CARACTERISTICAS CLINICAS DEL SIDA: Las manifestaciones clnicas de la infeccin por el VIH ( vara desde una enfermedad aguda

da leve hasta una enfermedad grave). Las manifestaciones clnicas y las infecciones oportunistas, asociadas a la infeccin por el VIH (pueden diferir en diferentes partes del mundo). Ahora la enfermedad ha evolucionado, gracias a: 1. Nuevas terapias antirretrovricas. En EE.UU. ( El paciente adulto tpica con SIDA consulta por) 1. 2. 3. 4. Fiebre Prdida de peso Diarrea Linfadenopata 5. Mltiples infecciones oportunistas 6. Enfermedad neurolgica 7. En muchos casos, neoplasias secundarias

INFECCIONES OPORTUNISTAS: Son responsables de la mayora de las muertes en los pacientes con SIDA no tratados. Muchas de estas infecciones representan la reactivacin de infecciones latentes (normalmente se mantienen controlados por un sistema inmunitario; pero no se erradican por completo), porque los microorganismos infecciosos han evolucionado hasta coexistir. La frecuencia real de las infecciones( varan distintos lugares del mundo) S e ha reducido mucho gracias TARGA. Aproximadamente el 15 al 30 % pacientes infectados por VIH no tratados . Presenta neumona ( en algn momento de la evolucin de la enfermedad). Producida por el Hongo Pneumocysis Jiroveci. * Mayor terapia TARGA. * Menor incidencia en pacientes que responden a la TARGA. Muchos pacientes consultan con una infeccin oportunista distinta a la Neumona por Pneumocystis Jirovec. Entre los patgenos ms frecuentes estn: 1. Candida. 2. Citomegalovirus 3. Micobacterias atpicas y tpicas. 4. Cryptococcus neoformans 5. 6. 7. 8. 9. Toxoplasma gondii Cryptosporidium Virus del herpes simple Papovavirus Histoplasma Capsulatum

LA CANDIDIASIS : Es la micosis ms frecuente en pacientes con SIDA. Infecciones de la cavidad oral. La vagina El esfago En pacientes infectados por el VIH y asintomticos. La Candidiasis bucal, es un signo de descompensacin inmunitaria y con frecuencia precede a la transicin hacia el SIDA. La Candidiasis invasiva, es frecuente en pacientes con SIDA, y habitualmente se produce cuando hay NEUTROPENIA inducida por frmacos o cuando se utilizan catteres residentes. EL CITOMEGALOVIRUS: Puede producir enfermedad diseminada. Con frecuencia afecta al ojo y el tubo digestivo. o Se vea CORIORRETINITIS ( 25% pacientes antes de la introduccin TARGA) o Ahora ha disminuido mucho. o La retinitis por CITOMEGALOVIRUS, se produce casi exclusivamente en pacientes con recuentos de linfocitos T CD4 ms menores de 50 por microlitros. o La enfermedad digestiva ( 5 al 10%) * Se manifiesta como ESOFAGITIS Y COLITIS (asociada mltiples ulceraciones mucosas)

Son sus manifestaciones clnicas ms frecuentes.

MICOBACTERIAS ATPICAS: Existe una infeccin bacteriana diseminada, principalmente por M. Avium intracellulare, aparece de forma tarda. En todo el mundo: Casi 1/3 de las muertes en pacientes por SIDA, se puede atribuir a la TUBERCULOSIS. Aunque esta complicacin, en los EE.UU ( sigue siendo infrecuente). Los pacientes con sida tienen reactivacin de la enfermedad pulmonar latente. Al contrario de la infeccin por Micobacterias atpicas, M. Tuberculosis, se manifiesta en fases tempranas de la evolucin del SIDA. * Al igual que la TUBERCULOSIS, la infeccin puede estar confinada a los pulmones o puede afectar a mltiples rganos.

CRIPTOCOCOSIS: Se produce aproximadamente en el 10% de los pacientes con SIDA. Como en otros contextos de inmunodepresin, la MENINGITIS, es la principal manifestacin clnica de los CRIPTOCOCOSIS.

TOXOPLASMA GONDII: Otro frecuente invasor del SNC en el SIDA. Produce ENCEFALITIS. Es responsable del 50% de todas las lesiones con efecto de masa en el SNC.

