SHOCK SPTICO SNDROME DE DISFUNCIN MULTIORGNICA

I.Moreno Gmez-Limn
Servicio de Anestesia Reanimacin, Seccin Anestesia Reanimacin Cardiotorcica, Hospital Universitario La Paz.Madrid.
Course : 3 Year : 2007 Language : Spanish Country : Spain City : Barcelona Weight : 1620 kb Related text : no
http://www.feea.net

Manifestaciones Clnicas de la Inflamacin Sistmica

Sndrome Sptico Sndrome de Respuesta Inflamatoria Sistmica (SIRS ) Signos Cardinales Inflamacin ( Galeno) de la

Taquicardia > 90 p.p.m.

Taquicardia > 90 p.p.m

Rubor ( vasodilatacin Disminucin RVS )

Taquipnea > 20 r.p.m

Taquipnea > 20 r.p.m

Calor ( elevacin trmica) Dolor ( Alteracin mental)

Temperatura 35.6C

>38.4C

<

Temperatura >38.4C o < 35.6C

Tumor ( Incremento fluidos, Permeabilidad, edema)

Perfusin alterada rganos -Hipoxia -Elevacin lactato -Oliguria -Alteracin status mental.

ecuento de leucocitos 12000/mm o < 4000/mm

dos o ms parmetros presentes

Funcin deprimida disfuncin de rganos)

J.C.Marshall and M.A. Aarts. Yearbook of Intensive Care and Emergency Medicine. 2001.

PANCREATITIS

BACTERIEMIA
QUEMADOS

INFECCIN

SEPSIS
PARASITEMIA VIREMIA FUNGUEMIA OTROS

SIRS

TRAUMAS

OTROS

INTERRELACIONES ENTRE EL SINDROME DE RESPUESTA INFLAMATORIA SISTMICA-INFECCIN-PANCREATITIS... ( Critical Care Medicine.Vol 20.N6 )

SEPSIS AND ORGAN DYSFUNCTION

From chaos to rationale Organ Failure Academy

A.E.Baue. G.Berlot. A.Gullo. J.-L. Vincent (Eds) Editorial Springer 2002.

Respuesta Local PRO-inflamatoria

LESIN INICIAL
BACTERIANA VIRAL TRAUMTICA TRMICA

Respuesta Local ANTI-inflamatoria

Liberacin Sistmica de mediadores pro-inflamatorios

REACCIN SISTMICA SIRS ( Pro-Inflamatorio) CARS ( Anti-Inflamatorio) MARS (Mixto)

Liberacin Sistmica de mediadores Anti-inflamatorios

C
Compromiso Cardiovascular ( Shock) SIRS predominante

H
Homeostasis

A
Apoptosis Muerte celular

O
Disfuncin de rganos

S
Supresin Respuesta Inmune CARS Predominate

SIRS CARS Equilibrio

Muerte con mnima inflamacin

SIRS Predominante

INFLAMACIN EXAGERADA Y AUTOLESIVA

INMUNODEPRESIN Y PROGRESIN DE INFECCIONES

Fenotipo TH2 linfocitos CD8+( supresores ). Citocinas Anti-inflamatorias: IL-4, IL-10,descenso HLA-DR

Fenotipo TH1 linfocitos CD4+( cooperadores ). Citocinas inflamatorias: TNF, IL-1, IL-2,...

GRAN INFLAMACIN QUE CONDUCE A LA AUTOLESIN GENERALIZADA

ANERGIA QUE FAVORECE LA INFECCIN PROGRESIVA

MARS
HOMEOSTASIS
APOPTOSIS ALTERACIN CARDIOVASCULAR DISFUNCIN ORGNICA ZONA EQUILIBRADA INMUNODEPRESIN PROGRESION DE LA INFECCIN SOBREINFECCIONES ZONA DESORDENADA

SIRS

CARS

FAGOCITO IL-1 IL-8 TNF IL-6 IL-12

EFECTOS LOCALES Activa el endotelio vascular Factores Quimiotacticos para los Neutrfilos Activa el endotelio vascular Activacin de linfocitos. .Produccin incrementada de anticuerpos Activa celulas NK

EFECTOS SISTMICOS Fiebre Fiebre Movilizacin de Metablitos. Shock Fiebre. Induce produccin de reactantes de Fase Aguda

