FISIOPATOLOGIA DE LA PANCREATITIS AGUDA

DR. IVAN RIVAS.
U.L.A / I.A.H.U.L.A

PANCREATITIS AGUDA Generalidades
Es una patología clínica común. La Pancreatitis Aguda leve es auto limitada y no requiere tratamiento, cerca de un 25% de los pacientes sufren un Cuadro Severo y entre un 30 a un 50% de estos pacientes mueren. Es una Enfermedad Inflamatoria en la que se desarrolla una cascada compleja de eventos inmunológicos los cuales no solo afectan la patogénesis sino también el curso de la Enfermedad. Los pacientes que mueren pueden ser divididos en 2 grupos: Aquellos con un Ataque severo Inicial que desarrollan Disfunción Multiorgánica y los que sobreviven y desarrollan Necrosis Pancreática y muerte tardía (two-hit hypothesis).

CASOS DIAGNOSTICADOS COMO PANCREATITIS AGUDA EN EL HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LOS ANDES. 2002-2004
AÑO INGRESO
2002 2003 2004

n
41 29 21

%
45,1 31,9 23,1

TOTAL

91

100

Fuente: Archivo de Historias Médicas.

FISIOPATOLOGIA PANCREATITIS AGUDA
Eventos Intracelulares (célula Acinar) Inflamación Local Inflamación Generalizada

Necrosis Pancreática

SIRS

MODS

Activación Zimogenos Activación de Mediadores Inflamatorios Isquemia

Respuesta CAUSA Inflamatoria Sistémica Falla Multiorgánica

Inflamación Isquemia

DAÑO CELULA ACINAR

+

ACTIVACIÓN CEL. INFLAMATORIAS: NEUTROFILOS, MACROFAGOS/ MONOCITOS, CEL. T, CEL. ENDOTELIALES

+

MEDIADORES PROINFLAMATORIOS: •FNT, IL-1,IL-2, IL-6 •OXIDO NITRICO •RADICALES REAC. OXIGENO •METABOLITOS ACID. ARAQUIDONICO

RECLUTAMIENTO AUMENTADO

-

MED. ANTIINFLAMATORIOS: •IL-10 •IL-4 •IL-1ra

QUEMOQUINAS: •IL-8 •MCP-1 •RANTES

SDMO: SDRA OLIGURIA DEPRESIÓN MIOCARDICA ISQUEMIA INTESTINAL

SRIS: TAQUICARDIA TAQUIPNEA RESP. FASE AGUDA

SEPTICEMIA

MODELO NO INVASIVO: SECRETAGOGO

Colecistocinina Ceruleína Carbamilcolina Toxina Escorpión Anticolinesterasa Colina def/etionina compl. Etionina suplemento Toxinas Suero Lazo Duodenal Cerrado Ligadura con conducto biliar Ligadura sin conducto biliar Perfusión CP Taurocolato Bilis Oclusión Arterial Oclusión Venosa Microesféras Perfusión aislada de Páncreas Cultivo de Páncreas

Rata Ratón, Perro, Hamster Ratas Perro Perro Ratones fem. Rata, Ratón, Perro Conejos, Cabras Ratón, Rata, Perro Perro, Rata, Mono Oposum Conejo, Rata, Perro Gato, Rata Rata, Perro Rata, Perro Perro Rata Rata, Perro Perro Conejo

Edema Necrosis Edema Ede/Nec. Edema Necrosis Necrosis Necrosis Necrosis Necrosis Edema Necrosis Ede/Nec Necrosis Ede/Nec Necrosis Necrosis Ede/Nec Ede/Nec

DIETA

INMUNOLÓGICOS

MODELOS INVASIVOS: LIG. CONDUCT. PANCREATICO. INYECCIÓN CP

VASCULAR

MODELOS EX VIVO

KNOCKOUT MICE

VASO

1. Rolling
NEUTROFILO NEUTROFILO

2. Adherencia
NEUTROFILO

3. Migración
NEUTROFILO

4. Infiltración Liberación Enz.
NEUTROFILO

ENDOTELIO Alt. Permeabilidad Selectinas ICAM-1

Terminaciones Nerviosas

FNT-ALFA Sustancia P

IL-10

IL-1

Radicales Superoxido
MT-1

CCR-1

FNT-ALFA DISMUTASA

NK1-R

Macrofagos
IL-6

INSULTO PANCREÁTICO

Catepsina B

IL-5

IL-2 Linfocitos

Respuesta Fase Aguda

PÁNCREAS

Cascada Tripsina

FNT
Macrófago Alveolar

IL-1
CAPILARES PULMONARES Transmigración
Daño Endotelial Degradación Surfactante

ELASTASA

Fosfolipasa A2

LINFOCITO QUIMIOATRACCIÓN NEUTROFILA

ICAM-1
FNT IL-8

> Permeabilidad Endotelial
SUSTANCIA P ELASTASA

Fosfolipasa A2

PANCREATITIS-ASSOCIATED ACUTE LUNG INJURY. Pastor y cols, Chest 2003;124:2341-51

PANCREATITIS AGUDA EN ANIMALES. LIMITACIONES La Pancreatitis Biliar no puede ser

reproducida en Ratones o Ratas. La ingesta aguda o crónica de Etanol no produce Pancreatitis.

