Terjemahan Non-Hodgkin lymphomas are a heterogeneous group of malignancies of the lymphoid system.

Based on the World Health Organization classification of hematological and lymphoid tumors, these diseases have been classified as B-cell and T-cell neoplasms. Bcell lymphomas account for approximately 90% of all lymphomas, and the 2 most common histological disease entities are follicular lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma. Approximately 55,000 to 60,000 new cases of non-Hodgkin lymphoma are diagnosed annually in the United States, a number that has nearly doubled during the past 3 decades. The Ann Arbor Staging Classification is used routinely to classify the extent of disease, and the International Prognostic Index has been used to define prognostic subgroups. Also, recent data have identified molecular and genetic markers of prognosis that may be used in the future to further refine treatment decisions. Treatment of these diseases is based on the histology and extent of disease. Patients with follicular lymphomas with early-stage disease generally are treated with radiation therapy, whereas those with stage III and IV disease requiring treatment usually are treated with chemotherapy, immunotherapy, or radioimmunotherapy. These patients generally experience long survival, but only a minority are cured. For patients with diffuse large B-cell lymphoma, treatment of limited-stage disease generally includes doxorubicin-based chemotherapy combined with rituximab followed by involved field radiation therapy. Those with extensive disease are treated with rituximab combined with chemotherapy alone. Disease relapse is a problem, and high-dose therapy with stem cell support is the treatment of choice for chemosensitive relapsed aggressive lymphomas. Patients with chemoresistant disease or whose disease relapses subsequently should be treated with novel experimental therapies. Limfoma Non-Hodgkin adalah kelompok heterogen keganasan dari sistem limfoid. Berdasarkan klasifikasi Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) hematologi dan tumor limfoid, penyakit ini telah diklasifikasikan sebagai neoplasma sel-B dan sel-T. Limfoma sel-B dilaporkan sekitar 90% dari semua limfoma, dan 2 penyakit histologis yang paling umum adalah limfoma folikular dan limfoma sel-B yang menyebar luas. Sekitar 55.000 sampai 60.000 kasus baru limfoma non-Hodgkin didiagnosis setiap tahun di Amerika Serikat, angka yang telah hampir dua

kali lipat selama 3 dekade terakhir. Klasifikasi Staging The Ann Arbor digunakan secara rutin untuk mengklasifikasikan luasnya penyakit, dan Indeks prognosis Internasional yang telah digunakan untuk menentukan subkelompok prognostik. Juga, data terbaru telah mengidentifikasi penanda molekuler dan genetik prognosis yang dapat digunakan di masa depan untuk lebih menyempurnakan keputusan pengobatan. Pengobatan penyakit ini didasarkan pada histologi dan luasnya penyakit. Pasien dengan limfoma folikel dengan stadium awal penyakit umumnya diobati dengan terapi radiasi, sedangkan mereka dengan stadium III dan IV pengobatan penyakit yang biasanya diobati dengan kemoterapi, imunoterapi, atau radioimmunotherapy. Pasien-pasien ini umumnya mengalami hidup panjang, tetapi hanya sebagian kecil yang bisa disembuhkan. Untuk pasien dengan limfoma sel B yang difus (tersebar luas), pengobatan pada penyakit stadium yang terbatas umumnya termasuk doxorubicin berbasis kemoterapi dikombinasikan dengan rituximab diikuti dengan terapi radiasi lapangan/tempat yang terlibat. Mereka yang memiliki penyakit yang ekstensif (luas) dirawat dengan rituximab dikombinasikan dengan kemoterapi saja. Kekambuhan penyakit adalah masalah, dan terapi dosis tinggi dengan dukungan sel induk adalah pilihan perawatan untuk chemosensitive limfoma agresif yang kambuh. Pasien dengan penyakit chemoresistant atau yang penyakitnya kambuh kemudian harus ditangani dengan terapi eksperimental baru.

ACVBP = doxorubicin (Adriamycin), cyclophosphamide, vindesine, bleomycin, and prednisone; CHOP = cyclophosphamide, hydroxydaunomycin (doxorubicin), vincristine (Oncovin), and prednisone; CNS = central nervous system; CVP = cyclophosphamide, vincristine, and prednisone; FDG-PET = positron emission tomography with fluorodeoxyglucose F 18; GI = gastrointestinal; HIV = human immunodeficiency virus; IPI = International Prognostic Index; LDH = lactate dehydrogenase; MALT = mucosaassociated lymphoid tissue; NHL = non-Hodgkin lymphoma; PET = positron emission tomography; R-CHOP = CHOP chemotherapy in combination with rituximab. ACVBP = doxorubicin (adriamycin), siklofosfamid, vindesine, bleomycin, dan prednison, CHOP = cyclophosphamide, hydroxydaunomycin (doxorubicin), vincristine (Oncovin), dan prednison, SSP = sistem saraf pusat, CVP = cyclophosphamide, vincristine, dan prednison;

FDG-PET = emisi positron tomografi dengan fluorodeoxyglucose F 18, GI = gastrointestinal, HIV = human immunodeficiency virus, IPI = International Index prognosis, LDH = dehidrogenase laktat, MALT = mukosa-terkait jaringan limfoid, NHL = limfoma non-Hodgkin, PET = emisi positron tomografi, R-CHOP CHOP = kemoterapi dalam kombinasi dengan rituximab.

