peningkatan produksi erythropoiet in (EPO) dalam respon pada hypoxia kronis (tingkat oksigen darah yang rendah) at au dari tumor yang mengeluarkan erythropoietin. Hypoxia kronis Kondisi-kondisi umum yang menyebabkan hypoxia kronis adalah penyakit-penyakit pa ru kronis seperti: emphysema dan bronchitis kronis yang secara kolektif dikenal sebagai chronic obs tructive pulmonary disease (COPD) atau hypoventilation syndrome, penyakit-penyakit jantung kronis (gagal jantung congestif, atau aliran darah abn ormal dari sisi kanan ke sisi kiri jantung), sleep apnea, dan pulmonary hypertension. Aliran darah yang abnormal ke ginjal-ginjal dapat dirasakan oleh ginjal-ginjal s ebagai pengoksigenan yang berkurang (renal hypoxia), meskipun demikian, jaringan -jaringan lain mungkin mempunyai pengoksigenan yang normal. Renal hypoxia mungki n memajukan peningkatan pada produksi erythropoietin. Kondisi ini dapat terjadi setelah transplantasi ginjal atau penyempitan arteri-arteri ginjal (pembuluh-pem buluh darah yang memasok ginjal-ginjal). Orang-orang yang hidup di ketinggian-ketinggian yang tinggi dapat mengembangkan polycythemia. Pada ketinggian-ketinggian yang tinggi, peningkatan produksi sel d arah merah terjadi dalam rangka untuk mengkompensasi tingkat-tingkat oksigen lin gkungan yang rendah dan pengoksigenan jaringan yang tidak cukup. Kerusakan-kerusakan congenital (sejak lahir) yang jarang pada molekul hemoglobin , seperti kekurangan 2, 3-BPG, dapat berakibat pada gaya tarik oksigen yang lebi h tinggi oleh hemoglobin. Pada kondisi-kondisi ini, oksigen ditahan secara ketat oleh hemoglobin dan kurang siap dilepaskan dari hemoglobin ke jaringan-jaringan . Hypoxia jaringan yang berakibat dari pasokan oksigen yang buruk mungkin menjur us pada polycythemia. Tumor-tumor yang mengeluarkan erythropoietin Tumor-tumor tertentu dapat melepaskan jumlah yang meningkat dari erythropoietin. Tumor-tumor yang paling umum mengeluarkan erythropoietin adalah: kanker hati (hepatocellular carcinoma), kanker ginjal (renal cell carcinoma), adrenal adenoma (adenocarcinomas), dan tumor-tumor kandungan. Adakalanya, kista-kista ginjal yang tidak berbahaya dan obstruksi ginjal (hydron ephrosis) dapat juga mengeluarkan erythropoietin tambahan yang menyebabkan polyc ythemia. Kondisi genetik yang jarang, disebut Chuvash polycythemia, menyebabkan aktivitas yang meningkat dari gen yang menghasilkan erythropoietin. Produksi yang berlebi han dari erythropoietin menyebabkan polycythemia.

Erythropoietin (EPO) telah dibuat secara sintetik untuk perawatan klinik dari ti pe-tipe anemia tertentu. Beberapa olahragawan-olahragawan profesional telah meng gunakan tipe dari EPO yang dapat disuntikan ini (doping darah) untuk memperbaiki prestasi mereka pada pertandingan-pertandingan dengan menghasilkan lebih banyak hemoglobin dan, oleh karenanya, memperbaiki pasokan oksigen ke jaringan-jaringa n mereka, terutama otot-otot. Tipe praktek doping ini dilarang oleh banyak komit e-komite olahraga profesional. Faktor-Faktor Risiko Untuk Polycythemia Hypoxia dari penyakit paru yang berkepanjangan (kronis) dan merokok adalah penye bab-penyebab yang umum dari polycythemia. Oleh karenanya, merokok dapat menjadi faktor risiko yang signifikan untuk polycythemia. Paparan karbon dioksida (CO) yang kronis dapat juga menjadi faktor risiko untuk polycythemia. Hemoglobin mempunyai daya tarik yang lebih tinggi untuk CO daripad a untuk oksigen; oleh karenanya, ketika ia mengganti oksigen dalam kesukaan dari CO, polycythemia mungkin berakibat mengkompensasi oksigen rendah yang diangkut oleh hemoglobin. Paparan karbon dioksida yang kronis adalah faktor risiko untuk