FAGOCITO PIRGENOS EXGENOS

PIRGENOS ENDGENOS: IL-1 IL-6 Interfern

I L-1
B H E
PGE2

TNF-alfa

I L-1

O V L

I L-1

Regin preptica del hipotlamo anterior

INHIBICIN NEURONAS SENSIBLES AL CALOR

FIEBRE

Aumento Termostato Neuronal OVLT=ORGANUM VASVULOSUM LAMINAE TERMINALIS

RED DE MOLECULAS INFLAMATORIAS Y ANTI-INFLAMATORIAS

Produccin radicales de oxgeno: . Anin superxido . Glutation peroxidasa . Deplecin de Selenio Enzimas Inflamatorias: . NOS inducible . Ciclooxigenasa 2 ( Cox 2) Endotoxina y marcadores: Endotoxina: . Protena de aumento de la permeabilidad bacteriana ( BPI ) . Protena vinculada con lipopolisacaridos ( LBP ) .CD14 Respuesta de Fase Aguda: . HSP ( protenas de shock ) .PCR ( protena C Reactiva ) Otros Productos: . Factor de inflamacin de macrfagos ( MIF ) .Procalcitonina ( PCT ) Isquemia Tisular: . Troponina T .Lactatos

MODIFICACIONES DE LOS REACTANTES DE FASE AGUDA DURANTE EL PROCESO ANTIINFECCIOSO. Aumentan

Fibrinogeno Plasmingeno Proteina C reactiva Haptoglobina Procalcitonina
Componentes del Complemento srico

Disminuyen
Albmina Transferrina Alfa-fetoproteina Factor XII
Factor I del crecimineto Insulina -Like

Alfa-1 antiquimotripsina Globulinas, proteina amiloide del suero Peptina de unin a manano Angiotensingeno Ceruloplasmina Ferritina Fibronectina
Gabay y Kushner.N Eng J Med 1999;340:448-454.

RED DE MOLECULAS INFLAMATORIAS Y ANTI-INFLAMATORIAS

Sistema del Complemento: C3a, C3a/C3, C5a Coagulacin: Protena C, antitrombina III Citocinas y factores de crecimiento:

Proinflamatorias . IL-1, TNF- alfa y beta, IL-6, IL-8 . Factor estimulacin colonias granulocitos ( G-CSF ) . Factor de estimulacin colonias granulocitos-monocitos ( GM- CSF ) . Factor inhibicin de linfocitos ( LIF ) Receptores . Antagonista receptores IL-1 . Receptor soluble TNF Anti-inflamatorias . IL-4, IL-10, IL-13, TGF-beta, Activacin endotelial: . Factor Von Willebrandt . E-selectina . Molcula 1 de adhesin intracelular ( ICAM-1 ) Cascada Araquidnico: . Fosfolipasa A2 . Factor activacin plaquetular ( PAF )

ACCIONES BIOLOGICAS CICLO-OXIGENASA Y DEL ACIDO ARAQUIDONICO.METABOLITOS.

Prostaglandinas: Vasodilatacin (PGI2,PGE1) Vasoconstriccion (PGF2) Antiagregacin plaquetular Hipotensin Hipoxemia Arterial. Alteracin VPH. Tromboxanos: Agregacin plaquetas y leucocitos Incremento adhesividad Leucocitos Vasoconstriccion en lechos vasculares regionales Aumento de la permeabilidad capilar Sindrome de fuga de liquidos Incremento en las resistencias pulmonares Disminucin de la Compliance

EFECTOS ANTIINFLAMATORIOS DE LOS FRMACOS ANESTSICOS

MRFICOS
Disminuye la actividad de linfocitos, granulocitos, macrfagos Suprimen la respuesta de anticuerpos Disminuyen la proliferacin de linfocitos en respuesta a las celulas T y B Disminucin de la citotoxixidad en la destruccin celular Disminuye la produccin de IL-2 Incrementa la produccin de sustancias antiinflamatorias CRH ; ACTH, CORTICOIDES Incrementa la produccin de IL-1 ra Reduce la expresin HLA-DR linfocitaria Atenua el incremento en los monociots de la expresin del HLA-DR

EFECTOS ANTIINFLAMATORIOS DE LOS FRMACOS ANESTSICOS

PROPOFOL
Aumenta la produccin de IL-10 Aumenta la produccin de IL-1 ra Disminuye la secrecin de IL-8 Altera el inicio de la lesin pulmonar por los neutrfilos Atrapa la produccin de radicales libres Altera la fagocitosis de los neutrofilos Altera la polarizacin de los neutrfilos Altera la quimiotxis de los neutrofilos

EFECTOS ANTIINFLAMATORIOS DE LOS FRMACOS ANESTSICOS Agentes Anestsicos Volatiles

Disminucin de la liberacin de IL-1 Beta, TNF-Alfa Disminucin de la fagocitosis alveolar de los macrfagos Disminucin de la funcin microbicida de los macrfagos Proteccin de la lesin por radicales libres