An estimated 55,000 to 60,000 new cases of non-Hodgkin lymphoma (NHL) are diagnosed in the United States annually. Data from the National Cancer Institute have shown that the incidence of NHL increased by 3% annually in the United States in the past 3 decades but seems to have stabilized in the 1990s, with some variation in the rates according to age, ethnicity, and sex. Estimasi (diperkirakan) 55.000 sampai 60.000 kasus baru yang didiagnosis limfoma nonHodgkin (LNH) di Amerika Serikat setiap tahunnya. Data dari National Cancer Institute telah menunjukkan bahwa kejadian LNH meningkat sebesar 3% per tahun di Amerika Serikat pada 3 dekade terakhir tetapi tampaknya telah stabil pada 1990-an, dengan beberapa variasi dalam tingkat sesuai dengan usia, etnis, dan jenis kelamin.

Non-Hodgkin lymphoma is known to be associated with chronic inflammatory diseases such as Sjgren syndrome, celiac disease, and rheumatoid arthritis. Chronic infection also is associated with lymphoma pathogenesis as shown by the association between mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphomas and Helicobacter pylori infection. Human T-lymphotropic virus 1 is associated with adult T-cell leukemia/lymphoma; Epstein-Barr virus is associated with Burkitt lymphoma; and primary effusion lymphomas have been associated with human herpesvirus 8. Also, an association has been shown between Chlamydia psittaci and ocular adenexal lymphomas. Furthermore, there is also evidence of an association between hepatitis C infections and splenic or large cell lymphomas.

Limfoma non-Hodgkin yang diketahui terkait dengan penyakit inflamasi kronis seperti sindrom Sjgren, penyakit celiac, dan rheumatoid arthritis. Infeksi kronis juga dikaitkan dengan patogenesis limfoma seperti yang ditunjukkan oleh asosiasi (persatuan) antara Limfoma mucosaassociated lymphoid tissue (MALT) dan infeksi Helicobacter pylori. Human T-lymphotropic virus 1 dikaitkan dengan orang dewasa T-sel leukemia / limfoma, Epstein-Barr virus dikaitkan dengan limfoma Burkitt, dan limfoma efusi primer telah dikaitkan dengan virus herpes manusia 8. Juga, asosiasi telah memperlihatkan antara Chlamydia psittaci dan limfoma adenexal okular. Selain itu, ada juga bukti hubungan antara infeksi hepatitis C dan limfoma sel limpa atau sel besar.

Immune suppression also has been associated with an increased risk of NHL. In patients who undergo solid organ transplantation, the risk of lymphoma has been associated specifically with the duration of immunosuppression and with the drugs and doses used. Furthermore, human immunodeficiency virus (HIV) infections have been associated with a substantially elevated risk of NHL compared with the risk in the general population. Penekanan kekebalan juga telah dikaitkan dengan peningkatan risiko LNH. Pada pasien yang menjalani transplantasi organ padat, risiko limfoma telah dikaitkan secara khusus dengan durasi imunosupresi dan dengan obat-obatan dan dosis yang digunakan. Selanjutnya, human immunodeficiency virus (HIV) infeksi telah dikaitkan dengan risiko substansial peningkatan LNH dibandingkan dengan risiko pada populasi umum. DIAGNOSIS Patients with indolent lymphomas, such as follicular, marginal zone, and

lymphoplasmacytic lymphoma, commonly present with slowly progressive and usually painless peripheral lymphadenopathy. Patients sometimes report a history of the involved lymph nodes getting larger and then smaller before a diagnosis is made. Spontaneous regression of some of these lymph nodes can occur, which may delay the diagnostic biopsy while patients receive therapy for a presumed infectious condition. Primary extranodal involvement or systemic

symptoms are less common at presentation but are seen more commonly as the disease advances. Systemic B-symptoms, such as fever, night sweats, and weight loss, may develop and may be associated with more advanced or aggressive disease. Bone marrow involvement in indolent lymphomas is frequent and sometimes is associated with cytopenias. Splenomegaly is seen in approximately 30% to 40% of patients, but the spleen is rarely the only site of disease involvement at presentation. Pasien dengan limfoma indolen, seperti folikel, zona marjinal, dan limfoma lymphoplasmacytic, umumnya hadir dengan limfadenopati perifer progresif lambat dan biasanya tidak menimbulkan rasa sakit. Pasien kadang melaporkan riwayat kelenjar getah bening yang terlibat semakin besar dan kemudian lebih kecil sebelum diagnosis dibuat. Regresi spontan beberapa kelenjar getah bening dapat terjadi, yang dapat menunda biopsi diagnostik sementara pasien menerima terapi untuk kondisi menular diduga. Keterlibatan ekstranodal Primer atau gejala sistemik yang kurang umum pada presentasi tetapi terlihat lebih umum karena kemajuan penyakit. Sistemik symptoms-B (gejala-B), seperti demam, keringat malam, dan penurunan berat badan, dapat berkembang dan mungkin terkait dengan penyakit yang lebih maju atau agresif. Keterlibatan sumsum tulang dalam limfoma indolen adalah sering dan kadang-kadang dikaitkan dengan cytopenia. Splenomegali terlihat pada sekitar 30% sampai 40% dari pasien, tetapi jarang hanya limpa yang satu-satunya memiliki keterlibatan pada presentasi penyakit ini.

The clinical presentation of aggressive lymphomas, such as diffuse large B-cell lymphoma, is more variable. Most patients present with lymphadenopathy; however, many present with extranodal involvement. The most common extranodal sites are the gastrointestinal (GI) tract, skin, bone marrow, sinuses, thyroid, or central nervous system (CNS). B-symptoms are more common in patients with aggressive NHL and occur in approximately one third of patients. Patients with lymphoblastic lymphoma often present with an anterior mediastinal mass that is sometimes associated with superior vena cava syndrome. Patients in the United States with Burkitt lymphoma may present with a large abdominal mass. Patients with African Burkitt lymphoma may present with a mass at the angle of the jaw or in the neck.

