Perez Castro

UNIVERSIDAD VERACRUZANA
FACULTAD DE CIENCIAS QUMICAS
QUMICO FARMACUTICO BILOGO
TESIS
SNTESIS DE CIDOS CARBOXLICOS COMO PRECURSORES DE COMPUESTOS AZAESTEROIDALES
PRESENTA PABLO CSAR PREZ CASTRO
DIRECTOR DEL TRABAJO RECEPCIONAL M.C. ELIZABETH MRQUEZ LPEZ
ORIZABA, VER.
FEBRERO, 2011
ORIZABA, VER.
FEBRERO, 20
Pablo Csar Prez Castro
Indice
NDICE
Abreviaturas Figuras Esquemas 1.0. INTRODUCCIN 2.0. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 3.0.- MARCO TERICO 3.1.Esteroides 3.2. Ncleos esteroidales 3.3. Nomenclatura esteroidal 3.31.- Modificaciones en las estructuras hidrocarbonadas de los hidrocarburos esteroidales fundamentales 3.32.- Incremento o disminucin en el nmero de eslabones de los anillos. Prefijos homo/nor. 3.33.- Formacin de nuevos ciclos o rptura de los ya existentes. Prefijos ciclo/seco 3.34.- Variacin de los enlaces entre los carbonos Prefijo abeo 3.35.- Heteromodificaciones esteroidales 3.36.- Modificaciones esteroisomricas 3.4.Derivados del colesterol 3.5.Receptores esteroidales 3.6. Oxidaciones qumicas 3.6.1.-Oxidacin de dobles enlaces 3.6.2.-Oxidacin olefinica de Leumieux Von Rudloff (oxidacin con peryodato de sodio-permanganato de potasio) 3.6.3.- Mecanismo de reaccin del permanganato 3.6.4.- Mecanismo de reaccin del peryodato 3.6.5.-La oxidacin de Leumiex Von.Rudloff con varios compuestos hidrocarbonados 27 21 22 25 10 11 12 12 13 16 17 20 9 8 4 7 8 iii v Ii 1 3
Indice
3.6.6.-Oxidacin de permanaganato de esteroides
32
3.6.7.- Oxidaciones peryodato-permanganato en la determinacin de grupos metileno terminal 33
4.0 METODOLOGIA 4.1.-Materiales y mtodos 4.2.-Procedimiento general para la oxidacin de esteroides 4.3.-Procedimiento para la obtencin del cido 3,5 seco-4-A-nor androstan-17-hidroxi5ona-3oico. 4.4.- Procedimiento para la obtencin del cido 3,5 seco-4-A-nor androstan-5,17diona3oico 4.5.- Procedimiento para la obtencin del cido 3,5 seco-4-A-nor androstan-5,17diona-3 oico a partir de AD Enol.Eter 5.0.DISCUSIN DE RESULTADOS 6.0.CONCLUSIONES 7.0.REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS 39 42 54 55 38 36 35 36
ii
Abreviaturas
Abreviaturas:
IUPAC: The International Unin of Pure and Applied Chemistry : Beta : Alfa HREs: Elementos de respuesta hormonales PCC: Clorocromato de piridinio M: Moles mMol: milimoles DHT: Dihidrotestosterona RMN H1: Resonancia Magntica Nclear H1 CCF: Cromatografa de capa fina UV: Ultravioleta nm: Nanmetros NaCO3: Carbonato de sodio KMnO4: Permanganato de potasio NaIO4: Peryodato de sodio HCl: cido clorhdrico gr: gramos KI: Yoduro de potasio AD: Androstendiona Ml: mililitros hr: horas CH2Cl2: Cloruro de metileno mg: miligramos %: porcentaje M/z: Masa-Carga M+: In molecular C: Grados centgrados Temp:temperatura
iii
Figuras
Figuras:
Figura 1: A) Estructura de la finasterida B) Estructura de la dutasterida Figura 2: A) Ciclopentafenantreno B) Estructura del colesterol
Figura 3: Numeracin de los esteroides Figura 4: Frmulas conformacionales de la decalina Figura 5: Frmulas configuracionales de la decalina Figura 6: Isomero:A:B-Trans,B:C-Trans y C:D-Trans(5,10,8 , 9,13,14,17) Figura 7: Isomero:A:B-Cis,B:C-Trans y C:D-Trans (5 ,10,8 , 9,13,14,17) Figura 8: Ncleos esteroidales Figura 9: 5 lanostano (4,4, 14-trimetil 5 colestano) Figura 10: (20Z) pregna-5,20 dien -3 ol Figura 11: A -nor- 5 androstano Figura 12: 3 ,5-ciclo-5 gonano Figura 13: A) 3,4 Seco -5 estrano B) cido 3,5-seco-4-nor-pregnan-5-oxo-3-oico Figura 14: 5(10-1AB) Abeo-5 androstano Figura 15: 4-aza-5 androstano Figura 16: A) 5 gonano B) 5,9-gonano Figura 17: A) 5estrano B) Ent-5-estrano Figura 18: 5 gonano Figura 19: Derivados del colesterol Figura 20: Ejemplos de hormonas esteroidales. Figura 21: Mecanismo de interaccin esteroide-receptor con un aceptor para producir un efecto. [8] Figura 22: Diferentes estados de oxidacin y reduccin en los compuestos alifticos. Figura.23: Ejemplos de compuestos obtenidos de oxidaciones de compuestos alifticos y cicloalifaticos. Figura 24: Oxidacin con trixido de cromo Figura 25: Oxidacin con PCC Figura 26: Formacin de epxidos por oxidacin de alquenos con percidos. Figura 27: Formacin de esteres por oxidacin a partir de una oxidacin de cetonas con percidos. Figura 28: Oxidacin de un Alqueno Figura 29: Formacin del diol con permanganato
Figuras
Figura 30: Ruptura del diol con peryodato Figura 31: Manganato cclico Dister (v). Figura 32: Producto 2a con carbocatin y producto 2b con carboanin. Figura 33: Formacin del manganato cclico (v) dister Figura 34: Mecanismo 1: oxidacin e hidrlisis del manganato (v) dister Figura 35: Mecanismo 2: dimerizaciones e hidrlisis del manganato (v) Figura 36: Mecanismo 3: supresin de dmeros, hidrlisis y oxidacin con cambio de estados de HMnO24 a MnO24 Figura 37: Sntesis de cido pryodico Figura 38: Mecanismo de reaccin del peryodato en la oxidacin de Leumieux Von Rudloff Figura 39: Estructuras del A) 1,2 diol y B) 1,2 cetol Figura 40: Sntesis del cido 5-oxo-3seco-A-nor-colestan-3-ioco a partir de la oxidacin de 4colesten-3ona. Figura 41: Estructura del cido perlagnico Figura 42: Oxidacin del cido oleico Figura 43: cidos grasos saturados obtenidos a travs de la oxidacin de Leumieux en cidos grasos insaturados. Figura 44: Oxidacin de ergosterol con metilciclohexano y permanganato de potasio con formacin de 2 productos el 8 alfa epoxi -5 alfa ergost-22-ene-3 beta, 5,6alfa-triol producto principal con 75% de rendimiento y 3, 5, 6 - trihydroxyergosta-7, 22-dieno con 15% de rendimiento. Figura 45: Oxidacin de ergosterol con sulfato de sodio y tetraxido de osmio para la sntesis de 3, 5, 6 - trihydroxyergosta-7, 22-dieno. Figura 46: formacin de hidroxialdehido Figura 47: Formacin de cetona a partir de la oxidacin del isopropanol Figura 48: cido 3,5-seco-4-A-nor - androstan-17-hidroxi -5-ona-3-oico. Figura 49: cido 3,5-seco-4-A-nor androstan-5,17-diona-3-oico
vi
Esquemas
Esquemas:
Esquema 1: Obtencin del cido 3,5-seco-4-A-nor androstan-17- hidroxi -5-ona-3-oico Esquema 2: Obtencin de cido 3,5-seco-4-A-nor-androstan-5,17-diona-3-oico Esquema 3: Obtencin de cido 3,5-seco-4-A-nor-androstan-5,17-diona-3-oico a partir de AD Enol ter. Esquema 4: Visualizacin de productos de degradacin en el producto oxidados de Androstendiona y testosterona por placa cromatografica. Esquema 5: Espectro de RMN H1 del cido 3,5-seco-4-nor androstan-17-hidroxi -5-ona-3-oico. Esquema 6: Placa de cromatografa de capa fina de la sntesis de cido 3,5-seco-4-nor androstan17-hidroxi-5 ona-3-oico a partir de testosterona. Esquema 7: Espectro de masas del cido 3,5-seco-4-A-nor androstan-5,17-diona-3-oico. Esquema 8: Placas de cromatografas de capa fina de la sntesis de cido 3,5-seco-4-nor androstan5,17-diona-3-oico a partir de 1) AD y 2) AD Enol ter. Esquema 9: placa de cromatografa de capa fina comparativa de la sntesis de cido 3,5-seco-4-nor androstan-5,17-diona-3-oico a partir de AD y AD Enol ter.
Ii
Introduccin
1.- INTRODUCCIN
En la literatura se encuentran descritos una clase de esteroides denominados azaesteroides, los cuales se caracterizan por contener un nitrgeno inserto en alguno de los anillos del esqueleto y/ cadena esteroidal, estos compuestos poseen una gran actividad biolgica. Los azaesteroides son conocidos por su gran variedad de propiedades biolgicas como: analgsicos, antiandrognicos, antiinflamatorios, antimicrobianos (Norman &Doorenbos, 1976), antileucmicos (Anastasiou, Catsoulacus, &Epitheor, 1992), antifngicos (Patrick &Kinsman, 1996), bactericidas (William, Hoehn, & Michel, 1995), antiestrognicos (Greenbalatt, Bornstan, & Bohler, 1974), anticonceptivos (Kierstead, Faraone, & Boris, 1969.), cardiotnicos (Akherm A. A., 1979). Algunos de los Azaesteroides actan como bloqueadores neuromusculares (Li & Singh, 1995) as como inhibidores de 5-reductasa o receptores andrognicos (Bakshi, Patel, &Rasmussan, 1995). Ejemplos de estos azaesteroides son la Finasterida y la Dutasterida. [1]
A
O CH3 CH3 H O N H H H
H3C N
+
B
CH3
O CH3 CH3 H NH
CH3
H
O N H H
F H F
Figura 1: A) Estructura de la finasterida
B) Estructura de la dutasterida
Estos azaesteroides son sintetizados a partir de cidos-delta-oxo-carboxlicos obtenidos por medio de la oxidacin de Leumieux Von Rudloff que utiliza una solucin con permanganato de potasio y peryodato de sodio que actan en compuestos esteroidales que contienen en su estructura un doble enlace localizado en el anillo A del ciclopentafenantreno, este doble enlace al sufrir una ruptura por accin del permanganato
Introduccin
de potasio forma glicoles por medio de la reduccin de permanganato a manganato, estos glicoles por accin oxidativa del peryodato formarn un cido carboxlico y un aldehdo o cetona. [1]
Planteamiento del problema
2.- PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 2.1.-Justificacin