DIAGNOSTICO Y EVALUACION INICIAL EN EL SHOCK

CLINICA Taquicardia,taquipnea,cianosis,oliguria, encefalopatia,hipoperfusin,hipotension Hemoglobina, recuento globulos rojos,plaquetas Actividad de protrombina TTPa Gases arteriales y venosos Electrolitos;Sodio;potasio;magnesio;.... BUN; creatinina Acido Lactico ECG;Monitorizacin respiratoria continua Presin arterial cruenta Presin Venosa Central Cateter de Termodilucin Oximetria Medicin O2 Transcutaneo Tonometria Gastrica Radiografia de torax Radiografia de abdomen Ecografia abdominal Tomografia Axial Computerizada Ecocardiografia Transtoracica/ Transesofagica Gammagrafia de Ventilaci/Perfusin.

Laboratorio

Monitorizac.

Imagenes

MTODOS DE MEDIDA DEL GASTO CARDACO (

ECUACIN DE FICK: Medida Simple Continuo Mtodo de Morton de Reinhalacin

I)

DILUCIN DE UN INDICADOR: Mtodo de Tincin ( Dye) Termodilucin Inyeccin Continuo VOLUMEN SISTLICO: Bioimpedancia

PiCCO
GASTO CARDIACO CONTINUO VOLUMEN DE PRECARGA MEDIDA DEL AGUA EXTRAVASCULAR RESISTENCIAS VASCULARES VOLUMEN SISTLICO CONTRACTILIDAD VENTRICULO IZQUIERDO

PiCCO
GASTO CARDIACO POR TERMODILUCIN
Tb=T sangre antes del bolus frio Ti= T solucin inyectada Vi=Volumen inyectado K= Constante de correccin, hechas a partir de ponderaciones especificas y del calor especfico de la sangre y el inyectable.

CO=

( Tb-Ti ) .Vi . K

Tb . dt

rea bajo la curva de termodilucin

Monitoring of Organ Dysfunction in Sepsis/Systemic Inflammatory Response Syndrome: Novel Strategies

Thea Koch, Stefan Geiger, and Max J. R. Ragaller.
Department of Anesthesiology and Intensive Care Medicine, University Hospital Carl Gustav Carus Medical Faculty. Dresden. Germany. J Am Nephrol 12; S53-S59, 2001.

Sepsis and SIRS induce severe disruption of the microcirculation, and resultant tissue hypoxia is considered a key factor in the development of organ dysfunction and multiple organ failure. Conventionally measured global variables such as lactate levels and macrohemodynamic parameters measured using a PAC do not adecuately reflect microcirculatory disturbances. Techniques for the assessment of regional perfusion and microcirculatory bioenergetic parameters, to direct therapeutic procedures, are expected to refine and optimize the clinical treatment of critically ill patients in the future

Diagnstico diferencial del SIRS

Pancreatitis aguda Grandes quemados Politraumatismos Postoperados tras ciruga mayor Sind.postciruga cardaca con CEC Vasculitis Enf.Autoinmunes Sind.Antifosfolpidos

Disfuncin continuada y evolutiva Sujeta a modulacin ( factores terapeuticos-factores del paciente) Reconocimiento precoz en la Modulacin o Disfuncin
Pulmones Riones Cardiovascular SNC SN perifricoCoagulacin Tracto GastrointestinalHigado Msculo esqueltico Endocrino: Tiroides, suprarrenales

Respuesta Inflamatoria no controlada

Dao endotelial
Aumento de la permeabilidad vascular Vasodilatacin

Agregacin Plaquetular
Fenmenos de Microcoagulacin perifrica

Disminucin de la Tensin Arterial

Shock

Alteracin de la Microcirculacin

Dao Orgnico Mltiple

IN F E C C I N -T R A U M A ,...
E n d o to x in a s , c ito k in a s , T N F ;e tc

IN H IB IC IO N : c o n s titu tiv a N O s in te ta s a

IN D U C C IO N : in d u c ib le N O s in te ta s a v a s o d ila ta c io n d is m in u c i n r e sp u e sta v a s o c o n s tr ic to r e s

d is m in u c i n d e la r e s p u e s ta d e l e n d o te lio v a s o d ila ta d o r d p e n d ie n te

H IP O T E N S IO N + F A L L O M IC R O C IR C U L A T O R IO

DISFUNCION SISTEMICA DE ORGANOS-SHOCK

Sistema Orgnico
SNC

Manifestaciones
Encefalopatia Necrosis Cortical Taquicardia.Bradicardia taquicardia supraventricular Extrasistoles Isquemia Miocardica Depresin Miocrdica Fallo respiratorio agudo SDRA Fallo pre-renal Necrosis tubular aguda Ileo, Gastritis erosiva, Pancreatitis Colecistitis acalculosa Hemorragia colonica submucosa Translocacin bacteriana