Presentasi klinis limfoma agresif, seperti limfoma sel-B besar difus, yang lebih bervariasi. Sebagian besar pasien datang dengan limfadenopati. Namun, banyak datang dengan keterlibatan ekstranodal. Yang paling umum tempat ekstranodal adalah saluran gastrointestinal (GI), kulit, sumsum tulang, sinus, tiroid, atau sistem saraf pusat (SSP). Simptom-B yang lebih umum pada pasien dengan LNH agresif dan terjadi pada sekitar sepertiga dari pasien. Pasien dengan limfoma lymphoblastic sering hadir dengan massa mediastinum anterior yang kadangkadang berhubungan dengan sindrom vena cava superior. Pasien di Amerika Serikat dengan limfoma Burkitt dapat hadir dengan massa perut yang besar. Pasien dengan limfoma Burkitt Afrika mungkin hadir dengan massa di sudut rahang atau leher.

No effective methods are available for screening patients for lymphoma, and identifying populations at high risk of lymphoma is challenging. Currently, patients are identified only after they develop lymphadenopathy or other symptoms associated with their disease. Despite progress in imaging techniques for lymphoma, histology remains compulsory to establishing the diagnosis because successful therapy for most patients with NHLs requires an accurate pathologic diagnosis. Excisional diagnostic biopsy is recommended, and a definitive diagnosis can be made only after biopsy specimens of the pathologically involved lymph node are reviewed by an expert hematopathologist. For patients with intra-abdominal and retroperitoneal lymphadenopathy as the only sites of disease, laparoscopy has a role in establishing the diagnosis. Laparoscopy often allows for a more substantial biopsy specimen of intra-abdominal and retroperitoneal disease than is commonly obtained with a needle biopsy, but with less morbidity than a laparotomy. Tidak ada metode yang efektif yang tersedia untuk skrining pasien untuk limfoma, dan untuk identifikasi populasi yang berisiko tinggi terkena limfoma itu sangat menantang. Saat ini, pasien yang diidentifikasi hanya setelah terdapat limfadenopati atau gejala lain yang terkait dengan penyakit mereka. Meskipun kemajuan dalam teknik pencitraan untuk limfoma, histologi tetap wajib untuk menegakkan diagnosis karena terapi yang berhasil untuk sebagian besar pasien dengan LNH membutuhkan diagnosis patologis yang akurat. Excisional diagnostik biopsi dianjurkan, dan diagnosis definitif dapat dibuat hanya setelah biopsi spesimen dari kelenjar getah

bening patologis yang terlibat ditinjau oleh ahli hematopathologist. Untuk pasien dengan limfadenopati intra-abdominal dan retroperitoneal sebagai satu-satunya tempat penyakit ini, laparoskopi memiliki peran dalam menegakkan diagnosis. Laparoskopi sering mengizinkan untuk biopsi yang lebih substansial pada spesimen penyakit intra-abdominal dan retroperitoneal daripada yang umumnya diperoleh dengan biopsi jarum, tapi dengan morbiditas kurang dari laparotomi.

Routine morphologic examination of excisional biopsy specimens provides the cornerstone for establishing a definitive diagnosis. Fine-needle aspiration biopsies or large boreneedle biopsies can be used but often lead to challenges in making a definitive diagnosis. Because of the limitations of pure morphology, subclassification of NHL by needle biopsy often requires ancillary studies. The list of ancillary studies used to complement the routine approaches is increasing in both number and complexity, and limited tissue availability can hamper attempts to confirm the diagnosis. Because of these challenges and a high likelihood of an incorrect diagnosis, the use of fine-needle aspiration techniques is strongly discouraged. Pemeriksaan rutin morfologi spesimen biopsi eksisi menyediakan landasan untuk menetapkan diagnosis definitif. Biopsi aspirasi jarum halus atau biopsi jarum kaliber besar dapat digunakan tetapi sering menyebabkan tantangan dalam membuat diagnosis definitif. Karena keterbatasan morfologi murni, subklasifikasi LNH oleh jarum biopsi sering memerlukan studi tambahan. Daftar studi tambahan yang digunakan untuk melengkapi pendekatan rutin meningkat baik dalam jumlah dan kompleksitas, dan ketersediaan jaringan yang terbatas dapat menghambat upaya untuk mengkonfirmasikan diagnosis. Karena tantangan ini dan kemungkinan besar diagnosis yang salah, penggunaan jarum halus teknik aspirasi sangat tidak dianjurkan.

Patient disease usually is classified with use of the World Health Organization classification for lymphoid malignancies (Table 1),11 which categorizes on the basis of cytology, immunophenotype, and genetic and clinical features (Tables 2 and 3). Chromosomal translocations and molecular rearrangements are used commonly to confirm the diagnosis and