orang-orang yang bekerja di terowongan-terowongan bawah tanah atau garasi-garasi parkir, supir-su pir taxi dalam kota-kota yang berpolusi tinggi dan macet, atau pekerja-pekerja d i fabrik-fabrik dengan paparan pada pembuangan gas mesin. Orang-orang yang hidup di ketinggian-ketinggian tinggi mungkin juga berisiko men gembangkan polycythemia yang disebabkan oleh tingkat-tingkat oksigen lingkungan yang rendah. Orang-orang dengan mutasi-mutasi genetik dan tipe-tipe famili dari polycythemia dan kelainan-kelainan hemoglobin tertentu juga membawa faktor-faktor risiko untu k kondisi ini seperti disebutkan pada bagian-bagian lebih awal. Gejala-Gejala Dari Polycythemia Gejala-gejala dari polycythemia dapat menjadi tidak ada sama sekali sampai minim al pada banyak orang-orang. Ada beberapa gejala-gejala umum dan non-spesifik yan g dapat terlihat dengan polycythemia. Beberapa dari ini termasuk: kelemahan, kelelahan, sakit kepala, gatal, memar, nyeri sendi, kepeningan, atau nyeri perut. Pada pasien-pasien dengan polycythemia vera, penyakit-penyakit darah lain juga a dalah sangat umum. Jadi, persoalan-persoalan perdarahan atau kejadian-kejadian p enggumpalan mungkin terlihat pada pasien-pasien ini. Gatal setelah mandi atau ma ndi air mancur (gatal-gatal setelah mandi) dapat juga terlihat pada pasien-pasie n dengan polycythemia vera untuk sebab-sebab yang tidak jelas. Nyeri-nyeri sendi juga umum pada pasien-pasien dengan polycythemia vera. Gejala-gejala dari polycythemia sekunder mungkin lebih dekat dihubungkan pada ko ndisi yang mendasarinya, seperti, penyakit paru kronis, daripada pada polycythem ia sendiri. Oleh karenanya, sesak napas, batuk kronis, gangguan tidur (sleep apn ea), kepeningan, toleransi latihan yang buruk, atau kelelahan mungkin adalah umu m pada pasien-pasien dengan polycythemia. Jika polycythemia dihubungkan pada kanker ginjal, kanker hati, atau tumor-tumor lain yang mengeluarkan erythropoietin, gejala-gejala dari kondisi-kondisi ini, s eperti, kehilangan berat badan, nyeri atau kepenuhan perut, atau jaundice mungki n adalah predominan (utama). Definisi Relative Polycythemia Pada beberapa bentuk-bentuk dari polycythemia sekunder, hemoglobin atau jumlah s el darah merah dirasakan tingginya abnormal yang disebabkan oleh konsentrasi dar

ah yang meingkat. Ini dapat terjadi sebagai akibat dari kehilangan volume plasma dari dehidrasi, muntah atau diare yang parah, atau berkeringat yang berlebihan. Polycythemia pada situasi-situasi ini mungkin disebut relative polycythemia, ka rena angka-angka sebenarnya dari sel-sel darah merah adalah tidak abnormal. Definisi Stress Polycythemia Stress polycythemia adalah istilah yang dipakai pada keadaan volume plasma renda h yang kronis yang terlihat umumnya pada laki-laki setengah umur yang aktif, bek erja keras, dan gelisah. Pada orang-orang ini, volume sel darah merah adalah nor mal, namun volume plasma adalah rendah. Kondisi ini juga dikenal sebagai penyaki t Gaisbock, stress erythrocytosis, atau pseudopolycythemia. Smoker s polycythemia adalah kondisi yang serupa dimana tingkat-tingkat yang nai k dari deoxygenated hemoglobin (hemoglobin yang tidak mengagkut oksigen, sebagai gantinya mengangkut karbon dioksida) menyebabkan peningkatan dalam jumlah-jumla h sel darah merah. Faktor-Faktor Risiko Untuk Polycythemia Hypoxia dari penyakit paru yang berkepanjangan (kronis) dan merokok adalah penye bab-penyebab yang umum dari polycythemia. Oleh karenanya, merokok dapat menjadi faktor risiko yang signifikan untuk polycythemia. Paparan karbon dioksida (CO) yang kronis dapat juga menjadi faktor risiko untuk polycythemia. Hemoglobin mempunyai daya tarik