EL VIRUS JC: Un papovavirus humano. Es otra causa importante de infeccin del SNC en pacientes infectados por VIH. Produce leucoencefalopata progresiva

La infeccin por el virus del HERPES SIMPLE: Se manifiesta por ulceraciones mucocutneas que afectan: 1. La boca. 3. Genitales externas. 2. El esfago 4. Regin perianal.

II.-TUMORES Los pacientes con SIDA, tienen una incidencia elevada de algunos tumores especialmente. 1. 2. 3. 4. Sarcoma de Kaposi Lnfoma no Hodgkiniana de Linfocitos B. Cncer cervical en mujeres. Cncer anal en hombres

Se estima que del 25 al 40% de los pacientes infectados por VIH y no tratados finalmente presentarn una NEOPLASIA MALIGNA. Una caracterstica frecuente de estos tumores es que se piensa que estn producidos por: 1. Virus de ADN oncgenos, como: 2. Virus del HERPES DEL SK. 3. VEBC (Linfoma de linfocitos B). 4. Virus del papiloma humano (carcinoma cervical y anal). El aumento del riesgo de NEOPLASIA MALIGNAS en pacientes con SIDA se debe principalmente: 1. A la imposibilidad de contener la infecciones. 2. Y a la reactivacin de los virus, adems de una disminucin de la inmunidad antitumoral. 1) SARCOMA DE KAPOSI: Es un tumor vascular que suele considerarse infrecuente en EE.UU. Es la neoplasia ms frecuente en pacientes con SIDA. Al inicio de la epidemia de SIDA, hasta el 30% de los hombres homosexuales o bisexuales infectados tena SK.

Pero en los ltimos aos. * Con el uso de la TARGA (ha habido una disminucin de su incidencia) * Desde 15 casos por c/1000 personas aos hasta de 5 casos.

Las lesiones del SK se caracterizan por: 1) Proliferacin de clulas fusiformes que se expresan marcadores de clulas endoteliales (vasculares o linfticas) y de clulas musculares lisas. Muchas de las caractersticas del SK indican que no es un tumor maligno. Por ejemplo, las clulas fusiformes de muchas lesiones de SK son policlonales u oligoclonales, aunque las lesiones ms avanzadas habitualmente muestran monoclonalidad. Las clulas fusiformes de muchas lesiones de SK son diploides y dependen de factores de crecimiento para su proliferacin. Cuando estas clulas se implantan por va subcutnea en ratones inmunodeficientes, no forman tumores, sino que inducen transitoriamente la formacin de nuevos vasos sanguneos similares a hendiduras y la presencia de infiltrados inflamatorios en el tejido circundante. De acuerdo con estas observaciones , el modelo actual de la patogenia del SK es que las clulas fusiformes producen factores proinflamatorios y angiognicos que atraen a los componentes inflamatorio y neovascular de la lesin. Y estos ltimos componentes aportan seales que favorecen la supervivencia o el crecimiento de las clulas fusiformes. Pero que inicia este ciclo de acontecimientos? Hay datos convincentes que el propio VIH no es el responsable, y que el SK est producido por el virus herpes del SK ( VHSK), tambin llamado virus herpes humano 8 (VHH8). Estudios epidemiolgicos y moleculares han establecido el vnculo entre el VHSK y la aparicin del SK. Aunque sigue habiendo debate sobre cmo contribuye exactamente el VIH a la aparicin del SK. El modelo ms sencillo es que la inmunodepresin mediada por el VIH permite la diseminacin generalizada del VHSK en el anfitrin, lo que permite que acceda a ms clulas fusiformes y las ponga en el camino hacia un crecimiento incontrolado. Otra idea es que los linfocitos T infectados por el VIH producen citocinas u otras protenas que favorecen la proliferacin y la supervivencia de las clulas fusiformes. Tampoco est claro el mecanismo exacto por el que la infeccin por el VHSK produce SK El VHSK establece una infeccin latente durante la cual se producen varias protenas con posibles funciones en la estimulacin de la proliferacin de las clulas fusiformes y la prevencin de la apoptosis. Las mismas incluyen un homlogo vrico de la ciclina D y varios inhibidores de P53 Estas protenas podran dar a las clulas con infeccin latente una ventaja de supervivencia y crecimiento in vivo, que les permitira comenzar a proliferar.