may play an important role in the pathogenesis of many lymphomas. The most commonly associated chromosomal abnormality in NHL is the trans-location of t(14;18)(q32;q21), which is found in 85% of follicular lymphomas and 28% of diffuse large B-cell lymphomas. This translocation results in the juxtaposition of the bcl-2 gene on chromosome 18 to the heavy chain region of the immunoglobulin locus on chromosome 14 and leads to cellular resistance to apoptosis. The t(11;14)(q13;q32) translocation, which is associated with mantle cell lymphoma, results in the overexpression of bcl-1, leading to increased cell proliferation. Molecular rearrangements involving bcl-6 or c-myc are seen frequently in diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma, respectively. Penyakit Pasien biasanya diklasifikasikan dengan menggunakan klasifikasi World Health Organization untuk keganasan limfoid (Tabel 1), yang mengkategorikan berdasarkan sitologi, imunofenotipe, dan genetik dan segi klinis (Tabel 2 dan 3). Translokasi kromosom dan penyusunan ulang molekul yang digunakan umumnya untuk mengkonfirmasikan diagnosis dan mungkin memainkan peran penting dalam patogenesis sebagian limfoma. Kelainan kromosom yang paling sering dikaitkan di LNH adalah lokasi trans-t (14; 18) (Q32, Q21), yang ditemukan pada 85% dari limfoma folikular dan 28% dari limfoma sel-B besar difus. Hasil translokasi ini dalam penjajaran dari gen bcl-2 pada kromosom 18 ke wilayah rantai berat dari lokus imunoglobulin pada kromosom 14 dan menyebabkan resistensi seluler terhadap apoptosis. Translokasi T (11; 14) (Q13, Q32), yang berhubungan dengan limfoma sel mantel, hasil dalam overekspresi bcl-1, menyebabkan proliferasi sel meningkat. Penyusunan ulang molekul yang melibatkan bcl-6 atau c-myc sering terlihat pada limfoma sel-B besar difus dan limfoma Burkitt, berturut-turut.

The initial evaluation of a patient with recently diagnosed lymphoma should include a medical history and physical examination, a complete blood cell count, electrolyte panel, renal and liver profiles, as well as a bone marrow aspirate and biopsy. Lactate dehydrogenase (LDH) levels should be determined as a measure of tumor cell proliferation and for prognostic purposes. 2-Microglobulin also has been shown to predict response to treatment and time to treatment failure, and testing is performed routinely at some centers. Also, diagnostic imaging should be

performed including computed tomography of the neck, chest, abdomen, and pelvis, as well as positron emission tomography (PET) for both staging and prognostic purposes. Evaluasi awal pasien dengan limfoma baru didiagnosis seharusnya termasuk riwayat medis dan pemeriksaan fisik, pemeriksaan sel darah lengkap, panel elektrolit, profil ginjal dan hati, serta aspirasi sumsum tulang dan biopsi. Level/tingkat Laktat dehidrogenase (LDH) harus ditentukan sebagai ukuran proliferasi sel tumor dan untuk tujuan prognostik. 2-mikroglobulin juga telah ditunjukkan untuk memprediksi respon terhadap pengobatan dan waktu untuk kegagalan pengobatan, dan pengujian dilakukan secara rutin di beberapa pusat. Juga, pencitraan diagnostik harus dilakukan termasuk computed tomography leher, dada, perut, dan panggul, serta tomografi emisi positron (PET) untuk kedua pementasan dan tujuan prognostik.

Positron emission tomography with fluorodeoxyglucose F 18 (FDG-PET) shows functional metabolic status and gives quantitative information for patients with lymphoma. Positron emission tomography provides whole-body images that allow a comprehensive assessment of disease extent during the staging and follow-up. When used in conjunction with computed tomography, PET provides complementary initial staging information. A pretreatment FDG-PET study is essential for subsequent accurate assessment of residual masses and early monitoring of response to treatment. Particularly in diffuse large B-cell and Hodgkin lymphoma, FDG-PET has shown high accuracy in the early prediction of response to chemotherapy and in the evaluation of residual masses after therapy. Persistent abnormalities on PET during and after chemotherapy appear to have a high sensitivity for predicting subsequent relapse. Normal PET at the end of therapy correlates with a highly favorable prognosis. Persistent abnormalities on PET at the end of therapy warrant close follow-up or additional diagnostic procedures (such as a repeated biopsy) because increased FDG uptake may constitute residual disease. However, despite abnormalities on PET after treatment, some patients may remain in prolonged remission. Emisi positron tomografi dengan fluorodeoxyglucose F 18 (FDG-PET) menunjukkan status metabolik fungsional dan memberikan informasi kuantitatif untuk pasien dengan limfoma. Positron emission tomography menyediakan gambar seluruh tubuh yang memungkinkan

penilaian yang komprehensif dari tingkat penyakit selama pementasan dan tindak lanjut. Ketika digunakan bersama dengan computed tomography, PET menyediakan informasi staging (pementasan) awal yang komplementer (melengkapi). Sebuah studi pretreatment FDG-PET sangat penting untuk program penilaian yang akurat pada massa residu dan pemantauan awal respons terhadap pengobatan. Khususnya dalam limfoma sel-B dan Hodgkin besar difus, FDGPET telah menunjukkan akurasi yang tinggi dalam prediksi awal respon terhadap kemoterapi dan evaluasi massa sisa setelah terapi. Kelainan persisten (menetap) pada PET selama dan setelah kemoterapi tampaknya memiliki sensitivitas tinggi diprediksi akan kambuh lagi. PET normal pada akhir terapi berkorelasi dengan prognosis yang sangat menguntungkan. Kelainan persisten pada PET pada akhir terapi menjamin tindak lanjut akhir atau prosedur diagnostik tambahan (seperti biopsi berulang) karena peningkatan serapan FDG mungkin merupakan penyakit sisa. Namun, meskipun ada kelainan pada PET setelah pengobatan, beberapa pasien mungkin tetap berada dalam remisi yang panjang.

