FISIOPATOLOGA DE LA HEMOSTASIA. MECANISMOS DE ACTIVACIN E INHIBICIN.

IMPLICACIONES FUNCIONALES
R. Montes Daz, J. Hermida Santos, A. Prez Ruiz y V. Hurtado Linares
Unidad de Investigacin en Trombosis y Hemostasia. Facultad de Medicina. Universidad de Navarra. Pamplona.

Introduccin
La hemostasia sangunea comprende un conjunto de mecanismos que mantienen la integridad del sistema vascular para prevenir la prdida de sangre tras una lesin, asegurando adems que el tapn hemosttico no perdure ms tiempo del necesario para restablecer la continuidad del vaso. Del primer aspecto se encargan las plaquetas (hemostasia primaria) y la coagulacin, y del segundo la fibrinlisis. Por otro lado, para prevenir la oclusin del rbol vascular por la propagacin del cogulo, el sistema hemosttico est regulado por diversos mecanismos anticoagulantes. Del funcionamiento coordinado de todos los componentes del sistema depende el mantenimiento de la fluidez circulatoria. La mayor parte de las molculas que integran estos mecanismos se conoce desde hace tiempo, y se ha caracterizado bioqumicamente una gran parte de las reacciones en las que intervienen. No obstante, una serie de observaciones realizadas en los ltimos aos invita a realizar algunas precisiones sobre el papel desempeado por algunas de ellas, aspectos que sern abordados en esta revisin una vez hayamos repasado las principales nociones del esquema hemosttico tradicional.

Hemostasia primaria, coagulacin y fibrinlisis

Ante una lesin vascular, el estmulo del vaso afectado provoca que su pared se contraiga, lo que reduce al instante la salida de sangre por la zona rota. Por otro

Medicine 2001; 8(53): 2797-2802

lado, la pared vascular daada o el tejido extravascular desencadenan un mecanismo de activacin de un nmero creciente de plaquetas, que al entrar en contacto con las citadas superficies cambian sus caractersticas de manera drstica, acumulndose para formar un tapn. Para que las plaquetas contacten con el subendotelio se requiere la glucoprotena I (GP I) de la membrana plaquetar y el factor von Willebrand (FvW), presente en el plasma y en el subendotelio. La GP I est constituida por 2 subunidades ( y ). En la subunidad se encuentran los receptores para el FvW. sta es una glucoprotena de estructura multimrica y peso molecular muy elevado, constituida por una coleccin heterognea de oligmeros cuyos pesos moleculares oscilan entre 500 y 20.000 daltons. Una vez que las plaquetas se activan por el contacto con el subendotelio, el complejo glucoproteico IIb-IIIa (GP IIb-IIIa) contribuye a su depsito, con lo que se extienden al mximo sobre la pared vascular lesionada. El FvW y otra protena adhesiva (fibronectina) tambin intervienen en la interaccin de la GP IIbIIIa con el subendotelio. Otro complejo glucoproteico (GP Ia-IIa) de la membrana plaquetar contacta directamente con el colgeno subendotelial, lo que contribuye tambin a la interaccin de las plaquetas con la pared vascular. La unin de las plaquetas entre s y sobre las ya fijadas al subendotelio determina la formacin de agregados plaquetares. Para ello, las GP IIb-IIIa se enlazan con el fibringeno en presencia de calcio extracelular. Secundariamente, tambin el FvW y la fibronectina se enlazan con la GP IIb-IIIa. Estos mecanismos son necesarios para obturar, hasta que se recupere la continuidad vascular, las diminutas roturas que se producen centenares de veces al da1.

