Ministrio da Sade Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos

Fingolimode para o tratamento da esclerose mltipla

julho de 2012

Relatrio de Recomendao da Comisso Nacional de 1 Incorporao de Tecnologias no SUS CONITEC - 04

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2012 Ministrio da Sade. permitida a reproduo parcial ou total desta obra, desde que citada a fonte e que no seja para venda ou qualquer fim comercial. A responsabilidade pelos direitos autorais de textos e imagens desta obra da CONITEC.

Informaes: MINISTRIO DA SADE Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos Esplanada dos Ministrios, Bloco G, Edifcio Sede, 9 andar, sala 933 CEP: 70058-900, Braslia DF E-mail: conitec@saude.gov.br Home Page: www.saude.gov.br/sctie -> Novas Tecnologias

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CONTEXTO
Em 28 de abril de 2011, foi publicada a lei n 12.401 que dispe sobre a assistncia teraputica e a incorporao de tecnologias em sade no mbito do SUS. Esta lei um marco para o SUS, pois define os critrios e prazos para a incorporao de tecnologias no sistema pblico de sade. Define, ainda, que o Ministrio da Sade, assessorado pela Comisso Nacional de Incorporao de Tecnologias CONITEC, tem como atribuies a incorporao, excluso ou alterao de novos medicamentos, produtos e procedimentos, bem como a constituio ou alterao de protocolo clnico ou de diretriz teraputica. Tendo em vista maior agilidade, transparncia e eficincia na anlise dos processos de incorporao de tecnologias, a nova legislao fixa o prazo de 180 dias (prorrogveis por mais 90 dias) para a tomada de deciso, bem como inclui a anlise baseada em evidncias, levando em considerao aspectos como eficcia, acurcia, efetividade e a segurana da tecnologia, alm da avaliao econmica comparativa dos benefcios e dos custos em relao s tecnologias j existentes. A nova lei estabelece a exigncia do registro prvio do produto na Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa) para a que este possa ser avaliado para a incorporao no SUS. Para regulamentar a composio, as competncias e o funcionamento da CONITEC foi publicado o decreto n 7.646 de 21 de dezembro de 2011. A estrutura de funcionamento da CONITEC composta por dois fruns: Plenrio e SecretariaExecutiva. O Plenrio o frum responsvel pela emisso de recomendaes para assessorar o Ministrio da Sade na incorporao, excluso ou alterao das tecnologias, no mbito do SUS, na constituio ou alterao de protocolos clnicos e diretrizes teraputicas e na atualizao da Relao Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME), instituda pelo Decreto n 7.508, de 28 de junho de 2011. composto por treze membros, um representante de cada Secretaria do Ministrio da Sade sendo o indicado pela Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos (SCTIE) o presidente do Plenrio e um representante de cada uma das seguintes instituies: ANVISA, Agncia Nacional de Sade Suplementar - ANS, Conselho Nacional de Sade - CNS, Conselho Nacional de Secretrios de Sade - CONASS, Conselho Nacional de Secretarias Municipais de Sade - CONASEMS e Conselho Federal de Medicina - CFM. Cabe Secretaria-Executiva exercida pelo Departamento de Gesto e Incorporao de Tecnologias em Sade (DGTIS) da SCTIE a gesto e a coordenao das atividades da CONITEC, bem como a emisso deste relatrio final sobre a

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tecnologia, que leva em considerao as evidncias cientficas, a avaliao econmica e o impacto da incorporao da tecnologia no SUS. Todas as recomendaes emitidas pelo Plenrio so submetidas consulta pblica (CP) pelo prazo de 20 dias, exceto em casos de urgncia da matria, quando a CP ter prazo de 10 dias. As contribuies e sugestes da consulta pblica so organizadas e inseridas ao relatrio final da CONITEC, que, posteriormente, encaminhado para o Secretrio de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos para a tomada de deciso. O Secretrio da SCTIE pode, ainda, solicitar a realizao de audincia pblica antes da sua deciso. Para a garantia da disponibilizao das tecnologias incorporadas no SUS, o decreto estipula um prazo de 180 dias para a efetivao de sua oferta populao brasileira.

