Universidad Autnoma del Estado de Hidalgo (U.A.E.H.

Instituto de Ciencias Agropecuarias (I.C.Ap.)

rea Acadmica de Medicina Veterinaria y Zootecnia (A.A.M.V.Z)

Nombre de la materia: Parasitologa y enfermedades parasitarias

Ttulo del trabajo: Frmacos Nematocidas

Integrantes del Equipo:

Semestre y grupo: 4to; grupo 1

Fecha: 17/04/2013

Nombre del catedrtico: M. en C. M.V.Z. Jos Ignacio Olave Leyva

Calificacin:

Introduccin:
Las parasitosis son enfermedades de verdadera importancia en el ser humano y en los animales domsticos que pueden originar sintomatologa muy variada, segn la gravedad, desde la prdida de apetito hasta la muerte del individuo parasitado. Adems las parasitosis son una de las principales causas de prdidas econmicas en produccin animal en todo el mundo. Consecuentemente, el mercado de frmacos antihelmnticos ha crecido enormemente desde la dcada de los setenta, ocupando actualmente un lugar de notable importancia econmica en el contexto de la industria farmacutica veterinaria. Sin embargo, es fundamental que estos agentes sean utilizados correctamente de tal modo de obtener una adecuada respuesta clnica, adems de reducir los probables riesgos de prdida de eficacia y fracaso del tratamiento por uso inadecuado de estos medicamentos. De estos antecedentes se desprende la necesidad de conocer en forma cada vez ms amplia la farmacologa de este tipo de drogas de tal modo que sirvan de fundamento para el uso racional de los frmacos antihelmnticos.

Mecanismos de accin de los antihelmnticos.

Las funciones que mantienen la vida del parsito estn basadas principalmente en la mantencin de un sitio de alimentacin ventajosa y en utilizar el alimento ingerido para generar energa qumica necesaria para la realizacin de sus procesos vitales. Adems, el parsito requiere de una adecuada coordinacin muscular para mantenerse adherido al sitio de alimentacin elegido. Por lo tanto, las bases farmacolgicas del modo de accin de la mayora de los antihelmnticos generalmente involucran la interferencia de las funciones del parsito relacionada con los siguientes procesos: a) Obtencin de energa. b) Coordinacin neuromuscular. c) Reproduccin del parsito

a) Procesos de obtencin de energa: Los helmintos obtienen energa por la ingestin de hidratos de carbono (glucosa). Estos participan en un proceso de fermentacin anaerobia cuyos productos finales son cidos grasos orgnicos y alcoholes. Dicha energa es consumida por el parsito para desarrollar sus funciones de motilidad y reproduccin. El modo de accin de algunos antihelmnticos, como por ejemplo los benzimidazoles, se manifiesta a travs de la interferencia de procesos metablicos tendientes a la obtencin de energa, ya sea mediante la inhibicin de reacciones enzimticas, o bien interfiriendo directamente en el transporte de glucosa, procesos ambos que resultan de importancia vital para la sobrevivencia del parsito. Por el hecho que la mayora de los antihelmnticos que actan a travs de este mecanismo de accin requieren de un perodo de contacto prolongado para producir la eliminacin o muerte del parsito, se requiere que los antihelmnticos tengan una prolongada permanencia en el organismo con el fin de que estos mantengan su accin hasta que las reservas de energa del parsito hayan sido completamente agotadas.