La coagulacin sangunea es un proceso multifactorial y dinmico cuyas alteraciones pueden ocasionar fenmenos hemorrgicos o trombticos. Existen unas molculas llamadas procoagulantes que estimulan la coagulacin, y otras anticoagulantes que la inhiben. Que la sangre coagule o no depende del equilibrio entre ambos tipos de sustancias. La reaccin clave de la coagulacin consiste en la transformacin del fibringeno (soluble) en fibrina (insoluble) por accin de la trombina, una enzima proteoltica que se forma por la activacin de la protrombina. El modelo clsico propone que este proceso se lleva a cabo mediante unas reacciones en cascada de los factores de la coagulacin a travs de 2 vas, la extrnseca y la intrnseca. En la tabla 1 se recogen las caractersticas de las principales molculas que intervienen en estos procesos, los cuales a su vez se muestran esquemticamente en la figura 1. El mecanismo extrnseco se activa cuando la sangre entra en contacto con el factor tisular (FT), protena de membrana no presente normalmente en la superficie endotelial, sino en tipos celulares slo expuestos al torrente sanguneo tras la ruptura del vaso. El FT se une a trazas de factor VII activo (FVIIa), lo cual hace posible que ste pueda ejercer su accin proteoltica; el complejo FT-FVIIa transforma al factor X (FX) en factor Xa (FXa). La va intrnseca tambin consigue transformar al FX en FXa; esta ruta se activa con la exposicin de la sangre a una serie de molculas, como el colgeno, que la pared vascular expone tras la lesin, lo cual conduce a una serie de reacciones en cadena en las que estn implicados los factores del sistema contacto (precalicrena, quiningeno de alto peso molecular, factor XII), cuyo resultado es la activacin del factor XI (FXI); el FXIa activa al factor IX (FIX); el FIXa, junto con el factor VIIIa (FVIIIa), fosfolpidos (aportados en su mayor parte por las membranas de las plaquetas) y calcio, forma el complejo tenasa, que transformar al FX en FXa. A partir de este punto, las vas extrnseca e intrnseca confluyen en una ruta comn: el FXa forma, con el factor Va (FVa) y fosfolpidos, en presencia de calcio, el complejo activador de protrombina o complejo protrombinasa, que activa la protrombina (FII) a trombina (FIIa); sta, finalmente, transformar el fibringeno en fibrina. La importancia de la trombina en este proceso no radica nicamente en pro2797

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (IV)

TABLA 1 Caractersticas de las principales molculas implicadas en la coagulacin y en la fibrinlisis
PMx103 Factor tisular Factor VII Factor XII Factor XI Factor IX Factor VIII Factor X Factor V Protrombina Fibringeno Factor XIII Trombomodulina Protena C Protena S Antitrombina III TFPI 46 50 80 160 56 330 58 330 72 330 320 35 62 69 58 38 Forma activa Cofactor Sern-proteasa Sern-proteasa Sern-proteasa Sern-proteasa Cofactor Sern-proteasa Cofactor Sern-proteasa Glucoprotena adhesiva Transglutaminasa Cofactor Sern-proteasa Sern-proteasa Serpina Inhibidor tipo Kunitz Nivel plasmtico (nmol/l) 10 375 31 90 0,3 136 30 1.388 9.090 31 65 145 5.000 2,25 Vitamino-K dependiente Vitamino-K dependiente Vitamino-K dependiente Vitamino-K dependiente Vitamino-K dependiente Vitamino-K dependiente Otras caractersticas

se d actividad fibrinoltica en los lugares en los que no se ha alterado la integridad vascular3. La 2-antiplasmina, inhibidor de la plasmina, y el inhibidor del activador del plasmingeno-1 (PAI-1), principal inhibidor del t-PA, tambin desempean un papel importante evitando la activacin a destiempo de la fibrinlisis. El PAI-1 puede, no obstante, transformarse en un factor protrombtico ante diversos estmulos que hacen que sus niveles se incrementen anormalmente, por lo que hasta hoy se le ha venido considerando el principal responsable de la hipofibrinolisis patolgica4.