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SUMRIO
1. 2. 3. A DOENA .................................................................................................................................... 5 A TECNOLOGIA ............................................................................................................................. 5 ANLISE DA EVIDENCIA APRESENTADA PELO DEMANDANTE ....................................................... 8 3.1 3.2 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. EVIDNCIA CLNICA ................................................................................................................ 8 ESTUDO DE AVALIAO ECONMICA .................................................................................. 11

EVIDNCIAS CIENTFICAS ............................................................................................................ 14 IMPACTO...... .............................................................................................................................. 16 RECOMENDAO DA CONITEC ................................................................................................... 17 CONSULTA PBLICA .................................................................................................................... 17 DELIBERAO FINAL ................................................................................................................... 22 DECISO ..................................................................................................................................... 22 REFERNCIAS .............................................................................................................................. 23

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1. A DOENA
A Esclerose mltipla (EM) uma doena autoimune que acomete o sistema nervoso central (SNC), mais especificamente a substncia branca, causando desmielinizao e inflamao. Afeta usualmente adultos na faixa de 18-55 anos de idade, mas casos fora destes limites tm ocorrido. No Brasil, sua taxa de prevalncia de aproximadamente 15 casos por cada 100.000 habitantes1,2. H quatro formas de evoluo clnica: remitente-recorrente (EM-RR), primariamente progressiva (EM-PP), primariamente progressiva com surto (EM-PP com surto) e secundariamente progressiva (EM-SP). A forma mais comum a EM-RR, representando 85% de todos os casos no incio de sua apresentao. A forma EM-SP uma evoluo natural da forma EM-RR em 50% dos casos aps 10 anos do diagnstico (em casos sem tratamento histria natural). As formas EM-PP e EM-PP com surto perfazem 10%-15% de todos os casos3,4. O quadro clnico se manifesta, na maior parte das vezes, por surtos ou ataques agudos, podendo entrar em remisso de forma espontnea ou com o uso de corticosteroides (pulsoterapia). Os sintomas mais comuns so neurite ptica, paresia ou parestesia de membros, disfunes da coordenao e equilbrio, mielites, disfunes esfincterianas e disfunes cognitivo-comportamentais, de forma isolada ou em combinao. Recomenda-se atentar para os sintomas cognitivos como manifestao de surto da doena, que atualmente vem ganhando relevncia neste sentido. O diagnstico baseado nos Critrios de McDonald revisados5, sendo o diagnstico diferencial bastante amplo e complexo. Estes critrios so os adotados pela comunidade cientfica mundial para o diagnstico de esclerose mltipla. O tratamento preconizado apenas para as formas EM-RR e EM-SP, pois no h evidncia de benefcio para as demais6.

O Protocolo Clnico e Diretrizes Teraputicas da Esclerose Mltipla do Ministrio da Sade publicado em setembro de 2010 preconiza as betainterferonas e glatirmer como primeira escolha e recomenda que o natalizumabe seja iniciado somente em casos refratrios tanto a betainterferonas quanto a glatirmer.

2. A TECNOLOGIA
Tipo: Medicamento Nome do princpio ativo: Fingolimode
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Nome comercial: GilenyaTM. Data da solicitao: 17/01/2012. Indicao aprovada na Anvisa: indicado como terapia modificadora de doena para tratamento de pacientes adultos com esclerose mltipla remitente recorrente para reduzir a freqncia de reincidncias e retardar a progresso da incapacidade7 (CID G35.0, ou seja, esclerose mltipla). Nos pases europeus e no Canad, o referido medicamento indicado apenas para segunda linha de tratamento8, 9. A bula do medicamento comercializado na Europa indica o fingolimode para os casos nos quais o paciente apresenta progresso da doena quando em tratamento com betainterferona: pacientes que tiveram pelo menos 1 surto no ltimo ano ou pelo menos 9 leses de T2 (hiperintensas em ressonncia magntica craniana) ou pelo menos uma leso realada por gadolnio; ou pacientes com esclerose mltipla com exacerbao-remisso grave em rpida evoluo, definida por 2 ou mais surtos incapacitantes no espao de um ano e com 1 ou mais leses realadas por gadolnio na ressonncia magntica cerebral ou um aumento significativo da carga de leses T2 comparativamente com uma ressonncia magntica anterior recente. Indicao proposta: tratamento de primeira linha para o tratamento de pacientes adultos com esclerose mltipla remitente recorrente.

Posologia: 1 cpsula de 0,5 mg por via oral uma vez ao dia. Forma da Administrao: Via oral, uma vez ao dia. Apresentaes disponveis: Cpsulas de 0,5 mg. Embalagem de 28 cpsulas. Contraindicaes: Apesar de a bula7 do medicamento no apresentar contraindicaes descritas no respectivo item, consta em outra parte do texto da bula que o medicamento no indicado para o uso em pacientes peditricos e que no se tem boa experincia em pacientes acima de 65 anos. Alm disso, consta em bula que o fingolimode deve ser usado com cautela em pacientes com comprometimento heptico grave (Child-Pugh classe C).

