Pendahuluan

Sistem endokrin adalah satu sistem yang berfungsi untuk meregulasi homeostasis dalam badan. Antara sistem endokrin yang terlibat dalam tubuh manusia adalah hipofisis serebri, kelanjar tiroid, kelenjar paratiroid, kelenjar adrenal, pankreas, ovarium dan testis. Di dalam organ endokrin itu terdapat sel-sel yang mensistesis dan mensekresi hormon. Terdapat juga sel yang bersifat trofik terhadap sesuatu organ yaitu hormon yang disekresi itu berfungsi untuk pertumbuhan organ tertentu. Sistem endokrin mungkin tidak berapa vital dalam tubuh tetapi kekurangannya dapat menyebabkan tubuh manusia itu tidak dapat lagi berkerja secara normal.

Page | 1

ISI
Kelenjar adrenal1
Kelenjar adrenal dalah dua massa triangular pipih berwarna kuning yang tertanam pada jaringan adiposa. Organ ini berada di kutub atas ginjal. Masing-masing kelenjar adrenal terdiri dari korteks di bagian luar dan medulla di bagian dalam. Korteks mensekresi hormon steroid. Korteks dibagi menjadi tiga lapisan, dari luar ke dalam: zona glomerulosa, zona fasikulata, dan zona retikularis. Medulla secara embriologik berasal dari jenis neuroektodermis sama yang menjadi asal neuron simpatis. Sel medulla sebenarnya adalah neuron postganglionic simpatis yang bermodifikasi. Hormon kelenjar adrenal Hormon adrenal disekresi oleh sel-sel kromafin medula adrenal untuk merespons stimulus preganglionik simpatis. Hormon ini meliputi katakolamin, epinefrin (80%) dan norepinefrin (20%). a. Epinefrin dan norepinefrin memiliki efek fisiologis yang berkaitan dengan kedua jenis reseptornya, alfa () dan beta (), yang terletak pada membran sel target. b. Secara keseluruhannya, fungsi hormon ini adalah untuk mempersiapkan tubuh terhadap aktivitas fisik yang merespons stres, kegembiraan, cedera, latihan dan penurunan kadar gula darah. (1) Efek epinefrin (a) Frekuensi jantung, metabolism dan konsumsi oksigen meningkat. (b) Kadar gula darah meningkat melalui stimulasi glikogenolisis pada hati dan simpanan glikogen otot. (c) Pembuluh darah pada kulit dan organ-organ viseral berkonstriksi sementara pembuluh di otot rangka dan otot jantung berdilatasi. (2) Efek norepinefrin adalah untuk meningkatkan tekanan darah dan menstimulasi otot jantung. Hormon kortikal adrenal, berlawanan dengan hormon medular, sangat penting untuk kehidupan. a. Mineralokortikoid disintesis dalam zona glomerulosa. (1) Aldosteron, mineralokortikoid terpenting, mengatur keseimbangan air dan elektrolit melalui pengendalian kadar natrium dan kalium dalam darah. (2) Kendali sekresi. Sekresi aldosteron diatur oleh kadar natrium darah, tetapi terutama oleh mekanisme rennin-angiotensin. b. Glukokortikoid disintesis dalam zona fasikulata. Hormon ini meliputi kortikosteron, kortisol dan kortison. Hormon yang terpenting adalah kortisol. (1) Efek fisiologis (a) Glukokortikoid mempengaruhi metabolism glukosa, protein dan lemak untuk membentuk cadangan molekul yang siap dimetabolis.
Page | 2

(b) Hormon ini meningkatkan sintesis glukosa dari sumber non-karbohidrat (glukoneogenisis), simpanan glikogen di hati (glikogenisis) dan peningkatan kadar glukosa darah. (c) Hormon ini juga meningkatkan penguraian lemak dan protein serta menghambat ambilan asam amino dan sintesis protein. (d) Hormon ini menstabilisasi membran lisosom untuk mencegah kerusakan jaringan lebih lanjut. (2) Kendali sekresi glukokortikoid adalah melalui kerja ACTH dalam mekanisme umpan balik negative. Stimulus utama daru ACTH adalah semua jenis stress fisik atau emosional. (a) Stress (misalnya trauma, infeksi, atau kerusakan jaringan) akan memicu impuls saraf ke hipotalamus. (b) Hipotalamus kemudian mensekresi corticotrophin releasing hormon (CRH) yang melewati system portal hipotalamus-hipofisis menuju kelenjar pituitary anterior, yang melepas ACTH. (c) ACTH bersirkulasi dalam darah menuju kelenjar adrenal dan mengeluarkan sekresi glukokortikoid. (d) Glukokortikoid mengakibatkan peningkatan persediaan asam amino, lemak dan glukosa dalam darah untuk membantu memperbaiki kerusakan yang disebabkan stres dan menstabilkan membran lisosom untuk mencegah kerusakan lebih lanjut. c. Gonadokortikoid (steroid kelamin) disintesis pada zona retikularis dalam jumlah yang relatif sedikit. Steroid ini berfungsi terutama sebagai prekursor untuk pengubahan testosterone dan estrogen oleh jaringan lain.

Sindroma Cushing1
Sindroma Cushing terjadi akibat produksi glukokortikoid berlebihan pada zona fasikulata. Hal ini mengakibatkan peningkatan mobilisasi protein dan lemak, sehingga terjadi kelemahan otot dan penumpukan lemak di leher, wajah dan trunkus. Peningkatan glukoneogenisis mengakibatkan kadar gula darah sangat tinggi. Simptom termasuk obesiti mengejut, terutama pada anggota dan muka tetapi tidak pada tubuh (obesiti pusat), "muka bulat", peluh berlebihan, telangiectasia (vasokonstriksi kapilari darah, atropi kulit (menjadi nipis dan mudah lebam) dan membren hingus yang lain, striae ungu atau merah pada tubuh, punggung, lengan, kaki, atau dada, lemah otot proximal (peha, bahu), dan hirsutism (tumbuh bulu muka pola-jantan).

Page | 3

Metabolisme karbohidrat2
Karbohidrat siap dikatabolisir menjadi energi jika berbentuk monosakarida. Energi yang dihasilkan berupa Adenosin trifosfat (ATP). Glukosa merupakan karbohidrat terpenting. Dalam bentuk glukosalah massa karbohidrat makanan diserap ke dalam aliran darah, atau ke dalam bentuk glukosalah karbohidrat dikonversi di dalam hati, serta dari glukosalah semua bentuk karbohidrat lain dalam tubuh dapat dibentuk. Glukosa merupakan bahan bakar metabolik utama bagi jaringan mamalia (kecuali hewan pemamah biak) dan bahan bakar universal bagi janin. Unsur ini diubah menjadi karbohidrat lain dengan fungsi sangat spesifik, misalnya glikogen untuk simpanan, ribosa dalam bentuk asam nukleat, galaktosa dalam laktosa susu, dalam senyawa lipid kompleks tertentu dan dalam bentuk gabungan dengan protein, yaitu glikoprotein serta proteoglikan. Secara ringkas, jalur-jalur metabolisme karbohidrat dijelaskan sebagai berikut: 1. Glukosa sebagai bahan bakar utama akan mengalami glikolisis (dipecah) menjadi 2 piruvat jika tersedia oksigen. Dalam tahap ini dihasilkan energi berupa ATP. 2. Selanjutnya masing-masing piruvat dioksidasi menjadi asetil KoA. Dalam tahap ini dihasilkan energi berupa ATP. 3. Asetil KoA akan masuk ke jalur persimpangan yaitu siklus asam sitrat. Dalam tahap ini dihasilkan energi berupa ATP. 4. Jika sumber glukosa berlebihan, melebihi kebutuhan energi kita maka glukosa tidak dipecah, melainkan akan dirangkai menjadi polimer glukosa (disebut glikogen). Glikogen ini disimpan di hati dan otot sebagai cadangan energi jangka pendek. Jika kapasitas penyimpanan glikogen sudah penuh, maka karbohidrat harus dikonversi menjadi jaringan lipid sebagai cadangan energi jangka panjang. 5. Jika terjadi kekurangan glukosa dari diet sebagai sumber energi, maka glikogen dipecah menjadi glukosa. Selanjutnya glukosa mengalami glikolisis, diikuti dengan oksidasi piruvat sampai dengan siklus asam sitrat. 6. Jika glukosa dari diet tak tersedia dan cadangan glikogen pun juga habis, maka sumber energi non karbohidrat yaitu lipid dan protein harus digunakan. Jalur ini dinamakan glukoneogenesis (pembentukan glukosa baru) karena dianggap lipid dan protein harus diubah menjadi glukosa baru yang selanjutnya mengalami katabolisme untuk memperoleh energi.