Una nueva visin de los mecanismos de activacin e inhibicin de la hemostasia

En la figura 2 se representa un esquema de la hemostasia propuesto a la vista de una serie de hallazgos encontrados a lo largo de los ltimos aos tanto en el campo experimental como en el clnico, que han hecho que algunas molculas cobren mayor protagonismo que el que antes se les atribua. Vamos a tratar de justificar en este apartado las modificaciones que este modelo incorpora respecto a los tradicionales que se acaban de describir.

tagonizar esta ltima reaccin, sino que se encarga tambin de activar a los factores V, VIII y XIII. Este ltimo es una transglutaminasa que se encarga de ligar covalentemente los monmeros de fibrina para dar lugar a una retcula insoluble y resistente a la degradacin2. Para evitar que el equilibrio hemosttico se desplace en sentido protrombtico, adems de la existencia de un delicado equilibrio entre la coagulacin y la fibrinlisis (sistema encargado de degradar los polmeros de fibrina), el propio mecanismo coagulante cuenta con mecanismos de control para evitar una formacin excesiva de trombina: la protena C activada (PCA), originada tras la activacin de la protena C (PC) por accin del complejo trombina-trombomodulina (molcula presente en la superficie de la clula endotelial) degrada, en presencia de su cofactor protena S (PS), al FVa y al FVIIIa, y de este modo desempea un papel clave en la anticoagulacin natural; la antitrombina III (AT III) es una serpina capaz de neutralizar la actividad de la trombina y de otras sern-proteasas del mecanismo de la coagulacin (FXIIa, FXIa, FIXa y FXa), para lo cual requiere como cofactor al heparn sulfato de la membrana de la clula endotelial; finalmente, el inhibidor de la va extrnseca de la coagulacin (TFPI) tissue factor pathway inhibitor, que inhibe al FT en presencia de FVIIa y FXa, evitara la activa2798

cin no deseada de la coagulacin por exposicin de la sangre a las pequeas cantidades de FT que se liberan durante la actividad diaria2. La fibrinlisis es un mecanismo esencial para el mantenimiento de la hemostasia fisiolgica, al evitar tanto la formacin de cogulos en los lugares donde no se ha producido dao endotelial, como su persistencia una vez restablecida la integridad vascular. La figura 1 recoge los principales acontecimientos del mecanismo fibrinoltico. La molcula encargada de la lisis de la fibrina es la plasmina, sernproteasa originada a partir del plasmingeno, a consecuencia de la accin de los activadores uroquinasa (u-PA) y activador tisular del plasmingeno (t-PA), siendo ste el que desempea un papel ms relevante en el rbol vascular. La propia fibrina, exponiendo numerosos residuos de lisina en su superficie, cataliza la activacin del plasmingeno por el t-PA, ya que ambas molculas poseen dominios de unin (LBS) lysine binding sites a las citadas regiones ricas en lisinas, por los que se unen a los polmeros emergentes. El acoplamiento del plasmingeno y el tPA sobre la superficie de la fibrina acelera exponencialmente el potencial activador del segundo, lo cual permite que se genere plasmina en cantidad suficiente para lisar el cogulo. La fibrn-dependencia de la activacin del plasmingeno a plasmina es esencial para evitar que

Papel del factor XI en la va intrnseca de la coagulacin

Hemos visto que los conceptos del mecanismo de trabajo de la coagulacin se basan en el modelo de cascada, que ve la coagulacin como una serie de reacciones proteolticas relacionadas, en las que zimgenos se convierten en sern-proteasas, llegndose en ltimo trmino a la formacin de trombina. sta podra originarse a travs de 2 vas, la extrnseca y la intrnseca. La activacin de la primera ocurrira tras la exposicin al FT en el lugar de la lesin, mientras que la segunda se pondra en marcha tras la exposicin del plasma a determinadas superficies que activaran el sistema contacto. Sin embargo, as como la trascendencia de la va extrnseca dentro del mecanismo coagulante nunca se ha cuestionado, no est clara, sin embargo, la relevancia fisiolgica del sistema contacto, ya que dficits de FXII, precalicrena o quiningeno de alto peso

