Aspectos genticos do envelhecimento e doenas associadas: uma complexa rede de interaes entre genes e ambiente

Maria Gabriela Valle Gottliea Denise Carvalhob Rodolfo Herberto Schneiderc Ivana Beatrice Manica da Cruzd Resumo O envelhecimento um processo dinmico, no qual ocorrem modificaes do nvel molecular ao morfo-fisiolgico, logo aps a maturidade, que induzem ao declnio orgnico, aumentando a susceptibilidade e vulnerabilidade a doenas e morte. A gentica do envelhecimento dedica-se ao estudo da contribuio hereditria da espcie e sua interao com o ambiente, que incidem no aumento de modificaes biolgicas ao longo do tempo. Fez-se uma reviso sobre estudos realizados na rea e que sugerem que o envelhecimento est sob um controle gentico-ambiental. Exceto em sndromes, a contribuio gentica, tanto para o tempo de vida quanto algumas doenas crnicas (Alzheimer, doenas cardiovasculares e diabetes mellitus tipo 2), relativamente baixa. Este fato demonstra que fatores ambientais, como estilo de vida e dieta, desempenham papel fundamental no fentipo do envelhecimento. Ou seja, a gentica no uma rota determinstica, e cada vez mais pode ser manipulada em benefcio da sade. Alm disso, o conhecimento da gentica do envelhecimento e doenas associadas proporciona, cada vez mais, a elaborao de instrumentos clnicos para o benefcio das pessoas idosas. Palavras-chave: envelhecimento; processos fisiolgicos; suscetibilidade; vulnerabilidade; gentica mdica; estilo de vida; dieta; fentipo; reviso [tipo de publicao] A Gentica do Envelhecimento O estudo da gentica do envelhecimento surge como mais uma ferramenta imprescindvel para ajudar a montar o quebra-cabea complexo e intricado que o processo de envelhecimento e morte de um organismo. O estudo abrange a anlise de padres de herana que determinam a variao na amplitude de tempo de vida e o desenvolvimento de doenas crnico-degenerativas associadas. Dentro da gentica do envelhecimento existem trs importantes focos de estudo com abordagens inter-relacionadas, as quais podemos citar: 1. Estudo da herana gentica familiar:

Os estudos em gentica humana so mais difceis de serem realizados do que em animais inferiores e em plantas, devido a uma srie de questes ticas e metodolgicas envolvidas, mas em estudos familiares, sobretudo com gmeos, tanto monozigticos quanto os dizigticos, possvel verificar que os princpios da hereditariedade tambm tm validade com relao ao modo de transmisso de inmeros caracteres humanos. A hereditariedade uma fora conservadora que confere estabilidade a sistemas biolgicos. Contudo, nenhum mecanismo composto de molculas e sujeito aos impactos e interferncias do ambiente pode ser perfeito. Com isso possvel produzir seqncias alteradas de DNA-Mutaes que so perpetuadas.5

Entre os princpios mais importantes da hereditariedade esto os de que o fluxo de informaes do gentipo para o fentipo unidirecional e que as unidades hereditrias transmissveis mantm sua identidade de gerao para gerao. Contudo, o ambiente pode interferir na transmisso dos caracteres hereditrios e induzir a variao. Assim, a no linearidade da resposta de alguns gentipos mudana de ambiente resulta na existncia de fentipos distintos como produtos dessa interao. Isso explica por que muitas doenas crnicas (Alzheimer, doenas cardiovasculares e diabetes mellitus tipo 2) tm herdabilidade relativamente baixa, menos de 40%.6,25 Os estudos com gmeos e de histria familial fornecem informaes valiosas em relao ao padro de herana de determinada caracterstica (ligada ao sexo, autossmica dominante ou recessiva, etc.), a distribuio das frequncias allicas e genotpicas dentro de uma populao, mas, acima de tudo, contribui imensamente para o entendimento das doenas crnico-degenerativas que afetam o segmento idoso. 2. Estudo das modificaes epigenticas do envelhecimento

Refere-se ao estudo de mudanas na expresso gnica que ocorrem sem uma mudana na sequencia de DNA. Pesquisas tm mostrado que mecanismos epigenticos proporcionam um controle transcricional extra, que regulam o modo como os genes so expressos. Esses mecanismos so componentes crticos no crescimento e desenvolvimento normal das clulas. O genoma humano contm 23.000 genes que devem ser expressos em clulas especficas em tempo precisos. Mudanas estruturais da cromatina influenciam a expresso gnica: genes so inativados quando a cromatina est condensada (silenciosa); genes so ativados quando a cromatina est aberta (ativa). Estes estados dinmicos da cromatina so controlados por padres epigenticos reversveis, como metilao do DNA e modificaes em histonas. 21,4 Diversos estudos tm mostrado que anormalidades epigenticas esto envolvidas no cncer, desordens genticas e sndromes peditricas, bem como contribui para doenas auto-imunes e envelhecimento.20 3. Estudo da expresso de genes associados ao envelhecimento