yang lebih tinggi untuk CO daripad a untuk oksigen; oleh karenanya, ketika ia mengganti oksigen dalam kesukaan dari CO, polycythemia mungkin berakibat mengkompensasi oksigen rendah yang diangkut oleh hemoglobin. Paparan karbon dioksida yang kronis adalah faktor risiko untuk orang-orang yang bekerja di terowongan-terowongan bawah tanah atau garasi-garasi parkir, supir-su pir taxi dalam kota-kota yang berpolusi tinggi dan macet, atau pekerja-pekerja d i fabrik-fabrik dengan paparan pada pembuangan gas mesin. Orang-orang yang hidup di ketinggian-ketinggian tinggi mungkin juga berisiko men gembangkan polycythemia yang disebabkan oleh tingkat-tingkat oksigen lingkungan yang rendah. Orang-orang dengan mutasi-mutasi genetik dan tipe-tipe famili dari polycythemia dan kelainan-kelainan hemoglobin tertentu juga membawa faktor-faktor risiko untu k kondisi ini seperti disebutkan pada bagian-bagian lebih awal. Gejala-Gejala Dari Polycythemia Gejala-gejala dari polycythemia dapat menjadi tidak ada sama sekali sampai minim al pada banyak orang-orang. Ada beberapa gejala-gejala umum dan non-spesifik yan g dapat terlihat dengan polycythemia. Beberapa dari ini termasuk: kelemahan, kelelahan, sakit kepala, gatal, memar, nyeri sendi, kepeningan, atau nyeri perut. Pada pasien-pasien dengan polycythemia vera, penyakit-penyakit darah lain juga a dalah sangat umum. Jadi, persoalan-persoalan perdarahan atau kejadian-kejadian p enggumpalan mungkin terlihat pada pasien-pasien ini. Gatal setelah mandi atau ma ndi air mancur (gatal-gatal setelah mandi) dapat juga terlihat pada pasien-pasie n dengan polycythemia vera untuk sebab-sebab yang tidak jelas. Nyeri-nyeri sendi juga umum pada pasien-pasien dengan polycythemia vera. Gejala-gejala dari polycythemia sekunder mungkin lebih dekat dihubungkan pada ko ndisi yang mendasarinya, seperti, penyakit paru kronis, daripada pada polycythem ia sendiri. Oleh karenanya, sesak napas, batuk kronis, gangguan tidur (sleep apn ea), kepeningan, toleransi latihan yang buruk, atau kelelahan mungkin adalah umu m pada pasien-pasien dengan polycythemia.

Jika polycythemia dihubungkan pada kanker ginjal, kanker hati, atau tumor-tumor lain yang mengeluarkan erythropoietin, gejala-gejala dari kondisi-kondisi ini, s eperti, kehilangan berat badan, nyeri atau kepenuhan perut, atau jaundice mungki n adalah predominan (utama). Kapan Saya Harus Mencari Dokter Tentang Polycythemi a ? Pada kasus-kasus perdarahan yag tidak dapat dihentikan (hemorrhage), kesulitan b ernapas yang parah, sesak napas, atau gejala-gejala yang menyarankan stroke (kel emahan pada satu sisi atau kesulitan berbicara, contohnya), evaluasi segera oleh dokter atau kunjungan segera ke kamar darurat dinasehatkan. Orang-orang dengan polycythemia secara khas telihat secara rutin berdasarkan pad a rekomendasi dari dokter yang merawat. Umumnya pasien-pasien ini dilihat oleh d okter-dokter perawatan utama mereka, internis-internis, dokter-dokter paru (pulm onologists), atau spesialis-spesialis darah (hematology oncology). Mendiagnosa Polycythemia Polycythemia mungkin didiagnosa secara kebetulan atau pekerjaan darah rutin. Hem oglobin, hematocrit, dan konsentrasi sel darah merah secara khas ditemukan pada perhitungan darah yang lengkap atau complete blood count (CBC). Mengulangi tes-t es labor (blood work) untuk mengkonfirmasi diagnosis biasanya dinasehatkan untuk menyampingkan kemungkinan kesalahan-kesalahan labor atau penarikan. Yang lebih penting, penyebab dari polycythemia perlu ditentukan. Sejarah medis d an pemeriksaan fisik adalah komponen-komponen yang penting dari evaluasi untuk p olycythemia. Sejarah biasanya termasuk