FISIOPATOLOGA DE LA HEMOSTASIA. MECANISMOS DE ACTIVACIN E INHIBICIN. IMPLICACIONES FUNCIONALES

Va intrnseca Colgeno Calicrena Quiningeno XII XIIa XI IX VIIIa XIa IXa Precalicrena

Va extrnseca Factor tisular (FT) Xa VII Quiningeno TFPI FT-VIIa

X PCA II Va

Xa

IIa XIIIa

AT III

Fibringeno

Fibrina

Fibrina insoluble Plasmina t-PA, u-PA

PDF

Plasmingeno

PAI-1

2-antiplasmina

Fig. 1. Modelo tradicional de la coagulacin y fibrinlisis sanguneas. Las flechas discontinuas marcan los fenmenos que desencadenan ambas rutas de activacin. Las flechas punteadas indican mecanismos de anticoagulacin o de inhibicin de la fibrinlisis. PDF: productos solubles de degradacin. FT: factor tisular; PCA: protena C activada; TFPI: tissue factor pathway inhibitor; PAI-1: inhibidor del activador del plasmingeno-1; ATIII: antitrombina III; u-PA: activadores uriquinasa; t-PA: activador tisular del plasmingeno.

expuesta a escasos niveles de FT, la va extrnseca constituira el estmulo desencadenante de la coagulacin; la trombina generada a travs de dicha ruta pondra en marcha un mecanismo amplificador, incrementando, gracias a su accin directa sobre el FXI, la actividad de la va intrnseca. La va extrnseca, a no ser que el grado de exposicin al FT alcanzara niveles patolgicos (como es el caso, por ejemplo, de la sepsis endotxica), sera rpidamente inhibida por el TFPI7. Volviendo al circuito de realimentacin positiva procoagulante que la propia trombina desencadenara, conviene resear que dicho fenmeno se producira en el interior del cogulo: segn este modelo, en el escaso tiempo en el que ha existido actividad coagulante a travs de la va extrnseca, se habran generado cantidades de trombina suficientes para inducir la formacin de fibrina, y sera el interior de la retcula formada por sta el lugar donde continuara la generacin de trombina mediante el mecanismo que se ha descrito en el prrafo anterior; de hecho, la mayor parte de la trombina se originara de este modo8. La continua activacin del FXI por la trombina y el poder amplificador de los complejos tenasa y protrombinasa seran por tanto necesarios para obtener una respuesta hemosttica apropiada y tambin, como veremos a continuacin, para reprimir la activacin del sistema fibrinoltico.

molecular no originan problemas hemorrgicos. No obstante, esta observacin no resta relevancia al resto de la va intrnseca ya que, contrariamente a lo que ocurre con las molculas que acabamos de mencionar, los pacientes con un dficit de FXI experimentan una serie de trastornos hemorrgicos, localizados especialmente en tejidos sometidos a una actividad fibrinoltica local alta (tracto urinario, cavidad oral, nariz, etc.)5. Este hecho confirma la importancia del papel que desempea la va intrnseca en el mecanismo de la coagulacin, y sugiere la existencia de una ruta alternativa para la activacin del FXI. Pues bien, recientemente se ha caracterizado dicha ruta: se encontr que la trombina era capaz de activar al FXI, incluso en ausencia de una superficie cargada negativamente, y se vio adems que este factor protega al cogulo de fibrina frente a la lisis6.