Em humanos, o estudo da expresso de genes associados ao envelhecimento est amplamente direcionado para genes mutados, que so responsveis pela acelerao do processo de envelhecimento, do que genes que podem retardar esse processo. A existncia de doenas geneticamente herdveis que manifestam vrios fentipos do envelhecimento so conhecidas h bastante tempo. Tais distrbios genticos so denominados de sndromes progerides, porque elas aceleram alguns, mas no todos, os sinais do envelhecimento normal (Tabela 1). As sndromes progerides so causadas por mutaes em um gene que est envolvido em um ou mais processos de manuteno e integridade do genoma (replicao, reparo, transcrio e recombinao) para a manuteno somtica durante o envelhecimento. Alguns genes so importantes candidatos associados ao envelhecimento, como mostra a tabela 1.

No ser humano muito difcil separar a gentica do envelhecimento, da gentica da longevidade. Isto porque os diferentes genes envolvidos para uma maior ou menor longevidade podem responder a diversos estmulos ambientais, que quando somados podem afetar diretamente no fentipo, podendo acelerar ou retardar o processo de envelhecimento. Deste modo, estudos que estabeleam as relaes e interaes entre polimorfismos genticos, ambiente, envelhecimento e resposta adaptativa so fundamentais para o entendimento da determinao dos diferentes fentipos ligados ao envelhecimento. Genes da Longevidade Uma variedade de evidncias indica que o envelhecimento e a longevidade esto sujeitos regulao gnica, porm somente na dcada passada a identidade desses genes comeou a ser desvendada. As investigaes em modelos experimentais, principalmente em invertebrados (C. elegans e Drosophila melanogaster), tm proporcionado grandes avanos na descoberta de genes da longevidade . Alguns autores denominam os genes responsveis pela manuteno funcional dos nveis organizacionais de vitagenes ou gerontogenes. Quadro 1

A convico de que genes, bem como o ambiente e fatores comportamentais podem influenciar a taxa de envelhecimento dentro de uma espcie, se consolidou a partir da demonstrao de que possvel selecionar linhagens de Drosophila com longevidade aumentada ou curta. Com relao mosca-das-frutas Drosophila, cientistas tm identificado uma variedade de mutaes que aumentam a expectativa de vida ou modificam a extenso da expectativa de vida, atravs de outras mutaes ou por interaes gentico-ambientais.12 Tais genes so denominados genes da longevidade. Entretanto, camundongos tambm so timos modelos experimentais muito utilizados em estudos sobre o desenvolvimento e envelhecimento, devido a sua anatomia mais complexa e ao conhecimento a respeito de seu metabolismo e fisiologia. Alguns genes j foram identificados, e mutaes nos mesmos, afetando a sua funo, influenciam no desenvolvimento e na longevidade. Os genes da longevidade podem influenciar na expectativa de vida de vrias formas: 19,12 1. A total ou parcial ablao do gene pode aumentar ou diminuir a expectativa de vida; 2. A superexpresso do gene ou um alelo particular pode aumentar ou diminuir a expectativa de vida; 3. A interao com o ambiente pode interferir na extenso da expectativa de vida. Mas afinal, que genes seriam estes e em que rotas metablicas estariam atuando? Genes que causam o envelhecimento: esta categoria inclui genes que desencadeiam o processo de envelhecimento precoce. Os exemplos clssicos destes genes que levam ao acmulo acelerado das modificaes biolgicas associadas ao envelhecimento e morte precoce dos seus portadores so: o gene da Sndrome de Hutchinson-Gilford e da Sndrome de Werner (WRN).12 Tabela 1 Genes que alteram a longevidade associados a doenas: genes que causam ou aumentam o risco de doenas podem levar a uma diminuio dramtica da expectativa de vida. Entretanto, apesar de existirem evidncias de que determinados genes estejam associados longevidade, muito difcil que todos os genes candidatos ao aumento ou encurtamento da mesma o sejam para todas as populaes humanas. Sendo o envelhecimento e, portanto, a longevidade, uma caracterstica multifatorial, a no ser nos casos das sndromes de Werner e progeria, as demais mutaes associadas longevidade dependem provavelmente da interao de outras variveis. Exemplos de genes associados longevidade tm sido descobertos com relativa freqncia nos ltimos anos: apolipoprotena E (APO E), enzima conversora da angiotensina (ECA),

PAI-1, MnSOD (superxido dismutase dependente de mangans), genes do complexo de histocompatibilidade (MHC), entre outros.12 Tabela 2 Genes que determinam o tipo de idoso que seremos: existem muitos genes envolvidos com o processo de envelhecimento e com o surgimento de doenas crnicas no-transmissveis. Contudo, as diferenas na gentica de cada ser humano podem ajudar a determinar como e quando teremos cabelos brancos ou desenvolveremos algumas patologias, como: osteoporose, diabetes tipo II, declnio cognitivo, senescncia imune ou outras complicaes. Alguns autores tm descrito mutaes que produzem uma ou mais mudanas em diversos nveis (molecular, fisiolgico e bioqumico) em idosos, que podem acelerar processos patolgicos.12 Alguns exemplos esto listados na tabela 2.