Page | 4

Glikolisis
Glikolisis berlangsung di dalam sitosol semua sel. Lintasan katabolisme ini adalah proses pemecahan glukosa menjadi: 1. asam piruvat, pada suasana aerob (tersedia oksigen) 2. asam laktat, pada suasana anaerob (tidak tersedia oksigen) Glikolisis merupakan jalur utama metabolisme glukosa agar terbentuk asam piruvat, dan selanjutnya asetil-KoA untuk dioksidasi dalam siklus asam sitrat (Siklus Krebs). Selain itu glikolisis juga menjadi lintasan utama metabolisme fruktosa dan galaktosa. Keseluruhan persamaan reaksi untuk glikolisis yang menghasilkan laktat adalah: Glukosa + 2ADP +2Pi 2L(+)-Laktat +2ATP +2H2O Secara rinci, tahap-tahap dalam lintasan glikolisis adalah sebagai berikut: 1. Glukosa masuk lintasan glikolisis melalui fosforilasi menjadi glukosa-6 fosfat dengan dikatalisir oleh enzim heksokinase atau glukokinase pada sel parenkim hati dan sel Pulau Langerhans pankreas. Proses ini memerlukan ATP sebagai donor fosfat. ATP bereaksi sebagai kompleks Mg-ATP. Terminal fosfat berenergi tinggi pada ATP digunakan, sehingga hasilnya adalah ADP. (-1P) Reaksi ini disertai kehilangan energi bebas dalam jumlah besar berupa kalor, sehingga dalam kondisi fisiologis dianggap irrevesibel. Heksokinase dihambat secara alosterik oleh produk reaksi glukosa 6-fosfat.
Mg2+

Glukosa + ATP 2.

glukosa 6-fosfat + ADP

Glukosa 6-fosfat diubah menjadi Fruktosa 6-fosfat dengan bantuan enzim fosfoheksosa isomerase dalam suatu reaksi isomerasi aldosa-ketosa. Enzim ini hanya bekerja pada anomer -glukosa 6-fosfat. -D-glukosa 6-fosfat -D-fruktosa 6-fosfat

3.

Fruktosa 6-fosfat diubah menjadi Fruktosa 1,6-bifosfat dengan bantuan enzim fosfofruktokinase. Fosfofruktokinase merupakan enzim yang bersifat alosterik sekaligus bisa diinduksi, sehingga berperan penting dalam laju glikolisis. Dalam kondisi fisiologis tahap ini bisa dianggap irreversible. Reaksi ini memerlukan ATP sebagai donor fosfat, sehingga hasilnya adalah ADP.(-1P) -D-fruktosa 6-fosfat + ATP D-fruktosa 1,6-bifosfat

Page | 5

4.

Fruktosa 1,6-bifosfat dipecah menjadi 2 senyawa triosa fosfat yaitu gliserahdehid 3fosfat dan dihidroksi aseton fosfat. Reaksi ini dikatalisir oleh enzim aldolase (fruktosa 1,6-bifosfat aldolase). D-fruktosa 1,6-bifosfat D-gliseraldehid 3-fosfat + dihidroksiaseton fosfat

5.

Gliseraldehid 3-fosfat dapat berubah menjadi dihidroksi aseton fosfat dan sebaliknya (reaksi interkonversi). Reaksi bolak-balik ini mendapatkan katalisator enzim fosfotriosa isomerase. D-gliseraldehid 3-fosfat dihidroksiaseton fosfat

6.

Glikolisis berlangsung melalui oksidasi Gliseraldehid 3-fosfat menjadi 1,3bifosfogliserat, dan karena aktivitas enzim fosfotriosa isomerase, senyawa dihidroksi aseton fosfat juga dioksidasi menjadi 1,3-bifosfogliserat melewati gliseraldehid 3fosfat. D-gliseraldehid 3-fosfat + NAD+ + Pi 1,3-bifosfogliserat + NADH + H+ Enzim yang bertanggung jawab terhadap oksidasi di atas adalah gliseraldehid 3-fosfat dehidrogenase, suatu enzim yang bergantung kepada NAD. Atom-atom hidrogen yang dikeluarkan dari proses oksidasi ini dipindahkan kepada NAD+ yang terikat pada enzim. Pada rantai respirasi mitokondria akan dihasilkan tiga fosfat berenergi tinggi. (+3P) Catatan: Karena fruktosa 1,6-bifosfat yang memiliki 6 atom C dipecah menjadi Gliseraldehid 3fosfat dan dihidroksi aseton fosfat yang masing-masing memiliki 3 atom C, dengan demikian terbentuk 2 molekul gula yang masing-masing beratom C tiga (triosa). Jika molekul dihidroksiaseton fosfat juga berubah menjadi 1,3-bifosfogliserat, maka dari 1 molekul glukosa pada bagian awal, sampai dengan tahap ini akan menghasilkan 2 x 3P = 6P. (+6P)

7.

Energi yang dihasilkan dalam proses oksidasi disimpan melalui pembentukan ikatan sulfur berenergi tinggi, setelah fosforolisis, sebuah gugus fosfat berenergi tinggi dalam posisi 1 senyawa 1,3 bifosfogliserat. Fosfat berenergi tinggi ini ditangkap menjadi ATP dalam reaksi lebih lanjut dengan ADP, yang dikatalisir oleh enzim fosfogliserat kinase. Senyawa sisa yang dihasilkan adalah 3-fosfogliserat. 1,3-bifosfogliserat + ADP 3-fosfogliserat + ATP

Catatan: Karena ada dua molekul 1,3-bifosfogliserat, maka energi yang dihasilkan adalah 2 x 1P = 2P. (+2P)
Page | 6

8.

3-fosfogliserat diubah menjadi 2-fosfogliserat dengan dikatalisir oleh enzim fosfogliserat mutase. Senyawa 2,3-bifosfogliserat (difosfogliserat, DPG) merupakan intermediate dalam reaksi ini. 3-fosfogliserat 2-fosfogliserat

9.

2-fosfogliserat diubah menjadi fosfoenol piruvat (PEP) dengan bantuan enzim enolase. Reaksi ini melibatkan dehidrasi serta pendistribusian kembali energi di dalam molekul, menaikkan valensi fosfat dari posisi 2 ke status berenergi tinggi. Enolase dihambat oleh fluoride, suatu unsure yang dapat digunakan jika glikolisis di dalam darah perlu dicegah sebelum kadar glukosa darah diperiksa. Enzim ini bergantung pada keberadaan Mg2+ atau Mn2+. 2-fosfogliserat fosfoenol piruvat + H2O

10.