CORAZON

PULMON

RION

INTESTINO

DISFUNCIN SISTMICA DE RGANOS-SHOCK

HIGADO Hepatitis isquemica Shock hepatico Colestasis Intrahepatica

HEMATOLOGICO

Coagulacin Intravascular Diseminada Trombocitopenia dilucional

METABOLICO

Hiperglucemia Gluconeogenosis Glucogenolisis Hipoglucemia. Estadio Terminal. Hipertrigliceridemia Alteracin de la Funcin barrera. Alteracin de la Inmunidad Celular Alteracin Humoral Inmune

INMUNE

Agresin

Respuesta inflamatoria

Hiporreactividad CARS

Equilibrio SIRS+CARS

Hiperreactividad SIRS

MARS

MODS

MUERTE

CURACIN

MUERTE

AGRESIN
DISFUNCIN PRIMARIA DISFUNCIN SECUNDARIA

SIRS

RESULTADO
RECUPERACIN MUERTE

FACTORES DE RIESGO CLINICO PARA EL PROGRESO DEL MODS 1-Severidad de la enfermedad(APACHE II Score) 2-Sepsis o Infeccin en la admisin en la unidad de criticos 3-Edad por encima de los 65 aos 4-Sindrome Sptico 5-Persistente deficiencia en el transporte de oxgeno tras recuperacin del shock. 6-Zonas Desvitalizadas. Lesiones de tejidos. 7-Trauma severo. Intervenciones mayores 8-Fallo Hepatico terminal Preexistente.

MARCADOR IDEAL
Alta sensibilidad y especificidad Facil de determinar Bajo costo Posibilidad de uso rutinario Vida media larga Concentraciones plasmticas en relacin con el proceso Correlacin pronstica

Marcadores de Respuesta Inflamatoria Sistmica

Proteina C Reactiva Procalcitonina Troponinas IL-6 IL-10 TNF-alfa Neopterina Elastasa de neutrfilos

Complemento 3a HLA-DR Fosfolipasa A2 Endotoxinas LBP

Procalcitonina

Polipptido (116 AA ) Identificada como precursor en el 1989 Marcador de infeccin 1993 Origen en Cs.medulares de Tiroides Presente en tiroidectomizados con SIRS Posibilidad fuente en pulmn Vida media de 24-30 horas Concentracin baja en sanos ( < 0,1 ng/ml) Determinacin Inmunoluminomtrica o semicuantitativo Posible papel patogentico ( ratones )

Niveles de procalcitonina en relacin a la situacin clnica del paciente

TIPO PACIENTE Sujetos sanos Procesos inflamatorios crnicos Infecciones virales Infeccin bacteriana localizada SIRS Infeccin bacteriana severa, shock sptico, DFMO. PCT ( ng/mL ) < 0.5 < 0.5-1 < 0.5-2 < 0.5-2 5-20 10-1000

Procalcitonina: un indicador valioso de la infeccin en la UCI mdica?. E.Suprin, C.Camus, A.Gacouin, Y. Le Tulzo,S. Lavoue, A.Feuillu, R.Thomas. Intensive Care Medicine (2000) 26: 1232-1238.

La PCT y la PCR mostraron sensibilidad y especifidad pobres para el diagnstico de infeccin. La PCT no distinguio con claridad entre SIRS y sepsis o sepsis grave

Procalcitonin as a marker of the systemic inflammatory response to infection K. Reinhart, W. Karzai, M.Meissner Intensive Care Medicine ( 2000 ) 26: 1193-1200

Relationship between procalcitonin plasma levels and severity of injury, sepsis, organ failure, and mortality in injured patients.
Guido A. Wanner, MD; Marius Keel, MD; Ursula Steckholzer, PhD; Reto Stocker, MD; Wolfgang Ertel, MD. Critical Care Medicine 2000 Vol 28, N4.