An evaluation of cerebrospinal fluid should be considered in patients with diffuse large cell NHL with bone marrow involvement, a high LDH, or multiple extranodal sites of disease1 as well as in patients presenting with epidural masses, testicular involvement, paranasal sinus, or nasopharyngeal involvement. A cerebrospinal fluid evaluation also should be performed in patients with high-grade lymphomas, such as lymphoblastic lymphoma or Burkitt lymphoma, and in patients with HIV-related lymphomas, primary CNS lymphomas, and posttransplantation lymphoproliferative disorders. A GI evaluation should be considered in patients with a known GI primary lymphoma or in patients with mantle cell lymphoma because of a high incidence of occult GI involvement. Because of a high incidence of contralateral involvement, ultrasonography of the opposite testis in patients with testicular lymphoma is recommended. Sebuah evaluasi pada cairan serebrospinal harus dipertimbangkan pada pasien dengan LNH sel besar difus dengan keterlibatan sumsum tulang, LDH tinggi, atau tempat multiple ekstranodal disease serta pada pasien dengan massa epidural, keterlibatan testis, paranasal sinus, atau keterlibatan nasofaring. Sebuah evaluasi cairan cerebrospinal juga harus dilakukan pada pasien dengan limfoma grade tinggi, seperti limfoma limfoblastik atau limfoma Burkitt, dan pada

pasien dengan HIV terkait limfoma, limfoma SSP primer, dan gangguan posttransplantation lymphoproliferative. Evaluasi GI harus dipertimbangkan pada pasien dengan limfoma primer dikenal GI atau pada pasien dengan limfoma sel mantel karena tingginya insiden keterlibatan GI okultisme. Karena tingginya insiden keterlibatan kontralateral, ultrasonografi testis bertentangan pada pasien dengan limfoma testis dianjurkan.

STAGING AND PROGNOSTIC FACTORS The stage of lymphoma is categorized with use of the Ann Arbor Staging Classification (Table 4). This system was proposed originally for Hodgkin disease and is based on the distribution and number of involved sites, as well as the presence or absence of extranodal involvement and constitutional symptoms. Such symptoms include weight loss greater than 10% of body weight over the preceding 6 months, fever higher than 38C unrelated to any infections, and drenching night sweats. Tahap limfoma dikategorikan dengan menggunakan Klasifikasi Stadium Ann Arbor (Tabel 4). Sistem ini diusulkan awalnya untuk penyakit Hodgkin dan didasarkan pada distribusi dan jumlah tempat yang terlibat, serta ada tidaknya keterlibatan ekstranodal dan gejala konstitusional. Gejala tersebut termasuk penurunan berat badan lebih besar dari 10% dari berat badan selama 6 bulan sebelumnya, demam lebih tinggi dari 38C tidak memiliki hubungan dengan infeksi, dan keringat malam.

The outcome of patients with lymphoma is highly variable, and the histology and morphology of the lymphoma are the major determinants of treatment outcome and prognosis. Some patients with indolent lymphoma may remain well for many years with minimal or no therapy, whereas the survival of patients with aggressive lymphoma may be measured only in weeks unless aggressive treatment is initiated promptly. Even within histological subtypes there is a wide range of disease outcomes, and factors that reliably predict the patients response to

therapy and eventual outcome are used as a standard for discussing prognosis, selecting therapy, and comparing results of clinical trials. Hasil pada pasien dengan limfoma adalah sangat bervariasi, dan histologi dan morfologi limfoma adalah penentu utama hasil pengobatan dan prognosis. Beberapa pasien dengan limfoma indolen bisa tetap baik selama bertahun-tahun dengan terapi minimal atau tidak ada, sedangkan kelangsungan hidup pasien dengan limfoma agresif dapat diukur hanya dalam minggu kecuali pengobatan agresif dimulai segera. Bahkan dalam subtipe histologis terdapat berbagai hasil penyakit, dan faktor-faktor yang dapat diandalkan untuk memprediksi respons pasien terhadap terapi dan hasil akhirnya digunakan sebagai standar untuk mendiskusikan prognosis, memilih terapi, dan membandingkan hasil uji klinis.

The International Prognostic Index (IPI) was developed initially to categorize aggressive NHL on the basis of easily obtained clinical features that were independent predictors of survival (Table 5). This model includes patient age (>60 vs 60 years), Ann Arbor stage (III or IV vs I or II), LDH level (>1 vs 1 normal level), the number of extranodal sites (2 vs <2), and performance status (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status 2-3 vs 0-1). Because younger and older patients may have different outcomes and younger patients may be considered for more aggressive therapies, an age-adjusted model for patients aged 60 years or younger also has been developed. The IPI also appears useful in predicting the outcome of patients with indolent lymphoma, mantle cell lymphoma, refractory large B-cell lymphoma in those undergoing stem cell transplantation, and T-cell lymphomas. The IPI was designed for aggressive lymphoma and may not clearly identify patients with indolent lymphoma who are at high risk; thus, a new prognostic factor model has been devised for follicular lymphoma. The Follicular Lymphoma International Prognostic Index uses the patients age (>60 vs 60 years), Ann Arbor stage (III or IV vs I or II), hemoglobin level (<12 g/dL vs 12 g/dL), number of nodal areas (>4 vs 4), and serum LDH level (Table 6). Nodal areas are defined as cervical, axillary, inguinocrural, para-aortic and/or iliac, celiac and/or mesenteric, and other ancillary nodal sites including the epitrochlear and popliteal areas. Within each IPI risk group, the Follicular

