DEFINICIN De acuerdo con la Real Farmacopea Espaola1 las FFLM son aqullas en las que la velocidad y el lugar de liberacin

de la sustancia o sustancias activas es diferente del de la forma farmacutica de liberacin convencional, administrada por lamisma va. CLASIFICACIN Existen numerosas clasificaciones basadas en la forma de liberar el frmaco o bien en los mecanismos que gobiernan dicha liberacin (ver tabla 1). La siguiente clasificacin pretende ser lo ms sencilla posible, de acuerdo con lo que aparece en la mayora de los tratados de tecnologa farmacutica2 Sistemas de liberacin prolongada Diseados para prolongar la concentracin plasmtica (Cp) del frmaco o para mejorar las caractersticas farmacocinticas del medicamento. Adalat Oros, Adalat retard (nifedipino). MST Continus (morfina). Omnic OCAS (tamsulosina) - Sistemas de liberacin prolongada: algunos autores hablan tambin de liberacin controlada o sostenida. Setrata de sistemas diseados principalmente para prolongar el efecto teraputico o bien, disminuir los picos de concentracin caractersticos de los sistemas convencionales. Estos sistemas se llevan utilizando varias dcadas, aunque siguen apareciendo novedades diseadas para facilitar la posologa o aportar un mejor perfil farmacocintico. En este sentido, es conocido el cambio de formulacin galnica que permite una liberacin continua al presentar el principio activo de forma cristalizada,que se va disolviendo de manera lenta y continua (ejemplo nifedipino). Los sistemas osmticos incluyen un mecanismo de liberacin del frmaco basado en la utilizacin de comprimidos con una membrana semipermeable que permite el paso delagua y produce la expansin de un hidrogel que hay en su interior y la salida continua del principio activo. Un caso que merece especial mencin en la actualidad son los comprimidos matriciales debido a la relevancia que estn alcanzando en el mercado. Se trata de matrices lipdicas, hidroflicas o de polmeros insolubles que permiten la difusin o liberacin del principio activo de manera ms uniforme y prolongada. Un ejemplo de ello son los comprimidos matriciales de tamsulosina. Esta tecnologa tambin se encuentra en

la va de administracin transdrmica con los parches matriciales de fentanilo.

DEFINICIONES Dado que existen diversos trminos para referirse a este tipo de formulaciones, segn hemos podido comprobar en la bibliografa consultada, (3-6) , creemos interesante hacer un breve anlisis de los trminos ms comnmente empleados y de las definiciones de los mismos. As por ejemplo, segn la Farmacopea Europea 2~ Ed., dentro de la denominacin de liberacin modificada (modified release> se incluyen aquellas formulaciones que han sido-7 diseadas para modificar la velocidad o el lugar de disolucin del principio activo. El trmino gastrorre sistente (gastroresistant) lo utilizan para referirse a las formulaciones que son capaces de resistir la accin del jugo gstrico pasando a liberar el principio activo en el intestino. La DSP sin embargo utiliza el trmino liberacin modificada (modified release) para referirse a formas de dosificacin en las cuales las caractersticas de disolucin del medicamento en el tiempo y/o en el espacio son escogidas para cumplir objetivos terapeticos no alcanzables con formas de dosificacin convencionales. Dentro de este trmino se incluyen tanto formas de liberacin retardada (delayed release) , cuya definicin

indica que son formulaciones que no liberan el medicamento inmediatamente despus de ser administradas <en este grupo se incluyen las formulaciones entricas) como las de liberacin extendida (extended release) , (DSP XXII) ; que son aquellas que reducen al menos en la mitad la frecuencia de las dosis si se comparan con una forma convencional En la DSP XXII existen 18 monografas correspondientes a formulaciones denominadas delayed release mientras que de las conocidas como extended release se recogen nicamente 5; en ambos casos se incluyen tanto la forma de comprimidos como de cpsulas.r 8 segn la British Pharmacopoeia, las formas de liberacin modificada <modified release) son aquellas formas recubiertas o no que contienen sustancias auxiliares o que estn preparadas mediante procedimientos que, separada o conjuntamente, se han diseado para modificar la velocidad o el lugar en el que se libera el principio activo. Citando ahora la Farmacopea Francesa l0~ Ed. indicaremos que el trmino liberacin modificada (libration modifie) se refiere tanto a las formulaciones de liberacin diferida, tales como las gastrorresistentes, como a las formas de liberacin retardada <libration ralentie>. Estas ltimas pueden ser subdivididas en formas de liberacin repetida, por

