Estrogen berhubungan dengan terjadinya Ca.

Servix, hal ini sesuai dengan penelitian Sang-Hyuk Chung (2010) yang menyatakan bahwa penggunaan estrogen akan menyebabkan meningkatnya rangsangan terhadap ekspresi HPV onkogen, menyebabkan proliferasi dari ca.cervix dan mencegah terjadinya apoptosis. Estrogen berikatan dengan reseptornya sitosol / nuklir (ER dan ER) dan reseptor membran GPR30 untuk dapat berfungsi. Estrogen mengikat ERs dalam sitoplasma dan menginduksi homo atau hetero-ER dimerisasi. Estrogen terikat ERs kemudian terjadi translokasi di nukleus, di mana estrogen akan mengaktifkan atau memepengaruhi gen target oleh dua mekanisme yang berbeda. jalur klasik: ER mengikat ERE dan memodulasi gen target.Jalur non klasik ER mengikat AP1 atau Sp1yang merupakan faktor transkripsi terkait dengan modifikasi fungsi estrogen. Estrogen juga berikatan ke reseptor membran GPR30 merupakan reseptor G-Protein, dan menyebabkan terjadinya transduksi berbagai jalur sinyal tidak terbatas pada fosfatidil inositol 3-kinase (PI3K) tetapi juga mitogen-activated protein kinase (MAPK), dan sinyal Ca2 + (jalur non-genomik).Hal ini akan dapat mengaktivasi multipoint reserve cell. Multipoten reserve sel yang ada pada squamocollumnar junction serviks adalah jenis sel progenitor untuk kanker serviks. Infeksi HPV (SDM-HPV), seperti HPV-16, menginfeksi dan bertahan dalam sel-sel, dan menyebabkan terjadinya differensiasi menyimpang dari servix, yang mengarah ke metaplasia skuamosa atipikal (ASM). ASM dapat berkembang menjadi neoplasia intraepitel servikal (CIN) kelas 1-3 dan akhirnya kanker serviks. Proses penyakit progresif neoplastik biasanya butuh waktu lebih dari satu dekade setelah infeksi HPV awal sebelum mencapai puncaknya pada kanker. Infeksi HPV juga berhubungan dengan aktivasi protoonkogen E6 dan E7 yang berhubungan dengan hambatan aktivasi tumor supressor gen seperti P53 dan PRb. Kesimpulannya terdapat sinergi antara HPV dan estrogen pada kanker serviks. Tiga HPV onkogen E5, E6, dan E7 memberikan kontribusi untuk berbagai tingkat berkembangnya kanker serviks melalui kemampuan mereka untuk menginduksi proliferasi sel, menghambat kematian sel, respon DNA terhadapan keruskan transkripsi, dan menginduksi ketidakstabilan genom. Estrogen menyebabkan kanker serviks setidaknya sebagian melalui ER yang akan meng induksi proliferasi sel. Produk HPV gen dapat meningkatkan atau stimulasi transkripsi estrogen ER. Interaksi antara HPV dan estrogen dapat berkontribusi pada kegiatan sinergis dari faktor-faktor virus dan seluler dalam menyebabkan kanker serviks.

Penelitian ini mendukung penelitian Paul F. Lambert (2009), yang menyatakan bahwa pada model tikus dengan infeksi HPV dengan Ca.Servix, estrogen menyebabkan berkembangnya kanker vagina maupun cervix. Reseptor estrogen (ER) juga diperlukan pada tikus untuk menyebabkan terjadnya kanker. Data-data penelitian tersebut umumnya konsisten dengan observasi pada wanita yang jangka panjang menggunakan kontrasepsi oral atau kehamilan kembar yang secara signifikan meningkatkan risiko untuk terjadinya kanker serviks pada HPV positif. Penelitian tersebut juga menguji apakah obat yang mengganggu fungsi ER efektif dapat mengobati dan / atau mencegah kanker serviks pada tikus. Hasil penelitian didaptkan bahwa ER antagonis lengkap, ICI 182.780 (ICI), serta ER modulator selektif, raloxifene, cukup efekif mencegah terjadinya karsinoma pada servix mauun pada vagina. Temuan ini menunjukkan nilai potensial antagonis ER dalam mengendalikan penyakit ginekologi dalam saluran reproduksi wanita. Penelitian ini juga mendukung penelitian Anny Shai (2008), yang menyatakan bahwa estrogen secara signifikan berpengaruh terhadap perkembangan karsinoma pada cervix maupun paudara. Hal ini berhubungan dengan efek sinergi anara paparan estrogen terhadap erjadinya insufisiensi P53 (tumor suppressor gen) yang dapat menyebabkan terjadinya ca. servix. Penelitian iu juga menyebutkan estrogen sebagai kofaktor yang sangat penting dalam menyebabkan terjadinya keganasan pada cervix maupun payudara. Penelitian ini mendukung penelitian Jose Diaz-Chavez (2009), yang menyatakan bahwa erdapa sinergi antara estrogen dan HPV (E7) dalam menyebabkan erjadinya ca. servix, dianaranya dengan efek sinergis kedua faktor tersebut dalam menyebabkan terjadinya perubahan modulasi signal transduksi TGF- yang akan mempengaruhi siklus MRNA yang dapa menyebabkan terjadinya peningkaan proliferasi dari epitel squamus baik pada cervix maupun pada vagina. TGF- merupakan mediator yang efektif dalam penghambaan pertumbuhan sel. TGF-beta memainkan berbagai peran dalam proses perkembangan kanker. Hal ini dikarenakan TGF-beta adalah inhibitor poten pertumbuhan sel normal stroma, hematopoietik, dan epitel. Namun, di beberapa titik selama perkembangan kanker sebagian besar sel baik sebagian atau seluruhnya berubah menjadi resisten terhadap penghambatan pertumbuhan TGF-beta. Ada bukti yang berkembang bahwa pada tahap akhir perkembangan kanker TGF-beta secara aktif disekresi

oleh sel tumor dan tidak hanya disekresikan akan tetapi mengalami perubahan fungsi memberikan kontribusi untuk pertumbuhan sel, invasi, dan metastasis. Penelitian ini menemukan fakta bahwa estrogen, tidak hanya menimbulkan terjadinya ca. servix akan tetapi juga menyebabkan progresi keganasan dari ca. servix. Temuan klinis ini penting, dikarenakan sejauh ini belum ada evaluasi mengenai ketergantungan Ca. Servix terhadap adanya estrogen. Hasil penelitian kami menunjukkan bahwa estrogen mungkin merupakan sasaran terapi penting dalam kanker serviks manusia, asalkan mukosa cervix manusia berespon sama dengan tikus coba. Sayangnya, masih terdapat keterbaasan informasi, apakah senyawa antiestrogenik mempengaruhi penyakit serviks pada wanita. Beberapa uji klinis yang terbatas telah dilakukan pemantauan pengaruh tamoxifen pada penyakit serviks. Variasi dalam dosis antara studi dan pendeknya pengobatan (pengobatan terpanjang adalah 10 hari) kemungkinan memberikan kontribusi pada variabilitas dalam temuan klinis. Sampai saat ini masih belum jelas apakah tamoxifen bertindak sebagai agonis reseptor estrogen atau antagonis dalam konteks epitel serviks (35, 36). Jelas, penelitian tambahan diperlukan untuk menilai relevansi biologis temuan mengenai peran estrogen pada kanker serviks yang dijelaskan di penelitian ini.