Los esteroides son considerados como compuestos con actividad biolgica y sus derivados tienen diversas propiedades para el tratamiento de enfermedades.
2.2.- Objetivo
Obtener cidos delta-oxo-carboxlicos mediante la oxidacin del doble enlace contenido en el anillo A del compuesto esteroidal a travs de la oxidacin de Lemieux Von Rudloff con la finalidad de que puedan ser empleados como precursores de compuestos azaesteroidales. 2.2.1.- Objetivos particulares: Establecer los parmetros ptimos como son: el control del pH, la cantidad y forma de adicin del oxidante, estequiometria de reactantes y reactivos, temperatura, volumen de solventes y tiempo de reaccin para llevar acabo la oxidacin de dobles enlaces en compuestos esteroidales.
Marco terico
3.- MARCO TEORICO 3.1.-Esteroides:

Los esteroides son lpidos simples, sustancias difundidas en la naturaleza, tanto en el reino animal como en el reino vegetal. Esta clase de productos naturales de gran importancia biolgica pertenecen a los esteroles, por lo cual la palabra esteroide es sinnimo de esterol. Los cidos biliares, muchas hormonas sexuales, las hormonas corticoides, los esteroides cardioactivos cardenlidos y bufanlidos, las sapogeninas esteroideas y los alcaloides esteroideos se consideran hidrocarburos esteroidales, estos son bases estructurales y estereoprogenitoras de los esteroides. Todas las hormonas esteroideas son derivadas del colesterol, tienen el mismo esqueleto de ciclopentafenantreno y la misma numeracin atmica, la nica excepcin es la vitamina D. [2] A B
Figura 2: A) Ciclopentafenantreno B) Estructura del colesterol
El policiclohidrocarburo saturado sustituido recibe una numeracin establecida por la IUPAC:

21 18 11 9 3 A 4 10 5 6 B 8 7 12 C 13 14 D 15 20 17 16 22 23 24 25 29 28 26
27
1 2
19
Figura 3: Numeracin de los esteroides
Marco terico
El ncleo policiclopentafenantreno y sus carbonos se enumeran de forma especial con los 17 primeros localizadores. Los anillos del policclo se diferencian con las letras A, B, C y D. Los dos carbonos de los metilos sustituyentes reciben la numeracin 18 y 19, respectivamente el tercer sustituyente ramificado del policclo, situado en el carbono 17 se enumera del carbono 20-29 distribuidos en forma especial, si uno de los metilos unidos al C-25 posee un sustituyente, se le debe asignar el localizador 26 a su carbono (el carbono del otro metilo recibir el nmero 27 y si el carbono tiene dos metilos se le asignara 27 al que tenga preferencia alfabtica. [2] Dos anillos del policiclo pueden estar unidos de acuerdo con las configuraciones relativas cis o trans, independientemente de la conformacin que posea cada anillo como se muestra con la decalina utilizando conformaciones en silla para anillos individuales se pueden apreciar configuraciones relativas cis y trans. [2]
H
H
H
H
Figura 4: Frmulas conformacionales de la decalina
Figura 5: Frmulas configuracionales de la decalina
Los cuatro anillos del ncleo policclico de los esteroides pueden formar un total de ocho estereoismeros configuracionales posibles, en los esteroides naturales se suelen encontrar
Marco terico
dos de estas configuraciones con mucha frecuencia que las dems. Se trata de las configuraciones: A: B-cis, B: C-trans, C: D-trans y A: B-trans, B: C-trans, C: D-trans. El mtodo para describir estas configuraciones consiste en asignar el descriptor a los hidrgenos, metilos o grupos dirigidos hacia abajo y el a los grupos que van dirigidos hacia arriba. Estas posiciones pueden dar origen a lo que se llama: estereoprogenitores, la configuracin del carbono 17 se debe establecer tambin con el mtodo / referido al enlace C-C esta posicin tambin est incluida en estereoprogenitores y los carbonos del 20 en adelante utilizaran el mtodo R/S. [2]
R H C H
H3C H H R H H
Figura 6:Isomero:A:B-Trans,B:C-Trans y C:D-Trans(5,10,8 , 9,13,14,17)

R H C H
H H3C H H R H H
D
H
Figura 7: Isomero:A:B-Cis,B:C-Trans y C:D-Trans (5 ,10,8 , 9,13,14,17)
Los efectos conformacionales y configuracionales son muy marcados en un sistema cclico rgido, controlan totalmente el curso de una reaccin, es por ello que se han empleado en diversas reacciones para el establecimiento de posibles mecanismos de reaccin. [2]
Marco terico
3.2-Ncleos esteroidales
Algunas estructuras hidrocarbonadas de esteroides han sido identificadas como bsicas y han sido nombradas como ncleos esteroidales por la IUPAC (TheInternational Unin of Pure and Applied Chemistry). Los Primeros son los ncleos esteroidales sin sustituyentes en carbono 17: gonano, estrano y androstano que pueden presentar posiciones / en el carbono 5. Tambin existen ncleos esteroidales sustituidos en el carbono 17 con composiciones / en el carbono 5 los cuales son: el colestano, pregnano, colano, estigmatano, lanostano y cicloartano. [3]
H H H H gonano H3C CH3 CH3 H H H H H pregnano CH3 H H3C H colestano H H H H CH3 H H H estrano H CH3 H H H colano H3C CH3 CH3 H H3C CH3 CH3 CH3 H H H CH3
androstano
CH3 H3C CH3 CH3 H3C H H3C H3C CH3 CH3 H H3C H CH3 H H cicloartano
H3C CH3 CH3 H H CH3 H H H3C CH3
CH3 H H
estigmatano
lanostano
CH3 H3C
Figura 8: Ncleos esteroidales
Marco terico
3.3.-Nomenclatura esteroidal
Las primeras reglas sobre la nomenclatura de los esteroides fueron publicadas por la IUPAC en 1957, pero fue hasta 1971 cuando fueron aceptadas como reglas definitivas y posteriormente modificadas en 1989 con algunas recomendaciones. [4] Los principios seguidos en esta nomenclatura son los siguientes: 1. Se deben establecer, describir de forma clara y precisa la composicin, la estructura y la estereoisomeria de las sustancias establecidas como bases de la nomenclatura. 2. Los compuestos derivados de las sustancias establecidas como bases se deben nombrar aplicando las reglas generales de la nomenclatura sistemtica, introduciendo las modificaciones especficas que se crean oportunas y necesarias. 3. Las modificaciones realizadas en las estructuras bsicas se pueden transcribir utilizando los prefijos estructurales modificadores. [4] Las estructuras hidrocarbonadas de los esteroides pueden sufrir modificaciones, como son el aumento o disminucin en el nmero de eslabones de sus anillos, el cambio de posicin de algn enlace y la aparicin de un nuevo ciclo o la ruptura de alguno de los ya existentes.
3.3.1.-Modificaciones
en
las
estructuras
hidrocarbonadas
de
los
hidrocarburos esteroidales fundamentales. Algunos triterpenos tetracclicos son considerados como esteroides trimetilados. El ms importante de ellos es el lanostano, cuyo nombre estereoprogenitor se toma en base para nombrar de forma semisistemtica al resto de los hidrocarburos esteroides que forman este grupo. El lanostano es el 4,4,14-trimetilcolestano, es un derivado del colestano. A los carbonos de los tres nuevos metilos unidos al ncleo policclico se les asignan los localizadores 28 al unido al C- 4 en posicin , 29 al unido al C-4 en posicin y30 al unido al C-14,segn las recomendaciones de la IUPAC de 1989.[5]
Marco terico
21 18 11 9 3 28 29 A 4 10 5 6 B 8 30 7 12 C 13 14 D 15 20 17
22 23 24 25
26
27 16
1 2
19
Figura 9: 5 lanostano (4,4, 14-trimetil 5 colestano)
En los esteroides las instauraciones se indican de la misma forma con los sufijos enooino para indicar la presencia de dobles y triples enlaces dentro del ciclopentafenantreno. Para los dobles o triples enlaces en cadenas laterales se ocupa la configuracin molecular E o Z.
CH3 CH3 H HO
Figura 10:(20Z) pregna-5,20 dien -3 ol
CH2 H
H H
La aparicin de una o ms insaturaciones no modifica la estructura de un hidrocarburo, pero si su estereoisomera y sus propiedades qumicas.
3.3.2.-Incremento o disminucin en el nmero de eslabones de los anillos. Prefijos homo/nor El incremento o disminucin del nmero de los eslabones de los anillos de los esteroides se pueden indicar utilizando prefijos homo y nor. Posteriormente si son varios eslabones se
Marco terico
pondrn los prefijos de multiplicidad (di, tri, tetra etc.) Indicndose tambin el anillo donde est hecha la modificacin (A, B, C y D). La numeracin de los carbonos no se ver afectada ya que solo se eliminan aquellos carbonos con localizadores mayores y que no eran comunes con el anillo. La insercin de un eslabn metileno en los carbonos 13 y 17 en los esteroides se debe indicar con el prefijo D-homogonano, D-homoestrano o Dhomoandrostano segn corresponda .Cuando el metileno se inserta en un carbono situado entre los dos anillos se indicar de la siguiente forma:
Carbonos entre los que Prefijo que debe ser utilizado para indicar insercin se inserta el metileno C-5 Y C10 C-8 Y C9 C-8 Y C14 AB(10a)-homo BC(8a)-homo C(14a)-homo
Tabla 1: Prefijos para la insercin de eslabones en los 4 diferentes ciclos
En la siguiente estructura esteroidal la numeracin del anillo A se conserva, pero se debe considerar que se ha eliminado el carbono con mayor localizador y no comn a dos anillos el carbono 4.
1 A 2 3 H 5 H H
Figura 11: A -nor- 5 androstano
3.3.3.- Formacin de nuevos ciclos o ruptura de los ya existentes. Prefijos ciclo/seco La formacin de un nuevo anillo en un esteroide a partir de la unin de dos carbonos que han perdido un hidrogeno cada uno, se puede indicar disponiendo del prefijo ciclo.
10
Marco terico
H 5
Figura 12: 3 ,5-ciclo-5 gonano
La ruptura de un anillo y la adicin de los dos hidrgenos a los carbonos separados se pueden indicar disponiendo del prefijo seco precedido de los nmeros de los carbonos entre los que se ha producido fisin. El prefijo seco proviene del verbo latino seco (cortar).
O CH3
CH3 CH3 H H H H H
B
CH3
CH3
HO
OO
Figura 13: A) 3,4 Seco -5 estrano B) cido 3,5-seco-4-nor-pregnan-5-oxo-3-oico
3.3.4.-Variacin de los enlaces entre los carbonos (prefijo abeo) Cuando en un esteroide se deshace el enlace entre los carbonos con localizadores x-y formando otro enlace entre los carbonos con localizadores x-z puede ser mencionado con el prefijo abeo manteniendo la numeracin del esteroide.
1 10 H H 5 Figura 14:5(10-1AB) Abeo-5 androstano
11
Marco terico
3.3.5.-Heteromodificaciones esteroidales El remplazo de uno o ms tomos de carbono por heterotomos en la estructura policclica de un esteroide lo convierte en un esteroide heteropolicclico. Que puede ser nombrado de acuerdo con las reglas generales de la nomenclatura de remplazo, conservando su nombre estereoprogenitor y su numeracin preestablecida. [5].
CH3 CH3 H N H H
Figura 15: 4-aza-5 androstano
H H
3.3.6.-Modificaciones estereoisomericas Las modificaciones estereoisomercas se pueden indicar normalmente disponiendo de los nombres de los estereoprogenitores, las variaciones que han tenido lugar en los centros asimtricos deben ser mencionadas con respecto a estas configuraciones implcitas. Por ejemplo: gonano posee la configuracin implcita: 8, 9, 10, 13, 14, por lo cual si se invierte algn centro asimtrico deber ser indicada junto a la configuracin no implcita del C-5(5 o 5). Supongamos que en el gonano el C-9 este invertido (9 invertido a 9), esta variacin debe ser indicada de la forma: 5, 9-gonano. [5]
A) H H H
Figura 16: A) 5 gonano
H H H
B) H H H
B) 5,9-gonano.
H H H
12
Marco terico
Para indicar que un esteroide es racmico se puede utilizar el prefijo rac- y para indicar que un esteroide es enantiomero de otro, es decir, que tiene todos sus centros asimtricos invertidos con respecto al primero, se puede utilizar el prefijo Ent. [5]
A) CH3 H H H H H B) CH3 H H H H H
Figura 17: A) 5estrano B) Ent-5-estrano
Cuando la estereoisomeria de los hidrgenos eliminados de los carbonos que se han unido no va implcita en el nombre estereoprogenitor correspondiente, debe ser indicada mediante los estereoafijos , o con si es desconocida.
CH3 CH3 H H
Figura 18: 5 gonano
H H
3.4.-Derivados del colesterol