Pero adems de la infeccin latente, una pequea subpoblacin de clulas del SK experimenta replicacin vrica ltica, con muerte celular y liberacin de laprogenie vrica. El ciclo ltico del VHSK es notable por su produccin de numerosas molculas de transduccinde seales paracrinas, como un homlogo vrico de la citosina Il-6 y varias quimiocinas. Todava no est clara la contribucin de la IL-6 vrica. Otra protena vrica que se produce durante la infeccin ltica es un receptor acoplado a una protena G y activo de forma constitutiva. Esta protena ha atrado atencin, porque su expresin activa la liberacin del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que puede favorecer la angiogenia en el tejido circundante. Es interesante sealar que la expresin del receptor vrico acoplado a la protena G en ratones transgnicos da lugar a la aparicin de espacios neovasculares que recuerdan a los del SK.

Desde el punto de vista clnico, el SK asociado al SIDA es bastante diferente. En pacientes infectados por VIH, el tumor habitualmente es generalizado y afecta a: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 2) La piel Las membranas mucosas El tubo digestivo Los ganglios linfticos Los pulmones Los tumores tambin tiende a ser ms agresivos que el SK clsico.

LINFOMAS: Los linfomas relacionados con el SIDA se pueden dividir en 3 grupos: 1. Linfomas sistmicos 2. Linfomas primarios del SNC 3. Linfomas de las cavidades corporales 1. Linfomas sistmicos: Afectan a los ganglios linfticos adems de a focos viscerales , extraganglionares. Constituyen el 80% de todos los linfomas relacionados con el SIDA. La inmensa mayora de estos linfomas son tumores agresivos de linfocitos B que aparecen a una edad avanzada. 2. Linfoma primario del SNC: Es 1000 veces ms frecuente en pacientes con SIDA que la poblacin general. 3. Linfomas de las cavidades corporales: Son infrecuentes pero han atrado debido a su manifestacin poco habitual como derrames pleurales, peritoneales o pericrdicos.

3. OTRO TUMORES: Los pacientes con SIDA tambin tienen un aumento de la incidencia de carcinoma de cuello uterino y de cncer anal. La displasia cervical asociada al VPH( Virus del papiloma humano), es 10 veces ms frecuente en mujeres infectados por VIH que en mujeres no infectadas que acuden a clnicas de planificacin familiar. Por lo tanto, se recomienda que la exploracin ginecolgica forme parte del estudio sistmico de las mujeres infectadas por VIH. ENFERMEDAD DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL: La afectacin del SNC, es una manifestacin frecuente e importante del SIDA. EL 90% de los pacientes tiene alguna forma a de afectacin neurolgica en la autopsia. Y del 40 al 60% tiene disfuncin neurolgica evidente clnicamente. EFECTO DEL TRATAMIENTO CON FRMACOS ANTIRRETROVRICOS SOBRE LA EVOLUCIN CLNICA DE LA INFECCIN POR VIH:

AMILOIDOSIS Es grupo heterogneo de protenas fibrilares patognicas que se acumulan en el interior de los tejidos y rganos, ya sea por un exceso en su sntesis o por resistencia a su catabolismo. Todas estas protenas comparten la capacidad de agregarse en una conformacin terciaria insoluble, de lminas plegadas beta cruzadas; todas ellas se acumulan extracelularmente en una variedad de tejidos y en un gran nmero de marcos clnicos. A medida que se va acumulando amiloide, se produce atrofia por presin del parnquima adyacente.Segn la distribucin tisular y el grado de afectacin, puede ser asintomtica o puede poner al paciente en peligro de muerte.

PROPIEDADES DE LAS PROTENAS DEL AMILOIDE: NATURALEZA FSICA Y QUMICADEL AMILOIDE: En microscopia electrnica se observa el amiloide como compuesto predominantemente (95%) de fibrillas no ramificadas de longitud indeterminada y de 7.5 a 10 nm de dimetro. Estas fibrillas se asocian con un componente O menor (5%), que consta de pilas de estructuras pentagonales en forma de rosca, con homologa con la protena C reactiva. De las 15 formas bioqumicamente distintas de amiloide identificadas hasta ahora, 3 son las ms habituales.