Fosfat berenergi tinggi PEP dipindahkan pada ADP oleh enzim piruvat kinase sehingga menghasilkan ATP. Enol piruvat yang terbentuk dalam reaksi ini mengalami konversi spontan menjadi keto piruvat. Reaksi ini disertai kehilangan energi bebas dalam jumlah besar sebagai panas dan secara fisiologis adalah irreversible. Fosfoenol piruvat + ADP piruvat + ATP Catatan: Karena ada 2 molekul PEP maka terbentuk 2 molekul enol piruvat sehingga total hasil energi pada tahap ini adalah 2 x 1P = 2P. (+2P)

11.

Jika keadaan bersifat anaerob (tak tersedia oksigen), reoksidasi NADH melalui pemindahan sejumlah unsure ekuivalen pereduksi akan dicegah. Piruvat akan direduksi oleh NADH menjadi laktat. Reaksi ini dikatalisir oleh enzim laktat dehidrogenase. Piruvat + NADH + H+ L(+)-Laktat + NAD+ Dalam keadaan aerob, piruvat diambil oleh mitokondria, dan setelah konversi menjadi asetil-KoA, akan dioksidasi menjadi CO2 melalui siklus asam sitrat (Siklus Krebs). Ekuivalen pereduksi dari reaksi NADH + H+ yang terbentuk dalam glikolisis akan diambil oleh mitokondria untuk oksidasi melalui salah satu dari reaksi ulang alik (shuttle).

Page | 7

Oksidasi piruvat
Dalam jalur ini, piruvat dioksidasi (dekarboksilasi oksidatif) menjadi Asetil-KoA, yang terjadi di dalam mitokondria sel. Reaksi ini dikatalisir oleh berbagai enzim yang berbeda yang bekerja secara berurutan di dalam suatu kompleks multienzim yang berkaitan dengan membran interna mitokondria. Secara kolektif, enzim tersebut diberi nama kompleks piruvat dehidrogenase dan analog dengan kompleks -keto glutarat dehidrogenase pada siklus asam sitrat. Jalur ini merupakan penghubung antara glikolisis dengan siklus Krebs. Jalur ini juga merupakan konversi glukosa menjadi asam lemak dan lemak dan sebaliknya dari senyawa non karbohidrat menjadi karbohidrat. Rangkaian reaksi kimia yang terjadi dalam lintasan oksidasi piruvat adalah sebagai berikut: 1. Dengan adanya TDP (thiamine diphosphate), piruvat didekarboksilasi menjadi derivat hidroksietil tiamin difosfat terikat enzim oleh komponen kompleks enzim piruvat dehidrogenase. Produk sisa yang dihasilkan adalah CO2. Hidroksietil tiamin difosfat akan bertemu dengan lipoamid teroksidasi, suatu kelompok prostetik dihidroksilipoil transasetilase untuk membentuk asetil lipoamid, selanjutnya TDP lepas. Selanjutnya dengan adanya KoA-SH, asetil lipoamid akan diubah menjadi asetil KoA, dengan hasil sampingan berupa lipoamid tereduksi. Siklus ini selesai jika lipoamid tereduksi direoksidasi oleh flavoprotein, yang mengandung FAD, pada kehadiran dihidrolipoil dehidrogenase. Akhirnya flavoprotein tereduksi ini dioksidasi oleh NAD+, yang akhirnya memindahkan ekuivalen pereduksi kepada rantai respirasi. Piruvat + NAD+ + KoA Asetil KoA + NADH + H+ + CO2

2.

3. 4.

Siklus asam sitrat

Siklus ini juga sering disebut sebagai siklus Krebs dan siklus asam trikarboksilat dan berlangsung di dalam mitokondria. Siklus asam sitrat merupakan jalur bersama oksidasi karbohidrat, lipid dan protein. Siklus asam sitrat merupakan rangkaian reaksi yang menyebabkan katabolisme asetil KoA, dengan membebaskan sejumlah ekuivalen hidrogen yang pada oksidasi menyebabkan pelepasan dan penangkapan sebagaian besar energi yang tersedia dari bahan baker jaringan, dalam bentuk ATP. Residu asetil ini berada dalam bentuk asetil-KoA (CH3-COKoA, asetat aktif), suatu ester koenzim A. Ko-A mengandung vitamin asam pantotenat.

Page | 8

Fungsi utama siklus asam sitrat adalah sebagai lintasan akhir bersama untuk oksidasi karbohidrat, lipid dan protein. Hal ini terjadi karena glukosa, asam lemak dan banyak asam amino dimetabolisir menjadi asetil KoA atau intermediat yang ada dalam siklus tersebut. Selama proses oksidasi asetil KoA di dalam siklus, akan terbentuk ekuivalen pereduksi dalam bentuk hidrogen atau elektron sebagai hasil kegiatan enzim dehidrogenase spesifik. Unsur ekuivalen pereduksi ini kemudian memasuki rantai respirasi tempat sejumlah besar ATP dihasilkan dalam proses fosforilasi oksidatif. Pada keadaan tanpa oksigen (anoksia) atau kekurangan oksigen (hipoksia) terjadi hambatan total pada siklus tersebut. Enzim-enzim siklus asam sitrat terletak di dalam matriks mitokondria, baik dalam bentuk bebas ataupun melekat pada permukaan dalam membran interna mitokondria sehingga memfasilitasi pemindahan unsur ekuivalen pereduksi ke enzim terdekat pada rantai respirasi, yang bertempat di dalam membran interna mitokondria.

Reaksi-reaksi pada siklus asam sitrat diuraikan sebagai berikut: 1. Kondensasi awal asetil KoA dengan oksaloasetat membentuk sitrat, dikatalisir oleh enzim sitrat sintase menyebabkan sintesis ikatan karbon ke karbon di antara atom karbon metil pada asetil KoA dengan atom karbon karbonil pada oksaloasetat. Reaksi kondensasi, yang membentuk sitril KoA, diikuti oleh hidrolisis ikatan tioester KoA yang disertai dengan hilangnya energi bebas dalam bentuk panas dalam jumlah besar, memastikan reaksi tersebut selesai dengan sempurna. Asetil KoA + Oksaloasetat + H2O Sitrat + KoA

2. Sitrat dikonversi menjadi isositrat oleh enzim akonitase (akonitat hidratase) yang mengandung besi Fe2+ dalam bentuk protein besi-sulfur (Fe:S). Konversi ini berlangsung dalam 2 tahap, yaitu: dehidrasi menjadi sis-akonitat, yang sebagian di antaranya terikat pada enzim dan rehidrasi menjadi isositrat.

Sitrat

Sis-akonitat (terikat enzim)

Isositrat

H2O

H2O

Reaksi tersebut dihambat oleh fluoroasetat yang dalam bentuk fluoroasetil KoA mengadakan kondensasi dengan oksaloasetat untuk membentuk fluorositrat. Senyawa terakhir ini menghambat akonitase sehingga menimbulkan penumpukan sitrat.