Los benzimidazoles inhiben la enzima fumarato reductasa y as bloquean la formacin metablica de enlaces de alta energa (ATP) necesarios para la contraccin muscular, los cuales estn asociados con la reduccin de fumarato a succinato en la mitocondria. a.2. Inhibidores del transporte de glucosa: Se ha demostrado que los benzimidazoles al ser ingeridos por los helmintos parsitos son captados por las clulas del esfago e intestino, donde se unen a la protena celular tubulina inhibindola. La tubulina es la sub-unidad funcional de los microtbulos que realizan una gran variedad de funciones celulares importantes tales como el movimiento de los cromosomas durante la divisin celular; el movimiento intracelular de nutrientes, adems, proveen el esqueleto estructural de la clula. Los benzimidazoles se unen a la protena tubulina e inhiben la polimerizacin de la misma para formar microtbulos. Por lo tanto, presentan un efecto letal para huevos y larvas, un efecto txico para formas adultas y larvas en estado hipobitico. Se ha observado por ejemplo que mebendazol y fenbendazol inducen la desaparicin de los microtbulos citoplasmticos de las clulas tegumentarias e intestinales de cstodos y nemtodos, lo que posteriormente produce alteraciones en el revestimiento de las membranas seguido por una disminucin en la digestin y absorcin de nutrientes, principalmente la glucosa. a.3. Desacopladores de la fosforilacin oxidativa. El desacoplamiento de la fosforilacin oxidativa ha sido demostrada para una gran variedad de compuestos qumicos pero especialmente es el modo de accin descrito para los frmacos fasciolicidas derivados de las salicilanilidas y de los nitrofenoles. A travs de este mecanismo desconectan las reacciones mitocondriales responsables del transporte de electrones durante la generacin de energa necesaria para la mantencin del metabolismo y de la actividad muscular del parsito. Debido a que estos compuestos inhiben la fosforilacin oxidativa de las clulas del husped su

margen de seguridad no es muy amplio, aunque s lo suficientemente adecuado para utilizarlo en condiciones de campo en niveles de dosificacin correctos.

b. Coordinacin neuromuscular. La actividad neuromuscular del parsito le permite mantenerse adosado a los tejidos del husped de tal modo de permanecer en su sitio de alimentacin necesario para la obtencin de nutrientes. Los frmacos antihelmnticos que actan interfiriendo la actividad neuromuscular del parsito lo pueden hacer a travs de los siguientes mecanismos:

b1.- Inhibidores del metabolismo de la acetilcolina. En el parsito la acetilcolina cumple las mismas funciones que en los animales superiores, principalmente de actuar como neurotransmisor en la sinapsis neuromuscular, facilitando con ello la mantencin del tono muscular. De igual modo ella es metabolizada por la accin de las enzimas acetilcolinesterasas, previniendo con ello la excesiva estimulacin muscular del parsito. Los organofosforados son frmacos capaces de unirse en forma irreversible a la acetilcolinesterasa impidiendo la inactivacin de la acetilcolina, produciendo una estimulacin constante provocada por un exceso de neurotransmisor, desencadenando una parlisis espstica. En estas condiciones los parsitos gastrointestinales no son capaces de mantener su posicin unido a la mucosa intestinal eliminndose a travs de las heces.

b2.- Agonistas colinrgicos (Parlisis espstica). Algunos frmacos como los derivados imidazotiazoles y sales de pirimidinas, afectan el sistema neuromuscular del parsito actuando como agonistas colinrgicos nicotnicos y estimulan la unin mioneural del parsito produciendo al igual que los organofosforados una contraccin muscular sostenida con parlisis espstica de los helmintos. b3.- Hiperpolarizantes musculares (parlisis flcida). Es el mecanismo de accin descrito para las sales de piperazina las cuales producen una hiperpolarizacin de las clulas musculares del verme, que resulta en un efecto similar al curare con una parlisis flcida y la expulsin del parsito del tracto gastrointestinal. b4.- Potenciadores de neurotransmisores inhibitorios (Parlisis flcida). Es el mecanismo de accin propuesto para los antihelmnticos derivados de las avermectinas. Se ha propuesto que la ivermectina acta sobre los nemtodos y artrpodos susceptibles potenciando la liberacin y la unin del cido Gamma Animo Butrico (GABA) a su receptor en la sinapsis nerviosa de los parsitos. El GABA, actuara como neurotransmisor inhibitorio produciendo una hiperpolarizacin de la clula muscular del parsito induciendo una parlisis flcida de ste, facilitando su eliminacin desde el sitio de unin en los tejidos del husped. Este efecto hiperpolarizante se atribuye a un incremento en la permeabilidad de la clula nerviosa al ion cloro y posiblemente tambin al potasio. En el parsito el bloqueo del GABA se va a producir en la sinapsis existente entre el nervio ventral y los nervios motores, con una incoordinacin y expulsin del parsito desde el husped. c) Procesos de reproduccin del parsito. La inhibicin de produccin de huevos en los helmintos constituye un aspecto importante de la actividad antihelmntica de los benzimidazoles y de las fenotiazinas. En el caso de los benzimidazoles, esta actividad ovicida se manifiesta en menos de 24 horas despus del tratamiento del husped. Sin embargo, existen pocos antecedentes bioqumicos sobre la sntesis proteica en relacin con el crecimiento y produccin de huevos en los parsitos, es por ello que el mecanismo exacto de accin de los frmacos que afectan estos procesos del metabolismo parasitario an no ha sido establecido.