Procalcitonina y otros Marcadores de Infeccin

Estudio de Gendrel y colaboradores (1999). La PCT ( valores > 1ng/ml) tiene una sensibilidad del 83% y especificidad del 93% y valor predictivo positivo mayor que: PCR, IL-6, e interfern alfa para diferenciar entre infeccin bacteriana y vrica. Estudio de Hatherill y colaboradores ( 1999 ).175 nios en UCI peditrica. La PCT en el momento de la admisin fue un predictor de infeccin bacteriana mejor que la PCR y el recuento leucocitario. Estudio del H.U. Del Nio Jesus ( 2001). Dr. J. Casado Flores y colaboradores. 54 nios con sepsis grave. Correlacin directa entre los valores plasmticos de PCT y el numero de frmacos vasoactivos empleados en el soporte cardiocirculatorio, as como la intensidad de la gravedad.
PCR: REACTANTE DE FASE AGUDA Y MARCADOR DE INFECCIN BACTERIANA. PUEDE ELEVARSE DE FORMA MODERADA EN INFECCIONES MENORES O VRICAS. NO SIEMPRE PERMITE ASEGURAR LA GRAVEDAD DE UNA INFECCIN ESPECIFICAMENTE EN LAS PRIMERAS 12 HORAS DEL PROCESO

Ciruga Cardaca-PCT

Niveles de PCT> 12 indicaban infeccin. Existian elevaciones inferiores en caso de complicaciones como infarto perioperatorio con shock cardiognico, alteraciones de la coagulacin, lesin pulmonar.
PCT como marcador de infeccin en el postoperatorio de ciruga cardaca. Med Intensiva 2002;26(4).
Morillas J, Ricart P, Prat C, Torrabadella P, Moreno JA.

PANCREATITIS-PCT
Determinar niveles de PCT puede ser utiles para identificar pancreatitis severas y detectar el desarrollo de SDMO con una sensibilidad del 94% y especificidad del 73%
Kylnp M-L, Takala A. Crit Care Med 2001;29.63-69

Diferenciacin entre pancreatitis necrticas infectadas y no infectadas con una sensibilidad del 94% y especificidad del 91%.
Rau B, Steinbach G. GUT 1997;41:832-840.

Markers of Inflammation and Cardiovascular Disease

CIRCULTION

Pearson, Thomas A. MD, PhD (Co-Chair) Vol 107(3). 28 January 2003.

PCR
Identificada en 1930 Produccin en el Higado Proteina de fase aguda Interviene en la cascada inflamatoria Propiedades Pro-Antiinflamatorias Niveles normales < de 10 mg/l Menos especfico para sepsis que PCT Buen control de la infeccin localizada

CIRCULATION
C-Reactive Protein, the Metabolic Syndrome,and Risk of Incident Cardiovascular Events
An 8-Year Follow-Up of 14719 Initially Healthy American Women Conclusions: These prospective data suggest that measurement of CRP adds clinically important prognostic information to the metabolic syndrome
Paul M Ridker,MD Vol 107(3). 28 January 2003.

CIRCULATION
Markers of Inflammation and Cardiovascular Disease
Application to Clinical and Public Health Practice A Statement for Healthcare Professionals From the Centers for Disease Control and Prevention aand the American Heart Association.
Pearson, Thomas A. MD, PhD (Co-Chair) Vol 107(3). 28 January 2003.

MARCADOR IDEAL

C-Reactive protein, Interleukin-6, and Procalcitonin in the Immediate Postnatal Period: Influence of illness Severity, Risk Status, Antenatal and perinatal Complications, and Infection.
Claudio Chiesa. Clinical Chemistry 49:1.60-68 (2003)

CITOCINA IL-10
1-Anti-Inflamatoria citocina 2-Secretada por linfocitos B-T,monocitos, macrfagos 3-Mltiples estimulos en su produccin 4-Otras citocinas aumentan su sintesis (TNF-IL1-IL6-IL12) 5-Individuos sanos no se detecta en la circulacin. 6-Shock Sptico se detecta casi en el 100% de los pacientes 7-Permanece alta en pacientes con mal pronostico 8-Si se administra IL10-R disminuye la mortalidad 9-Al disminuir la produccin endogena aumenta la mortalidad 10-Ejerce un efecto protector inhibe la pro-inflamatorias y disminuye la respuesta inflamatoria y el fallo orgnico.

ICC

5 millones de Americanos presentan ICC. Aparecen 500.000 casos nuevos cada ao Los gastos oscilan entre 10 y 38 billones de dolares ao. Sintomatologa no especfica Ecocardiografia Gold Standard BNP es una hormona especfica secretada por los ventriculos en respuesta al aumento de volumen o presin.

Factores asociados con la liberacin de Pptido Natriurtico

Enfermedades cardacas
ICC, Isquemia Miocrdica, Hipertrofia

Shock sptico Fallo renal Hipertensin pulmonar Enfermedades tiroideas Adrenalina, noradrenalina, corticoides, vasopresina, endotelina, angiotensina II. TRATAMIENTO CON BNP RECOMBINANTE. Citocinas
OTROS FACTORES:

Edad, sexo, variaciones circadianas, alteraciones de la frecuencia cardaca, EJERCICIO, golpe de calor, frio.