Cmo se activa la va intrnseca de la coagulacin

A la vista de los hechos que acabamos de mencionar, se podra proponer un nuevo modelo para el mecanismo de la coagulacin de la sangre, en cierto modo ms simple que el tradicional de las cascadas, y en el cual no se hace distincin entre las vas extrnseca e intrnseca. La coagulacin se iniciara mediante la exposicin al FT, que se unira al FVIIa para activar a los factores IX y X: a concentraciones altas de FT, el FX sera activado principalmente por el complejo FT-FVIIa; sin embargo, a concentraciones inferiores de FT ira adquiriendo importancia la activacin del FX por el complejo tenasa, originado gracias a la capacidad de la trombina de activar directamente al FXI, que a su vez activara al FIX. Dicho de otro modo, aun estando la sangre

El TAFI, un nuevo inhibidor de la fibrinlisis

Aunque ya se conoca la capacidad de la trombina para activar al FXIII y para inactivar al precursor de cadena simple de la uroquinasa (scu-PA), acciones ambas que contribuyen a la persistencia del cogulo, se ha descrito recientemente un nuevo mecanismo por el que la trombina atena la respuesta fibrinoltica: la trombina, en presencia de trombomodulina, es capaz no slo de activar la protena C a PCA, sino tambin de promover la activacin de un inhibidor de la fibrinlisis, al que se ha llamado inhibidor de la fibrinlisis activable por trombina (TAFI). El TAFI en su forma activa es capaz de inhibir la activacin del plasmingeno, eliminando los residuos de lisina presentes en la superficie de la fibrina en posicin carboxiterminal9. Ya hemos aludido en un apartado anterior al pa2799

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (IV)

XI IX

XIa IXa VIIIa

FT-VIIa

Xa Va PCA PC

II

IIa

IIa-TM

TAFIa Fibringeno Fibrina PNA

TAFI PDF

puede desempear un papel profibrinoltico. La PCA, inactivando a los factores Va y VIIIa, hace que disminuya la generacin de trombina, y de este modo impedira la activacin del TAFI12. Adems, la protena C competira con el propio TAFI por el complejo trombina-trombomodulina. Este papel adicional profibrinoltico de la protena C contribuira a justificar la trascendencia clnica de la mutacin R506Q del FV (FV Leiden): esta mutacin elimina de la molcula del FV uno de los lugares que sufren el ataque proteoltico de la PCA, por lo que la tasa de inactivacin del FVa est disminuida en los portadores de dicho polimorfismo, y en consecuencia se genera ms trombina, lo cual, adems de incrementar el potencial procoagulante, estimula la activacin del TAFI, disminuyendo en ltimo trmino la actividad fibrinoltica13.

Fig. 2. Un modelo alternativo al tradicionalmente propuesto para la hemostasia sangunea. Las flechas punteadas () sealan mecanismos de inhibicin. En aras de una mayor claridad no se incluyen en el esquema molculas como la antitrombina II (AT III), el tissue factor pathway inhibitor (TFPI), el plasmingeno, la 2-antiplasmina o el inhibidor del activador del plasmingeno1 (PAI-1). Se enmarca dentro de un crculo el estmulo desencadenante del proceso (FT-VIIa); asimismo, se describe el papel del inhibidor de la fibrinlisis activable por trombina (TAFI) como nexo entre la coagulacin y la fibrinlisis. PNA: plasmina; PDF: productos solubles de degradacin; PC: protena C; PCA: protena C activada; FT-VIIa: factor tisular-VII activo.

La trombina: procoagulante, anticoagulante, profibrinoltica o antifibrinoltica?

Acabamos de ver que la trombina puede verse involucrada en actividades coagulantes, antifibrinolticas, anticoagulantes o profibrinolticas. Cmo pueden casar todas estas acciones, aparentemente contrapuestas, en un modelo de hemostasia fisiolgica? La explicacin ms admisible se fundamenta en la observacin de que el mecanismo de accin de la trombina es dependiente de su concentracin14. Los niveles bajos de trombina favoreceran la generacin de PCA, siendo sta la situacin habitual en condiciones normales in vivo, en la que existe una ligersima, basal activacin de la coagulacin que origina los citados bajos niveles de trombina, primndose de este modo las acciones anticoagulante y profibrinoltica de la PCA15; sin embargo, tras una lesin, el incremento de la exposicin al FT promovera un aumento en la concentracin de trombina que anulara el efecto anticoagulante de la protena C, motivando la aparicin del cogulo, dentro del cual se pondra en marcha a su vez el mecanismo de generacin de nueva trombina a travs de la amplificacin por la va intrnseca, favoreciendo de este modo la activacin del TAFI7. Puede concluirse que la trombina a altas concentraciones se comportara como una molcula procoagulante y antifibrinoltica. Esta dualidad