Frmacos
Espectro antihelmntico de las fenotiazinas. Las Fenotiazinas son efectivas contra formas adultas de parsitos de diferentes especies de animales domsticos.

Formulacin y administracin. La insolubilidad en agua de la fenotiazinas, determina que ellas deban ser formuladas en suspensin. Tambin se pueden utilizar como polvos disueltos en la racin. Las fenotiazinas en polvo generalmente son administradas como medida de profilaxis, con el fin de disminuir el grado de contaminacin de las praderas ya que inhiben la postura de huevos del parsito. La fenotiazina (FTZ) es razonablemente seguras pero no enteramente sin riesgos, los bovinos son incapaces de conjugar completamente los productos de oxidacin de las fenotiazinas y uno de ellos, el sulfxido, circula por el torrente sanguneo por un perodo de 24 horas durante el cual el animal se vuelve sensible a la accin de los rayos solares pudiendo presentar cuadros de fotosensibilidad.

Piperazina
La piperazina en un principio fue utilizada en el hombre para el tratamiento de la gota, debido a su actividad absorbente del cido rico. Su actividad antihelmntica solo fue conocida en la dcada del 50. Desde entonces numerosos derivados, principalmente sales de piperazina, han sido desarrollados. La piperazina acta como agonista del receptor GABA del parsito, el cual est ligado a un canal de cloro y se localiza en las membranas sinpticas de los msculos. Tanto el GABA como la piperazina incrementan la apertura de los canales de cloro de la membrana del msculo, hiperpolarizando la membrana,

incrementando su conductancia lo que desencadena la parlisis neuromuscular. El resultado final es un efecto narctico y paralizante del verme, el cual pierde su motilidad y por lo tanto su capacidad de mantener su sitio preferencial de alimentacin en el tracto gastrointestinal.

DOSIS: Perros y Gatos 100 mg/kg (mximo 250mg para cachorros menores de 2.5 mg/ kg). Caballos 220-275 mg/kg (mximo 80gr para un adulto, 60gr para un potrillo). Bovinos y Cerdos 275-440 mg/kg Ovinos y Caprinos 400-500 mg/kg Aves 32 mg/kg. Su administracin es por va oral en todas las especies.

COMPUESTOS ORGANOFOSFORADOS
Los compuestos organofosforados se utilizaron inicialmente como pesticidas en la agricultura, posteriormente se les dio un uso como antihelmnticos, de los cuales los ms utilizados son: Triclorfon haloxon diclorvos crufomate

Mecanismo de accin: El principal efecto de estos compuestos consiste en la inhibicin de la acetilcolinesterasa de los parsitos, produciendo una interferencia en la transmisin neuromuscular y consecuentemente una toxicidad en el parsito. La acetilcolinesterasa (AchE) del hospedador y de las diferentes especies de parsitos varan en su susceptibilidad a la accin de los organofosforados, por ejemplo: la AchE de Haemonchus contortus forma un complejo irreversible con el Haloxn, lo que produce la parlisis del verme y su expulsin desde el husped tratado. En cambio, la AchE de los Ascaris no es tan susceptible y forma un complejo reversible, recuperndose la actividad de la enzima dentro de 32 hrs, tiempo que sin embargo, es suficiente para que sean expulsados por accin del peristaltismo normal del intestino del husped. Farmacocintica: Por sus caractersticas de liposolubilidad, los organofosforados se absorben tanto desde la piel como del aparato digestivo. Se distribuyen virtualmente hacia todos los tejidos y tienden a acumularse en las grasas corporales, por lo que presentan un volumen de distribucin amplio. Tambin