Eventos adversos: Os eventos adversos apresentados na bula7 do medicamento comercializado no Brasil esto listados na tabela abaixo. Tabela 1: Eventos Adversos do Fingolimode descritos na Bula da Anvisa

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A bradicardia, indicada na bula como evento adverso comum de fingolimode, foi associada morte de paciente aps receber a primeira dose do medicamento10,11. Por este motivo, as agncias reguladoras dos Estados Unidos (FDA), Canad e da Europa (EMEA) realizaram reviso de notificaes de eventos adversos, que

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culminou com a mudana da bula do GilenyaTM, alm de recomendaes por parte das agncias. A nova bula recomenda que todos os pacientes faam um eletrocardiograma antes de tomar a primeira dose do medicamento, que deve ser repetido 6 horas aps a primeira dose8,9,12. Adicionalmente, h uma recomendao para que os pacientes recebam a primeira dose no consultrio mdico, quando se deve verificar a presso arterial dos pacientes de hora em hora e tambm se deve verificar o ritmo cardaco nas seis horas que seguem a primeira administrao do medicamento. As Agncias e a empresa esto investigando a morte do paciente, que pode ter outras causas. At o dia 23 de abril de 2012, no constavam informaes sobre novas consideraes acerca da segurana de GilenyaTM no site da ANVISA. Tempo de tratamento: indeterminado. Preo CMED da apresentao: R$ 5.293,11 (cinco mil e duzentos e noventa e trs reais e onze centavos). Preo proposto para incorporao: R$ 3.470,08 (desonerado de PIS/COFINS 12% e descontado o CAP). Necessidade de uso de outras tecnologias de diagnostico ou teraputicas, no caso da incorporao da tecnologia em questo: eletrocardiograma prvio primeira dose e nas seis horas seguintes; medio de presso arterial de hora em hora aps a primeira dose do medicamento; ressonncia magntica nuclear para acompanhamento da evoluo da doena.

3. ANLISE DA EVIDNCIA APRESENTADA PELO DEMANDANTE:

Demandante: Novartis Biocincias S.A.

3.1.

EVIDNCIA CLNICA:

O demandante apresentou dois estudos, que compararam o fingolimode apenas a placebo (FREEDOMS) e ao betainterferona-1a (TRANSFORMS). O estudo FREEDOMS randomizado, duplo-cego, Fase III, que avaliou a eficcia do fingolimode para tratamento da esclerose mltipla em pacientes que no

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tinham recebido qualquer tratamento com betainterferona ou acetato de glatiramer, pelo menos nos ltimos 3 meses e no recebeu natalizumabe nos 6 meses que antecederam o estudo. O estudo foi conduzido por 2 anos. O estudo TRANSFORMS, por sua vez, foi conduzido por um 1 ano, tambm foi um estudo de Fase III randomizado, controlado, duplo-cego, que comparou grupos recebendo o fingolimode (0,5 mg ou 1,25 mg) ao grupo recebendo betainterferona-1a (30 microgramas, intramuscular, uma vez por semana), em doentes com esclerose mltipla que no tinham recebido natalizumabe nos 6 meses que antecederam o estudo. No foram excludos do estudo pacientes que poderiam ter utilizado outro tipo de betainterferona ou o acetato de glatiramer. O estudo foi conduzido por 1 ano. Ambos os estudos trataram pacientes virgens de tratamento e pacientes previamente tratados, com um surto documentado durante o ano anterior randomizao ou dois surtos nos dois anos que antecederam a randomizao e um escore de 0 a 5,5 da Escala de Estado de Incapacidade Expandida (EDSS). A mdia de surtos (1,5 nos dois estudos) e a mdia do escore de EDSS (2,2 para o TRANSFORMS e 2,4 para o FREEDOMS) apresentados pelos pacientes antes do estudo foram similares nos dois estudos, assim como a porcentagem de pacientes que completaram os estudos (89% para o TRANSFORMS e 81% para o FREEDOMS). A dose aprovada para comercializao no Brasil, bem como em outros pases nos quais o medicamento foi aprovado, de 0,5 mg ao dia. Por este motivo, para fins de avaliao da solicitao de incorporao da tecnologia, foram analisados os resultados dos estudos sobre eficcia e segurana dos grupos que utilizaram a dose diria de 0,5 mg.

Resultados de Eficcia: Os desfechos considerados nos estudos foram a reduo dos episdios de surtos, reduo do escore EDSS e do escore da Escala Funcional Composta da Esclerose Mltipla (MSFC, em ingls), incapacidade, fadiga ou qualidade de vida e reduo da leso em T2: A taxa de surtos foi significativamente menor para os grupos que utilizaram o fingolimode em relao betainterferona (0,16 versus 0,33) e ao placebo (0,18 versus 0,40). A porcentagem de pacientes que no apresentaram surtos tambm foi favorvel ao fingolimode quando