Page | 9

3. Isositrat mengalami dehidrogenasi membentuk oksalosuksinat dengan adanya enzim isositrat dehidrogenase. Di antara enzim ini ada yang spesifik NAD+, hanya ditemukan di dalam mitokondria. Dua enzim lainnya bersifat spesifik NADP+ dan masing-masing secara berurutan dijumpai di dalam mitokondria serta sitosol. Oksidasi terkait rantai respirasi terhadap isositrat berlangsung hampir sempurna melalui enzim yang bergantung NAD+. Isositrat + NAD+ Oksalosuksinat ketoglutarat + CO2 + NADH + H+ (terikat enzim) Kemudian terjadi dekarboksilasi menjadi ketoglutarat yang juga dikatalisir oleh enzim isositrat dehidrogenase. Mn2+ atau Mg2+ merupakan komponen penting reaksi dekarboksilasi. Oksalosuksinat tampaknya akan tetap terikat pada enzim sebagai intermediate dalam keseluruhan reaksi. 4. Selanjutnya ketoglutarat mengalami dekarboksilasi oksidatif melalui cara yang sama dengan dekarboksilasi oksidatif piruvat, dengan kedua substrat berupa asam keto. ketoglutarat + NAD+ + KoA Suksinil KoA + CO2 + NADH + H+ Reaksi tersebut yang dikatalisir oleh kompleks ketoglutarat dehidrogenase, juga memerlukan kofaktor yang idenstik dengan kompleks piruvat dehidrogenase, contohnya TDP, lipoat, NAD+, FAD serta KoA, dan menghasilkan pembentukan suksinil KoA (tioester berenergi tinggi). Arsenit menghambat reaksi di atas sehingga menyebabkan penumpukan ketoglutarat. 5. Tahap selanjutnya terjadi perubahan suksinil KoA menjadi suksinat dengan adanya peran enzim suksinat tiokinase (suksinil KoA sintetase). Suksinil KoA + Pi + ADP Suksinat + ATP + KoA Dalam siklus asam sitrat, reaksi ini adalah satu-satunya contoh pembentukan fosfat berenergi tinggi pada tingkatan substrat dan terjadi karena pelepasan energi bebas dari dekarboksilasi oksidatif ketoglutarat cukup memadai untuk menghasilkan ikatan berenergi tinggi disamping pembentukan NADH (setara dengan 3P. 6. Suksinat dimetabolisir lebih lanjut melalui reaksi dehidrogenasi yang diikuti oleh penambahan air dan kemudian oleh dehidrogenasi lebih lanjut yang menghasilkan kembali oksaloasetat. Suksinat + FAD Fumarat + FADH2 Reaksi dehidrogenasi pertama dikatalisir oleh enzim suksinat dehidrogenase yang terikat pada permukaan dalam membrane interna mitokondria, berbeda dengan enzim-enzim lain
Page | 10

yang ditemukan pada matriks. Reaksi ini adalah satu-satunya reaksi dehidrogenasi dalam siklus asam sitrat yang melibatkan pemindahan langsung atom hydrogen dari substrat kepada flavoprotein tanpa peran NAD+. Enzim ini mengandung FAD dan protein besi-sulfur (Fe:S). Fumarat terbentuk sebagai hasil dehidrogenasi. Fumarase (fumarat hidratase) mengkatalisir penambahan air pada fumarat untuk menghasilkan malat. Fumarat + H2O L-malat Enzim fumarase juga mengkatalisir penambahan unsure-unsur air kepada ikatan rangkap fumarat dalam konfigurasi trans. Malat dikonversikan menjadi oksaloasetat dengan katalisator berupa enzim malat dehidrogenase, suatu reaksi yang memerlukan NAD+. L-Malat + NAD+ oksaloasetat + NADH + H+ Enzim-enzim dalam siklus asam sitrat, kecuali alfa ketoglutarat dan suksinat dehidrogenase juga ditemukan di luar mitokondria. Meskipun dapat mengkatalisir reaksi serupa, sebagian enzim tersebut, misalnya malat dehidrogenase pada kenyataannya mungkin bukan merupakan protein yang sama seperti enzim mitokondria yang mempunyai nama sama (dengan kata lain enzim tersebut merupakan isoenzim).

Energi yang dihasilkan dalam siklus asam sitrat

Pada proses oksidasi yang dikatalisir enzim dehidrogenase, 3 molekul NADH dan 1 FADH2 akan dihasilkan untuk setiap molekul asetil-KoA yang dikatabolisir dalam siklus asam sitrat. Dalam hal ini sejumlah ekuivalen pereduksi akan dipindahkan ke rantai respirasi dalam membrane interna mitokondria (lihat kembali gambar tentang siklus ini). Selama melintasi rantai respirasi tersebut, ekuivalen pereduksi NADH menghasilkan 3 ikatan fosfat berenergi tinggi melalui esterifikasi ADP menjadi ATP dalam proses fosforilasi oksidatif. Namun demikian FADH2 hanya menghasilkan 2 ikatan fosfat berenergi tinggi. Fosfat berenergi tinggi selanjutnya akan dihasilkan pada tingkat siklus itu sendiri (pada tingkat substrat) pada saat suksinil KoA diubah menjadi suksinat. Dengan demikian rincian energi yang dihasilkan dalam siklus asam sitrat adalah: 1. Tiga molekul NADH, menghasilkan 2. Satu molekul FADH2, menghasilkan 3. Pada tingkat substrat Jumlah : 3 X 3P : 1 x 2P = 9P = 2P = 1P = 12P = 12P.

Satu siklus Krebs akan menghasilkan energi 3P + 3P + 1P + 2P + 3P

Page | 11

Kalau kita hubungkan jalur glikolisis, oksidasi piruvat dan siklus Krebs, akan dapat kita hitung bahwa 1 mol glukosa jika dibakar sempurna (aerob) akan menghasilkan energi dengan rincian sebagai berikut: 1. Glikolisis 2. Oksidasi piruvat (2 x 3P) 3. Siklus Krebs (2 x 12P) Jumlah : 8P : 6P : 24P : 38P

Glikogenesis Tahap pertama metabolisme karbohidrat adalah pemecahan glukosa (glikolisis) menjadi piruvat. Selanjutnya piruvat dioksidasi menjadi asetil KoA. Akhirnya asetil KoA masuk ke dalam rangkaian siklus asam sitrat untuk dikatabolisir menjadi energi. Proses di atas terjadi jika kita membutuhkan energi untuk aktifitas, misalnya berpikir, mencerna makanan, bekerja dan sebagainya. Jika kita memiliki glukosa melampaui kebutuhan energi, maka kelebihan glukosa yang ada akan disimpan dalam bentuk glikogen. Proses anabolisme ini dinamakan glikogenesis. Glikogen merupakan bentuk simpanan karbohidrat yang utama di dalam tubuh dan analog dengan amilum pada tumbuhan. Unsur ini terutama terdapat didalam hati (sampai 6%), otot jarang melampaui jumlah 1%. Akan tetapi karena massa otot jauh lebih besar daripada hati, maka besarnya simpanan glikogen di otot bisa mencapai tiga sampai empat kali lebih banyak. Seperti amilum, glikogen merupakan polimer -D-Glukosa yang bercabang. Glikogen otot berfungsi sebagai sumber heksosa yang tersedia dengan mudah untuk proses glikolisis di dalam otot itu sendiri. Sedangkan glikogen hati sangat berhubungan dengan simpanan dan pengiriman heksosa keluar untuk mempertahankan kadar glukosa darah, khususnya pada saat di antara waktu makan. Setelah 12-18 jam puasa, hampir semua simpanan glikogen hati terkuras habis. Tetapi glikogen otot hanya terkuras secara bermakna setelah seseorang melakukan olahraga yang berat dan lama. Rangkaian proses terjadinya glikogenesis digambarkan sebagai berikut: 1. Glukosa mengalami fosforilasi menjadi glukosa 6-fosfat (reaksi yang lazim terjadi juga pada lintasan glikolisis). Di otot reaksi ini dikatalisir oleh heksokinase sedangkan di hati oleh glukokinase. 2. Glukosa 6-fosfat diubah menjadi glukosa 1-fosfat dalam reaksi dengan bantuan katalisator enzim fosfoglukomutase. Enzim itu sendiri akan mengalami fosforilasi dan gugus fosfo akan mengambil bagian di dalam reaksi reversible yang intermediatnya adalah glukosa 1,6-bifosfat. Enz-P + Glukosa 6-fosfat Enz + Glukosa 1,6-bifosfat Enz-P + Glukosa 1-fosfat
Page | 12