Las hormonas esteroidales o hidrocarburos esteroidales se derivan a partir del colesterol, este debe pasar por una modificacin de la cadena en el C17 dando origen a las hormonas esteroidales con 18,19 y 21 carbonos. Esta modificacin consiste en una degradacin irreversible del residuo del carbono 17 del colesterol para la formacin de pregnenolona (C21). Posteriormente con la pregnenolona se pueden formar derivados como son: la testosterona, progesterona y estradiol. [8]
13
Marco terico
colesterol
OH
O CH3 CH3 CH3 pregnenolona HO O CH3 CH3 O CH3 OH CH3 CH3 17 -hidroxiprogesterona O O CH3 progesterona
CH3 O CH3 O CH3 HO Dehidroepiandrosterona HO Dehidroepiandrosterona CH3 O CH3 OH CH3 O HO Androstendiol CH3 OH CH3 CH3 OH CH3 O
Androstendiona
CH3
CH3
O Tetosterona
HO Estradiol
HO Estrona
Figura 19: Derivados del colesterol
Estos derivados estn dentro de las cinco categoras de las hormonas esteroidales las cuales son: Progestinas, glucocorticoides, mineralcorticoides, andrgenos y estrgenos. A continuacin se presentan las ms representativas de cada categora y tambin su precursor la pregnenolona: Pregnenolona: producida directamente del colesterol, es la molcula precursora para todos los esteroides de C18, C19 y C21.
14
Marco terico
Progesterona: una progestina, producida directamente de la pregnenolona, responsable de los cambios asociados con la fase ltea del ciclo menstrual, factor de diferenciacin para las glndulas mamarias. Aldosterona: el principal mineralocorticoide, producida a partir de la progesterona en la zona glomerulosa de la corteza adrenal, incrementa la presin sangunea y el volumen circulatorio, aumenta el ingreso de sodio. Testosterona: un andrgeno, hormona sexual masculina sintetizada en los testculos, responsable de las caractersticas sexuales secundarias masculinas, producida a partir de la progesterona. Estradiol: un estrgeno, producido en los ovarios responsable de las caractersticas sexuales secundarias femeninas. Cortisol: glucocorticoide dominante en los humanos, sintetizado de la progesterona en la corteza adrenal, aumenta la presin arterial y el ingreso de sodio, tiene varios efectos en el sistema inmune.[8]
O CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 O CH3 O HO CH3 OH O
HO
pregnenolona
progesterona
Aldosterona O OH OH
CH3 OH CH3
CH3 OH HO CH3
CH3
testosterona
HO
estradiol
cortisol
Figura 20: Ejemplos de hormonas esteroidales.
15
Marco terico
3.5.- Receptores esteroidales

Los efectos biolgicos provocados por las hormonas esteroidales estn determinados por la capacidad de la clula de recibir y transmitir una informacin, para ello se utilizan los receptores esteroidales que son llamados tambin: receptores intracelulares que transmiten el mensaje hormonal para producir una respuesta en el ncleo celular, estos receptores son activados en el momento en que ingresa a la clulas una hormona esteroidal. Los receptores intracelulares estn retenidos por protenas llamadas: del choque del calor que mantienen unido a ellas el receptor hasta que la hormona esteroidal est presente. [6] Todas las hormonas esteroidales ejercen su accin al atravesar la membrana plasmtica y al unirse con sus respectivos receptores intracelulares. Cuando estos receptores se unen al esteroide, sufren un cambio conformacional provocando el desprendimiento de la protena y la formacin del complejo activado receptor-ligando que se desplaza en el ncleo. Ya desplazado en el ncleo la parte receptora del complejo es activada para reconocer y unirse a una secuencia especfica de nucletidos en el DNA de genes que producirn una reaccin favorable o perjudicial. Estas secuencias de DNA son identificadas como HREs (elementos de respuesta hormonales). [6] La capacidad del complejo hormona-receptor de causar un cambio depende de la secuencia especfica de HRE que se une a este complejo, la distancia de HRE y el nmero de HRE que afecta el gen en el que se producir el cambio.[7] Adems la respuesta biolgica es influenciada por la cantidad de hormonas disponibles, nmero receptores, la disociacin del complejo hormona-receptor con el sitio especfico de la DNA y del relleno de la poblacin del receptor. Una vez unido este complejo al ADN este provoca un aumento o disminucin de la transcripcin de genes. Posteriormente se forma el RNA mensajero que sale del ncleo para transmitir la seal a los ribosomas que se encargan de traducirla. Despus de la traduccin del mensaje gentico se produce la sntesis de protenas que son las encargadas de realizar una tarea biolgica.[7]
16
Marco terico
Figura 21: Mecanismo de interaccin esteroide-receptor con un aceptor para producir un efecto. [8]
Este mecanismo se puede englobar en 6 etapas: 1) Difusin de la hormona esteroidal a travs de la membrana celular. 2) Unin de la hormona al receptor. 3) Unin del HRE del DNA con el complejo Hormona-receptor. 4) Sntesis de RNA mensajero. 5) Transporte de mRNA a los ribosomas. 6) Sntesis de protenas con actividad clular especfica.
3.6) Oxidaciones qumicas