Epidemiologia do Curso de Vida: modificaes do programa gentico do desenvolvimento Evidncias cientficas mais recentes sugerem que no s o estilo de vida do indivduo adulto que interfere na evoluo de doenas na velhice. As condies de vida pr-natal e ps-natal tambm so importantes e precisam ser controladas, a fim de diminuir a prevalncia dessas doenas na populao. Estudos mostraram que condies de desnutrio detectadas pelo baixo-peso ao nascer tornam esses indivduos mais suscetveis a doenas cardiovasculares na fase adulta, bem como a deficincia de alguns compostos nutricionais, como o caso do folato. Estudos recentes tm demonstrado que, ainda que a deficincia do folato na gestao no chegue a gerar fetos malformados, a mesma modifica padres do desenvolvimento (principalmente do crebro) que aumentam a suscetibilidade da criana para desenvolver, na fase da adolescncia e do adulto jovem, distrbios neuropsiquitricos como a esquizofrenia, etc. A influncia da nutrio materno-infantil nas doenas adultas explicada atravs da hiptese de que a deficincia do folato faz

com que as clulas que esto sendo formadas no embrio precisem se adaptar metabolicamente falta do composto. Tal adaptao, que no esperada no desenvolvimento normal, transmitida a todas as clulas que se originaro e, assim, permanecem na fase adulta e idosa da pessoa. As evidncias de que as condies intrauterinas podem afetar a suscetibilidade a doenas crnicas no transmissveis nos idosos impulsionaram a construo de um novo conceito da epidemiologia do curso de vida .15 Segundo a hiptese de Baker et al.1, fatores ambientais, principalmente a nutrio, atuam em estgios iniciais do desenvolvimento, programando os riscos para o surgimento precoce de doenas cardiovasculares e distrbios metablicos, bem como morte prematura (adultos jovens). A hiptese gerada por Baker et al.1 propunha que alteraes na nutrio e no estado endcrino do feto resultariam em adaptaes de desenvolvimento que modificariam permanentemente sua estrutura, fisiologia e metabolismo. Talvez este seja o mais dramtico exemplo de que a interao gene-ambiente afete o envelhecimento e a longevidade. Isto porque o desenvolvimento, em todos os estgios, obedece a um programa gentico bem estabelecido, ainda que tenha alguns perodos mais flexveis a respostas ambientais. Sendo assim, a interferncia na programao gentica do desenvolvimento cria uma cascata de eventos metablicos que atuam na vida tardia do indivduo. Talvez esta seja uma das explicaes da razo pela qual muitas vezes indivduos sem risco gentico ou ambiental aparente acabam desenvolvendo tais morbidades. A ideia de que os estados nutricionais da fase intra-uterina e do incio da infncia podem afetar a prevalncia de doenas crnico-degenerativas atinge o Brasil de modo dramtico, j que a populao mais pobre, alm de ser mais suscetvel s doenas transmissveis, tende a concentrar grupos mais suscetveis a doenas crnicodegenerativas como obesidade, hipertenso, dislipidemia, doenas cardiovasculares, entre outras. Nestes termos, o lanamento de programas de preveno baseados no repasse de informaes a indivduos adultos ou idosos tambm deve ser feito de modo paralelo implementao de um programa de educao para a sade, a partir da idia de que os educadores de todos os nveis e especializaes precisam ser capacitados com conhecimento que permita desenvolver metodologias educacionais voltadas formao de uma nova conscincia, tanto nas novas geraes quanto nas mais idosas, com vistas a uma vida saudvel. Concluso Os conhecimentos sobre gentica, biologia molecular e evolutiva do envelhecimento, aliados aos fatores ambientais, tais como nutrio, estilo de vida e caractersticas biopsicossociais, so o caminho para se comear a desvendar a rede de complexidade biolgica que envolve os processo de sade, doena, envelhecimento e longevidade humana. A partir desses conhecimentos, ser possvel desenvolver drogas mais eficazes e com menos efeitos adversos, bem como construir estratgias que permitiro a personalizao da preveno de mltiplas doenas ligadas ao envelhecimento, desde as fases mais precoces da vida.