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comparado betainterferona (83% versus 69%) e quando comparado ao placebo (70% versus 46%); A reduo do escore EDSS foi significante apenas quando comparado ao placebo, enquanto que o MSFC foi estatisticamente significante quando comparado o fingolimode com a betainterferona e o placebo. Embora haja significncia estatstica, pode-se questionar quais so os reais ganhos clnicos para os pacientes; 94% dos pacientes ficaram livres da incapacidade utilizando fingolimode enquanto que este esta porcentagem foi de 92% quando utilizada a betainterferona. No estudo que comparou o fingolimode ao placebo, estes resultados foram de 88% e 81%, respectivamente. Ambos resultados foram estatisticamente significante; A reduo da fadiga ou melhora da qualidade de vida, no houve diferena estatstica significante quando se comparou o fingolimode betainterferona; Quanto s leses de T2, foram encontrados resultados favorveis ao fingolimode (2,6) quando comparado betainterferona (1,7), com P=0,004. Quando comparado ao placebo, esta diferena foi de 2,5 e 9,8 (P< 0,001), respectivamente.

Resultados de Segurana: A incidncia de eventos adversos graves ou abandono do tratamento pelos eventos adversos no foi estatisticamente significante quando comparado o fingolimode betainterferona e ao placebo; 86% dos pacientes em uso do fingolimode apresentaram EA enquanto que 92% que utilizaram a betainterferona apresentaram estes eventos (P=0,009). Quando comparado ao placebo, no teve diferena estatisticamente significante (94% versus 93%, P=0,30); Houve dois bitos quando o paciente utilizou a dose de 1,25 mg; Outros eventos adversos relacionados quando o paciente utilizou fingolimode foram: infeces, edema macular, aumento da presso arterial, aumento dos nveis sricos de transaminases hepticas, reduo dose-dependente do volume respiratrio e linfomas (Vide Eventos Adversos no item 2.TECNOLOGIA. Os dados sobre a segurana na dose de 0,5mg apresentados nos estudos so limitados, mas ressaltam-se as recentes avaliaes de ps-comercializao do produto GilenyaTM relacionaram eventos cardiovasculares graves ao fingolimode: a bradicardia, indicada na bula como evento adverso comum de fingolimode, foi associada a morte de paciente aps receber a primeira dose do medicamento. Por este motivo, nos Estados Unidos e na Europa (EMEA) a bula

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do medicamento foi alterada incluindo a recomendao de que todos os pacientes sejam submetidos a eletrocardiograma antes de tomar a primeira dose do medicamento, que deve ser repetido 6 horas aps a primeira dose 6. No estudo TRANSFORMS percebe-se que j havia preocupao com eventos adversos graves aps a primeira dose quando se cita que os pacientes foram acompanhados durante a administrao do medicamento pela primeira vez. Os estudos de fase IV continuam sendo realizados pelas agncias regulatrias americana e europeia.

3.2.

ESTUDO DE AVALIAO ECONMICA:

A empresa apresentou uma avaliao econmica comparando fingolimode com as betainterferonas. Outros comparadores no foram considerados. O horizonte temporal de 20 anos, considerando o tempo mediano para EDSS 6 a 20 anos na populao com EMRR. A populao alvo do estudo foi composta de pacientes adultos com esclerose mltipla remitente recorrente e indicao de tratamento com terapias modificadoras da doena (TMDs). Foi desenvolvido um modelo de Markov para simular a evoluo dos diferentes nveis de EDSS em pacientes com EMRR ou EMSP. As intervenes comparadas foram: i). fingolimode 0,5 mg/dia; ii). melhor cuidado de suporte (Best supportive care); iii). betainterferona 1a 30mcg; betainterferona 1a 22mcg; betainterferona 1a 44mcg; e betainterferona 1b 300mcg. A empresa alega que as betainterferonas foram escolhidas como comparadores por serem as TMDs de primeira linha mais dispensadas pelo SUS para o tratamento de esclerose mltipla e tambm por haver um ensaio clnico comparativo, o TRANSFORMS. No entanto, cabe ressaltar que o estudo TRANSFORMS comparou fingolimode com a betainterferona 1a e no com a 1b. A medida de efetividade utilizada foi de anos de vida ajustado pela qualidade, calculados com base em: utilidades associadas aos diferentes nveis de EDSS e tempo de permanncia em cada um desses nveis durante a simulao de doena. Dados de utilidade foram obtidos a partir de um estudo realizado no Reino Unido atravs da escala de utilidade EQ-5D. Segundo a empresa, o padro de utilizao dos recursos foi desenvolvido com base em uma entrevista realizada com especialistas no tratamento da EMSP e
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EMRR no SUS e no PCDT. Os dados obtidos por meio de opinio de especialista foram utilizados apenas para situaes em que a reviso sistemtica de diretrizes clnicas e estudos observacionais sobre o tema no apontou dados disponveis que refletissem a realidade brasileira. No foi utilizada opinio de especialistas para obter dados de eficcia ou quaisquer parmetros considerados centrais para a avaliao econmica. Em relao aos custos, a empresa afirma que foram includos todos os custos relacionados EMRR relevantes a partir da perspectiva do Sistema nico de Sade brasileiro: custos mdicos diretos relacionados assistncia mdica, exames, tratamento e medicamentos de suporte, calculados multiplicando os padres de utilizao de recursos, baseados na opinio de especialistas e no Protocolo Clnico e Diretrizes Teraputicas de Esclerose Mltipla (Brasil, Ministrio da Sade 2010) pelos custos unitrios locais. Informa, ainda, que os custos diretos cobertos pelo sistema pblico foram computados, considerandose os itens de reembolso previstos na Tabela de Procedimentos, Medicamentos, rteses, Prteses e Materiais Especiais do SUS como referncia de cobertura. No entanto, o estudo no apresenta a quantificao e a mensurao dos recursos utilizados e os detalhes para ajuste de preo para a inflao no esto descritos. Desta forma, no h como saber se anlise econmica realizada robusta. Os preos de todos os comparadores foram colocados em uma mesma base, que foi o Preo Fbrica ICMS 18% em lista positiva (sem PIS/COFINS de 12%) e descontado o CAP Coeficiente de Adequao de Preos da CMED, chegando ao valor de R$ 3.470,08 para a apresentao de fingolimode 0,5mg caixa com 28 cpsulas. O resultado apresentado da anlise de custo-utilidade para a comparao de fingolimode com as betainterferonas foi o seguinte: dominante em relao s IFN- 1a 30 mcg, IFN- 1a 22 mcg e IFN- 1a 44 mcg e custo-efetiva em relao IFN- 1b 300 mcg, conforme quadro a seguir. Quadro 1: Caso Base fingolimode versus diversos comparadores
Cenrio Comparadores Custos (R$) QALY Custo/QALY Ganho