pertanyaan-pertanyaan tentang sejarah mer okok, hidup di ketinggian-ketinggian yang tinggi untuk periode-periode yang panj ang, kesulitan-kesulitan bernapas, gangguan-gangguan tidur, atau batuk kronis. B agian-bagian lain dari sejarah mungkin berfokus pada diagnosis sebelumnya dari p enyakit paru, penyakit jantung, kanker ginjal atau hati, persoalan-persoalan per darahan atau penggumpalan. Pemeriksaan fisik lengkap termasuk penilaian dari habitus (tinggi seseorang) tub uh, tanda-tanda vital, kejenuhan oksigen, pengujian-pengujian jantung dan paru, dan mengevaluasi limpa yang membesar (splenomegaly) adalah penting dalam mengeva luasi orang-orang dengan polycythemia. Bukti dari tingkat oksigen rendah tubuh yang berkepanjangan (chronic hypoxia) ad alah petunjuk yang penting pada pasien-pasien dengan polycythemia. Tanda-tanda d ari hypoxia yang berkepanjangan mungkin termasuk cyanosis (jari tangan, kuku, cu ping-cupin telinga, atau bibir-bibir yang nampak biru atau ungu), clubbing dari jari-jari tangan (kenaikan dari alas-alas kuku yang keluar), atau pernapasan bib ir yang mengerut. Kemerahan dari telapak-telapak tangan dan telapak-tekapak kaki mungkin adalah tanda yang lain dari polycythemia. X-ray dada, electrocardiogram (EKG), dan echocardiogram mungkin dilakukan untuk menyaring penyakit paru atau penyakit jantung. Analisa hemoglobin mungkin perlu jika kondisi-kondisi dengan daya tarik yang tinggi untuk oksigen atau kekurangan 2, 3-BPG dicurigai. Jika keracunan karbon monoksida dipertanyakan, tingkatnya d apat dideteksi dengan tes darah. Tingkat-tingkat darah erythropoietin (EPO) mungkin juga bermanfaat, meskipun has il-hasil perlu diinterpretasikan dengan hati-hati karena tingkat mungkin cukup t inggi dalam respon pada hypoxia kronis. Pada polycythemia vera, tingkat-tingkat EPO adalah rendah sebagai respon pada produksi yang meningkat dari sel-sel darah merah. Pada tumor-tumor yang mengeluarkan erythropoietin, tingkat-tingkat EPO m ungkin tingginya abnormal. Diagnosis dari polycythemia vera memerlukan perhatian khusus. Telah ada kriteria

diagnostik tradisional untuk kondisi ini; bagaimanapun, pada tahun 2008, world health organization (WHO) menegakan petunjuk-petunjuk yang paling baru-baru ini. Petunjuk-petunjuk termasuk kriteria utama dan minor. Kriteria utama untuk polycythemia vera termasuk tingkat hemoglobin lebih besar d ari 18.5 gram / deciliter pada laki-laki atau 16.5 gram / deciliter pada wanitawanita (atau angka-angka yang serupa berdasarkan pada hematocrit) dan kehadiran dari mutasi JAK2. Kriteria minor termasuk bukti sumsum tulang dari produksi sel darah merah yang m eningkat dan tingkat-tingkat EPO yang berkurang. Perawatan Untuk Polycythemia Perawatan untuk polycythemia umumnya tergantung pada penyebabnya. Pada polycythemia vera atau sindrom-sindrom polycythemia primer lain, opsi-opsi perawatan adalah lebih spesifik. Phlebotomy (menarik darah atau membiarkan darah ) adalah bagian perawatan yang paling penting. Hematocrit yang direkomendasikan dari kurang dari 45 pada laki-laki dan kurang dari 42 pada wanita-wanita adalah tujuan dari phlebotomy. Beberapa obat-obat telah dipertimbangkan dalam hubungan dengan phlebotomy untuk menekan produksi sel-sel darah merah yang abnormal. Kebanyakan dari obat-obat ke moterapi ini telah dihubungkan dengan efek-efek sampingan dan penggunaan mereka telah menjadi kontroversial dan terbatas. Obat hydroxyurea (Hydrea) telah direkomendasikan untuk beberapa pasien-pasien de ngan polycythemia primer dan risiko pembentukan gumpalan darah yang lebih tinggi yang disebabkan oleh viskositas darah yang tinggi. Faktor-faktor yang menyukai perawatan