ejemplo comprimidos multicapa, y formas de liberacin prolongada, tales como los comprimidos matriciales u osmticos y los sistemas flotantes, (7) Las formas de liberacin repetida son obtenidas por divisin de la dosis unitaria total en fracciones que liberan el principio activo en distintos tiempos, mientras que las formulaciones de liberacin prolongada aseguran la disminucin de la liberacin de la dosis total o su divisin en el seno del sistema que controla la velocidad de disolucin. De esta manera, los microgr nulos y las microcpsulas pueden segn el caso ser formas de liberacin repetida o prolongada, si comprenden o no9 muchas subunidades recubiertas de forma diferente. Las nuevas denominaciones de estos esferoides medicamentosos son respectivamente minigrnulos (fabricados por recubrimientos sucesivos o extrusin-esferizacin) y los micro grnulos, estos ltimos comprenden las microcpsulas (con cubierta) y los microesferas (matriciales> , (8) En las Figuras 1 a 3 se representan distintas formas de liberacin retardada (ralentie>. En la Figura 1, se pueden distinguir tres categoras diferentes de comprimidos matriciales: inertes, hidroflicos y erosionables en funcin de su comportamiento en contacto con los lquidos digestivos. Los diferentes tipos de grnulos medicamentosos: ya sean del tipo minigrnulo o microcjr nulo y tanto si son formas recubiertas o matriciales, se representan en la Figura 2.

En la Figura 3 se recoge el esquema de un comprimido multicapa, un comprimido osmtico y una cpsula flotante. Otros trminos citados en la bibliografa consultada (911) , son: liberacin lenta (slow release) liberacin prolongada (prolonged release) , liberacin sostenida (sustained release) . . En la Figura 4 se representa una clasificin de formas farmacuticas administradas por va oral, en funcin del tipo de liberacin, (12>.o Figura 1. Clasificacin de comprimidos matriciales en funcin de su comportamiento en contacto con los lquidos digestivos Figura 2. Diferentes tipos de grnulos de liberacin prolongada inerte hidrfila erosionable EL mm EL LI] LI] no sufre sufre sufre modificacin hinchamiento erosin principio principio activo recubrimiento activo matriz o nO ~INIGRAUhJLOS recubrimiento principio activo matriz me6roc~p. tun

>~ICROGRAflVLOS a ACroe sfora11 comprimido emulticapa acab rau a semipnraeable (W1 Cpsula flotante principio activo en solucin orificio realizado co,, lAsor agua nacleo osa,tico Comprimido osmtico Figura 3. Representacin esquemtica de un comprimido multicapa, un comprimido osmtico y una cpsula flotante Liberacin convencional Liberacin modificada comprl aido gastrorresistente Liberacin retardada, liberacin repetida: comprimidos sulticapa c.p. Gp. GP.

1 microqrnulos minigranulos microcpsulas micrograa,ulos: microcapsulas microesferas GP. Liberacin prolongada, comprimidos natriciales u osmticos sistemas flotantes Figura 4. clasificacin de formas farmacuticas utilizadas por va oral en funcin del tipo de cesin12 Finalmente indicaremos que para referirnos a este tipo de formulaciones hemos adoptado el trmino liberacin prolongada, recomendado por CPMP working party on quality of medicinal products (13) , por considerar que es un trmino ms amplio que engloba todas las aplicaciones descritas anteriormente. Se define una formulacin de liberacin prolongada como aquella en la cual la velocidad de liberacin de la sustancia activa ha sido reducida con el objeto de mantener la actividad terapetica, reducir efectos txicos o por otras razones terapeticas. 1.3 CARACTERSTICAS QUE HA DE POSEER UN PRINCIPIO ACTIVO PARA SER FORMULADO EN UN SISTEMA DE