** Monitoring of Patients with Heart Failure. Johannes Mair Scand J Clin Lab Invest 2005;65 (suppl 240).99-106.

Paciente que acude a urgencias con disnea aguda

Realizar historia clnica, exploracin fsica, ECG, Rx de Torax y NT-pro-BNP

NT pro-BNP < 300 pg/ml

NT proBNP Entre dos valores de corte

NT proBNP >450 pg/ml < 50 aos >900 pg/ml 50-75 aos >1800 pg/ml > 75 aos

IC altamente improbable

IC poco probable pruebas adicionales

IC altamente probable

Antonio Bays Gens. Rev Esp Cardiol 2005;58:1142-1144.

BNP / pro-BNP
BNP Vida Media 18 minutos
especficos y se degrada por endopeptidasas)

pro-BNP 60-120 minutos No ( Inerte. No

mecanismos de eliminacin activos)

Molecula Activa Si(se elimina por receptores Estabilidad in No (desciende en las primeras 24 horas) vitro Tubos de cristal Activacin sistema calicreina.Disminucin
valores.

SI Sin problema
Metabolismo Renal

Disminucin de la respuesta inflamatoria en CPB

ESTRATEGIAS TERAPETICAS POSIBLES
FARMACOLGICAS: Esteroides Aprotinina Antioxidantes MODIFICACIONES TCNICAS: Coated circuitos Deplecin leucocitaria Ultrafiltracin PROTECCIN MIOCRDICA

Methylprednisolone inhibits increase of interleukin 8 and 6 during open heart surgery.

Kawamura T, Inada K, Okada H, et al. Can J Anaesthesia 1995:42:399-403

CORTICOSTEROIDES

Previenen la activacin de la cascada del complemento Inhiben la sintetasa exogena del NO Previenen la hiperagregacin y adhesin de los leucocitos inducidos por las endotoxinas Disminuyen la actividad del factor plaquetular Previenen la liberacion de TNF Interleucina 1 Pequeas dosis disminuyen la translacin del TNF mRNA. A dosis altas se produce anergia
Corticosteroid Treatment for Sepsis: A Critical Appraisal and MetaAnalysis of the Literature.
Lisa Cronin and col. Vol 23.n8.1995

CORTICOIDE
CORRECCIN DEFICIT SUPRARRENAL Activacin IKB-

Inhibicin NF-K DISMINUCIN DESENSIBILIZACIN ADRENRGICA

Inhibicin transcripcin citocinas proinflamatorias IL, TNF-, GM_CSF, INOS,COX-2, Fosofolipasa A2, PAF, Endotelina-I, Aumento neutrfilos circulantes. Disminucin monocitos, eosinfilos, basfilos E-selecina

Mejoria hemodinmica

Inhibicin liberacin enzimas lisosmicos y quimiotaxis. Aumento de IgM e IgG

Aumento numero de receptores de citocinas

MODULACIN RESPUESTA INFLAMATORIA

Fallo en las terapias.SIRS

Bloqueo

de sistema con efectos favorables Bloqueo mas daio que beneficioso Un nico frmaco frente a combinacin Tiempo de la administracin Ausencia de marcadores biolgicos Pacientes diversos y heterogeneos Microorganismos variados Extrapolacin de estudios en animales Polimorfismo gentico

Tratamientos de Investigacin en Sepsis.

Componentes Anticuerpos Antiendotoxina Antioxidantes Anticoagulantes Protena de incremento permeabilidad bacteriana Anticuerpos TNF TNF receptor soluble Antagonista receptor de la IL-1 Anticuerpos IL-1 Antagonistas del receptor de Bradicinina Inhibidores de la Ciclooxigenasa Teraputica Racional Neutralizacin de la endotoxina componente del inicio de sepsis Neutraliza los efectos de los mediadores de la lesin tisular Inhibe la formacin de microtrombos y la lesin de isquemia y reperfusin Mata la bacteria y neutraliza la endotoxina

Bloquea la accin del TNF a nivel de los tejidos Bloquea la accin del TNF a nivel de los tejidos Inhibe la accin de la IL-1 en el receptor celular Previene la interaccin de la IL-1 con el receptor Previene los efectos vasoactivos de la bradicinina Bloqueo inapropiado de pirgenos, tromboxanos y produccin de prostaciclinas Inhibicin inapropiada vasoconstriccin y agregacin plaquetas Bloqueo de la activacin plaquetular y de la liberacin de lpidos