PROTENA AMILOIDE DE CADENAS LIGERAS (AL): Cadenas ligeras de inmunoglobulinas( o fragmentos amino terminales de ellas) derivadas de clulas plasmticas; el amiloide debido a cadenas ligeras lambda se observa con mucha mayor frecuencia que el debido a cadenas ligeras kappa. Frecuentemente est asociado con discrasias de las clulas B (P. ej. Mieloma mltiple). Protena asociada con amiloide (AA): No tiene homologa estructural con las inmunoglobulinas. Tiene un peso molecular de 8.500 Est formada por 76 residuos de aminocidos . Las fibrillas AA se originan por la protelisis de un precursor de mayor tamao (12000 dalton) del suero llamado protena SAA ( Asociada al amiloide srico), que se sintetiza en el hgado y circula asociada a lipoprotenas de alta densidad. La produccin de la protena SAA est aumentada en estados inflamatorios como parte de la respuesta de fase agudas; por lo tanto, esta forma de amiloidosis se asocia a inflamacin crnica, y con frecuencia se la llama amiloidosis secundaria

PROTENA DE - AMILOIDE: (A) Es un pptido de 4000 dalton que constituye el ncleo de las placas cerebrales que se encuentran en la enfermedad de Alzheimer, adems de encontrarse en los depsitos de amiloide de las paredes de los vasos sanguneos de pacientes con esta enfermedad.

La protena A se origina por la protelisis de una glucoprotena transmembranaria de un tamao mucho mayor, llamada protena precursora de amiloide.

Se han encontrado otras diversas protenas diferentes desde el punto de vista bioqumico en depsitos de amiloide en diversas situaciones clnicas y algunas son: LA TRANSTIRETINA(TTR) Es una protena srica normal que se une a la tiroxina y al retinol para transportarlos. Una forma mutante de TTR ( y sus fragmentos) se deposita en un grupo de trastornos determinados genticamente y denominados polineuropatas amiloidticas familiares. Se han identificado varias mutaciones de la protena TTR que contribuyen a su depsito en los tejidos en forma de amiloide. La TTR tambin se deposita en el corazn de los ancianos ( amiloidosis sistmica senil), pero en estos casos la secuencia de aminocidos de la molcula de la TTR es normal.

2- MICROGLOBULINA Un componente de las molculas del CPH de clase I y una protena srica normal, como la sub unidad de la fibrilla del amiloide (A 2m) de la amiloidosis que aparece como complicacin de la evolucin de los pacientes sometidos a HEMODILISIS a lo largo plazo. En una pequea proporcin de casos de enfermedades por priones del SNC: Las protenas del prin con un plegamiento anmalo se agregan en el espacio extracelular y adquieren las caractersticas estructurales y tintoriales de la protena del amiloide. Por lo tanto, en ocasiones se considera que las enfermedades por priones son ejemplos de amiloidosis local. Existen tambin otros componentes menores en el amiloide: Componente P del amiloide srico, contribuye al depsito de amiloide al estabilizar las fibrillas y reducir su eliminacin. Proteoglucanos Glucosaminoglucanos muy sulfatados.

PATOGENIA DE LA AMILOIDOSIS: La amiloidosis se debe al plegamiento anormal de las protenas que se depositan en forma de fibrillas en los tejidos extracelulares, y alteran la funcin normal. Las protenas con un plegamiento anmalo con frecuencia son inestables y se agregan, lo que en ltimo trmino lleva a la formacin de oligmeros y fibrillas que se depositan en los tejidos. El motivo por el cual que diversas enfermedades se asocian a amiloidosis puede ser que todas ellas dan lugar a la produccin excesiva de protenas que son propensas a un plegamiento anormal. Las protenas que forman amiloide se encuadran en 2 CATEGORIAS GENERALES:

1. Protenas normales que tiene una tendencia inherente a plegarse de forma inadecuada, asociarse y formar fibrillas, y a hacerlo cuando se producen en cantidades elevadas. 2. Protenas mutantes que son propensas al plegamiento anormal y a su posterior agregacin. En condiciones normales: Las protenas que tienen un plegamiento anormal son degradadas en el interior de la clula en los proteasomas, o extracelularmente por los macrfagos. Parece que en la amiloidosis fallan estos mecanismos de control de calidad, de modo que se acumula fuera de las clulas una cantidad excesiva de una protena plegada inadecuadamente. Este mecanismo propuesto puede explicar la mayor de las formas de amiloidosis. Por ejemplo: La protena SAA es sintetizada por las clulas hepticas bajo la influencia de citocinas como IL-6 e IL-1, que se producen durante la inflamacin, por lo tanto, una inflamacin prolongada da lugar a una elevacin de la concentracin de SAA. Sin embargo, el aumento de la produccin de SAA en s mismo no es suficiente para el depsito de amiloide. Hay dos posibles explicaciones para este fenmeno. o De acuerdo con una de ellas, la protena SAA normalmente es degradada para dar productos finales solubles por la accin de enzimas derivadas de los monocitos. Los individuos que presentan amiloidosis tengan un defecto enzimtico que lleva una escisin incompleta de la protena SAA, generando molculas insolubles de AA La amiloidosis familiar, el depsito de TTR en forma de fibrillas de amiloide no se debe a la sobreproduccin de TTR.