LIBERACIN PROLONGADA Desde el punto de vista biofarmacutico, los principios activos deben cumplir una serie de caractersticas fsicoqumicas para poder ser formulados en sistemas de liberacin prolongada. Entre estas caractersticas, cabe citar las siguientes, (14) Peso molecular inferior a 1000, ya que este parmetro puede limitar el paso a travs de las membranas biolgicas.13 Es preciso conocer la dependencia de la solubilidad de la sustancia en relacin con el pH del tracto gastrointestinal, ya que si la solubilidad es inferior a 0,1 mg/m, cabe esperar una biodisponibilidad escasa y variable. El valor del pR, debe ser tal que del 0,1% al 1% del principio activo se encuentre no ionizado en el rango de pH de la zona de administracin, (1-7,8 para el tracto gastrointestinal) Coeficiente de reparto: un coeficiente de reparto favorable a la fase lipdica facilita el flujo a travs de membranas de muchos medicamentos. Este parmetro tambin debe tenerse en cuenta a la hora de disear un sistema de liberacin. Por ejemplo, un principio activo con un coeficiente de reparto favorable a la fase lipdica, incluido en una matriz lipfila, puede dar lugar a una liberacin incompleta. Esta caracterstica es

tambin utilizada como base de muchos sistemas. La absorcin debe responder a un mecanismo pasivo de difusin y sta debe producirse a lo largo del tracto gastrointestinal. Si el lugar de absorcin es limitado cabe esperar una disminucin y variaciones en la absorcin del principio activo (efecto ventana)14 Las caractersticas farmacocinticas que un principio activo debe presentar para poder ser formulado en un sistema de liberacin prolongada deben ser las siguientes, (1516> Semivida de eliminacin: los principios activos con t,12 de 18 h son los candidatos ideales. Si la t112 fuese menor de 1 h, la cantidad requerida por dosis, para mantener el efecto 1224 h, sera demasiado grande para ser incorporado en una forma de dosificacin. El clearance total no debe ser dosis dependiente. Efecto de primer paso: un principio activo que sufre un fuerte efecto de primer paso no es un buen candidato ya que su biodisponibilidad puede reducirse al disminuir la velocidad de liberacin. La biodisponibilidad absoluta F deber ser superior al 75%. La constante de absorcin K0 debe ser mucho mayor que la velocidad de liberacin

Cuanto mayor sea la diferencia entre la concentracin txica y la CME ms segura ser la forma de dosifi cac ion.15 1.4 METODOS FARMACOTECNICOS UTILIZADOS PARA LA OBTENCIN DE FORMULACIONES ORALES DE LIBERACION PROLONGADA El control de la velocidad de cesin del principio activo puede ser alcanzado mediante el desarrollo de la formulacin adecuada, siendo frecuente la utilizacin de sistemas constituidos por materias grasas o polmeros en los que la liberacin de la sustancia es retardada ya sea por un sistema matricial o por una forma recubierta. La eleccin de la formulacin depende de numerosos factores que incluyen: la naturaleza de la sustancia activa, la dosis a administrar, el coste de la forma de dosificacin, el tipo de sistema mono o multiparticula, el perfil farmacocintico requerido, etc. Cuando se elabora una forma oral de liberacin prolongada, ya sea en forma de comprimidos o cpsulas y tanto si se trata de un sistema monoltico como multipar tcula, se ha de tener en cuenta que la liberacin del principio activo ha de transcurrir, habitualmente, en dos etapas, en primer lugar se ha de liberar una porcin de medicamento, de forma ms o menos inmediata, con lo que se establezca un nivel inicial eficaz y posteriormente se ha de producir la liberacin gradual del mismo de forma que se mantengan los niveles terapeticos durante el

tiempo prescrito.16 En cuanto a los procedimientos habitualmente empleados para conseguir la disminucin de la velocidad de disolucin del principio activo, se pueden citar, entre otros, los siguientes, (17) 1. Cpsulas de material polimrico que contienen principio activo en estado liquido o slido o tambin dispersado en una suspensin, en las cuales el principio activo es cedido por difusin a travs de la pared de la cpsula 2. Una dispersin o disolucin de las partculas del principio activo en una matriz slida que puede ser biodegradable o no y en la cual la liberacin de la sustancia se produce por difusin, erosin o por una combinacin de ambos procesos 3. La utilizacin de lminas o pelculas polimricas que contienen el principio activo el cual va a ser cedido por difusin o erosin 4. La microencapsulacin liquido-liquido del medicamento en una disolucin polimrica, en cuyo caso la liberacin del medicamento se produce por difusin 5. Bombas osmticas que controlan la liberacin del medicamento qumica o mecnicamente 6. Microgrnulos o pelets, de la sustancia activa, recubiertos que tienen una densidad aparente17