Versus IFN- 1a 30 mcg Versus IFN- 1a 22 mcg

Fingolimode IFN- 1a 30 mcg Incremental Fingolimode IFN- 1a 22 mcg Incremental

190.696 194.634 -3.937 203.398 341.314 -137.916

0,321 -0,025 0,346 0,534 0,137 0,397

Dominante

Dominante

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Versus IFN- 1a 44 mcg Versus IFN- 1b 300 mcg Fingolimode IFN- 1a 44 mcg Incremental Fingolimode IFN- 1b 300 mcg Incremental 203.398 402.635 -199.236 203.398 201.419 1.979 0,534 0,311 0,223 0,534 0,068 0,467 Dominante

4.241

Este resultado teve como base os preos da CMED. No entanto, tendo em vista que os medicamentos comparadores (betainterferonas) j so disponibilizados pelo Sistema nico de Sade (SUS) e a perspectiva adotada para a avaliao econmica foi a do SUS, os valores de compra do Ministrio da Sade deveriam ser a referncia para o estudo. A tabela abaixo apresenta os preos da CMED em abril de 2012 e os valores da compra realizada pelo Ministrio da Sade para as betainterferonas em fevereiro de 2012. Pode-se perceber que as diferenas de valores so significativas e que isto poderia alterar o resultado do estudo de avaliao econmica.

Tabela 2: Preos da CMED e Valores do MS para as Betainterferonas

PF 18% PF 18% - Unitrio CMED CMED PF 18% Unitrio (sem CAP 24,38%) Valor de Compra do MS

PRINCPIO ATIVO BETAINTERFERONA 1A BETAINTERFERONA 1A

LABORATRIO

MERCK S/A

BETAINTERFERONA 1B

MERCK S/A SCHERING DO BRASIL QUMICA E FARMACUTICA LTDA

APRESENTAO 44 MCG/ML SOL INJ CT 12 SER PREENCH VD INC X 0,5 ML 8016,82 22 MCG/ML SOL INJ CT 12 SER PREENCH VD INC X 0,5 ML 7046,69

668,07

505,19

215,79

587,22

444,06

185,57

SCHERING DO BRASIL QUMICA E BETAINTERFERONA FARMACUTICA 1B LTDA BIOGEN IDEC BRASIL PRODUTOS BETAINTERFERONA FARMACUTICOS 1A LTDA

9,6 MUI CT 15 FRS P LIOF + 15 SER VD DIL INJ 9,6 MUI PO LIOF INJ CT 15 CT 1 FA VD INC + 1 SER VD INC DIL X 1,2 ML + ADAP COM AGULHA + 2 ENV LENO

4453,6

296,91

224,52

134,64

4453,6

296,91

224,52

134,64

60 MCG/ML SOL INJ CT 4 BL C/ SER PREENCH X 0,5 ML + AGU 60 MCG/ML SOL INJ CT BIOGEN IDEC BRASIL 4 CT C/ SER PREENCH X PRODUTOS 0,5 ML EM APLIC + AGU BETAINTERFERONA FARMACUTICOS + CAPA PROTETORA P/ 1A LTDA DESCARTE

4223,44

1055,86

798,44

517,80

4223,44

1055,86

798,44

517,80

Fonte: Preos CMED www.anvisa.gov.br Valor MS www.in.gov.br DOU de 29/02/2012 Seo 3 Preo utilizado no modelo de avaliao econmica apresentado pela empresa.