3. Selanjutnya glukosa 1-fosfat bereaksi dengan uridin trifosfat (UTP) untuk membentuk uridin difosfat glukosa (UDPGlc). Reaksi ini dikatalisir oleh enzim UDPGlc pirofosforilase. UTP + Glukosa 1-fosfat UDPGlc + PPi 4. Hidrolisis pirofosfat inorganic berikutnya oleh enzim pirofosfatase inorganik akan menarik reaksi kea rah kanan persamaan reaksi

5. Atom C1 pada glukosa yang diaktifkan oleh UDPGlc membentuk ikatan glikosidik dengan atom C4 pada residu glukosa terminal glikogen, sehingga membebaskan uridin difosfat. Reaksi ini dikatalisir oleh enzim glikogen sintase. Molekul glikogen yang sudah ada sebelumnya (disebut glikogen primer) harus ada untuk memulai reaksi ini. Glikogen primer selanjutnya dapat terbentuk pada primer protein yang dikenal sebagai glikogenin. UDPGlc + (C6)n UDP + (C6)n+1 Glikogen Glikogen Residu glukosa yang lebih lanjut melekat pada posisi 14 untuk membentuk rantai pendek yang diaktifkan oleh glikogen sintase. Pada otot rangka glikogenin tetap melekat pada pusat molekul glikogen, sedangkan di hati terdapat jumlah molekul glikogen yang melebihi jumlah molekul glikogenin. 6. Setelah rantai dari glikogen primer diperpanjang dengan penambahan glukosa tersebut hingga mencapai minimal 11 residu glukosa, maka enzim pembentuk cabang memindahkan bagian dari rantai 14 (panjang minimal 6 residu glukosa) pada rantai yang berdekatan untuk membentuk rangkaian 16 sehingga membuat titik cabang pada molekul tersebut. Cabang-cabang ini akan tumbuh dengan penambahan lebih lanjut 1glukosil dan pembentukan cabang selanjutnya. Setelah jumlah residu terminal yang non reduktif bertambah, jumlah total tapak reaktif dalam molekul akan meningkat sehingga akan mempercepat glikogenesis maupun glikogenolisis.

Tahap-tahap perangkaian glukosa demi glukosa digambarkan pada bagian berikut. Tampak bahwa setiap penambahan 1 glukosa pada glikogen dikatalisir oleh enzim glikogen sintase. Sekelompok glukosa dalam rangkaian linier dapat putus dari glikogen induknya dan berpindah tempat untuk membentuk cabang. Enzim yang berperan dalam tahap ini adalah enzim pembentuk cabang (branching enzyme).

Page | 13

Glikogenolisis
Jika glukosa dari diet tidak dapat mencukupi kebutuhan, maka glikogen harus dipecah untuk mendapatkan glukosa sebagai sumber energi. Proses ini dinamakan glikogenolisis. Glikogenolisis seakan-akan kebalikan dari glikogenesis, akan tetapi sebenarnya tidak demikian. Untuk memutuskan ikatan glukosa satu demi satu dari glikogen diperlukan enzim fosforilase. Enzim ini spesifik untuk proses fosforolisis rangkaian 14 glikogen untuk menghasilkan glukosa 1-fosfat. Residu glukosil terminal pada rantai paling luar molekul glikogen dibuang secara berurutan sampai kurang lebih ada 4 buah residu glukosa yang tersisa pada tiap sisi cabang 16. (C6)n + Pi (C6)n-1 + Glukosa 1-fosfat Glikogen

Glikogen

Glukan transferase dibutuhkan sebagai katalisator pemindahan unit trisakarida dari satu cabang ke cabang lainnya sehingga membuat titik cabang 16 terpajan. Hidrolisis ikatan 16 memerlukan kerja enzim enzim pemutus cabang (debranching enzim) yang spesifik. Dengan pemutusan cabang tersebut, maka kerja enzim fosforilase selanjutnya dapat berlangsung.

Glukoneogenesis
Glukoneogenesis terjadi jika sumber energi dari karbohidrat tidak tersedia lagi. Maka tubuh adalah menggunakan lemak sebagai sumber energi. Jika lemak juga tak tersedia, barulah memecah protein untuk energi yang sesungguhnya protein berperan pokok sebagai pembangun tubuh. Jadi bisa disimpulkan bahwa glukoneogenesis adalah proses pembentukan glukosa dari senyawa-senyawa non karbohidrat, bisa dari lipid maupun protein. Secara ringkas, jalur glukoneogenesis dari bahan lipid maupun protein dijelaskan sebagai berikut: 1. Lipid terpecah menjadi komponen penyusunnya yaitu asam lemak dan gliserol. Asam lemak dapat dioksidasi menjadi asetil KoA. Selanjutnya asetil KoA masuk dalam siklus Krebs. Sementara itu gliserol masuk dalam jalur glikolisis. 2. Untuk protein, asam-asam amino penyusunnya akan masuk ke dalam siklus Krebs.

Page | 14

Metabolism Asam Amino

Kira-kira 75% asam amino digunakan untuk sintesis protein. Asam-asam amino dapat diperoleh dari protein yang kita makan atau dari hasil degradasi protein di dalam tubuh kita. Degradasi ini merupakan proses kontinu. Karena protein di dalam tubuh secara terus menerus diganti (protein turnover). Contoh dari protein turnover, tercantum pada tabel berikut. Contoh protein turnover. Protein Enzim Di dalam hati Di dalam plasma Hemoglobin Otot Kolagen Turnover rate (waktu paruh) 7-10 menit 10 hari 10 hari 120 hari 180 hari 1000 hari

Asam-asam amino juga menyediakan kebutuhan nitrogen untuk: - Struktur basa nitrogen DNA dan RNA - Heme dan struktur lain yang serupa seperti mioglobin, hemoglobin, sitokrom, enzim dll. - Asetilkolin dan neurotransmitter lainnya. - Hormon dan fosfolipid Selain menyediakan kebutuhan nitrogen, asam-asam amino dapat juga digunakan sebagai sumber energi jika nitrogen dilepas. Jalur metabolik utama dari asam amino Jalur metabolik utama dari asam-asam amino terdiri atas pertama, produksi asam amino dari pembongkaran protein tubuh, digesti protein diet serta sintesis asam amino di hati. Kedua, pengambilan nitrogen dari asam amino. Sedangkan ketiga adalah katabolisme asam amino menjadi energi melalui siklus asam serta siklus urea sebagai proses pengolahan hasil sampingan pemecahan asam amino. Keempat adalah sintesis protein dari asam-asam amino.

Katabolisme asam amino Asam-asam amino tidak dapat disimpan oleh tubuh. Jika jumlah asam amino berlebihan atau terjadi kekurangan sumber energi lain (karbohidrat dan protein), tubuh akan menggunakan asam amino sebagai sumber energi. Tidak seperti karbohidrat dan lipid, asam amino memerlukan pelepasan gugus amin. Gugus amin ini kemudian dibuang karena bersifat toksik bagi tubuh.