Antagonistas del tromboxano Antagonista del factor de activacin plaquetular Inhibidor de la adhesin de leucocitos Antagonistas del Oxido Ntrico ( NO )

Previene la interaccin de leucocito y endotelio Restaura la apropiada vasoregulacin

Patogenia en la CID
FT +VIIa IXa +VIII
TROMBINA

Citocinas Xa +V Disminuye ATIII Alt func Prot Insuf. TFPI PA-I Fibrina Fibrina Activadores plasmingeno

Plasmingeno

X
Plasmina

Fibrinogeno

PDFs

Generacin de trombina por FT

Alt. De vas de anticoagulacin

Supresin de fibrinolisis Por PAI-I Inadecuada eliminacin de fibrina

Formacin de fibrina

TROMBOSIS EN VASOS MEDIANOS Y PEQUEOS

CID
Aumento de la expresin del factor tisular en la superficie de la celula endotelial

SEPSIS
Endotoxemia Citocinas ( TNF-alfa; IL-6 ) Aumento de la liberacin de PAI-I Disminucin de los sistemas inhibitorios Inhibicin de la fibrinolisis

Formacin del complejo factor tisular-VIIa

Activacin de la via extrinseca

Diatesis hemorrgica secundaria al consumo de factores

Formacin de fibrina

Deposito de fibrina

FALLO MULTIORGNICO

Parametros de laboratorio en la CID

TEST
TTPa T.protrombina Plaquetas Fibringeno PDF Monomeros de fibrina Dimero-D AT Complejos TrombinaAntitrombina Fragmentos 1 y 2 de la protrombina FASE I >75% FASE II 55-75% FASE III < 55% CID COMPENSADA Normal o Normal o Normal o Normal o o Normal o Normal o Normal
CID NO COMPENSADA

Estrategias para el tratamiento de la CID

INHIBIDORES DE LA COAGULACIN
Antitrombina III Proteina C Inhibidor del factor tisular Trombomodulina Heparina no fraccionada HBPM Hirudina Desmopresina Inhibidores del factor activador de plaquetas Inhibidores del f Xa ( DX-9605, danaparoide) Inhibidores de las proteasas ( nafamostato, gabexato)

FIBRINOLISIS
Rt-PA Urokinasa Estreptoquinasa

Efecto en la inflamacin. Antitrombina III

AT III GAG
Liberacin de prostaciclina Trombina

Prevencin del enrollamiento de leucocitos activos inducido por la trombina Reduccin en la acumulacin y extravasacin de leucocitos

Inhibicin de la adhesin y agregacin plaquetarias

Reduccin de la liberacin de radicales de oxgeno

Reduccin de la liberacin de citocinas a partir de monocitos activados

AT III

TROMBINA HEPARINA

COMPLEJO TROMBINA-AT III-HEPARINA

100 - % AT III=Unidades por Kg en dosis inicial 6-8 unidades / Kg de peso cada 6 horas Viales de 500 y de 1000 unidades

PROTEINA C

Glicoproteina vit K dependiente Efecto anticoagulante Efecto profibrinoltico Efecto antiinflamatorio Podra disminuir la liberacin citocinas En la sepsis disminucin de la concentracin y de la actividad Niveles bajos de PC mala evolucin

Exclusiones del ensayo Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis basadas en trastornos que aumentan el riesgo de hemorragia.

Cualquier intervencin de ciruga mayor en las 12 horas previas a la infusin del frmaco en estudio, signos de hemorragia activa postoperatoria o programacin o previsin de una ciruga dentro del plazo de infusin. Antecedentes de traumatismo craneal grave, ciruga intracraneal,o ictus en los tres meses anteriores a la administracin. Antecedentes de malformaciones intracraneales, aneurisma cerebral, o lesin masa cerebral. Un cateter epidural o pacientes que se prev un cateter durante la infusin Antecedentes de diatesis hemorrgicas congnitas Hemorraagia digestiva en la seis semanas previas Pacientes traumticos con mayor incidencia de hemorraagias Varices esofgicas, ictericia crnica, cirrosis o ascitis crnica Pancreatitis Insuficiencia Renal Crnica Pacientes tratados con anticoagulantes, incluyendo las dosis terapeuticas de heparina, warfarina,antiagregantes, trombolticos, inhibidores de glucoproteina IIb/IIa y antitrombina. Se permiten las dosis profilcticas de heparina

Drotrecogina alfa y procedimientos invasivos

Ciruga Suspender la infusin 2 horas antes de la intervencin y reiniciar 12 horas despues si no hay signos de hemorragia No utilizarla o bien retirar el cateter y esperar 12 horas Suspender la infusin dos horas antes salvo urgencia del procedimiento. Reiniciar dos horas despues si no hay hemorragias