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4. EVIDNCIAS CIENTFICAS
Alm da anlise dos estudos apresentados pelo demandante, a SecretariaExecutiva da CONITEC realizou busca na literatura por artigos cientficos, com o objetivo de encontrar Revises Sistemticas e Ensaios Clnicos Randomizados (ECR), estudos que so considerados a melhor evidncia para avaliar a eficcia de uma tecnologia usada para tratamento. As bases pesquisadas foram Medline (via PubMed)10, The Cochrane Library (via Bireme) 11 e CRD (Centre for Reviews and Dissemination)12. Os termos utilizados na busca foram multiple sclerosis, fingolimod. Foram considerados os estudos publicados at o dia 11/04/2012, nos idiomas ingls, portugus ou espanhol. Os estudos atualmente publicados e considerados elegveis, que avaliaram a eficcia e a segurana do fingolimode para o tratamento de esclerose mltipla, foram os mesmos apresentados pelo demandante e encontram-se descritos e analisados no item 3.1 Evidncia Clnica. No foram identificados estudos que comparassem aos outros medicamentos disponveis no SUS para o tratamento de primeira linha da esclerose mltipla (betainterferona-1b e o acetato de glatirmer). Alm da busca por evidncias, os relatrios de rgos de avaliao e incorporao de tecnologias da Austrlia, Canad, Esccia e Inglaterra tambm foram analisados.

Quadro 2 - Avaliaes de solicitao por incorporao de fingolimode para o tratamento de esclerose mltipla realizadas por outros pases. Pas Esccia (Scottish Medicines Consortium SMC) Recomendao por Justificativa Incorporao No recomendou - A anlise econmica apresentada pela empresa no foi suficientemente robusta para ser aceita pelo SMC. - Os especialistas clnicos consideraram que o comparador apropriado seria o natalizumabe, tendo em vista que as betainterferonas no so normalmente utilizadas na segunda linha de tratamento. - O fingolimode tem um perfil de

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Canad (Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health - CADTH) Recomendou condicionado a: - Pacientes que no responderam ao tratamento com betainterferona e acetato de glatirmer ou que tenham contraindicaes a estes medicamentos; - Pacientes que em uso dos medicamentos betainterferona e acetato de glatirmer tenham mais de dois surtos incapacitantes no ltimo ano; Pacientes que tenham apresentado leses de T2 em relao ao ano anterior; - Pacientes que no tenham apresentado reduo do nmero mdio de surtos aps dois anos do tratamento convencional; e Pacientes que tenham incapacidade expandida de escore maior que 5,0. Austrlia Recomendou - Na anlise realizada em maro de (Pharmaceutical 2012, a Austrlia no recomendou o Benefits uso de fingolimode no sistema pblico Advisory de sade devido a um conjunto de Committee incertezas e uma razo de custoPBAC) efetividade incremental muito alta e inaceitvel. No entanto, na reunio seguinte a empresa ofereceu uma reduo de preo, alterando a deciso tomada anteriormente. segurana complexo e faltam dados de segurana de longo prazo. O estudo que compara o fingolimode betainterfenona 1a, o TRANSFORMS, demonstra que a eficcia dos medicamentos comparados similar; H pequenas diferena a favor do fingolimode; No h diferena para melhoria de qualidade de vida; O fingolimode mais caro que o tratamento tradicional; O alto custo no justificaria os benefcios alcanados.

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Inglaterra (National Institute for Health and Clinical Excellence NICE) Recomendou Justificou que h evidncias de eficcia condicionado a: do fingolimode sobre o placebo e a - Uso somente para betainterferona, mas considerou que: pacientes que, em no foram utilizados todos os uso dos comparadores (outras medicamentos betainterferonas e acetato de betainterferona, glatiramer); tiveram surtos o impacto do fingolimode para a incapacitantes no qualidade de vida no est claro; ltimo ano; uma parte da populao com - Reduo de preo. evoluo rpida da doena foi excluda do estudo, o que pode limitar os resultados do estudo.

5. IMPACTO
Na anlise de impacto oramentrio, o demandante estima que 7% dos 11.516 pacientes de esclerose mltipla seriam tratados com fingolimode em 2012. Assim, segundo o demandante, a economia estimada para o SUS seria de R$ 2.000.000,00 (dois milhes de reais).