atraviesan la placenta y existe el riesgo de producir teratognesis. Son compuestos de muy lenta degradacin por lo que permanecen en el organismo por perodos largos. La excrecin es por diversas vas: renal, biliar, leche, sudor y respiracin. TRICLORFON Es un antihelmntico que se utiliza principalmente en caballos por su elevada eficacia frente a gastrfilos, ascaris y oxiuros. Actividad antihelmntica: El triclorfn se utiliza principalmente como antihelmntico en equinos dado que presenta eficacia contra: Parascaris equorum, Oxyuris equi, Gastrophilus nasalis y Gastrophilus intestinalis. Dosis y vas de administracin: Caballos: 40 mg/Kg va oral para tratamiento de nemtodos y gastrfilos. 20 mg/Kg para ascridos y gastrfilos. Perros : 75 mg/Kg va oral durante 3 a 4 das.

IMIDAZOTIAZOLES Y TETRAHIDROPIRIMIDINAS. TETRAMISOL, LEVAMISOL

Estos antihelmnticos presentan un amplio rango de actividad sobre un gran nmero de especies parasitarias que afectan a las diferentes especies domsticas (ovinos, bovinos, cerdos, equinos, aves, perros y gatos). Presentan adems, dos ventajas principales sobre otros antiparasitarios: 1. Son efectivos contra nemtodos tanto pulmonares como gastrointestinales. 2. Pueden ser administrados por va oral en suspensin o polvo disuelto en el alimento y tambin por va subcutnea o intramuscular. Mecanismo de accin: Levamisol es un agonista de receptores colinrgicos nicotnicos, que acta como estimulante ganglionar de los nemtodos, mecanismo mediante el cual produce una contraccin muscular permanente y ejerce un efecto paralizante sobre los parsitos, los que de este modo son eliminados a travs de las heces. Tambin se describe que interfiere las vas metablicas del parsito, bloqueando la accin de la enzima fumarato reductasa, disminuyendo la produccin de ATP, interfiriendose con ello la actividad normal de las clulas musculares del parsito, lo que da como resultado una parlisis y posterior expulsin del gusano.

Espectro antihelmntico: La eficacia del Levamisol es esencialmente igual en rumiantes, ya sea si se administran en bolo, solucin, pellets o bajo formulacin inyectable. Su eficacia se extiende frente a los nematodos de bovinos, ovinos, caprinos, cerdos, aves, caninos y felinos. No se usa en equinos por su limitada eficacia y estrecho margen de seguridad.

Los estados inmaduros de parsitos gastrointestinales de los rumiantes no son removidos tan efectivamente, por el levamisol como las formas adultas. Sin embargo, presenta una buena eficacia contra cepas de Haemonchus y Trichostrongylus resistentes a Thiabendazole. CERDOS: El mtodo ms conveniente y ampliamente usado para desparasitar los cerdos con levamisol es adicionar el antihelmntico al agua de bebida o en el alimento. En cerdos presentan una actividad de 90 a 100% contra: Ascarissuum, Metastrongylus spp (parsito pulmonar), Oesophagostomun sp. Los estados inmaduros de Ascaris suum y Metastrongylus son ampliamente removidos con la misma efectividad que las formas adultas AVES: Presenta actividad contra formas adultas e inmaduras de: Ascaridia galli, Heterakis gallinarum, Capillaria obsignata. Adems tetramisol es efectivo contra Syngamus trachea PERROS: Presenta una actividad superior al 95% contra: Toxocara canis Ancylostoma caninum, Toxascaris leonina, Uncinaria stenocephala. No presenta actividad contra Trichuris vulpis EQUINOS: Levamisol es efectivo contra: Parascaris equorum y Dictyocaulus. Varios grandes y pequeos estrongilos no son efectivamente eliminados por levamisol an en dosis de 40 mg/kg. Dosis superiores a 20 mg/kg causan efectos adversos y muerte lo que sumado a la actividad limitada contra grandes strongylus, contraindican el uso de levamisol en caballos. Formulacin y administracin: Levamisol se ha formulado para administracin oral (clorhidrato) subcutnea (clorhidrato y fosfato) y percutnea (clorhidrato). En monogstricos se administra como bolo en solucin oral, como aditivo en el alimento o solucin inyectable.