Luz Acinar
Activación Catepsina B/ Alteración en señalización Ca/ Auto-activación Tripsinogeno/ Activación Inapropiada Tripsinogeno

Activación Zimogenos

Ruptura Organelas

Injuria Celular

Muerte Celular

Célula Acinar Pancreática Producción Citoquinas

Insulto

Quimioatracción Y Activación

Regulación Muerte Celular

Neutrófilo

Macrófago

Tripsinogeno
ENTEROQUINASA AUTOACTIVACIÓN CATEPSINA B

Tripsina

TAP

TRIPSINOGENO QUIMOTRIPSINOGENO PROELASTASA KALICREINOGENO PRO-CARBOXIPEPTIDASA FOSFOLIPASA PROCOLIPASA

TRIPSINA QUIMOTRIPSINA ELASTASA KALICREINA CARBOXIPEPTIDASA FOSFOLIPASA COLIPASA

FACTORES CAUSALES Necrosis Grasa Daño Célula Acinar Activación Kalicreina Edema Inflamación

Activación Lipasa

Activación Fosfolipasa A2 Necrosis Coagulación

Activación Elastasa Daño Vascular Hemorragia

Activación Quimotripsina Edema Daño Vascular

The central role of trypsinogen activation in the pathogenesis of acute pancreatitis. From: Sakorafas: J Clin Gastroenterol, Volume 30(4).June 2000.343-356

Calcium signaling and acute pancreatitis: Specific response to a promiscuous Messenger. Parekh Anant.2000.

TRIPSINA INTRACELULAR R122H N29I

NORMAL

TRIPSINA

PANCREATITIS HEREDITARIA

TRIPSINA DEGRADADA

TRIPSINA NO DEGRADADA

LIBERACIÓN DE TRIPSINA ACTIVA Y ACTIVACIÓN DE LA CASCADA ZIMOGENOS

Linfocito CD4
IL-2. IFN-G. IL-12

IL-4. IL-10

Células TH1

Células TH2

-

-

Secreción Citoquinas: FNT IL-2 IL-8

INMUNIDAD CELULAR: MONOCITOS, NEUTROFILOS, CEL. NK

INMUNIDAD HUMORAL: CEL. B ACTIVAS EOSINOFILOS

Secreción Citoquinas: IL-10 IL-4 IL-6 IL-11 1L-13

Oxidative Stress

Mediadores Antiinflamatorios: NEP C5a IL-10 STNFR IL-1ra

Mediadores Proinflamatorios: IL-1 FNTalfa IL-6 PAF ICAM-1 IL-8 SUSTANCIA P MCP-1

APOPTOSIS

NECROSIS

MEDIADOR MAM MUG

FUNCIÓN INHIBIDOR PROTEINASA INHIBIDOR PROTEINASA

KNOCKOUT (Ko) /TRANSGENE (trans) > MORT, LIPASA, AMILASA (Ko) > MORT, LIPASA, AMILASA (Ko) Aumenta Edema, Necrosis, Permeabilidad, MPO en Pulmón (Ko) > Severidad, Mortalidad (Ko) Disminuye Injuria Pulmonar (Ko) > Severidad, Mortalidad (Ko)

C5a/C5aR Cx32 GM-CSF TNF-alfa IL_1 IL_6 IL-10

Pro/Anti-inflamatorio Regulador Permeabilidad Pro-inflamatorio Pro-inflamatorio

Pro-inflamatorio Multipotente Anti-inflamatorio

> Severidad, Mortalidad (Ko) > Edema Pancreático (trans) < Injuria Pulmonar (Ko), Disminuye Severidad (trans)

Novel understanding of Pathophysiology and Potential Intervention in Acute Pancreatitis based on studies of gene-modified mice. Wang and Anderson. Scand J. Gastroenterol.2004.

MEDIADOR ICAM-1

FUNCIÓN ADHERENCIA NEUTROFILOS, LEUCOCITOS RESCATE RADICALES LIBRES RADICAL HIDROXILO, RESCATE METALES PESADOS ACTIVADOR TRIPSINOGENO Pro-inflamatorio Pro-inflamatorio

KNOCKOUT (Ko) /TRANSGENE (trans) < SEVERIDAD PANCREATITIS, PULMÓN (Ko) < AMILASA, < EDEMA PANCREÁTICO, INJURIA ACINAR < AMILASA, EDEMA PANCREÁTICO <ACTIVIDAD TRIPSINA, < DAÑO PANCREÁTICO (Ko) < PANCREATITIS, Disminuye Injuria Pulmonar (Ko) < SEVERIDAD EN DAÑO PULMONAR

CU/ZN SD

MT-1

CATEPSINA B NK1R

CCR-1

Novel understanding of Pathophysiology and Potential Intervention in Acute Pancreatitis based on studies of gene-modified mice. Wang and Anderson. Scand J. Gastroenterol.2004.

DAÑO CÉLULA ACINAR

No puede determinarse inicio

ENZIMAS PANCREÁTICAS

Anti-proteasas

CÉLULAS INMUNOCOMPETENTES

Inhibición prod. Citoquinas

FNT

ILs

ON

PAF

Antagonistas Citoquinas

DISFUNCIÓN MULTIORG.

Inhibir Infiltración Neutrofila y Muerte Celular

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