Em relao a outros impactos, a dose nica diria por via oral parece ser mais vantajosa no sentido de que minimiza chance de erros de administrao do medicamento em relao aos medicamentos injetveis, alm de minimizar gerao de resduos perfurocortantes (seringas e agulhas), minimizando o risco de acidentes biolgicos. Entretanto, considerando as novas diretrizes sobre a segurana do medicamento, o paciente deve tomar a primeira dose do GilenyaTM em consultrio estruturado que permita realizar exame de eletrocardiograma, aferir presso e kit para reverso de parada cardaca com aparelho desfribilador, caso ocorra algum evento adverso. O paciente tambm dever ser monitorado com frequncia quanto ao ritmo cardaco e presso arterial, o que o levaria a retornar com frequncia aos servios de sade.

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6. RECOMENDAO DA CONITEC
Os membros da CONITEC presentes na 4 reunio do plenrio do dia 10/05/2012 apreciaram a proposta de incorporao do fingolimode para o tratamento da esclerose mltipla. A evidncia atualmente disponvel sobre a eficcia do fingolimode de nvel 1B, segundo maior nvel de evidncia13. O benefcio do medicamento foi observado em dois estudos de fase III, ambos ensaios clnicos randomizados, duplo-cego. Os estudos apresentaram resultados limitados de segurana quando utilizada a dose de 0,5 mg dirias, o que compromete a anlise deste quesito. No Brasil, o medicamento registrado na ANVISA com indicao para uso do medicamento em primeira linha, indicao para o qual est sendo proposta a incorporao. Na Europa e no Canad, a aprovao de registro se deu para uso do medicamento em segunda linha. Em pouco tempo de comercializao, agncias sanitrias norte-americana, canadense e europeia publicaram alertas sobre possvel relao entre bitos e a administrao do medicamento no final de 2011 e incio de 2012, provocando modificaes das bulas comercializadas naqueles pases, o que significa monitorar frequentemente o paciente em servio de sade no dia em que recebe a primeira dose do fingolimode e durante todo o seu uso. Faz-se necessrio realizar estudos clnicos de fase IV ou de ps-comercializao a fim de avaliar a segurana do medicamento, especialmente os efeitos adversos cardiovasculares, para que ento se reavalie a relao risco e benefcio da tecnologia. Considerando o exposto, a CONITEC recomenda a no incorporao do fingolimode para o tratamento da esclerose mltipla no SUS.

7. CONSULTA PBLICA
A consulta pblica foi realizada do dia 22/05/2012 ao dia 31/05/2012. Foram recebidas 117 contribuies durante a consulta pblica do relatrio CONITEC n 04, que tratou da demanda sobre Fingolimode para tratamento da Esclerose Mltipla. A consulta se deu no perodo de 22 a 31 de maio de 2012 e as contribuies foram encaminhadas pelo site da CONITEC, em formulrio prprio. Dentre as contribuies enviadas (Grfico 1), 18% (n= 21) se referiram a contribuies de associaes de pacientes, 17% (n= 20) de instituies de

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sade/hospitais, 12% (n= 14) de instituies de ensino, 8,5% (n= 10) de empresas farmacuticas e as demais de secretarias municipais e estaduais de sade, alm do Ministrio da Sade.

Grfico 1 Proporo relacionada forma como os participantes tomaram conhecimento da Consulta Pblica.

A forma com que os participantes da consulta pblica tomaram conhecimento da mesma foi principalmente por meio de amigos, colegas ou profissionais de trabalho (38%) e por meio de sua associao, entidade de classe (25%). As redes sociais foram fonte da informao para 17% dos participantes e o site do Ministrio da Sade (Portal da Sade) para 14% deles. Apenas 5% tomaram conhecimento pelo Dirio Oficial da Unio e 1% por outro meio (Grfico 2).

Nmero de contribuies na Consulta Pblica

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Grfico 2 Proporo relacionada forma como os participantes tomaram conhecimento da Consulta Pblica. As 117 contribuies foram analisadas pela Secretaria-Executiva e pela Plenria da CONITEC, tendo sido agrupadas por tema. As sugestes relacionadas a cada tema tambm foram agrupadas por similaridade de contedo. Por fim, foi realizada a avaliao das sugestes, comentadas conforme quadro a seguir: Tema Sugesto dos participantes da Avaliao da Sugesto feita pela consulta pblica CONITEC Fingolimode eficaz para o Conforme item 6 deste relatrio, tratamento da Esclerose Recomendao da CONITEC, foi Mltipla e deve ser apontada evidncia de eficcia do incorporado. fingolimode para tratamento da esclerose mltipla, conforme primeiro pargrafo do item: A evidncia atualmente disponvel sobre a eficcia do fingolimode de nvel 1B, segundo maior nvel de evidncia13. O benefcio do medicamento foi observado em dois estudos de fase III, ambos ensaios clnicos randomizados, duplo-cego. O motivo pelo qual a incorporao do medicamento
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Eficcia da tecnologia.