Page | 15

Ada 2 tahap pelepasan gugus amin dari asam amino, yaitu: 1. Transaminasi Enzim aminotransferase memindahkan amin kepada -ketoglutarat menghasilkan glutamat atau kepada oksaloasetat menghasilkan aspartat 2. Deaminasi oksidatif Pelepasan amin dari glutamat menghasilkan ion amonium Setelah mengalami pelepasan gugus amin, asam-asam amino dapat memasuki siklus asam sitrat melalui jalur yang beraneka ragam. Gugus-gugus amin dilepaskan menjadi ion amonium (NH4+) yang selanjutnya masuk ke dalam siklus urea di hati. Dalam siklus ini dihasilkan urea yang selanjutnya dibuang melalui ginjal berupa urin. Proses yang terjadi di dalam siklus urea digambarkan terdiri atas beberapa tahap yaitu: 1. Dengan peran enzim karbamoil fosfat sintase I, ion amonium bereaksi dengan CO2 menghasilkan karbamoil fosfat. Dalam raksi ini diperlukan energi dari ATP 2. Dengan peran enzim ornitin transkarbamoilase, karbamoil fosfat bereaksi dengan L-ornitin menghasilkan L-sitrulin dan gugus fosfat dilepaskan 3. Dengan peran enzim argininosuksinat sintase, L-sitrulin bereaksi dengan L-aspartat menghasilkan L-argininosuksinat. Reaksi ini membutuhkan energi dari ATP 4. Dengan peran enzim argininosuksinat liase, L-argininosuksinat dipecah menjadi fumarat dan L-arginin 5. Dengan peran enzim arginase, penambahan H2O terhadap L-arginin akan menghasilkan Lornitin dan urea.

Sintesis asam amino Semua jaringan memiliki kemampuan untuk men-sintesis asam amino non esensial, melakukan remodeling asam amino, serta mengubah rangka karbon non asam amino menjadi asam amino dan turunan lain yang mengandung nitrogen. Tetapi, hati merupakan tempat utama metabolisme nitrogen. Dalam kondisi surplus diet, nitrogen toksik potensial dari asam amino dikeluarkan melalui transaminasi, deaminasi dan pembentukan urea. Rangka karbon umumnya diubah menjadi karbohidrat melalui jalur glukoneogenesis, atau menjadi asam lemak melalui jalur sintesis asam lemak. Berkaitan dengan hal ini, asam amino dikelompokkan menjadi 3 kategori yaitu asam amino glukogenik, ketogenik serta glukogenik dan ketogenik. Asam amino glukogenik adalah asam-asam amino yang dapat masuk ke jalur produksi piruvat atau intermediat siklus asam sitrat seperti -ketoglutarat atau oksaloasetat. Semua asam amino ini merupakan prekursor untuk glukosa melalui jalur glukoneogenesis. Semua asam amino kecuali lisin dan leusin mengandung sifat glukogenik. Lisin dan leusin adalah

Page | 16

asam amino yang semata-mata ketogenik, yang hanya dapat masuk ke intermediat asetil KoA atau asetoasetil KoA Sekelompok kecil asam amino yaitu isoleusin, fenilalanin, threonin, triptofan, dan tirosin bersifat glukogenik dan ketogenik. Akhirnya, seharusnya kita kenal bahwa ada 3 kemungkinan penggunaan asam amino. Selama keadaan kelaparan pengurangan rangka karbon digunakan untuk menghasilkan energi, dengan proses oksidasi menjadi CO2 dan H2O. Dari 20 jenis asam amino, ada yang tidak dapat disintesis oleh tubuh kita sehingga harus ada di dalam makanan yang kita makan. Asam amino ini dinamakan asam amino esensial. Selebihnya adalah asam amino yang dapat disintesis dari asam amino lain. Asam amino ini dinamakan asam amino non-esensial. Asam amino Alanine, Asparagine, Aspartate, Cysteine, Glutamate, Glutamine, non-esensial Glycine, Proline, Serine, Tyrosine Asam amino Arginine*, Histidine, Isoleucine, Leucine, Lysine, Phenylalanine*, Threonine, Tyrptophan, Valine esensial Biosintesis glutamat dan aspartat Glutamat dan aspartat disintesis dari asam -keto dengan reaksi tranaminasi sederhana. Katalisator reaksi ini adalah enzim glutamat dehidrogenase dan selanjutnya oleh aspartat aminotransferase, AST. Aspartat juga diturunkan dari asparagin dengan bantuan asparaginase. Peran penting glutamat adalah sebagai donor amino intraseluler utama untuk reaksi transaminasi. Sedangkan aspartat adalah sebagai prekursor ornitin untuk siklus urea. Biosintesis alanin Alanin dipindahkan ke sirkulasi oleh berbagai jaringan, tetapi umumnya oleh otot. Alanin dibentuk dari piruvat. Hati mengakumulasi alanin plasma, kebalikan transaminasi yang terjadi di otot dan secara proporsional meningkatkan produksi urea. Alanin dipindahkan dari otot ke hati bersamaan dengan transportasi glukosa dari hati kembali ke otot. Proses ini dinamakan siklus glukosa-alanin. Fitur kunci dari siklus ini adalah bahwa dalam 1 molekul, alanin, jaringan perifer mengekspor piruvat dan amonia ke hati, di mana rangka karbon didaur ulang dan mayoritas nitrogen dieliminir. Ada 2 jalur utama untuk memproduksi alanin otot yaitu: 1. Secara langsung melalui degradasi protein 2. Melalui transaminasi piruvat dengan bantuan enzim alanin transaminase, ALT (juga dikenal sebagai serum glutamat-piruvat transaminase, SGPT). Glutamat + piruvat -ketoglutarat + alanin
Page | 17

Methionine*,

Biosintesis sistein Sulfur untuk sintesis sistein berasal dari metionin. Kondensasi dari ATP dan metionin dikatalisis oleh enzim metionin adenosiltransfrease menghasilkan S-adenosilmetionin (SAM). SAM merupakan precursor untuk sejumlah reaksi transfer metil (misalnya konversi norepinefrin menjadi epinefrin). Akibat dari tranfer metil adalah perubahan SAM menjadi Sadenosilhomosistein. S-adenosilhomosistein selanjutnya berubah menjadi homosistein dan adenosin dengan bantuan enzim adenosilhomosisteinase. Homosistein dapat diubah kembali menjadi metionin oleh metionin sintase. Reaksi transmetilasi melibatkan SAM sangatlah penting, tetapi dalam kasus ini peran Sadenosilmetionin dalam transmetilasi adalah sekunder untuk produksi homosistein (secara esensial oleh produk dari aktivitas transmetilase). Dalam produksi SAM, semua fosfat dari ATP hilang: 1 sebagai Pi dan 2 sebagai Ppi. Adenosin diubah menjadi metionin bukan AMP. Dalam sintesis sistein, homosistein berkondensasi dengan serin menghasilkan sistationin dengan bantuan enzim sistationase. Selanjutnya dengan bantuan enzim sistationin liase sistationin diubah menjadi sistein dan -ketobutirat. Gabungan dari 2 reaksi terakhir ini dikenal sebagai trans-sulfurasi.

Biosintesis tirosin Tirosin diproduksi di dalam sel dengan hidroksilasi fenilalanin. Setengah dari fenilalanin dibutuhkan untuk memproduksi tirosin. Jika diet kita kaya tirosin, hal ini akan mengurangi kebutuhan fenilalanin sampai dengan 50%. Fenilalanin hidroksilase adalah campuran fungsi oksigenase: 1 atom oksigen digabungkan ke air dan lainnya ke gugus hidroksil dari tirosin. Reduktan yang dihasilkan adalah tetrahidrofolat kofaktor tetrahidrobiopterin, yang dipertahankan dalam status tereduksi oleh NADH-dependent enzim dihydropteridine reductase (DHPR).