Farmacocintica: En monogstricos, la absorcin y excrecin de Levamisol es rpida despus de la administracin oral. Aproximadamente el 40% es excretado por la orina y tambin, a travs de las heces donde se elimina el 41% durante un perodo de 8 das. Residuos en los tejidos no se encuentran en cantidades apreciables, aproximadamente el 0,9% de la dosis inicial es encontrada en los tejidos, especialmente se ubica en rganos de degradacin y excrecin como hgado y rin. Siete das despus de la dosificacin no es detectado en los msculos, hgado, rin, grasa, sangre u orina. DOSIS: Tetramisol: En bovinos, ovinos, caprinos y cerdos se administra en dosis de 15 mg/kg, no excediendo un total de 4.5 g en bovinos. Levamisol: En estas especies,se recomienda en dosis de 7,5 mg/kg por va oral o subcutnea. El uso de lavamisol est contraindicado en hembras en lactacin, cuya leche se destina a consumo humano. Tambin, se debe evitar su uso en animales dbiles o con alteraciones hepticas y/o renales.

BENZIMIDAZOLES
Mecanismo de accin: El mecanismo de accin de los benzimidazoles (BZDs), se manifiesta a travs de la interferencia de los procesos metablicos tendientes a la obtencin de energa, ya sea mediante la inhibicin de reacciones mitocondriales, bloqueando la actividad de la enzima fumarato reductasa o bien interfiriendo directamente en el transporte de glucosa. Ambos procesos son de importancia vital para el mantenimiento de las funciones de sobrevivencia del parsito. Se sabe adems, que los benzimidazoles son capaces de interactuar y destruir una protena estructural de las clulas intestinales de los nemtodos conocida como "tubulina", lo que trae como consecuencia la desaparicin de los microtbulos de dichas clulas, decreciendo as la absorcin y digestin de nutrientes principalmente la glucosa. La utilizacin de las vas fermentativas y del metabolismo anaerbico, a que recurre el parsito, difieren de las vas aerbicas principales del husped. Es por ello que este grupo de frmacos son activos nicamente frente a los parsitos, siendo por el contrario muy bien tolerados por el husped. Farmacocintica: Los BZDs tienen una limitada solubilidad en agua, lo cual limita su administracin a las vas oral e intraruminal. La superficie de mucus en el tracto gastrointestinal (GI), se comporta como una barrera lipdica en la absorcin de sustancias activas. Es necesaria la solubilizacin de los compuestos BZDs en los fluidos GI para facilitar la absorcin a travs de la mucosa digestiva para lograr una adecuada biodisponibilidad plasmtica. La influencia del rumen como compartimento que regula el comportamiento farmacocintico de los BZDs es ampliamente conocido. El rumen ocupa un 20% del volumen total del animal y

nunca se vaca, por lo tanto el proceso de fermentacin es continuo, mezclndose permanentemente el contenido ruminal por accin de las contracciones de este rgano. El gran volumen del rumen y la extensiva permanencia del material alimenticio en el mismo, aumenta el tiempo de residencia de los frmacos en dicho rgano, retardando el pasaje del antihelmntico al tracto GI posterior. Una vez que el antihelmntico es absorbido en el tracto GI, como droga madre en forma de metabolitos formados en el tubo digestivo, es rpidamente distribuido a diferentes tejidos. La mayora de los BZD se unen a las protenas plasmticas en aproximadamente un 50%. Espectro antihelmntico: Se ha demostrado que la necesidad de que el contacto entre el antihelmntico y el parsito sea lo ms prolongado posible, es un factor muy importante para asegurar la eficacia antiparasitaria, ya que la muerte del parsito sobreviene slo cuando se agotan las fuentes de energa de ste. Este proceso es bastante lento, sobre todo si se le compara con el mecanismo de accin de otros antiparasitarios, como por ejemplo el de aquellos que producen parlisis muscular en el parsito. Otros factores que condicionan la eficacia de estos frmacos son el tamao de la partcula y la va de administracin del compuesto.