Cateter epidural Cateter Venoso central o Swan-Ganz Tubo de Torax Toracocentesis Puncin Lumbar Drenaje percutaneo Nefrostomia Paracentesis Puncin de seno Va arterial Cateter venoso femoral Cambio de traqueostomia

Suspensin dos horas antes y reinicio inmediato

Anomalias de la coagulacin existentes de manera natural en la sepsis grave y modificaciones producidas por drotrecogina alfa activada
LABORATORIO
TTPa (21-39 segundos) TP(10,6-14,5 segundos) Plaquetas 140.000-400.000 Dimero D 0-0,39 mcg/ml Complejo Trombina-Antitrombina 1-4,1 mcg/ml Actividad Proteina C 81%-173% Antitrombina ( 80%-120%) Actividad Proteina S 60%-155% Pruebas de Coagulacin Lmites normales

SEPSIS
Prolongado Prolongado Reducido Aumentado Aumentado

Drotrecogina alfa activada

Mayor Prolongacin Mayor Prolongacin Sin influencia o restablecimiento del recuento Reduccin Reduccin

Reducido Reducido Reducido Sepsis grave

Aumento Aumento Sin influencia Drotrecogina alfa

Fallo en las terapias.SIRS

Bloqueo de sistema con efectos favorables Bloqueo mas daio que beneficioso Un nico frmaco frente a combinacin Tiempo de la administracin Ausencia de marcadores biolgicos Pacientes diversos y heterogeneos Microorganismos variados Extrapolacin de estudios en animales Polimorfismo gentico

Tratamiento de la sepsis grave y el shock sptico: el futuro ha empezado

Pablo Torrabadella de Reynoso y Antonio Salgado Remigio Medicina intensiva 2001;25:62-65
1-Primera causa de mortalidad en UCI >60% de las muertes. 2-Aumento de la sepsis grave fuera de la UCI del 4,2 a 7,7 casos por 100.000 habitantes de 1980 a 1992 3-Aumento de la tasa de mortalidad del 83% en 12 aos 4-Sepsis grave y Shock Sptico mortalidad del 35-80% con pocas variaciones a pesar de los avances

Tratamiento de la sepsis grave y el shock sptico: el futuro ha empezado

Pablo Torrabadella de Reynoso y Antonio Salgado Remigio Medicina intensiva 2001;25:62-65
Estudio MONARCS : anticuerpo monoclonal anti-TNF MAK 195F (Afelimomab o Segard) reduccin de la mortalidad relativa a los 28 dias del 14,3% en sepsis grave y con elevacion de IL-6 a ms de 1000pg/ml mediante el test rpido Septest

Inhibicin de la formacin de Trombina principal responsable de la lesin endotelial, del dao en la microcirculacin y de la obstruccin de capilares en la sepsis grave. Se han utilizado la Proteina C activada ( PCA ), la Antitrombina III ( AT ) y el inhibidor de la va del factor tisular ( TFTI )

Tratamiento de la sepsis grave y el shock sptico: el futuro ha empezado

Pablo Torrabadella de Reynoso y Antonio Salgado Remigio Medicina intensiva 2001;25:62-65 70.000 casos de sepsis al ao, en Espaa,de los cuales un 40% presentaran shock sptico ( 29.600 casos) falleciendo un 35% ( 26.000 casos) AT III ( 35 pesetas la unidad ) si la dosis fuera como en el estudio Kybersept, de 30.000 unidades por paciente el costo seria de 1.200.000 pesetas. Si se utilizara en la sepsis grave en Espaa el coste seria , para 74.000 pacientes, de 88.000 millones de pesetas anuales. Si lo dieramos tan solo en el Shock el coste seria de 34.000 millones

Terapia antimicrobiana inadecuada. asociacin con Mortalidad

P < 0.001

60

52.1%

P < 0.001

Tto antimicrobiano inadecuado Tto antimicrobiano adecuado

50

42.0%

Factores Riesgo de muerte: Mortalidad Hospitalaria (%)

40

30 17.7% 20 12.2%

-- Tto antibitico inadecuado (OR = 3.39) -- Bacteriemia (OR = 1.88)

Riesgo de Tto Atb inadecuado

-- Atb previos -- Bacteriemia -- Hipoalbuminemia -- APACHE II alto -- Menor edad -- Ciruga antes de ingreso UCI

10

Mortalidad todas las causas

Mortalidad relacionada con Infeccin

Kollef MH, et al. Chest. 1999;115:462-474.