Lymphoma International Prognostic Index can discriminate patients with significantly different death risks and may better define patient groups that may benefit from more aggressive therapy. Indeks prognosis Internasional (IPI) awalnya dikembangkan untuk mengkategorikan LNH agresif berdasarkan gambaran klinis mudah diperoleh adalah prediktor independen untuk bertahan hidup (Tabel 5). Model ini termasuk usia pasien (> 60 vs 60 tahun), Ann Arbor stadium (III atau IV vs I atau II), LDH tingkat (> 1 vs 1 tingkat normal), jumlah situs ekstranodal ( 2 vs <2), dan status kinerja (Eastern Cooperative Oncology Group kinerja Status 2-3 vs 0-1). Karena pasien yang lebih muda dan lebih tua mungkin memiliki hasil yang berbeda dan pasien yang lebih muda dapat dipertimbangkan untuk terapi lebih agresif, model yang disesuaikan menurut umur untuk pasien berusia 60 tahun atau lebih muda juga telah dikembangkan. The IPI juga muncul berguna dalam memprediksi hasil pada pasien dengan limfoma indolen, limfoma sel mantel, refraktori besar limfoma sel-B pada mereka yang menjalani transplantasi stem cell, dan limfoma sel-T. The IPI dirancang untuk limfoma agresif dan tidak mungkin jelas mengidentifikasi pasien dengan limfoma indolen yang beresiko tinggi, dengan demikian, model factor prognostik baru telah dirancang untuk limfoma folikel. The Limfoma folikuler Indeks prognosis International menggunakan usia pasien (> 60 vs 60 tahun), Ann Arbor stadium (III atau IV vs I atau II), kadar hemoglobin (<12 g / dL vs 12 g / dL), jumlah nodal daerah (> 4 vs 4), dan serum tingkat LDH (Tabel 6). Daerah nodal didefinisikan sebagai serviks, aksila, inguinocrural, para-aorta dan / atau iliac, celiac dan / atau mesenterika, dan lainnya pendukung tempat nodal termasuk daerah epitrochlear dan poplitea. Dalam setiap kelompok risiko IPI, yang Limfoma folikuler Indeks prognosis Internasional dapat membedakan pasien dengan risiko kematian secara signifikan berbeda dan lebih baik dapat menentukan kelompok pasien yang dapat mengambil manfaat dari terapi yang lebih agresif.

To determine the biological reason for different outcomes within a lymphoma subgroup, recent research has focused on patterns of gene expression that correlate with different pathologic entities and clinical outcomes. Gene expression profiling using DNA microarrays has been used to develop a molecular prognostic model. Three molecularly distinct forms of diffuse large B-cell lymphoma have been categorized. One group has a germinal center B-cell signature,

a second group has a signature of activated B cells, and a third group (termed type 3) has a signature suggesting substantial host immune cell involvement in the area of lymphoma. Patients with the germinal center Bcell like diffuse large B-cell lymphoma have experienced significantly improved survival compared with the other subgroups. By using a similar microarray technology, 2 categories of patients have been identified with substantially different outcomes after 5-year survival following treatment: this model effectively delineated patients in the IPI intermediate-risk categories who were likely to be cured or to die of their disease. These molecular findings also appear relevant in indolent NHL. Recently, a study evaluating genes related to cells in the tumor microenvironment in follicular lymphoma showed that the intratumoral immune signature has significant prognostic importance. Untuk menentukan alasan biologis untuk hasil yang berbeda dalam subkelompok limfoma, penelitian terbaru telah difokuskan pada pola ekspresi gen yang berhubungan dengan entitas patologis yang berbeda dan hasil klinis. Ekspresi gen profiling menggunakan microarray DNA telah digunakan untuk mengembangkan model prognostik molekul. Tiga bentuk molekuler yang berbeda dari limfoma sel-B besar difus telah dikategorikan. Satu kelompok memiliki pusat signature B-sel germinal, kelompok kedua memiliki signature dari sel-B diaktifkan, dan kelompok ketiga (disebut tipe 3) memiliki signature menunjukkan keterlibatan kekebalan substansial sel inang dalam bidang limfoma. Pasien dengan pusat germinal sel-B seperti limfoma sel-B besar difus telah mengalami hidup secara signifikan lebih baik dibandingkan dengan sub kelompok lainnya. Dengan menggunakan teknologi microarray yang sama, 2 kategori pasien telah diidentifikasi dengan hasil substansial berbeda setelah kelangsungan hidup 5 tahun setelah pengobatan: model ini efektif digambarkan pasien dalam kategori risiko menengah IPI yang kemungkinan besar dapat disembuhkan atau meninggal akibat penyakit tersebut. Temuan molekul juga muncul relevan dalam LNH indolen. Baru-baru ini, sebuah studi mengevaluasi gen yang berhubungan dengan sel-sel dalam lingkungan mikro tumor pada limfoma folikuler menunjukkan bahwa signature kekebalan intratumoral memiliki kepentingan prognostik yang signifikan. TREATMENT

Non-Hodgkin lymphoma generally responds to most modalities of treatment including radiation therapy, singleagent or combination chemotherapy, immunotherapy, or radioimmunconjugate therapy. Treatment commonly involves a combination of these modalities. Opinions are reasonably uniform regarding treatment in most clinical situations; however, some variation exists in the choice of agents used for treating lymphoma as well as the duration and doses of treatment. Limfoma Non-Hodgkin umumnya menanggapi modalitas sebagian besar perawatan termasuk terapi radiasi, kemoterapi atau kombinasi singleagent, imunoterapi, atau terapi radioimmunconjugate. Pengobatan biasanya melibatkan kombinasi dari modalitas. Pendapat yang layak mengenai pengobatan seragam dalam situasi kebanyakan yang klinis, namun, ada beberapa variasi dalam pilihan agen yang digunakan untuk mengobati limfoma serta durasi dan dosis pengobatannya.