inferior a la de los jugos gstricos, lo cual facilita su flotacin y por tanto prolonga su permanencia en el tracto digestivo Tambin es frecuente recurrir a la modificacin fsicoqumica del principio activo produciendo complejos poco solubles mediante los cuales se disminuye la solubilidad del principio activo. El procedimiento seguido suele ser la formacin de complejos con una resma de intercambio inico que generalmente es un polmero reticulado insoluble en agua y que contiene grupos funcionales capaces de formar sales, <18) Fundamentalmente se trata de derivados de estireno y de cidos acrlicos y metacrlicos sustituidos. La liberacin del principio activo se efecta por intercambio de ste con los iones presentes en el tracto gastrointestinal. La liberacin gradual del medicamento es controlada por las propiedades de la resma, tales como su pK5 efectivo y su grado de reticulacin. En cuanto a la utilizacin de sistemas de tipo monoltico o multipartcula, algunos autores se inclinan por la utilizacin de sistemas multipartcula destacando sus ventajas frente a las formas monolticas ya que se puede asegurar un mejor trnsito gastrointestinal con la posibilidad de diversificar los lugares de absorcin, (19>18 En la Figura 5 se puede apreciar la permanencia gstrica de un comprimido y de microgrnulos, mientras que el paso de los microgrriulos del medio gstrico al intestinal es gradual, lo que permite una mayor distribucin en los lugares de absorcin; en las formas monol-

ticas el paso se produce de una vez. Adems en los microgrnulos la distribucin gstrica sigue una ley normal, Figura 6, lo que permite regularizar la cintica de liberacin de un principio activo. Parece que el parmetro que ms afecta al paso de los microgrnulos a travs del ploro no es su tamao sino su densidad. Tambin se puede destacar que, en el caso de pelets, existe una menor dependencia del contenido gstrico que en los comprimidos. La Figura 7 muestra las diferencias para un estmago en ayunas, con una comida ligera y una comida abundante, (20). Otros autores, sin embargo, mencionan las ventajas de un sistema monoltico frente a uno multipartcula, como pueden ser: su mayor simplicidad de fabricacin, la facilidad de controlar el perfil de liberacin y el hecho de que pueden ser retenidos mayor tiempo en el estmago si se administran con alimentos, (21) En captulos sucesivos estudiaremos las formas de dosificacin del tipo comprimido matricial y pelet por ser stas las elegidas para efectuar el desarrollo de la parte experimental de la presente memoria.19 Comprimido < .g ~ 4 Minigrnulos ea)u 50

o 25 o 012345678 tiempo <h) Figura 5. Permanencia gstrica de comprimidos y de microgrnulos. 6 6 4 3 2 ~ 2 3 rl 5 6 78 tiempo (h> e o~ 6 u a a O 4 FAs en ayunas rL LBs comida Iiqera ISUs coisida abundante (u

Figura 7. Influencia de la presencia de alimentos en el vaciamiento gstrico20 1.5 DICLOFENACO SODICO 1.5.1 Justificacin a su formulacin en formas galnicas de liberacin prolongada Diclofenaco sdico fue introducido en Japn en 1974. Su denominacin qumica es: acetato de (o((2.6dicloro fenil) amino) fenil sodio. Su frmula molecular desarrollada es: 00cN2cooNa Frmula emprica: C14H16C12NO2Na CI Peso molecular: 318.13 N Es un cido dbil de pK, 4 y coeficiente de reparto n-octanol/tampn pH 7,4 de 13,4, (22>. Es uno de los antiinflamatorios ms utilizados en el mundo. Pertenece al grupo de los antiinflamatorios no esterodicos (AINE) y como otros medicamentos de este grupo posee propiedades analgsicas, antipirticas y antiinflamatorias, (23) Los AINE son medicamentos que reducen los signos y sntomas de la inflamacin precisando una administracin continuada para ejercer su efecto. La supresin delr 21 tratamiento se acompaa de la reaparicin de los sntomas.

El mecanismo de accin de diclofenaco sdico, junto con el resto de ATNE, es la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas en los tejidos inflamados, afectando a la actividad farmacolgica mediada por el cido araguidnico de diversas formas: - actuando como un potente inhibidor de la ciclo oxigenasa, disminuyendo de esta manera la produccin de prostaglandinas y tromboxano disminuyendo la sintesis de leucotrieno posiblemente como consecuencia de la inhibicin de la lipooxigenasa inhibiendo la liberacin y estimulando la recaptacin del acido araquidnico. En cuanto a las reacciones adversas hay que destacar su toxicidad gastrointestinal, ya que como otros analgsicos no esteroidicos, y debido fundamentalmente a su mecanismo de accin como inhibidor de las prostaglandinas, en algunos casos puede dar lugar a lesiones en la mucosa digestiva de distinta intensidad, desde simples irritaciones a la produccin de lceras ppticas o perforaciones intestinales, (24) Prcticamente la absorcin por va oral es total detectndose concentraciones plasmticas de 0,5 a 2 horas despus de la ingestin de diclofenaco por va oral y22 alcanzndose la concentracin plasmtica mxima al cabo de 1,5 a 2,5 horas, (2526).