CLASIFICACIN DE LA AMILOIDOSIS: 1. Amiloidosis primaria 2. Amiloidosis sistemtica reacctiva 3. Amiloidosis asociada a la hemodilisis 4. 5. 6. 7. Amiloidosis heredofamiliar Amiloidosis localizada Amiloidosis endocrino Amiloidosis senil

1. AMILOIDOSIS PRIMARIA : Discrasias de inmunocitos con amiloidosis El amiloide de esta categora , tiene una distribucin sistmicay es del tipo AL. Aproximadamente 1,275 a 3,200 nuevos casos cada ao en EE.UU., es la forma ms frecuente de amiloidosis . En muchos casos, los pacientes tienen alguna forma de discrasia de clulas plasmticas.

La aparicin de amiloidosis sistmica, 5 al 15% de pacientes con mieloma mltiple, un tumor de clulas plasmticas: o o Se caracteriza por mltiples lesiones osteolticas en todo el sistema esquletico. Los linfocitos B malignos sintetizan cantidades anormales de una nica Ig especfica (gammapata monoclonal), que produce una espiga de protena M (del mieloma) en la electroforesis del suero.

Adems de la sntesis de molculas de Ig completas, se pueden elaborar nicamente las cadenas ligeras (denominadas protenas de Bence Jones) de la variedad o . Y se pueden encontrar en el suero. El pequeo tamao molecular de la protena de Bence-Jones, con frecuencia se excreta en la orina. Los depsitos de amiloide contienen la misma protena de la cadena ligera. Casi todos los pacientes con mieloma que presenta amiloidosis tienen protenas de Bence Jones en el suero o en la orina, o en ambos, que aunque la inmensa mayora de pacientes con mieloma que tienen cadenas ligeras libres no presenta amiloidosis. Por lo tanto : La presencia de las protenas de Bence Jones , aunque es necesaria, en s misma no es suficiente para producir amiloidosis.

2. AMILOIDOSIS SISTMICA REACTIVA: Tiene una distribucin sistmica y estn formados por la protena AA. Tambin llamada amiloidosis secundaria, porque es secundaria a una enfermedad inflamatoria asociada. La amiloidosis secundaria se asocia con estados inflamatorios crnicos ( infecciosos y no infecciosos) ( p.ej., artritis reumatoide, esclerodermia, dermatomiositis, bronquiectasias, osteomielitis crnica). Clsicamente, se hallan afectados los riones, hgado, bazo, ganglios linfticos, suprarrenales y tiroides.

3. AMILOIDOSIS RELACIONADA CON LA HEMODILISIS Afecta del 60 al 80% de los pacientes sometidos a hemodilisis crnica. Esta forma se debe al depsito( en articulaciones, membrana sinovial y vainas tendinosas) de 2- microglobulina no filtrada por las membranas de dilisis normales.

4. AMILOIDOSIS HEREDOFAMILIAR: Incluyen muchas entidades infrecuentes, a menudo confinadas en localizaciones geogrficas especficas. La forma ms comn y mejor caracterizada es la fiebre

mediterrnea familiar, enfermedad con fiebres recurrentes que se observa clsicamente en los judos sefardes, armenios y rabes, caracterizada por brotes de inflamacin serosa. El amiloide sistmico es de tipo AA, lo que sugiere que la inflamacin crnica desempea un papel central. Las polineuropatas amiloidticas familiares, tienen una transmisin autosmica dominante y muestran depsito de transtirretinas mutantes, principalmente en los nervios perifricos y neurovegetativos.

La AMILOIDOSIS LOCALIZADA queda confinada a amiloide en un nico rgano o tejido. Se asocian las siguientes afecciones:

1) 2)

DEPSITOS NODULARES TUMORALES:

5.