La oxidacin es una reaccin qumica donde un metal o un no metal ceden electrones, los alcanos se pueden oxidar a alcoholes (1 enlace con el oxgeno) y estos a su vez se pueden oxidar a aldehdos o cetonas (2 enlaces con el oxgeno). Los aldehdos o cetonas se pueden oxidar con posterioridad al cido carboxlico. La reduccin del nmero de enlaces con el oxgeno o la reduccin del nmero de enlaces carbono-carbono es una reaccin de reduccin. [9]
17
Marco terico
oxidacin Mximo estado de Reduccin H ox H H alcano H Red H H alcohol OH Red H ox H H aldehido Reduccin Red Mximo estado de oxidacin O O H OH Red dixido de carbono
ox
ox O=C=O
acido carboxilico
Figura 22: Diferentes estados de oxidacin y reduccin en los compuestos alifticos.
La oxidacin controlada de determinados grupos funcionales o posiciones especficas del esqueleto representa uno de los aspectos ms importantes de la qumica orgnica sinttica. Cuando se oxida una cadena aliftica o un aromtico pueden ser diversos los compuestos a obtener por ej: glicoles, epxidos, cidos y cetonas.
OH O HO H3C CH3 Pirano 1,2 Hidroxiciclohexano Acetona OH cido butanoico O
H3C
Figura 23: Ejemplos de compuestos obtenidos de oxidaciones de compuestos alifticos y cicloalifaticos.
La aplicacin de una variedad de agentes oxidantes inorgnicos en compuestos orgnicos se ha utilizado y ampliado considerablemente. Oxidacin con trixido de cromo El trixido de cromo u xido del cromo (VI) es un compuesto marrn rojo oscuro/anaranjado, soluble en agua, granular slido, es estable por s mismo y es un fuerte oxidante. Se ha presentado una variedad de compuestos oxidados por cromo (VI), este
18
Marco terico
sistema de oxidacin se ha desarrollado en condiciones de reaccin que permiten la oxidacin de una amplia gamma de compuestos como es el caso de los alcoholes. El trixido de cromo en medio cido acuoso tambin llamado: reactivo de Jones oxida los alcoholes primarios para formar cidos carboxlicos. La oxidacin con trixido de cromo se lleva a cabo con medios cidos. [10]
+ CrO3 , H, H2O OH H3C OH
Figura 24: Oxidacin con trixido de cromo
H3C
El trixido de cromo puede reaccionar con piridina dando origen al complejo trixido de cromo-piridina que en combinacin con cido clorhdrico empleando como disolvente el cloruro de metileno forman el reactivo: PCC (clorocromato de piridinio). Una caracterstica notable de este reactivo es que se obtienen muy buenos rendimientos de los aldehdos por oxidacin directa de los alcoholes primarios. [10] y [11]
OH PCC CH2Cl2
Figura 25: Oxidacin con PCC
Epoxidacin de alquenos Las reacciones de alquenos con percidos para formar epxidos permiten la oxidacin selectiva de enlaces dobles carbono-carbono en la presencia de otros grupos funcionales que pueden estar sujetos a la oxidacin (por ejemplo, los grupos hidroxilo).[10]
19
Marco terico
O H2C CH2 + H3C O OH O + H3C
OH
Figura 26: Formacin de epxidos por oxidacin de alquenos con percidos.
Oxidacin de Baeyer-Villiger La reaccin de cetonas con percidos forman un producto de forma relativamente lenta, pero permite la conversin de cetonas a steres con buen rendimiento. En particular, la conversin de cetonas cclicas simtricas a lactonas es sintticamente til, ya que solo un nico producto es de esperar. [10]
O O + R O OH O O + R OH O
Figura 27: Formacin de esteres por oxidacin a partir de una oxidacin de cetonas con percidos.
3.6.1.- Oxidacin de dobles enlaces: Los cidos carboxlicos pueden obtenerse mediante la oxidacin de alquenos que son atacados por agentes oxidantes para obtener alcoholes dihidroxilados llamados: glicoles estos son oxidados an ms cuando hay ruptura de enlace carbono-carbono para obtener una cetona y un cido carboxlico. Un agente usual muy efectivo es el permanganato de potasio, porque en soluciones concentradas y calientes junto con peryodato de sodio oxida muy rpido. Los agentes oxidantes tienen la virtud de ser coloreados y al producirse la reduccin en la mezcla de reaccin esta cambia de color lo que permite visualizar la reaccin.
20
Marco terico
H3C H3C
CH3
NaIO 4 -KMnO 4 H3C
OH
+
CH3
O CH3
Figura 28: Oxidacin de un Alqueno
En este trabajo recepcional se est utilizado la oxidacin de esteroides recientemente promovida en el ao 2008 por Medicinal Chemistry Divisin, North-East Institute of Science and Technology, Jorhat 785006 Assam, India. [12], [13] y [14]
3.6.2.-Oxidacin olefinica de Lemieux Von Rudloff (oxidacin con Peryodato de sodio Permanganato de potasio) El procedimiento utilizado para oxidar compuestos orgnicos descubierto por LemieuxVon Rudloff emplea una mezcla de permanganato de potasio y peryodato de sodio. Esta oxidacin consta de tres etapas: La primera etapa es una secuencia compleja de reacciones que implican iones permanganato en un intercambio de electrones que origina la presencia de dos productos el MnO: y MnO2. Esta propiedad del reactivo de peryodato de sodio-permanganato de potasio es sin duda el principal responsable de la alta especificidad de la reaccin principal. La segunda etapa es la formacin de 1,2diol por permanganato y la ruptura del enlace carbono-carbono que contiene el diol por la oxidacin con peryodato es la tercera etapa. El reactivo para poder realizar estas tres etapas correctamente slo requiere ciertas condiciones para conducir a una correcta oxidacin formando un cido carboxlico y una cetona o aldehdo sin degradacin.[15].
KMnO 4
OH
OH
Figura 29: Formacin del diol con permanganato
21
Marco terico
NaIO 4 H HO OH O O
OH
OH
O O
Figura 30: Ruptura del diol con peryodato
3.6.3.- Mecanismo de reaccin del permanganato
Durante casi un siglo se ha dicho que todas las reacciones de permanganato-alquenos proceden a travs del mismo medio, un manganato cclico (V) dister.
H H O Mn O
H H O O-
Figura 31: Manganato cclico Dister (v).
Al llevarse a cabo esta reaccin se puede obtener un carbanin y un carbocatin. El carboanin puede estar asociado con una estabilizacin del estado fundamental del electrn por la donacin de electrones en lugar de un efecto en el estado de transicin. [16]
Producto 2a O ph C H C H H OProducto 2b Oph OC
C H
Figura 32: Producto 2a con carbocatin y producto 2b con carboanin.
Las constantes de velocidad son directamente proporcionales a la concentracin de iones manganato segn lo reportado en algunos estudios, por lo que se dice que la reaccin es de primer orden reductor.
22
Marco terico
Lo cual es explicado con la reaccin que se inicia con la formacin del manganato cclico (V) dister sugerido por varios autores. [16] REACCIN 1
H H H H H O Mn O
Figura 33: Formacin del manganato cclico (v) dister
+
H H
MnO 4
H O
O-
El manganato cclico (V) dister formado al principio y representado en la figura 31, es reducido dando dos moles de manganato (V). Existen tres tipos de mecanismos por los cuales puede pasar el manganato cclico (v) dister durante el momento en que se lleva la oxidacin: En uno, el manganato cclico (V) dister es oxidado e hidrolizado como en las reacciones 2 y 3. [17] REACCIN 2
H H O Mn O OO H H H H H O Mn O O O
+ MnO 4
+ MnO 4
2-
REACCIN 3
H H O Mn O
H H O O H H H OH
+ 2 OH
H HO
+ MnO 42-
Figura 34: Mecanismo 1: oxidacin e hidrlisis del manganato (v) dister
23
Marco terico
El segundo mecanismo propuesto por algunos informes reportados por los cientficos es que el manganato cclico (V) dister puede formar dmeros en soluciones acuosas. Seguido por la hidrlisis dando lugar a la formacin de MnO2 4 como producto. [17] y [18] REACCIN 4
H H
H OO OO Mn O Mn O O
H O Mn O O
H2O H H
H
-
O-
+ 2 MnO 4 + 2 OH
REACCIN 5
OO Mn O
O OO Mn O O
+ 2 MnO 4 + H2O
H H
+ 4OH
-
H H OH
H HO
+ 2 MnO 42-
Figura 35: Mecanismo 2: dimerizaciones e hidrlisis del manganato (v)
Sin embargo, la baja concentracin en estas soluciones intermedias presenta tendencia a suprimir la formacin de dmeros reaccin [4] o la naturaleza altamente bsica de las soluciones. El tercer mecanismo propuesto es la hidrlisis intermedia del manganato (v) dister seguida por la oxidacin de HMnO24 a MnO24 como en las reacciones 6 y 7.
24
Marco terico
REACCION 6
H H O Mn O OO H H H H H + HMnO 4 OH
2-
+ H2O + OH
H HO
REACCION 7
HMnO 4
2-
+ MnO 4 + OH
2 MnO 4
2-
+ H2 O
Figura 36: Mecanismo 3: supresin de dimeros, hidrlisis y oxidacin con cambio de estados HMnO24 a MnO24
El primer y el tercer mecanismo que predominan en las reacciones de oxidacin de Leumieux Von Rudloff dependen de las magnitudes relativas de las constantes de velocidad en las reacciones 2 y 6, ya que la formacin de estos dioles son la base para terminar correctamente el proceso. [18] y [19] El manganato (V), formado en la reaccin (6), no es estable en condiciones cidas porque es inmediatamente reducido a MnO2. Se puede decir que la formacin de diferentes productos MnO42 no est asociado con ningn cambio fundamental en el mecanismo de la reaccin entre permanganato y carbono-carbono de doble enlace. El cambio en los productos es debido a la mayor reactividad de manganato (V) dister por estados de posttransicin. [18] y [19] 3.6.4.- Mecanismo de reaccin del peryodato El in peryodato o periodato es un oxoanin compuesto de yodo y oxgeno que incluye dos formas: el in metaperyodato de frmula IO4 y el in ortoperyodato de frmula IO65. En disoluciones acuosas se forman equilibrios entre ambas formas:
IO-4
2 H2O
H4IO-6
Figura 37: Sntesis de cido pryodico
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Marco terico
En condiciones neutras o dbilmente cidas, la forma IO4 es la ms frecuente, en equilibrio con una cantidad ms pequea de H4IO6, el yodo tiende a crear compuestos con ndice de coordinacin 6. El in peryodato H4IO6- oxida a los dioles rompiendo el enlace carbonocarbono y formando aldehdos o cetonas. [20]
Figura 38: Mecanismo de reaccin del peryodato en la oxidacin de Leumieux Von Rudloff
Se pueden utilizar varios peryodatos para preparar soluciones acuosas oxidantes, El ms til es el metaperyodato de sodio con el cual se puede preparar disoluciones acuosas hasta una concentracin de 0.06 M a 25 grados centgrados. Las oxidaciones de compuestos orgnicos por el peryodato siguen un conjunto de reglas regulares y predecibles. [21] 1. El ataque de grupos funcionales adyacentes siempre dan origen a la ruptura del enlace carbono-carbono entre los grupos. 2. Un tomo de carbono enlazado a un grupo hidroxilo se oxida a un aldehdo o cetona. 3. El grupo carbonilo del aldehido se transforma en un grupo cido carboxlico.
26
Marco terico
3.6.5.-La oxidacin Leumieux con varios compuestos hidrocarbonados El reactivo permanganato de potasioperyodato de sodio que es un combinado oxidante que ha presentado un amplio uso en el campo de los lpidos, adems ha sido utilizado con un pH 8-10 en una gran variedad de compuestos alifticos como son: alcoholes, aldehdos, cidos, cetonas y teres. Las reacciones de oxidacin con alcoholes alifticos son muy lentas, con muy bajo rendimiento y no presenta diferencias significativas en la tasa de oxidacin entre alcoholes primarios, secundarios y terciarios, Por lo cual, no generan un proceso oxidativo eficaz. con el percido se pueden obtener rendimientos de hasta 70%, pero la tasa de oxidacin es ms baja que la de los alcoholes, en cuanto a aldehdos y cetonas se obtiene un rendimiento de 85% con tasas de oxidacin considerables que sealan que son compuestos precursores de productos oxidados. La reaccin de oxidacin con teres cclicos no se puede llevarse a cabo correctamente por el inadecuado mecanismo por el cual se abre el anillo. [22]. En las oxidaciones en cetonas y aldehdos el reactivo permanganato de potasioperyodato de sodio con pH 8-10 hidroxila un doble enlace olefnico rpidamente para dar dos ismeros. El primero 1,2-diol y el segundo 1,2 cetol. [23].
OH H3C HO
O
A
H3C CH3 O
CH3
Figura 39: Estructuras de A)1,2 diol B)1,2 cetol
El mecanismo de la hidroxilacin con permanganato de potasioperyodato de sodio fue presentado en 1958 y desde entonces ha sido estudiado an ms por Wolfe y Lemieux, los cuales demostraron que un ster manganato puede ciclar intermedios. Dado que slo
27
Marco terico
cantidades catalticas de permanganato que utilizan los aldehdos o cetonas se oxidan sin problemas para formar cidos carboxlicos. Una de las propiedades bsicas de este combinado oxidante mencionado anteriormente es la reoxidacin del permanganato, esta reoxidacin se presenta por el exceso de peryodato, pero se debe tener cuidado con compuestos altamente reactivos que puedan reducir el permanganato ms all de la reoxidacin. [23]. Esta reaccin de reoxidacin del permanganato est originada por la presencia de dos iones manganeso: MnO y MnO2, estos iones son representados de acuerdo a la cantidad de oxidante consumido durante la reaccin lo cual es llamado: tasa de oxidacin. La velocidad de reaccin y la cantidad de oxidante consumido por los alcoholes, cetonas, aldehdos, teres, steres y cidos carboxlicos se determina mediante la tasa de oxidacin. Dado que las tasas de oxidacin de las reacciones responden a la ruptura del doble enlace, esta ruptura depende de los cambios de temperatura, se puede decir que los diferentes productos se deben a reacciones post-transicin del estado. [24]. Se ha utilizado esta solucin de permanganato de potasio-peryodato de sodio para oxidar el doble enlace en el anillo A del compuesto esteroidal 4-colesten-3ona, para formar un cido carboxlico y un grupo ceto en el anillo A del ciclopentafenantreno.
CH3 R NaIO 4 -KMnO 4 CH3 HO O O O CH3 CH3 R
Figura 40: Sntesis del cido 5-oxo-3 seco-A-norcolestan-3-ioco a partir de la oxidacin de 4colesten-3ona.
La primera oxidacin del compuesto esteroidal 4-colesten-3ona para obtener el compuesto esteroidal oxidado cido 5-oxo-3,seco-A-nor-colestan-3-oico fue hecha por Windaus quien
28
Marco terico
utiliz una oxidacin con permanganato alcalino, ms tarde otros colaboradores utilizando este mismo compuesto obtuvieron un rendimiento de 60-85% de cidos carboxlicos. Leumiex utiliz su mtodo para oxidar 4-colesten-3ona en medio frio con cetona en el cual obtuv 79-88% de rendimiento. Los estudios estereoqumicos hechos por los cientficos con el compuesto esteroidal 4-colesten-3ona sugieren tener cuidado en aspectos importantes como son: pH, Temperatura, la adicin de la solucin peryodato-permanganato que debe ser lenta para llevar a cabo una correcta oxidacin y evitar productos de degradacin. [24] y [25] Esta solucin que es ligeramente alcalina de permanganato de potasio-peryodato de sodio, tambin fue utilizada por Lemieux Bauer como reactivo para su investigacin en la deteccin de carbohidratos en cromatogramas de papel. Los datos presentados en esa investigacin mostraron que un reactivo compuesto por 0.0197mMol peryodato y permanganato de 0.00034 mMol a pH 7.7 y a 20 C, eficientemente oxida 0.0025 Mmol que es el consumo de la cantidad de oxidante tericamente necesaria para romper la olefina y formar el cido carboxlico. El hecho de que en esta investigacin con carbohidratos, despus de 20 horas se obtuviern cidos pelargnicos, demuestra que la oxidacin fue especfica para la vinculacin olefinas o alquenos. [26], [27] y [28]
H3C
O HO
Figura 41: Estructura del cido perlagnico
Posteriormente esta oxidacin olefnica ha sido utilizada por el cientfico Tulloch para la ruptura oxidativa de los dobles enlaces en cidos grasos insaturados: oleico, linolico, linolnico, eicosapentaenoico y cido docosahexanoico para obtener fragmentos de cidos grasos saturados monocarboxlicos y dicarboxlicos. [28]
29
Marco terico
O HO cido oleico CH3
NaIO 4 - KMnO 4
O H3C Acido nonanoico OH
OH
O OH Acido azelaico
Figura 42: Oxidacin del cido oleico
Los resultados obtenidos por Tulloch fueron comparados con los calculados a partir de la composicin de los aceites con el anlisis de cromatografa de gases de los productos de degradacin. Tulloch tambin utiliz el proceso de ozonolisis, pero este no fue efectivo por lo que el mtodo elegido por l fue la oxidacin de Leumieux Von Rudloff por producir oxidaciones rpidas y eficaces. Los cidos monocarboxlicos obtenidos en esa experimentacin fueron: el nonanoico, caprico, propinico y los cidos dicarboxlicos fueron: azlaico, malnico, glutrico y succnico. [29] y [30]
H3C O OH HO O O
O O Acido nonanoico OH H3C O H3C O OH Acido propionico HO Acido caproico OH O HO Acido glutarico OH O Acido azelaico OH
OH Acido malonico
O OH
Acido succinico O
Figura 43: cidos grasos saturados obtenidos a travs de la oxidacin de Leumieux en cidos grasos insaturados.
30
Marco terico
cido graso insaturado Oleico Linolico linolnico Eicosapentanoico Docosahexnoico
Fragmentos de cidos mono carboxlicos obtenidos Nonanico Caprico Propinico Propinico Propinico
Fragmentos de cidos dicarboxlicos obtenidos Azlaico Azlaico y malnico Azlaico y malnico Glutrico y malnico Succnico y malnico
Tabla 2: cidos monocarboxlicos y dicarboxlicos obtenidos a partir de la Oxidacin de Leumieux Von Rudloff en cidos grasos insaturados.
La capacidad del reactivo para lograr una oxidacin completa de la olefina depende de la regeneracin del permanganato de su estado reducido por la reoxidacin con iones peryodato. Adems se ha descubierto que los metaperyodatos de sodio en una solucin alcalina de iones manganato dan lugar a la formacin inmediata del Ion permanganato. Esta observacin proporciona explicacin satisfactoria para la regeneracin del permanganato en la oxidacin utilizando peryodato de sodio desde que Drummond present pruebas de que las olefinas y otros compuestos no reducen permanganato ms all de la etapa de manganato. Esta conclusin fue apoyada incluyendo el efecto del pH en la capacidad de los reactivos para oxidar sustancias estables hacia peryodato. Es bien sabido que los iones de manganato se desproporcionan en dixido de manganeso e iones de permanganato en medio cido. [31] Como ya se dijo anteriormente la oxidacin con peryodato de sodio y permanganato de potasio da origen a los cidos carboxlicos, por lo general se hace muy lenta en los medios alcalinos (porque este es un paso en la que el peryodato-permanganato oxidan las olefinas y su cambio de pH cido no favorece la oxidacin). La alcalinidad fuerte de la solucin lleva a la desaparicin del permanganato color morado, por lo tanto el rango de pH ms favorable para la solucin de peryodato permanganato es
31
Marco terico
7 a 10, ya que por encima del pH 10 no funciona y el pH de la mezcla de reaccin al completarse la oxidacin debe ser tambin entre 7-10.[32]. Esto ha sido comprobado en la experimentacin con olefinas cclicas como son el 1ciclohexeno y el 1-ciclopenteno obteniendo resultados que muestran que la tasa de velocidad de reaccin total est vinculada con un aumento no mayor de 10. El efecto de la temperatura sobre la velocidad de reaccin influye mucho, el aumento de temperatura considerable aumenta la velocidad de reaccin, pero el exceso de temperatura provoca que se presente un aumento en la concentracin de ion peryodato que tiene un efecto retardador de velocidad de reaccin. [33] y [34] Sin embargo, estos resultados sirven como una prueba ms de que en estas reacciones de oxidacin los pasos que implican el ion peryodato son rpidos en comparacin con aquellos que implican permanganato. Cabe sealar que la formacin de los glicoles empleando peryodato es fuertemente dependiente del pH, ya que se ve afectada al aumentar a ms de 10 o disminuir a menos de 8.[35].
3.6.6.-Oxidacin con permanganato de esteroides. Las oxidaciones de permanganato se pueden llevar a cabo en medios alcalinos en soluciones acuosas. Los resultados de las reacciones reportadas por algunos cientficos de la reactividad del in permanganato sugieren que esta es similar a la promovida por tetraxido de osmio que es un oxidante de alta reactividad con esteroides dienoconjugado. [36] y [37].
CH3 C9 H17 CH3 75% CH3 O HO HO HO HO HO HO CH3 C9 H17 15% CH3 CH3 C9 H17
KMnO 4 , H 2O metilciclohexano
HO
Figura 44: Oxidacin de ergosterol con metilciclohexano y permanganato de potasio con formacin de 2 productos el 8 alfa epoxi -5 alfa ergost-22-ene-3 beta,5,6alfa-triol producto principal con 75% de rendimiento y 3, 5, 6 - trihydroxyergosta-7, 22-dieno con 15% de rendimiento.
32
Marco terico
CH3 C9 H17 CH3 CH3
CH3 C9 H17
OsO4 Na2SO 3
HO
HO
HO HO
Figura 45: Oxidacin de ergosterol con sulfato de sodio y tetraxido de osmio para la sntesis de 3, 5, 6 - trihydroxyergosta-7, 22-dieno.
3.6.7.-Oxidaciones peryodato-permanganato en la determinacin de grupos metileno terminal El peryodato-permanganato tambin puede ser utilizado en la oxidacin de metilenos terminales (CH2=C:) para producir formaldehdo. La oxidacin con permanganatoperyodato de grupo metileno produce un primer producto que es un glicol, posteriormente se forma un cetol y como producto final un hidroxialdehido
OH H H2C KMnO 4/NaIO 4 H 1
Figura 46: formacin de hidroxialdehido
H H
OH
OH
H 2
O 3
Al llevarse a cabo esta reaccin se debe tener en cuenta: el efecto del pH en la ruta de la reaccin, el efecto de pH sobre la velocidad de la oxidacin de peryodato de glicoles y cetoles, el efecto del pH en la velocidad de la oxidacin permanganato a formaldehido y la solubilidad del compuesto en medio acuoso. Ya que la formacin del formaldehido es rpida en un al pH 10 facilitando la degradacin del glicol.[37],[38] y [40].
33
Marco terico
3.7) Azaesteroides
La excesiva estimulacin de las hormonas andrgenas como la DHT (Dihidrotestosterona) causa una alopecia (calvicie estndar masculina), acn vulgaris, seborrea, hirsutismo femenino, hipertroa prosttica benigna y cncer de prstata. Las hormonas esteroides antiandrognicas (por ejemplo, el estrgeno) son compuestos que resultaron ser capaces de tratar estos sntomas causados por una excesiva estimulacin de hormonas andrgenas. Sin embargo, tienden a producir actividades no deseables, como por ejemplo la feminizacin, debido a que ellas mismas tienen actividad hormonal. [41] y [42] Debido a que la 5-reductasa acta en la testosterona para formar la dihidrotestosterona, si se puede inhibir la actividad de la 5-reductasa se puede esperar que el tratamiento de los sntomas debido a una excesiva estimulacin de las hormonas andrgenas no produzca dichos efectos secundarios. La 5-reductasa humana incluye dos isoenzimas tipo 1 y 2, se ha dilucidado que la 5-reductasa de tipo I existe en las glndulas sebceas de la cara y la piel, y que la 5-reductasa de tipo II se distribuye en la prstata. [43] Se han llevado a cabo investigaciones extensivas durante muchos aos en la sntesis de derivados que tengan actividad inhibidora contra la 5-reductasa de la testosterona y la actividad farmacolgica de sus derivados. Como resultado, se ha encontrado que algunos compuestos que tienen una estructura especca inhiben fuertemente la 5-reductasa de tipo II y la 5-reductasa de tipo I llamados: azaesteroides que son sintetizados a partir de cidos carboxlicos contenidos en algn anillo del ciclopentafenantreno de un compuesto esteroidal oxidado, estos han logrado la inhibicin de las enzimas mencionadas y disminuido la actividad del nivel de DHT en sangre. Existen 2 tipos de azasteroides uno actividad en la enzima 5-reductasa que son los 4azasteroides como es el caso de la finasterida y los 6 azaesteroides inhibidores especficos de 5-reductasa tipo 1. Estos compuestos presentan diversas actividades biolgicas, tambin son materia prima para la sntesis de nuevas estructuras importantes como son las sales de iminoy oxaziridinas. [44] y [45]
34
Metodologa
4.- METODOLOGA
4.1.- Materiales y mtodos Este trabajo se realiz en el laboratorio Ladiser de Qumica Orgnica y Biotecnologa de la Facultad de Ciencias Qumicas. La espectrometra de masas y la RMN H1 se realizarn en el instituto de qumica de la UNAM. Las reacciones se siguieron por cromatografa de capa fina (CCF), utilizando placas gel de slice comerciales 60 F254. Los productos fueron observados baj a la luz UV a 254 nm. Las placas cromatografcas se revelarn y se observarn con solucin de cido ptoluensulfnico al 20%, revelador de permanganato de potasio y por cmara de revelador de Iodo. Las purificaciones se realizaron empleando columnas empacadas con gel de slice, tambin se utiliz almina y carbn activado.Los disolventes utilizados fueron purificados antes de ser usados. Se utiliz la balanza analtica del ladiser Radway xw 220 para pesar los reactivos y los sistemas en los que se corri dependieron de cada producto obtenido. A continuacin se muestra un diagrama de la metodologa utilizada en este trabajo recepcional:
Consulta bibliogrfica
Realizacin de clculos estequiomtricos Montaje de la reacciones de oxidacin de los compuestos esteroidales y su monitoreo con placa cromatografca.
Estructuracin de un mtodo Preparacin del material de laboratorio, bsqueda de reactivos, purificacin de solventes.
Modificaciones en el mtodo y la estequiometria en cada reaccin efectuada.
Purificacin de los compuestos obtenidos y utilizacin de tcnicas instrumentales en los productos finales.
Establecimiento de rendimientos.
Diagrama 1: Metodologa utilizada en la sntesis de cidos delta-oxo carboxlicos.
35
Metodologa
4.2.-Procedimiento general para la oxidacin de esteroides: En un matraz de 2 bocas se pesa 1 equivalente del compuesto esteroidal, se disuelve en 15 ml de acetona y 5 ml de isopropanol, se deja agitando la reaccin a una temperatura de 65C -70C. En un vaso de precipitados se pesa 1.5 equivalentes de Na2CO3 disuelto en 5ml de agua destilada calentar de 65-70C y despus de alcanzar esta temperatura adicionar esta solucin al matraz de 2 bocas que debe estar en reflujo a una temperatura de 65C - 70C. Por separado en otro vaso de precipitados pesar 5.0 equivalentes de NaIO4 con 0.16 equivalentes de KMnO4 disueltos en 5 ml de agua destilada, agitar, calentar de 65-70C hasta disolver completamente y checar el pH de la suspensin permanganato de potasioperyodatode sodio Adicionar la suspensin caliente de permanganato de potasio-peryodato de sodio con un embudo de adicin gota a gota al matraz de dos bocas y dejar en reflujo, monitorear la reaccin empleando cromatografa de capa fina. Filtrar la mezcla de reaccin y enfriar a -10C, checar el pH y adicionar HCl concentrado hasta alcanzar un pH entre 2-3. Agregar tiosulfato de sodio al 10% y checar con papel KI si ha sido eliminado el oxidante restante. Extraer 3 veces la mezcla de reaccin con 10 ml de cloruro de metileno, Concentrar en el rotavapor la fase orgnica a sequedad, pesar el producto y establecer un rendimiento.
4.3.-Procedimiento para la obtencin del cido 3,5-seco-4-A-nor-androstan17-hidroxi -5-oxo-3-oico