Lo que no se debe olvidar es que el esquema de tratamiento debe considerar el uso de dosis repetidas (2 veces al da) por espacio de 5 das como mnimo.

LACTONAS MACROCICLICAS AVERMECTINAS Y MILBEMICINAS

AVERMECTINAS : Las avermectinas (AVM) son una familia de lactonas macrocclicas aisladas desde el actinomicete Streptomyces avermitilis que incluye a una serie de compuestos de origen natural o semisintticos que comparten caractersticas estructurales y fsico-qumicas similares, junto con presentar un mecanismo de accin comn, asociado a una potente actividad antihelmntica y endectocida. A este grupo pertenecen, la abamectina, la ivermectina y la doramectina.

IVERMECTINA: La ivermectina, es el miembro ms antiguo y de mayor uso del grupo de avermectinas disponibles como producto comercial. Tiene eficacia sobre los diferentes parsitos de bovinos, ovinos y caprinos, equinos, porcinos, pollos, perros y gatos. Actualmente, es el ms potente antiparasitario, ya que sus niveles de dosis son medidos en "ug/kg" de peso vivo del animal y puede ser administrado por va oral o parenteral (subcutnea o intramuscular). Mecanismo de accin: El mecanismo de accin de la ivermectina ha sido extensamente estudiado en varios organismos invertebrados tales como nemtodos, crustceos e insectos. Sin embargo un mecanismo exacto de accin ha sido difcil de determinar. La creencia ms comn es que ivermectina ejerce un efecto paralizante de la musculatura de los parsitos, mediante el aumento de la permeabilidad de la membrana celular a los iones cloro. Este aumento de la conductancia al cloro estimulada por ivermectina puede ser revertida por los antagonistas del cido gamma amino butrico (GABA), bicuculina y picrotoxina, sugiriendo que actuara a nivel de un canal de cloro regulado por GABA. Sin embargo, no est claro si la accin de la ivermectina es debida a que (1), acta como agonista GABA; (2) estimula la liberacin de GABA; o bien (3) potencia la unin del GABA a su receptor. No obstante el resultado final es el bloqueo de la transmisin post-sinptica del impulso nervioso. En la presencia de ivermectina los iones cloro fluyen a travs de la membrana de las clulas post-sinpticas durante el perodo en el cual debiera estar entrando Na+. Esto causa que la clulas post-sinpticas permanezcan cargadas negativamente de tal modo que los estmulos excitatorios no son recibidos por las motoneuronas en los nemtodos como tampoco son percibidos por las clulas musculares de los artrpodos y a pesar de que estas mantienen su capacidad de contraerse no son capaces de recibir la seal excitatoria. En el parsito, el bloqueo mediado por GABA, se va a producir en la sinapsis entre el nervio ventral y los nervios motores, con una incoordinacin final y expulsin del parsito. Por lo tanto, para muchos parsitos nemtodos y artrpodos el resultado final es la parlisis y muerte. Dado que la ivermectina no atraviesa la barrera hematoenceflica, determina un amplio margen de seguridad. En cambio en los invertebrados, estas ramas nerviosas, regulan la funcin de los msculos perifricos. Eficacia antiparasitaria: La ivermectina, es activa contra dos grandes grupos de parsitos: nemtodos y artrpodos. Tiene escasa o nula accin sobre tremtodos y cstodos, que carecen de la neurotransmisin mediada por el GABA. Tampoco presenta eficacia contra protozoos.

Bibliografa
Fernandez, R. P. (2010). Farmacologa Veterinaria. Chile: Universidad de Concepcin.