Biosintesis ornitin dan prolin Glutamat adalah prekursor ornitin dan prolin. Dengan glutamat semialdehid menjadi intermediat titik cabang menjadi satu dari 2 produk atau lainnya. Ornitin bukan salah satu dari 20 asam amino yang digunakan untuk sintesis protein. Ornitin memainkan peran signifikan sebagai akseptor karbamoil fosfat dalam siklus urea. Ornitin memiliki peran penting tambahan sebagai prekursor untuk sintesis poliamin. Produksi ornitin dari glutamat penting ketika diet arginin sebagai sumber lain untuk ornitin terbatas. Penggunaan glutamat semialdehid tergantung kepada kondisi seluler. Produksi ornitin dari semialdehid melalui reaksi glutamat-dependen transaminasi. ketika konsentrasi arginin meningkat, ornitin didapatkan dari siklus urea ditambah dari glutamat semialdehid yang
Page | 18

menghambat reaksi aminotransferase. Hasilnya adalah akumulasi semialdehid. Semialdehid didaur secara spontan menjadi 1pyrroline-5-carboxylate yang kemudian direduksi menjadi prolin oleh NADPH-dependent reductase. Biosintesis serin Jalur utama untuk serin dimulai dari intermediat glikolitik 3-fosfogliserat. NADH-linked dehidrogenase mengubah 3-fosfogliserat menjadi sebuah asam keto yaitu 3-fosfopiruvat, sesuai untuk transaminasi subsekuen. Aktivitas aminotransferase dengan glutamat sebagai donor menghasilkan 3-fosfoserin, yang diubah menjadi serin oleh fosfoserin fosfatase. Biosintesis glisin Jalur utama untuk glisin adalah 1 tahap reaksi yang dikatalisis oleh serin hidroksimetiltransferase. Reaksi ini melibatkan transfer gugus hidroksimetil dari serin untuk kofaktor tetrahidrofolat (THF), menghasilkan glisin dan N5, N10-metilen-THF.

Biosintesis aspartat, asparagin, glutamat dan glutamin Glutamat disintesis dengan aminasi reduktif -ketoglutarat yang dikatalisis oleh glutamat dehidrogenase yang merupakan reaksi nitrogen-fixing. Glutamat juga dihasilkan oleh reaksi aminotranferase, yang dalam hal ini nitrogen amino diberikan oleh sejumlah asam amino lain. Sehingga, glutamat merupakan kolektor umum nitrogen amino. Aspartat dibentuk dalam reaksi transaminasi yang dikatalisis oleh aspartat transaminase, AST. Reaksi ini menggunakan analog asam -keto aspartat, oksaloasetat, dan glutamat sebagai donor amino. Aspartat juga dapat dibentuk dengan deaminasi asparagin yang dikatalisis oleh asparaginase. Asparagin sintetase dan glutamin sintetase mengkatalisis produksi asparagin dan glutamin dari asam -amino yang sesuai. Glutamin dihasilkan dari glutamat dengan inkorporasi langsung amonia dan ini merupakan reaksi fixing nitrogen lain. Tetapi asparagin terbentuk oleh reaksi amidotransferase.

Page | 19

Metabolisme lipid Lipid yang kita peroleh sebagai sumber energi utamanya adalah dari lipid netral, yaitu trigliserid (ester antara gliserol dengan 3 asam lemak). Secara ringkas, hasil dari pencernaan lipid adalah asam lemak dan gliserol, selain itu ada juga yang masih berupa monogliserid. Karena larut dalam air, gliserol masuk sirkulasi portal (vena porta) menuju hati. Asam-asam lemak rantai pendek juga dapat melalui jalur ini. Sebagian besar asam lemak dan monogliserida karena tidak larut dalam air, maka diangkut oleh miselus (dalam bentuk besar disebut emulsi) dan dilepaskan ke dalam sel epitel usus (enterosit). Di dalam sel ini asam lemak dan monogliserida segera dibentuk menjadi trigliserida (lipid) dan berkumpul berbentuk gelembung yang disebut kilomikron. Selanjutnya kilomikron ditransportasikan melalui pembuluh limfe dan bermuara pada vena kava, sehingga bersatu dengan sirkulasi darah. Kilomikron ini kemudian ditransportasikan menuju hati dan jaringan adiposa. Di dalam sel-sel hati dan jaringan adiposa, kilomikron segera dipecah menjadi asam-asam lemak dan gliserol. Selanjutnya asam-asam lemak dan gliserol tersebut, dibentuk kembali menjadi simpanan trigliserida. Proses pembentukan trigliserida ini dinamakan esterifikasi. Sewaktu-waktu jika kita membutuhkan energi dari lipid, trigliserida dipecah menjadi asam lemak dan gliserol, untuk ditransportasikan menuju sel-sel untuk dioksidasi menjadi energi. Proses pemecahan lemak jaringan ini dinamakan lipolisis. Asam lemak tersebut ditransportasikan oleh albumin ke jaringan yang memerlukan dan disebut sebagai asam lemak bebas (free fatty acid/FFA). Secara ringkas, hasil akhir dari pemecahan lipid dari makanan adalah asam lemak dan gliserol. Jika sumber energi dari karbohidrat telah mencukupi, maka asam lemak mengalami esterifikasi yaitu membentuk ester dengan gliserol menjadi trigliserida sebagai cadangan energi jangka panjang. Jika sewaktu-waktu tak tersedia sumber energi dari karbohidrat barulah asam lemak dioksidasi, baik asam lemak dari diet maupun jika harus memecah cadangan trigliserida jaringan. Proses pemecahan trigliserida ini dinamakan lipolisis. Proses oksidasi asam lemak dinamakan oksidasi beta dan menghasilkan asetil KoA. Selanjutnya sebagaimana asetil KoA dari hasil metabolisme karbohidrat dan protein, asetil KoA dari jalur inipun akan masuk ke dalam siklus asam sitrat sehingga dihasilkan energi. Di sisi lain, jika kebutuhan energi sudah mencukupi, asetil KoA dapat mengalami lipogenesis menjadi asam lemak dan selanjutnya dapat disimpan sebagai trigliserida. Beberapa lipid non gliserida disintesis dari asetil KoA. Asetil KoA mengalami kolesterogenesis menjadi kolesterol. Selanjutnya kolesterol mengalami steroidogenesis membentuk steroid. Asetil KoA sebagai hasil oksidasi asam lemak juga berpotensi menghasilkan badan-badan keton (aseto asetat, hidroksi butirat dan aseton). Proses ini dinamakan ketogenesis. Badan-badan keton dapat menyebabkan gangguan keseimbangan asam-basa yang dinamakan asidosis metabolik. Keadaan ini dapat menyebabkan kematian.

Page | 20

Diet

Trigliserida

Esterifikasi

Lipolisis

Steroid

Asam lemak

Steroidogenesis

Lipid

Gliserol Karbohidrat Protein

Lipogenesis

Oksidasi beta

Kolesterogenesis

Kolesterol

Asetil-KoA

+ ATP

Ketogenesis Siklus asam sitrat ATP CO2 H2O

Aseto asetat

hidroksi butirat

Aseton

Ikhtisar metabolisme lipid Metabolisme gliserol Gliserol sebagai hasil hidrolisis lipid (trigliserida) dapat menjadi sumber energi. Gliserol ini selanjutnya masuk ke dalam jalur metabolisme karbohidrat yaitu glikolisis. Pada tahap awal, gliserol mendapatkan 1 gugus fosfat dari ATP membentuk gliserol 3-fosfat. Selanjutnya senyawa ini masuk ke dalam rantai respirasi membentuk dihidroksi aseton fosfat, suatu produk antara dalam jalur glikolisis.