CH3 OH CH3 H O H NaIO4 -KMnO 4 CH3 H O O H CH3 OH
HO
Esquema 1: Obtencin del cido 3,5-seco-4-A-nor androstan-17- hidroxi -5-oxo-3-oico.
36
Metodologa
De acuerdo al procedimiento general se pes en un matraz de 2 bocas 1 gr de testosterona (3.47mMol), disuelto en 15 ml de cetona, 5ml de isopropanol y se dej agitando a una temperatura de 65C -70C. En un vaso de precipitados se pesaron 0.55gr de Na2CO3 (5.2 mMol) y se disolvieron en 5ml de agua destilada, se calent esta solucin a una temperatura de 65-70C, posteriormente se adicion lentamente al matraz de 2 bocas con reflujo a una temperatura de 65C-70C y se dej agitando la mezcla de reaccin durante 15 minutos. En otro vaso de precipitados se pesaron 3.73 gr de NaIO4 (17.4 mMol) con 0.090gr de KMnO4 (0.5 mMol) disueltos en 5 ml de agua destilada en agitacin, se calent a una temperatura de 65-70C y se chec el pH. Se adicion la suspensin permanganato de potasio-peryodato de sodio a temperatura constante de 65-70C con un embudo de adicin gota a gota al matraz de dos bocas durante 1 hora esperando que cada gota sea consumida y se dej en reflujo durante 1hr en constante agitacin suave. Despus se monitoreo la reaccin por cromatografa de capa fina, se detuvo el calentamiento y se dej enfriar a -10C, Se filtr la mezcla de reaccin y al filtrado se le chec el pH. Despus se adicion 1 ml HCl y se chec el pH el cual fue de 2-3. Se agreg10 ml de tiosulfato de sodio al 10%, se chec con papel KI si fu eliminado el oxidante restante. Se extraj 3 veces con 10 ml de cloruro de metileno la mezcla de reaccin y las fases orgnicas se les adicion 10 ml de agua destilada y se lav la fase orgnica. Se concentr en el rotavapor la fase orgnica a sequedad, despus se asl un slido cristalino color amarillo claro y pegajoso con un rendimiento de 0.87 gr y un punto de fusin de 101.5C.
37
Metodologa
4.4.- Procedimiento para la obtencin de cido 3,5-seco-4-A-nor-androstan5,17-diona-3-oico