Se fija en un 99% a las proteinas plasmticas, especialmente a la albmina y su volumen de distribucin es de 0,17 +1 0,11 1/Kg. Es metabolizado fundamentalmente en el higado dando lugar a cuatro metabolitos, el principal de los cuales es el 4-hidroxi-diclOfenacO que parece ser activo en humanos La semivida plasmtica de diclofenaco es de 1,2 a 1,8 horas, su eliminacin se realiza por va renal <65% de la dosis) y por va fecal (35%) El diclofenaco sdico es susceptible de sufrir una ciclacin intramolecular en medio cido segn el siguiente esquema, (27) NH r CI . CI ~ F-I~ + 077 CI ~~ CI a ~ ci A23 En soluciones cidas, el grupo amino existente se encuentra en forma de base libre y el grupo carboxilo est ionizado. El producto resultante de esta ciclacin tiene una estructura lactmica. Debido a ello es recomendable evitar que el producto se encuentre en medio cido ya que esto conduce a la inactivacin del mismo. Por las razones argumentadas, senivida plasmtica corta, ciclacin intramolecular en medio cido y produccin de irritacin gstrica, diclofenaco sdico es un

principio activo idneo para ser formulado en formas de cesin prolongada con un doble objetivo, controlar el lugar de cesin del mismo y prolongar su liberacin en el tiempo. Por todo lo expuesto hemos seleccionado este principio activo para obtener diferentes tipos de formulaciones de liberacin prolongada. 1.5.2 Revisin de formulaciones de liberacin prolongada publicadas Hasta el momento se comercializan tanto formulaciones orales resistentes al medio gstrico como las indicadas para mantener niveles plasmticos del medicamento durante varias horas.24 Hemos relizado una revisin bibliogrfica de los tipos de formulaciones realizadas y publicadas hasta el momento, destacando el uso de los materiales empleados para prolongar la liberacin del medicamento bien en zonas concretas o bien en perodos preestablecidos. Existen referencias acerca de la obtencin tanto de comprimidos de tipo matricial como de grnulos y inicrocpsulas. En uno de los trabajos, <28> , se indica que, debido a la mala aptitud para la compresin de diclotenaco sdi co, se necesitan adyuvantes para efectuar la compresin directa del mismo. Se destaca que la mezcla de dclofe naco con etilcelulosa y Pevikon presenta buenos indices de cohesin mientras que si se efectan mezclas del

principio activo con Eudragit IRS los indices de cohesin son inferiores, siendo preferible pues la primera opcin. En una segunda parte de la publicacin anterior, (29) , se cita la utilizacin de etilcelulosa y Pevikon en la obtencin de matrices inertes que dan lugar a cinticas de disolucin del principio activo de orden cero. Tambin se describe el uso de distintas proporciones de etilcelulosa en la obtencin de microcpsulas que dan lugar a un perfil de disolucin del medicamento de acuerdo con una cintica que sigue el modelo propuesto por Higuchi, <30) Se obtienen grnulos de diclofenaco sdico por un__________ 1 25 proceso de esferizacin utilizando Avicel pH 101 como diluyente, (31> . Los grnulos elaborados son recubiertos con diversas proporciones de etilcelulosa con o sin dibutilftalato como plastificante. Los ensayos efectuados, tanto in vitro como in vivo, indican que las formulaciones se comportan como sistemas de liberacin prolongada Se menciona el uso de Eudragit L 30D en la obtencin de microcpsulas que posteriormente son procesadas en comprimidos adicionando distintas proporciones de neocel y flostarch. Los comprimidos entricos obtenidos cumplen las exigencias de la USP XXI (en medio cido se libera menos del 10% y en medio entrico la cesin del principio