Surgery is useful only in selected situations, most commonly to establish a diagnosis by obtaining an excisional biopsy specimen. Because lymphoma is a systemic illness, resection of the sites of disease is used only in selected situations. Surgery may be particularly useful in GI lymphomas when the disease is localized or when there is a risk of perforation. Furthermore, orchiectomy is commonly the initial treatment for patients with testicular lymphoma. Radiation therapy also plays a limited role in the treatment of NHL but is particularly useful in localized disease or for palliation of symptoms. However, chemotherapy is the most important therapeutic modality, particularly for lymphomas with an aggressive phenotype such as diffuse large B-cell lymphoma. In indolent lymphomas, such as follicular lymphoma, the use of monoclonal therapy as well as radioimmunoconjugate therapy has become standard and is used commonly early in the disease course. Pembedahan hanya berguna dalam situasi tertentu, paling sering untuk menetapkan diagnosis dengan memperoleh spesimen biopsi eksisi. Karena limfoma adalah penyakit sistemik, reseksi dari asal penyakit yang digunakan hanya dalam situasi tertentu. Pembedahan mungkin sangat berguna dalam limfoma GI ketika penyakit terlokalisir atau ketika ada risiko perforasi.

Selanjutnya, orchiectomy umumnya pengobatan awal untuk pasien dengan limfoma testis. Terapi radiasi juga memainkan peran yang terbatas dalam pengobatan LNH tetapi sangat berguna dalam penyakit lokal atau untuk paliatif gejala. Namun, kemoterapi adalah modalitas terapi yang paling penting, terutama untuk limfoma dengan fenotipe agresif seperti limfoma sel-B besar difus. Pada limfoma indolent, seperti limfoma folikel, penggunaan terapi monoklonal serta terapi radioimmunoconjugate telah menjadi standar dan digunakan umumnya di awal perjalanan penyakit.

FOLLICULAR LYMPHOMA Follicular lymphomas are characterized by a comparatively long survival (median survival, 8-12 years). Many patients are relatively asymptomatic at diagnosis, and most patients present with advanced-stage disease. Because of the biology of this disease, most patients are not cured. However, the goal of treatment should be complete remission. It is important to note that patients with follicular grade 3 lymphoma have a more aggressive disease course and generally are treated similarly to patients with large cell lymphoma. Limfoma folikel ditandai dengan kelangsungan hidup relatif lama (survival median, 8-12 tahun). Banyak pasien relatif asimptomatik saat diagnosis, dan kebanyakan pasien hadir dengan penyakit stadium lanjut. Karena biologi penyakit ini, sebagian besar pasien tidak sembuh. Namun, tujuan pengobatan harus remisi lengkap. Penting untuk dicatat bahwa pasien dengan limfoma folikel kelas 3 memiliki program penyakit yang lebih agresif dan umumnya diperlakukan sama untuk pasien dengan limfoma sel besar.

The standard treatment for patients with follicular lymphoma is controversial and ranges from a watch-and-wait approach, to targeted treatment with monoclonal antibody therapy or radioimmunoconjugate therapy, to combination chemotherapy. A substantial proportion of patients are asymptomatic at presentation, and the toxicity associated with treatment needs to be weighed against potential benefit. However, most patients will require treatment within a few

years because of symptoms related to disease progression, potential organ compromise, cosmetic concerns due to unsightly nodes, or severe anxiety. Pengobatan standar untuk pasien dengan limfoma folikel yang kontroversial dan berkisar dari pendekatan watch-and-wait (menonton-dan-tunggu), untuk pengobatan ditargetkan dengan terapi antibodi monoklonal atau terapi radioimmunoconjugate, kemoterapi kombinasi. Sebagian besar pasien tidak menunjukkan gejala pada presentasi, dan toksisitas terkait dengan pengobatan perlu ditimbangkan terhadap manfaat potensial. Namun, kebanyakan pasien akan memerlukan perawatan dalam beberapa tahun karena gejala yang berhubungan dengan perkembangan penyakit, kompromi organ potensial, kekhawatiran kosmetik terkait karena node (urat bengkak) yang tak sedap dipandang, atau kecemasan yang parah.

Patients with stage IA to IIA follicular NHL commonly are treated with radiation therapy, particularly if the disease appears to be confined to clinically involved lymph nodes that could be encompassed adequately by an irradiation field with acceptable toxicity. Radiation typically is given to the entire involved lymph node region or to the involved region plus 1 uninvolved region on each side of the involved nodes. The recommended dose is approximately 30 Gy for nonbulky disease showing prompt response or approximately 36 Gy for bulky or slowly regressive disease. With this therapy, 40% to 50% of patients with stage I follicular grade 1 or 2 lymphoma remain free of disease at 10 years. Most relapses occur outside of the radiation fields, suggesting that current staging procedures are inadequate to determine microscopic sites of disease outside of what is determined on imaging studies. Pasien dengan IA tahap untuk folikel IIA LNH umumnya dirawat dengan terapi radiasi, terutama jika penyakit ini tampaknya terbatas pada kelenjar getah bening yang terlibat klinis yang dapat mencakup yang memadai oleh medan penyinaran dengan toksisitas yang dapat diterima. Radiasi biasanya diberikan kepada wilayah getah bening yang terlibat seluruh node atau ke wilayah yang terlibat ditambah 1 daerah tidak terlibat pada setiap sisi dari node yang terlibat. Dosis yang dianjurkan adalah sekitar 30 Gy untuk penyakit nonbulky menunjukkan respons yang cepat atau sekitar 36 Gy untuk penyakit besar atau perlahan-regrs komprehensif.