pel cataltico primordial que dichos residuos desempean en la activacin de la fibrinlisis, anclando al plasmingeno y al t-PA a la superficie de la fibrina de tal modo que la accin del t-PA es mucho ms eficaz. Por lo tanto, la identificacin de un inhibidor de la fibrinlisis activable por el propio mecanismo de la coagulacin confirma la existencia de un nexo directo entre ambos sistemas, cuya trascendencia parece notable si tenemos en cuenta que se ha detectado actividad del TAFI in vivo durante episodios de trombosis y en terapia tromboltica10. Por otra parte, existen experimentos que prueban que el FXI es capaz de inhibir la actividad fibrinoltica in vitro, y se ha podido demostrar que el TAFI es la molcula responsable de dicho fenmeno11. De este modo, un modelo del sistema hemosttico que tuviera en cuenta este fenmeno podra proporcionar una explicacin para los problemas de sangrado que experimentan los pacientes con dficit de FXI en tejidos con actividad fibrinoltica local alta. La ausencia de FXI tendra como consecuencia que esos lugares careceran del necesario potencial antifibrinoltico suministrado por la va intrnseca. En estos pacientes, la activacin de la coagulacin
2800

inducida por el FT evolucionara hacia la formacin de fibrina de modo natural. Sin embargo, la ausencia de FXI impedira la puesta en marcha de la va intrnseca. De este modo, disminuira la generacin de trombina que debera tener lugar tras la formacin del cogulo. Como consecuencia, se reducira la activacin del TAFI, lo cual impedira una adecuada represin de la activacin de la fibrinlisis que explicara la tendencia al sangrado en los tejidos con actividad fibrinoltica alta. Este modelo tambin proporciona una explicacin al hecho de que, mientras los individuos con dficit de factor XI pueden presentar problemas de sangrado, stos no aparecen si la deficiencia afecta a cualquiera de las protenas del sistema contacto (precalicrena, quiningeno de alto peso molecular, FXII). ste, por tanto, no desempeara un papel trascendente en la hemostasia, al menos en situacin normal7.

TAFI-dependencia de las propiedades profibrinolticas de la protena C

Este modelo tambin proporcionara una explicacin a la observacin de que la PCA

FISIOPATOLOGA DE LA HEMOSTASIA. MECANISMOS DE ACTIVACIN E INHIBICIN. IMPLICACIONES FUNCIONALES

en la accin de la trombina desempea posiblemente un papel esencial en el mantenimiento del delicado equilibrio que debe existir entre la coagulacin y la fibrinlisis en situacin normal, es decir, en ausencia de trastornos hemostticos, donde este sistema debe hacer frente nicamente a las lesiones mecnicas a las que los vasos se exponen en el da a da. Es obvio que cualquier situacin que, en ausencia de lesin, altere el equilibrio que siempre debe existir entre estos procesos (por ejemplo, la exagerada exposicin al FT en la sepsis) conducira al individuo afectado a un estado hipercoagulable o lo predispondra a experimentar problemas de sangrado, segn la patologa hiciera aumentar o disminuir, respectivamente, de un modo anormal, los niveles de trombina.