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no foi recomendada pela CONITEC referente segurana do mesmo. Segurana da tecnologia. Os eventos adversos cardiovasculares na primeira dose do medicamento no foram comprovados e so irrelevantes em relao ao benefcio. Os eventos adversos cardiovasculares na primeira dose do medicamento so preocupantes e deve haver cautela quanto ao uso. Tem que haver controle rigoroso durante as primeiras seis horas aps a administrao do medicamento e o local deve estar preparado para atendimento de urgncia. Os eventos adversos cardiovasculares na primeira dose do medicamento ainda esto sendo investigados pelas agncias dos pases nos quais os eventos foram notificados. Por este motivo, conforme item 6 deste relatrio, Recomendao da CONITEC, o medicamento no ser incorporado, conforme pargrafo a seguir: Faz-se necessrio realizar estudos clnicos de fase IV ou de pscomercializao a fim de avaliar a segurana do medicamento, especialmente os efeitos adversos cardiovasculares, para que ento se reavalie a relao risco e benefcio da tecnologia.

Segurana da tecnologia.

Custos da tecnologia.

O aumento de custos no deve Conforme item 6 deste relatrio, ser argumento para no Recomendao da CONITEC, o incorporar o fingolimode. motivo pelo qual o medicamento no ser incorporado diz respeito incertezas quanto segurana do mesmo, conforme pargrafo a seguir: Faz-se necessrio realizar estudos clnicos de fase IV ou de ps-comercializao a fim de avaliar a segurana do medicamento, especialmente os efeitos adversos cardiovasculares, para que ento se reavalie a relao risco e benefcio da tecnologia. A administrao da tecnologia por via oral uma alternativa Conforme item 5 deste relatrio, Impacto, a via oral foi
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Comodidade posolgica da

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tecnologia. que pode aumentar a adeso ao tratamento dos pacientes em relao s tecnologias atualmente disponveis, que so injetveis considerada uma vantagem sim para os pacientes: Em relao a outros impactos, a dose nica diria por via oral parece ser mais vantajosa no sentido de que minimiza chance de erros de administrao do medicamento em relao aos medicamentos injetveis, alm de minimizar gerao de resduos perfurocortantes (seringas e agulhas), minimizando o risco de acidentes biolgicos. Entretanto, considerando as novas diretrizes sobre a segurana do medicamento, o paciente deve tomar a primeira dose do GilenyaTM em consultrio estruturado que permita realizar exame de eletrocardiograma, aferir presso e kit para reverso de parada cardaca com aparelho desfribilador, caso ocorra algum evento adverso. O paciente tambm dever ser monitorado com frequncia quanto ao ritmo cardaco e presso arterial, o que o levaria a retornar com frequncia aos servios de sade. O Ministrio da Sade avaliar a efetividade da Vitamina D para o tratamento e profilaxia da esclerose mltipla.

Alternativa de A administrao de Vitamina D Profilaxia e para o tratamento da Tratamento da esclerose mltipla. Esclerose Mltipla.

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8. DELIBERAO FINAL
Os membros da CONITEC presentes na 1 reunio extraordinria do plenrio do dia 04/07/2012, por unanimidade, ratificaram a deliberao de no recomendar a incorporao do medicamento Fingolimode para o tratamento da Esclerose Mltipla. O Conselho Nacional de Sade se absteve de votar conforme posio acordada pelo Plenrio do CNS. Foi assinado o Registro de Deliberao n 04/2012.

9. DECISO
PORTARIA SCTIE/MS N 25, DE 13 DE SETEMBRO DE 2012 Torna pblica a deciso de no incorporar o medicamento fingolimode para o tratamento da Esclerose Mltipla no Sistema nico de Sade (SUS).

O SECRETRIO DE CINCIA, TECNOLOGIA E INSUMOS ESTRATGICOS DO MINISTRIO DA SADE, no uso de suas atribuies legais e com base nos termos dos art. 20 e art. 23 do Decreto 7.646, de 21 de dezembro de 2011, resolve:

Art. 1 No incorporar no SUS o medicamento fingolimode para o tratamento da Esclerose Mltipla. Art. 2 Esta Portaria entra em vigor na data de sua publicao.

CARLOS AUGUSTO GRABOIS GADELHA Publicao no Dirio Oficial da Unio: D.O.U. N 179, de 14 de setembro de 2012, pg. 73.

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10. REFERNCIAS
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12. Bula do Medicamento GilenyaTM comercializado nos Estados Unidos. Disponvel http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/022527s002lbl.pd f 13. Oxford Centre for Evidence-Based Medicine Grades of Recommendation Disponvel em: http://www.cebm.net/index.aspx?o=1025
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