dengan hydroxyurea adalah umur lebih besar dari 70 tahun, jumlah plate let lebih besar dari 1.5 juta, dan faktor-faktor risiko kardiovaskular umum. Aspirin dan agent-agent anti-platelet (dipyridamole) lain mungkin juga bermanfaa t pada pasien-pasien dengan polycythemia dengan mengurangi komplikasi-komplikasi penggumpalan, kecuali pasien mempunyai sejarah persoalan-persoalan perdarahan. Pada pasien-pasien dengan polycythemia sekunder, tujuannya adalah merawat kondis i yang mendasarinya. Contohnya, pada pasien-pasien dengan penyakit paru atau jan tung dengan hypoxia, manajemen yang tepat dari kondisi-kondisi ini bersama-sama dengan suplementasi oksigen umumnya disarankan. Komplikasi-Komplikasi Dari Polycythemia Komplikasi-komplikasi yang potensial dari polycythemia vera adalah tingkat-tingk at yang naik dari sel-sel darah merah yang bersirkulasi, yang meningkatkan keken talan atau viskositas darah. Ini dapat dihubungkan dengan risiko-risiko yang leb ih tinggi dari thrombus atau pembentukan gumpalan yang menjurus pada stroke-stro ke, serangan-serangan jantung, pulmonary embolism, dan kemungkinan kematian. Komplikasi yang lain dari polycythemia vera adalah transformasi yang berpotensi kedalam kanker darah (leukemia), perdarahan yang berlebihan (hemorrhage), atau p ersoalan-persoalan penggumpalan. Karena perputaran yang tinggi dari sel-sel darah pada polycythemia, pengeluaran dari produk-produk sampingan dari degradasi sel darah merah mungkin terlalu memb ebani ginjal-ginjal dan berakibat pada disfungsi ginjal, batu-batu ginjal, dan g out. Komplikasi-komplikasi dari polycythemia sekunder secara khas berhubungan dengan yang dari penyakit yang mendasarinya. Contohnya, hypoxia kronis dari penyakit pa ru yang parah mungkin dipersulit oleh gagal jantung sisi kanan dan pulmonary hyp ertension. Gagal jantung kronis dapat menjurus pada pembengkakan umum atau edema (anasarca), tekanan darah rendah (hipotensi), disfungsi ginjal, dan status fung si yang buruk.

Pada neonatal (bayi) polycythemia, kekentalan darah atau viskositas yang meningk at dapat mempengaruhi beberapa organ-organ yang disebabkan oleh aliran darah yan g buruk. Sebagai akibatnya, disfungsi ginjal, persoalan-persoalan usus, tekanan darah yang meningkat di paru-paru, dan hypoxia mungkin terjadi. Mencegah Polycyt hemia Polycythemia yang disebabkan oleh penyebab sekunder seperti merokok atau paparan pada karbon monoksida yang berkepanjangan dapat dicegah dengan menghilangkan ri siko-risiko ini. Mengurangi faktor-faktor risiko untuk gagal jantung, seperti, mengontrol tekanan darah tinggi dan diabetes mellitus, dapat secara potensi mengurangi risiko poly cythemia. Penyakit-penyakit polycythemia congenital dan primer, bagaimanapun, tidak dapat dicegah. Prognosis Untuk Polycythemia Prognosis pada polycythemia tergantung pada penyebab yang mendasarinya. Secara k eseluruhan prognosis umumnya baik untuk orang-orang dengan kondisi ini terutama mereka yang dengan penyebab-penyebab sekunder. Prognosis untuk polycythemia prim er adalah lumayan; sementara ia secara khas tidak dapat disembuhkan dan berkepan jangan, untuk banyak orang-orang, ia dapat dikontrol dan dirawat. Contohnya, tid ak dirawat, polycythemia vera (PV) dahulu awalnya diperkirakan mempunyai prognos is yang buruk dengan harapan hidup dari satu sampai dua tahun dari waktu diagnos is. Bagaimanapun, prognosis polycythemia vera sekarang telah sangat diperbaiki s ampai 10-15 tahun kelangsungan hidup setelah diagnosis dengan perawatan oleh phl ebotomy sendirian. Tambahan dari obat-obat, seperti, hydroxyurea atau aspirin mu ngkin memperbaiki kelangsungan hidup bahkan lebih panjang.