Dengan terapi ini, 40% sampai 50% dari pasien dengan stadium I folikular kelas 1 atau 2 limfoma tetap bebas dari penyakit pada 10 tahun. Kambuh kebanyakan terjadi di luar bidang radiasi, menunjukkan bahwa prosedur pementasan saat ini tidak memadai untuk menentukan tempat mikroskopis penyakit di luar apa yang ditentukan pada studi pencitraan.

Despite having advanced-stage disease, many patients with follicular lymphoma experience long survival with no initial therapy, a fact that must be considered in making a treatment decision. The choice of frontline therapy for advanced follicular lymphoma is controversial, and currently, multiple strategies are offered, ranging from observation until symptomatic to combination chemoimmunotherapy (Table 7). Chemotherapy options for these patients include single-agent chemotherapy such as chlorambucil or cyclophosphamide with or without the addition of prednisone or combinations such as cyclophosphamide, vincristine, and prednisone (CVP) chemotherapy. Other options include more aggressive chemotherapy such as cyclophosphamide, hydroxydaunomycin (doxorubicin), vincristine (Oncovin), and prednisone (CHOP) or the use of purine analogues either alone or in combination, particularly fludarabine or cladribine. Rituximab, used either alone or combined with these agents, has resulted in high response rates and long progression-free survival. Meskipun memiliki penyakit stadium lanjut, banyak pasien dengan kelangsungan hidup yang lama menderita folikular limfoma tanpa terapi awal, sebuah fakta yang harus dipertimbangkan dalam membuat keputusan pengobatan. Pemilihan terapi garis depan untuk limfoma folikuler advanced (tahap lanjut) adalah kontroversial, dan saat ini, beberapa strategi yang ditawarkan, mulai dari pengamatan sampai gejala untuk chemoimmunotherapy kombinasi (Tabel 7). Kemoterapi pilihan untuk pasien termasuk kemoterapi tunggal-agent seperti klorambusil atau siklofosfamid dengan atau tanpa penambahan kombinasi prednison atau seperti cyclophosphamide, vincristine, dan prednison (CVP) kemoterapi. Pilihan lainnya termasuk kemoterapi yang lebih agresif seperti cyclophosphamide, hydroxydaunomycin (doxorubicin), vincristine (Oncovin), dan prednison (CHOP) atau penggunaan analog purin baik sendiri atau dalam kombinasi, terutama fludarabine atau cladribine. Rituximab, digunakan baik sendiri atau

dikombinasikan dengan agen ini, telah mengakibatkan tingkat respons yang tinggi dan kelangsungan hidup bebas dengan progress yang lama.

Immunotherapy has become a standard component of therapy for patients with follicular advanced lymphoma. Rituximab is a chimeric human murine monoclonal antibody that binds CD20 on both malignant and benign B cells. Response rates of between 30% and 80% have been seen in patients with indolent lymphoma. However, response rates primarily depend on patient selection. Rituximab also has been combined with chemotherapy such as CHOP and CVP, resulting in high complete response rates and long durations of response. Also, recent data suggest that continued, scheduled use of single-agent rituximab after initial remission induction results in encouraging response rates and increased time to subsequent treatment. The use of cytokines such as interleukin 2, interferon , and interleukin 12 combined with rituximab to potentiate the patients immune response have been shown to be safe; however, response rates appear similar to those seen with rituximab alone. Iodine I 131 tositumomab and yttrium Y 90 ibritumomab tiuxetan also have been developed for the treatment of follicular B-cell lymphomas. Both contain murine anti-CD20 antibodies with -emitting radioisotopes; however, iodine I 131 tositumomab also emits gamma irradiation. Both agents result in a high overall response rate and complete response rates greater than those seen with rituximab. However, currently in the United States, most patients are treated with combined chemotherapy and rituximab. Imunoterapi telah menjadi komponen standar terapi untuk pasien dengan limfoma folikel lanjutan. Rituximab adalah antibodi monoklonal murine human chimeric yang mengikat CD20 pada sel B baik ganas dan jinak. Tingkat Respon antara 30% dan 80% telah terlihat pada pasien dengan limfoma indolen. Namun, tingkat respons terutama tergantung pada pemilihan pasien. Rituximab juga telah dikombinasikan dengan kemoterapi seperti CHOP dan CVP, sehingga tinggi tingkat respons lengkap dan jangka waktu yang panjang respon. Juga, data terakhir menunjukkan bahwa terus, dijadwalkan penggunaan tunggal-agent rituximab setelah hasil induksi remisi awal dalam mendorong tingkat respons dan meningkatkan waktu untuk pengobatan selanjutnya. Penggunaan sitokin seperti interleukin 2, interferon , dan interleukin 12 dikombinasikan dengan rituximab untuk mempotensiasi respon imun pasien telah terbukti

aman, namun, tingkat respons muncul mirip dengan yang terlihat dengan rituximab saja. Iodine I 131 tositumomab dan itrium Y 90 ibritumomab tiuxetan juga telah dikembangkan untuk pengobatan limfoma follicular sel-B. Keduanya mengandung murine anti-CD20 antibodi dengan -emitting radioisotop, namun, yodium I 131 tositumomab juga memancarkan radiasi gamma. Kedua agen menghasilkan tingkat respons yang tinggi secara keseluruhan dan tingkat respons lengkap lebih besar daripada yang terlihat dengan rituximab. Namun, saat ini di Amerika Serikat, kebanyakan pasien diobati dengan kemoterapi kombinasi dan rituximab.