Un nuevo argumento para justificar el sangrado en el paciente hemoflico

La adicin del TAFI al modelo de hemostasia fisiolgica abre la puerta a un argumento adicional para explicar los problemas de sangrado a los que se ven expuestos los pacientes hemoflicos. Acabamos de ver que cualquier trastorno de la va intrnseca podra tener como consecuencia un incremento en la tasa de lisis del cogulo. Este hecho sera especialmente importante en los dficits de FVIII y FIX (hemofilia A y B). El grave trastorno hemorrgico que estos pacientes padecen podra deberse, por un lado, a la anormalmente reducida formacin de trombina a travs de la va extrnseca a bajas concentraciones de FT (no hay que olvidar que el FT no slo activa al FX, sino tambin al FIX); a este fenmeno se sumara la tambin reducida generacin secundaria de trombina a travs de la va intrnseca; finalmente, a consecuencia de los 2 hechos anteriores, estaramos ante una defectuosa represin de la activacin de la fibrinlisis debida a la baja tasa de activacin del TAFI. Todo esto hace que se produzca no slo una insuficiente respuesta coagulante, sino tambin una mayor susceptibilidad a la lisis del tapn hemosttico, ya que la hiperactividad fibrinoltica hara que ste se disolviera ms rpidamente. La presencia de un sistema antifibrinoltico defectuoso explicara por qu los hemoflicos sangran a pe-

sar de tener niveles normales de factores VII y X, y por qu el sangrado ocurre horas o das despus de la lesin16. Apoya esta hiptesis el hecho de que el sangrado espontneo en estos sujetos acontezca principalmente en lugares como las articulaciones, en los que existen niveles de expresin muy bajos o indetectables de FT 17. Ms pruebas sobre la implicacin de un sistema fibrinoltico anormalmente activo en las complicaciones hemorrgicas que experimentan los sujetos hemoflicos provienen de un estudio en este tipo de pacientes sometidos a extracciones dentales18. Los que reciban terapia sustitutiva sangraban de los alvolos dentales de 3 a 5 das despus de la extraccin, mientras que el sangrado no apareca, o lo haca de modo mucho ms reducido, en los pacientes que reciban cido -aminocaproico, que es un agente antifibrinoltico (su homologa con la lisina desplaza al plasmingeno y al t-PA de la superficie de la fibrina, ralentizndose muy notablemente la formacin de plasmina). Debe finalmente hacerse mencin al papel que puede desempear la trombomodulina en esta situacin: esta molcula, que incrementa la eficacia de la activacin de la protena C y del TAFI por accin de la trombina, es capaz de evitar in vitro la lisis prematura de los cogulos de plasmas deficientes en los factores XI, IX, VIII o X. As pues, probablemente en los lugares en los que exista una alta expresin de trombomodulina, la activacin del TAFI podra ser algo ms eficaz aun en presencia de bajos niveles de trombina19.

TAFI. La coagulacin y la fibrinlisis, por tanto, funcionaran de modo coordinado, y cualquier alteracin de este equilibrio desplazara la hemostasia fisiolgica hacia estados patolgicos, hipercoagulables (ante un exceso de factor tisular y PAI-1 en una situacin de sepsis, o de FVa en individuos portadores de la mutacin FV Leiden, etc.) o hemorrgicos (dficits de FXI, FVIII, FIX, etc.).