Oksidasi asam lemak (oksidasi beta) Untuk memperoleh energi, asam lemak dapat dioksidasi dalam proses yang dinamakan oksidasi beta. Sebelum dikatabolisir dalam oksidasi beta, asam lemak harus diaktifkan terlebih dahulu menjadi asil-KoA. Dengan adanya ATP dan Koenzim A, asam lemak diaktifkan dengan dikatalisir oleh enzim asil-KoA sintetase (Tiokinase). Asam lemak bebas pada umumnya berupa asam-asam lemak rantai panjang. Asam lemak rantai panjang ini akan dapat masuk ke dalam mitokondria dengan bantuan senyawa karnitin, dengan rumus (CH3)3N+-CH2-CH(OH)-CH2-COO-.
Page | 21

Langkah-langkah masuknya asil KoA ke dalam mitokondria dijelaskan sebagai berikut: Asam lemak bebas (FFA) diaktifkan menjadi asil-KoA dengan dikatalisir oleh enzim tiokinase. Setelah menjadi bentuk aktif, asil-KoA dikonversikan oleh enzim karnitin palmitoil transferase I yang terdapat pada membran eksterna mitokondria menjadi asil karnitin. Setelah menjadi asil karnitin, barulah senyawa tersebut bisa menembus membran interna mitokondria. Pada membran interna mitokondria terdapat enzim karnitin asil karnitin translokase yang bertindak sebagai pengangkut asil karnitin ke dalam dan karnitin keluar. Asil karnitin yang masuk ke dalam mitokondria selanjutnya bereaksi dengan KoA dengan dikatalisir oleh enzim karnitin palmitoiltransferase II yang ada di membran interna mitokondria menjadi Asil Koa dan karnitin dibebaskan. Asil KoA yang sudah berada dalam mitokondria ini selanjutnya masuk dalam proses oksidasi beta.

Dalam oksidasi beta, asam lemak masuk ke dalam rangkaian siklus dengan 5 tahapan proses dan pada setiap proses, diangkat 2 atom C dengan hasil akhir berupa asetil KoA. Selanjutnya asetil KoA masuk ke dalam siklus asam sitrat. Dalam proses oksidasi ini, karbon asam lemak dioksidasi menjadi keton. Telah dijelaskan bahwa asam lemak dapat dioksidasi jika diaktifkan terlebih dahulu menjadi asil-KoA. Proses aktivasi ini membutuhkan energi sebesar 2P. (-2P) Setelah berada di dalam mitokondria, asil-KoA akan mengalami tahap-tahap perubahan sebagai berikut: 1. Asil-KoA diubah menjadi delta2-trans-enoil-KoA. Pada tahap ini terjadi rantai respirasi dengan menghasilkan energi 2P (+2P) 2. delta2-trans-enoil-KoA diubah menjadi L(+)-3-hidroksi-asil-KoA 3. L(+)-3-hidroksi-asil-KoA diubah menjadi 3-Ketoasil-KoA. Pada tahap ini terjadi rantai respirasi dengan menghasilkan energi 3P (+3P) 4. Selanjutnya terbentuklah asetil KoA yang mengandung 2 atom C dan asil-KoA yang telah kehilangan 2 atom C.

Dalam satu oksidasi beta dihasilkan energi 2P dan 3P sehingga total energi satu kali oksidasi beta adalah 5P. Karena pada umumnya asam lemak memiliki banyak atom C, maka asil-KoA yang masih ada akan mengalami oksidasi beta kembali dan kehilangan lagi 2 atom C karena membentuk asetil KoA. Demikian seterusnya hingga hasil yang terakhir adalah 2 asetil-KoA. Asetil-KoA yang dihasilkan oleh oksidasi beta ini selanjutnya akan masuk siklus asam sitrat. Sebagian dari asetil KoA dapat diubah menjadi kolesterol (prosesnya dinamakan kolesterogenesis) yang selanjutnya dapat digunakan sebagai bahan untuk disintesis menjadi steroid (prosesnya dinamakan steroidogenesis).
Page | 22

Sintesis asam lemak Makanan bukan satu-satunya sumber lemak kita. Semua organisme dapat men-sintesis asam lemak sebagai cadangan energi jangka panjang dan sebagai penyusun struktur membran. Pada manusia, kelebihan asetil KoA dikonversi menjadi ester asam lemak. Sintesis asam lemak sesuai dengan degradasinya (oksidasi beta). Sintesis asam lemak terjadi di dalam sitoplasma. ACP (acyl carrier protein) digunakan selama sintesis sebagai titik pengikatan. Semua sintesis terjadi di dalam kompleks multi enzim-fatty acid synthase. NADPH digunakan untuk sintesis.

Penyimpanan lemak dan penggunaannya kembali Asam-asam lemak akan disimpan jika tidak diperlukan untuk memenuhi kebutuhan energi. Tempat penyimpanan utama asam lemak adalah jaringan adiposa. Adapun tahap-tahap penyimpanan tersebut adalah: - Asam lemak ditransportasikan dari hati sebagai kompleks VLDL. - Asam lemak kemudian diubah menjadi trigliserida di sel adiposa untuk disimpan. - Gliserol 3-fosfat dibutuhkan untuk membuat trigliserida. Ini harus tersedia dari glukosa. - Akibatnya, kita tak dapat menyimpan lemak jika tak ada kelebihan glukosa di dalam tubuh. Jika kebutuhan energi tidak dapat tercukupi oleh karbohidrat, maka simpanan trigliserida ini dapat digunakan kembali. Trigliserida akan dipecah menjadi gliserol dan asam lemak. Gliserol dapat menjadi sumber energi (lihat metabolisme gliserol). Sedangkan asam lemak pun akan dioksidasi untuk memenuhi kebutuhan energi pula (lihat oksidasi beta).

Page | 23

Kesimpulan
Sebagai kesimpulannya, Sindrome Cushing disebabkan oleh kelebihan sekresi hormon glukorkotikoid yaitu kortisol oleh adrenokorteks. Ini disebabkan oleh stimulasi berlebihan korteks adrenal oleh CRH atau ACTH. Juga dapat disebabkan tumor penghasil ACTH di luar hipofisis terutama di paru atau pemberian steroid dalam jumla besar dalam waktu yang lama.

Page | 24

Daftar Pustaka
1. E. Sloane. Anatomi dan Fisiologi. Sistem Endokrin.2004 ;1:p201-5 2. Murray RK, Granner DK, Mayes PA, Rodwell VW, 2009, Biokimia Harper, Edisi XXV, Penerjemah Hartono Andry, Jakarta: EGC 3. F. A. Gunawijaya, E. Kartawiguna. Penuntun Praktikum Histologi.Universitas Trisakti. Sistem Endokrin. April 2009; 2 :p140-3 4. Setiadi. Graha Ilmu. Sistem endokrin. Anatomi dan Fisiologi Manusia 2007;1 ;p140-9 5. Charlie L., Liew S. L., Nalini B, Lee S. C., Jacqueline R.S. Oxford Fajar. Hormone/Chemical Coordination. 2008; 1 :p364-5 6. L. Sheerwood. Human Physiology. 2010; 7 :p698-708 7. Guyton AC, Hall JE, 1996, Buku Ajar Fisiologi Kedokteran, Edisi IX, Penerjemah: Setiawan I, Tengadi LMAKA, Santoso A, Jakarta: EGC

Page | 25