CH3 O CH3 H O H NaIO 4 -KMnO 4 CH3 H O O H CH3 O
HO
Esquema 2: Obtencin de cido 3,5-seco-4-A-nor-androstan-5,17-diona-3-oico
De acuerdo al procedimiento general se pes en un matraz de 2 bocas 1 gr de Androstendiona (3.49 mMol), disuelto en 15 ml de acetona, 5ml de isopropanol en agitacin a una temperatura de 65C -70C En un vaso de precipitados se pesaron 0.55gr de Na2CO3 (5.23 mMol), disueltos en 5ml de agua destilada, se agit y se calent esta solucin a un temperatura de 65-70C. Despus de alcanzar esta temperatura se adicion esta solucin lentamente al matraz de 2 bocas en reflujo a una temperatura de 65C-70C, se dej agitando la mezcla de reaccin durante 15 minutos para tratar de disolver el Na2CO3. En otro vaso de precipitados se pesaron 3.73 gr de NaIO4 (17.43 mMol) con 0.088 gr de KMnO4 (0.56 mMol) disueltos en 5 ml de agua destilada, se calent est suspensin a una temperatura de 65-70C y se chec el pH Se adicion lentamente la suspensin permanganato de potasio-peryodato de sodio caliente y completamente disuelta con un embudo de adicin gota a gota al matraz de dos bocas durante 2 horas esperando que cada gota fuera consumida y se dej en reflujo durante 2 horas en constante agitacin suave a 65C-70C, posteriormente se monitoreo la reaccin con CCF.
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Metodologa
Se realiz una segunda dosificacin con 1.865gr de peryodato de sodio (8.71 mMol) y 0.044 gr de permanganato de potasio (0.28 mMol) en las mismas condiciones con un tiempo de adicin de 1 hr y se dej a reflujo durante 1 hr, monitoreando la reaccin con CCF. Despus se suspendi el calentamiento y se dej enfriar la mezcla de reaccin a -10C, se filtr la mezcla de reaccin y al filtrado se chec su pH. Se adicion 1 ml HCl, se chec el pH el cual estaba entre 2-3, se agreg 10 ml de tiosulfato de sodio al 10% utilizando papel KI para determinar si todava quedaba oxidante restante en el filtrado, se separ fases con 5 ml de acetona-5ml de agua y se concentr a sequedad la fase orgnica.
Se disolvi en acetato de etilo la fase organica, se utiliz cromatografa de columna para purificar el producto. Despus se aisl un producto aceitoso, color amarillo y pegajoso con un rendimiento de 0.8 gr equivalente al 72.7% con un punto de fusin de 101C.
4.5- Procedimiento para la obtencin de cido 3,5-seco-4-A-nor-androstan5,17-diona-3-oico a partir de AD Enol ter:

CH3 O CH3 H3C O H H NaIO 4 -KMnO 4 CH3 H O O H CH3 O
HO
Esquema 3: Obtencin de cido 3,5-seco-4-A-nor-androstan-5,17-diona-3-oico a partir de AD Enol ter.
De acuerdo al procedimiento general se pes en un matraz de 2 bocas 1 gramo de AD Enol ter (3.33mMol), disuelto en 15 ml de cetona, 5ml de isopropanol y se dej agitando en el equipo de reflujo a una temperatura de 65-70C.
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Metodologa
En un vaso de precipitados se pesaron 0.52gr de Na2CO3 (4.99 mMol), disueltos en 5ml de agua destilada se agit y se calent esta solucin a un temperatura de 65-70C. Despus de alcanzar esta temperatura se adicion lentamente al matraz de 2 bocas a una temperatura de 65-70C y se dej en agitando durante 15 minutos para tratar de disolver el Na2CO3. En otro vaso de precipitados se pesaron 3.56 gr de NaIO4 (16.65mMol) con 0.072 gr de KMnO4 (0.46 mMol) se disolvieron en 5 ml de agua destilada y se calent a una temperatura de 65-70C, despus se chec el pH de la suspensin permanganato de potasioperyodato de sodio. Se adicion lentamente la suspensin caliente permanganato de potasio-peryodato de sodio con un embudo de adicin gota a gota al matraz de dos bocas durante 2 horas esperando que cada gota sea consumida y se dej en reflujo durante 2 horas en constante agitacin suave a 65-70C, monitoreando con CCF. Se realiz una segunda dosificacin con 1.78 gr de peryodato de sodio (8.32 mMol ) y 0.036 gr de permanganato de potasio (0.23mMol) en las mismas condiciones con un tiempo de adicin de 1 hora y se dej en reflujo durante 1 hr a 70C, tomando CCF. Posteriormente se dosific una tercera vez con 1.78 gr de peryodato de sodio (8.32m Mol) y 0.036 gr de permanganato de potasio (0.23 mMol) en las mismas condiciones con un tiempo de adicin de 2 horas y se dej en reflujo durante 2 hrs, tomando CCF. Se detuv el calentamiento y se dej enfriar a -10C, se filtr la mezcla de reaccin y al filtrado se chec pH. Despus se adicion 1 ml HCl y se chec el pH el cual estaba entre 23. Se agreg 10ml de tiosulfato de sodio al 10% y se determin con papel Ki si haba sido eliminado el oxidante restante, se separaron fases con 5 ml de acetona-5ml de agua y se concentr a sequedad la fase orgnica. Se disolvi la fase orgnica en 15ml de CH2-Cl2 y se lav con 10 ml de agua destilada 4 veces, posteriormente se concentr a sequedad en rotavapor, los cristales formados se lavaron con acetato.de etilo, despus estos lavados se purificaron con cromatografa de
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Metodologa
columna.Concentrar a sequedad las fracciones obtenidas en la cromatografa de columna, se obtiene un producto cristalino amarillo y fino con un rendimiento de 0.75 gr equivalente al 70% con un punto de fusin de 102C.
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Discusin de resultados
5.- DISCUSIN DE RESULTADOS:

Dado que los algunos azaesteroides son catalogados en la industria farmacutica como compuestos con posible actividad biolgica se ha propuesto una tcnica en compuestos esteroidales que contengan en el anillo A del ciclopentafenantreno un doble enlace que al sufrir una ruptura por medio de la oxidacin de Leumieux Von Rudloff formen cidos carboxlicos que sean precursores de estos azasesteroides. Se realizaron varias reacciones con diferentes compuestos esteroidales utilizando como referencia la oxidacin de esteroides promovida en el ao 2008 por Medicinal Chemistry Divisin, North-East Institute of Science and Technology, Jorhat 785006, Assam, India, en la cual se utiliza isopropanol (40ml) , agua (6ml), carbonato de sodio (1.2 g), para obtener una solucin en donde se puede llevar a cabo una oxidacin y posteriormente para que se realice la oxidacin se utiliza permanganato de potasio (90mg) y peryodato de sodio (12g) a una temperatura de 75C con un reflujo de 2 horas. Modificaciones Tcnica de referencia [12],[13] y [14] 6 ml -----40 ml 1.2 gr/ 11.32mMol 12 gr/ 56.07mMol 0.090 gr 75C Oxidacin de Testosterona 6 ml 15 ml 5 ml 0.55 gr 3.73 gr 0.090 gr 65-70C Oxidacin de AD 6 ml 15 ml 5 ml 0.55 gr 5.59 gr 0.132 gr 65-70C Oxidacin de AD Enol ter 6 ml 15 ml 5 ml 0.52 gr 7.12gr 0.144 gr 65-70C
Agua Acetona Isopropanol Carbonato de sodio Peryodato de sodio Permanganato de potasio temperatura
Tabla 3: Modificaciones hechas en los 3 esteroides en comparacin a la tcnica de referencia.
Se utiliz la reaccin de Leumieux Von Rudloff en los compuestos esteroidales: Testosterona, Androstendiona, AD Enol ter y Pregnenolona. En los 3 primeros compuestos se tuv xito en la sntesis de cidos delta oxo carboxlicos, mientras que en la
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pregnenolona no fue factible ya que no hub cambio alguno en comparacin con la materia prima.
CH3 OH CH3 H O O CH3 O H
A
CH3 H O
CH3 OH NaIO4 -KMnO 4
1A
HO
B
CH3 H O
CH3 O NaIO 4 -KMnO 4
1B
CH3 H O O H
HO
C
CH3 H3C O H
CH3 O NaIO 4 -KMnO 4
A) Testosterona A1) cido 3,5-seco-4-A-nor androstan-17- hidroxi -5-oxo-3-oico. B) Androstendiona 1B) cido 3,5-seco-4-A-nor-androstan-5,17-diona-3-oico C) AD Enol ter
Se modific la metodologa de acuerdo a cada compuesto esteroidal, incluyendo tambin la estequiometria y volumen de solventes utilizados, puesto que se observ que en la tcnica propuesta por the Institute of Science and Tecnology las grandes cantidades de oxidante eran utilizadas para oxidar el volumen considerable de isopropanol transformndolo en
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acetona, Por lo que se necesitaba un mayor consumo de oxidante para que hubiera ruptura del doble enlace en los compuestos esteroidales.
H3C CH3 HO
OXIDANTE
H3C O CH3
Figura 47: Formacin de cetona a partir de la oxidacin del isopropanol
Se utiliz menor cantidad de isopropanol y tambin se disminuy la cantidad de oxidante sin verse afectada la funcin de los dos en la mezcla de reaccin. En lugar del isopropanol se utiliz 15 ml cetona para favorecer la solubilidad. Se reduj la cantidad de carbonato de sodio, ya que solo se requiere para mantener un medio alcalino en la mezcla de reaccin. Se llev a cabo varias recciones en donde se modific el pH de la suspensin de permanganato de potasio-peryodato de sodio que fue monitoreada con tiras reactivas. Se comenz desde pH 7 y 8 los cuales no garantizaron la reactividad correcta de la suspensin oxidante hasta que se estableci un pH 9-10 que fue efectiv. Tambin se modific la temperatura de esta suspensin oxidante comenzando desde 50C y 60 C , temperaturas que no lograron la completa solubilidad hasta que se establece una temperatura de 65C -70 C que solubiliza correctamente la suspensin favoreciendo la interaccin entre el permanganato de potasio y el peryodato de sodio evitando la floculacin. Estos dos parmetros modificados son responsables de la reactividad de la suspensin para oxidar eficazmente el doble enlace localizado en el anillo A de los compuestos esteroidales utilizados en la experimentacin. Para la sntesis de estos cidos delta oxo carboxlicos es indispensable el control de la temperatura en la mezcla de reaccin que no debe sobrepasar los 70C, para evitar la formacin de productos de degradacin visualizados en la cromatografa de capa fina.
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T= Testosterona R= Reaccin de oxidacin de testosterona o= oxidacin de testosterona con producto de degradacin AD= Androstendiona O= Oxidacin de AD con productos de degradacin ms visibles.
Esquema 4: Visualizacin de productos de degradacin en el producto oxidados de Androstendiona y testosterona por placa cromatografica.
La adicin de la suspensin oxidante en la mezla de reaccin genera calor que puede sobrepasar estos 70C es por eso que debe ser lenta y en pocas cantidades. Tambin se modific los tiempos de adicin de esta suspensin oxidante de acuerdo al comportamiento con cada esteroide. Al finalizar la reaccin se determin que la mezcla de reaccin se encuentra a un pH 9-10 y que es importante que este a -10 C cuando se agregue cido clorhdrico concentrado para evitar el desprendimiento de gases monitoreando el pH con tiras reactivas, posteriormente despus de adicionar el cido clorhdrico la mezcla tiene un pH 2-3, el cual favorece a la estabilidad del carbonilo en los cidos carboxlicos. Para eliminar la presencia de oxidante restante en la mezcla de reaccin se utiliz tiosulfato de sodio al 10% como reductor el cual se dosific a -10C evitando con esto la posible reactividad del oxidante al momento de someterlo a calor cuando se aisle el compuesto y la posible degradacin del producto obtenido. Otra opcin para eliminar este oxidante y los posibles contaminantes fue los lavados con agua destilada (pH 2 fase orgnica y pH 5 agua destilada).
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Se estableci la fase mvil para corrimiento de placas cromatograficas dependiendo de la polaridad del compuesto. Para la purificacin de cada compuesto se utiliz almina, carbn activado y cromatografa de columna a si mismo se prob la cristalizacin.
Parmetros modificados Cantidad de KMnO4 y NaIO4 Temp.solucin de KMnO4 y NaIO4 Tiempo de adicin solucin de KMnO4 y NaIO4 Temperatura mezcla de reaccin Tiempos de reflujo
testosterona 0.090 gr-3.73 gr
AD 0.132 gr-5.59 gr
AD Enol ter 0.144 gr-7.12 gr
65-70C
65-70C
65-70C
1 hr
3 hrs
5 hrs
65-70C
65-70C
65-70C
1 hr
3 hrs
5 hrs
Fase mvil
6:4;hex:aco.etilo
4:6;hex:aco.etilo 1:1;hex:ac.etilo
Tabla 4: Parmetros modificados en cada esteroide
La testosterona fue la materia prima para la sntesis del cido 3,5-seco-4-A-nor androstan17-hidroxi -5-ona-3-oico.
CH3 H O O H CH3 OH
HO
Figura 48: cido 3,5-seco-4-A-nor androstan-17-hidroxi -5-ona-3-oico.
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H-17
H6 Me-19
Me-18 OH
H H H H3C H H H H H H H O H H H H
H3C H H H HH H H
OH
H H H
HO O
Esquema 5: Espectro de RMN H1 del cido 3,5-seco-4-nor androstan-17-hidroxi -5-ona-3-oico.
El espectro de RMN de 1H de cido 3,5-seco-4-A-nor androstan-17-hidroxi -5-ona-3-oico muestra dos seales simples, una en 1.138 ppm para el metilo 19 y la otra en 0.814 ppm correspondiente al metilo 18. Los protn del carbono 6 muestran una seal mltiple de 2.4-2.6 ppm. En 3.715 ppm se observa una seal triple que corresponde al metino 17 que est unido al alcohol que presenta un desplazamiento en 3.3 ppm. Para la asignacin de las seales se utilizan las siguientes abreviaturas: s = seal simple, d = seal doble, t = seal triple, dd = seal doble de dobles, m = seal mltiple. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 3.715 (1H, t, H-17), 3.3 (1H, s, OH), 2.4-2.5 (1H, m, H6), 1.138 (1H, s,Me-19), 0.814 (1H, s, Me-18).
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Esquema 6: Placa de cromatografia de capa fina de la sntesis de cido 3,5-seco-4-nor androstan-17-hidroxi 5-ona-3-oico a partir de testosterona.
La Androstendiona fue la materia prima para la sntesis androstan-5,17-diona-3-oico.

CH3 O CH3 H O O H
del cido 3,5-seco-4-nor
HO
Figura 49: cido 3,5-seco-4-A-nor androstan-5,17-diona-3-oico.
El cido 3,5-seco-4-A-nor-androstan-5,17-diona-3-oico fue determinado por medio de la espectrometra de masas. En el espectro de Masas (EM) se observan los picos que se expresan en relacin masa-carga (m/z) de los correspondientes fragmentos con respecto al pico base. El in molecular se design como [M+]. E.M. m/z (%):C18 H26O4306 (M++H, 1)307 (15), 289 (47), 234 (100), 233 (51), 219 (43), 177 (22), 149 (21), 121 (17),93 (23), 81 (22) 55 (24) 41(24) 29(7).
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H H H H3C H H H H H H H O H H H H
H3C H H H HH H H
O
H H
HO O
Esquema 7: Espectro de masas del cido 3,5-seco-4-A-nor androstan-5,17-diona-3-oico.
Esquema 8: placas de cromatografa de capa fina de la sntesis de cido 3,5-seco-4-nor androstan-5,17-diona3-oico a partir de 1) AD y 2) AD Enol ter.
Los productos oxidados obtenidos a partir de AD y AD Enol ter se compararn en una placa cromatografica revelada con paratoluenslfonico al 20%, obteniendo como resultado la identificacin del mismo producto. Tambin se compararn estos productos con sus respectivas materias primas.
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Esquema 9: placa de cromatografa de capa fina comparativa de la sntesis de cido 3,5-seco-4-nor androstan5,17-diona-3-oico a partir de AD y AD Enol ter.
Espectrometria de masas: En la espectrometria de masas de la androstendiona se obtuvieron fragmentos m/z representados en cada pico en el espectro, A continuacin se ofrece una propuesta de las posibles fragmentaciones del cido 3,5-seco-4-nor androstan-5,17-diona-3-oico.
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M/Z=-55
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Conclusiones
6.-CONCLUSIONES:
Se estableci una mtodo para la oxidacin del doble enlace en la posicin 4 del anillo A del ciclopentafenantreno por medio de la oxidacin de Leumieux Von Rudloff para la formacin de un cido delta oxo carboxlico en los esteroides testosterona, androstendiona y AD Enol ter. El cido 3,5-seco-4-A-nor androstan-17-hidroxi -5-ona-3-oico obtenido a partir de testosterona se obtuv con un rendimiento de 81.4%. El cido 3,5-seco-4-A-nor androstan-5,17-diona-3-oico obtenido a partir de androstendiona se logr un rendimiento de 72.7 %. El cido 3,5-seco-4-A-nor androstan-5,17-diona-3-oico obtenido a partir de AD Enol ter se obtuv con un rendimiento de 65.42%. Los productos aislados podran ser empleados como precursores de compuestos azaesteroidales con posible actividad biolgica.
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Referencias bibliogrficas
7.-REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS:
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58

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UNIVERSIDAD VERACRUZANA

FACULTAD DE CIENCIAS QUMICAS

QUMICO FARMACUTICO BILOGO

SNTESIS DE CIDOS CARBOXLICOS COMO PRECURSORES DE COMPUESTOS AZAESTEROIDALES

PRESENTA PABLO CSAR PREZ CASTRO

DIRECTOR DEL TRABAJO RECEPCIONAL M.C. ELIZABETH MRQUEZ LPEZ

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3.6.6.-Oxidacin de permanaganato de esteroides

3.6.7.- Oxidaciones peryodato-permanganato en la determinacin de grupos metileno terminal 33

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Figura 1: A) Estructura de la finasterida

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Planteamiento del problema

2.- PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 2.1.-Justificacin

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3.- MARCO TEORICO 3.1.-Esteroides:

Figura 2: A) Ciclopentafenantreno B) Estructura del colesterol

El policiclohidrocarburo saturado sustituido recibe una numeracin establecida por la IUPAC:

Figura 3: Numeracin de los esteroides

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Figura 5: Frmulas configuracionales de la decalina

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Figura 6:Isomero:A:B-Trans,B:C-Trans y C:D-Trans(5,10,8 , 9,13,14,17)

Figura 7: Isomero:A:B-Cis,B:C-Trans y C:D-Trans (5 ,10,8 , 9,13,14,17)

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H3C CH3 CH3 H H CH3 H H H3C CH3

Figura 8: Ncleos esteroidales

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Figura 9: 5 lanostano (4,4, 14-trimetil 5 colestano)

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Tabla 1: Prefijos para la insercin de eslabones en los 4 diferentes ciclos

Figura 11: A -nor- 5 androstano

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Figura 12: 3 ,5-ciclo-5 gonano

Figura 13: A) 3,4 Seco -5 estrano B) cido 3,5-seco-4-nor-pregnan-5-oxo-3-oico

1 10 H H 5 Figura 14:5(10-1AB) Abeo-5 androstano

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Figura 17: A) 5estrano B) Ent-5-estrano

3.4.-Derivados del colesterol

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Figura 19: Derivados del colesterol

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Figura 20: Ejemplos de hormonas esteroidales.

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3.5.- Receptores esteroidales

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3.6) Oxidaciones qumicas

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Figura 22: Diferentes estados de oxidacin y reduccin en los compuestos alifticos.

Figura 23: Ejemplos de compuestos obtenidos de oxidaciones de compuestos alifticos y cicloalifaticos.

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O H2C CH2 + H3C O OH O + H3C

Figura 26: Formacin de epxidos por oxidacin de alquenos con percidos.

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NaIO 4 -KMnO 4 H3C