BIBLIOGRAFA 1. George JN. Platelets. Lancet 2000; 355: 1.531-1.539. 2. Mann KG. Biochemistry and physiology of blood coagulation. Thromb Haemost 1999; 82: 165-174. 3. Tran-Thang C, Kruithof EK, Bachmann F. Tissue-type plasminogen activator increases the binding of glu-plasminogen to clots. J Clin Invest 1984; 74: 2.009-2.016. 4. Robbie LA, Booth NA, Croll AM, Bennett B. The roles of alpha 2-antiplasmin and plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1) in the inhibition of clot lysis. Thromb Haemost 1993; 70: 301-306. 5. Asakai R, Chung DW, Davie EW, Seligsohn U. Factor XI deficiency in Ashkenazi Jews in Israel. N Engl J Med 1991; 325: 153-158. 6. von dem Borne PA, Meijers JC, Bouma BN. Feedback activation of factor XI by thrombin in plasma results in additional formation of thrombin that protects fibrin clots from fibrinolysis. Blood 1995; 86: 3.035-3.042. 7. Bouma BN, von dem Borne PA, Meijers JC. Related Articles Factor XI and protection of the fibrin clot against lysisa role for the intrinsic pathway of coagulation in fibrinolysis. Thromb Haemost 1998; 80: 24-27. 8. Rand MD, Lock JB, Vant Veer C, Gaffney DP, Mann KG. Blood clotting in minimally altered whole blood. Blood 1996; 88: 3.432-3.445. 9. Bajzar L, Manuel R, Nesheim ME. Purification and characterization of TAFI, a thrombin-activable fibrinolysis inhibitor. J Biol Chem 1995; 270: 14.477-14.484. 10. Redlitz A, Nicolini FA, Malycky JL, Topol EJ, Plow EF. Inducible carboxypeptidase activity. A role in clot lysis in vivo. Circulation 1996; 93: 1.328-1.330. 11. Von dem Borne PA, Bajzar L, Meijers JC, Nesheim ME, Bouma BN. Thrombin-mediated activation of factor XI results in a thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor-dependent inhibition of fibrinolysis. J Clin Invest 1997; 99: 2.3232.327. 12. Bajzar L, Nesheim ME, Tracy PB. Related Articles The profibrinolytic effect of activated protein C in clots formed from plasma is TAFI-dependent. Blood 1996; 88: 2.0932.100. 13. Bajzar L, Kalafatis M, Simioni P, Tracy PB. An antifibrinolytic mechanism describing the prothrombotic effect associated with factor VLeiden. J Biol Chem 1996; 271: 22.949-22.952. 14. Griffin JH. Blood coagulation. The thrombin paradox. Nature 1995; 378: 337-338. 15. Bauer KA, Mannucci PM, Gringeri A, Tradati F, Barzegar S, Kass BL, et al. Factor IXa-factor VIIIa-cell surface complex does not contribute to the basal activation of the coagulation mechanism in vivo. Blood 1992; 79: 2.0392.047. 16. Sixma JJ, van den Berg A. The haemostatic plug in haemophilia A: a morphological study of haemostatic plug formation in bleeding time skin wounds of patients with severe haemophilia A. Br J Haematol 1984; 58: 741-753.

Consideraciones finales
A la luz de los recientes hallazgos que se han ido analizando en los prrafos anteriores, y aunque algunas de las hiptesis deben ser an confirmadas in vivo, parece quedar claro que la va extrnseca se encarga de desencadenar el mecanismo de la coagulacin. La va intrnseca comenzara a actuar tras la formacin de los primeros polmeros de fibrina, aportando nuevas molculas de trombina. Cuando la exposicin al FT fuera baja, predominaran las acciones anticoagulantes y profibrinolticas de la trombina, mediadas por la PCA. Ms exposicin al FT incrementara la concentracin de trombina, cuyos efectos pasaran a ser procoagulantes y antifibrinolticos, stos mediados por el

2801

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (IV)

17. Drake TA, Morrissey JH, Edgington TS. Selective cellular expression of tissue factor in human tissues. Implications for disorders of hemostasis and thrombosis. Am J Pathol 1989; 134: 1.087-1.097. 18. Walsh PN, Rizza CR, Matthews JM, Eipe J, Kernoff PB, Coles MD, et al. Epsilon-Aminocaproic acid therapy for dental extractions in haemophilia and Christmas disease: a double blind controlled trial. Br J Haematol 1971; 20: 463-475. 19. Broze GJ, Higuchi DA. Coagulation-dependent inhibition of fibrinolysis: role of carboxypeptidase-U and the premature lysis of clots from hemophilic plasma. Blood 1996; 88: 3.815-3.823.

2802