activo es superior al 75%), <32>. Se describe el uso de lecitina de soja hidrogenada y colesterol, (~~ para obtener grnulos que ceden el principio activo por el proceso de difusin propuesto por Higuchi. Otro material empleado es chitosan (( l4)-2anino 2-desoxi-beta-D-glucan)) utilizado para la obtencin de comprimidos de liberacin prolongada, (~~> . Se obtienen comprimidos tanto por compresin directa como por granulacin por va hmeda. Para los de compresin directa se hacen varios lotes con distintas proporciones de diclofenaco sdico, chitosan y lactosa. En los de granulacin va hmeda, se mezcla diclofenaco sdico con1 26 soluciones de distinta proporcin de chitosan en cido ctrico cono aglutinante. Se hace un estudio comparativo de los perfiles de disolucin, ajustando los datos obtenidos, en forma de porcentaje disuelto, a diez modelos cinticos diferentes. De similares caractersticas que el excipiente anterior la quitina (chitin), ((l-4>-2acetamido2 desoxibetaDglucan)), es empleada para la obtencin, por compresin directa, de comprimidos de liberacin prolongada. Igual que en el trabajo anterior los perfiles de disolucin son ajustados a diez modelos cinticos diferentes, (35)

Se indica la obtencin de formulaciones de cesin sostenida a partir de tosfolpidos hidrogenados de soja que siguen el proceso de cesin por difusin propuesto por Higuchi. La administracin de estas formulaciones a perros muestra perfiles de disolucin acordes con una formulacin de cesin prolongada, (36) Se relata tambin el empleo de lecitina y metil palmitato para la obtencin de sistemas matricales en torna de esferas, de 10 mm de diametro, que dan lugar a perfiles de disolucin del principio activo de alrededor del 50% en 24 horas. Para aumentar la velocidad de disolucin del principio activo se incorpora nanitol al sistema natricial. Al aumentar la proporcin de manitol la velocidad de disolucin del principio activo aunenta27 sin que se produzca la disgregacin del grnulo, (37) Se cita un estudio comparativo de dos formulaciones en forma de comprimidos matriciales, una que contiene alcohol cetoestearlico y otra con hidroxipropilmetili celulosa. En el primer caso el perfil de disolucin se ajusta a una cintica de difusin tpica de Fick, mientras que en el segundo se observa un mejor ajuste a una cintica de disolucin de orden cero, (38) Los mismos autores efectuan un estudio en el que destacan la discrepancia entre los datos obtenidos en el ensayo de disolucin, segn varios procedimientos, y la biodisponibilidad in vivo de dos formulaciones matricia

les, una de tipo creo (alcohol cetoestearilico) y otra de tipo hidrogel (hidroxipropilmetilcelulOsa) , Tambin se han obtenido microcpsulas con cubierta entrica, efectuadas a base de acetoftalato de celulosa y de parafina, que se procesan en forma de comprimidos. El estudio comparativo de la disolucin de las microcpsulas y de los comprimidos revela una mayor atenuacin en la disolucin de los comprimidos debido a la formacin de una estructura hidrofbica. Los datos obtenidos en los ensayos de disolucin se ajustan a diferentes modelos cinticos encontrando los mejores coeficientes de correlacin en el caso de una regresin parablica, (40). En otro trabajo se cita la obtencin de comprimidos28 de pectina con diclofenaco sdico, tanto por compresin directa como por granulacin por va hmeda, (41) El proceso de liberacin del medicamento sigue una cintica que se ajusta a la ley de Fick. Debido al carcter cido de una solucin al 6% de pectina en agua (pH 4) al adicionar una solucin al 2% de diclofenaco sdico se observa la precipitacin del principio activo. Esto parece demostrar que la cantidad de polmero no es lo que controla la liberacin de diclofenaco sino que este proceso puede estar relacionado con el pH de la capa de difusin. De esta observacin podra concluirse que la pectina no parece ser recomendable para ser formulada

con diclofenaco sdco dadas las caractersticas de este principio activo de carcter aninico fuertemente influenciado por el pH y prcticamente insoluble en pI-I cido. Se ha formulado diclofenaco sdico con acetato de celulosa obteniendo microcpsulas por un proceso de emulsificacin. Se obtiene buena correlacin entre el porcentaje de material de recubrimiento, el espesor de la cubierta y la velocidad de disolucin de diclofenaco. La liberacin de la sustancia activa sigue un proceso de difusin y se ajusta a una cintica de disolucin de primer orden, (42) Para finalizar esta revisin citaremos dos publicaciones, <43-44) , en las que se efect<ian estudios29 comparativos de formulaciones de diclofenaco de liberacin prolongada ya comercializadas en distintos pases. En el primero de los trabajos se compara una formulacin de tipo matricial (alcohol cetlico) y otra en forma de cpsulas que contienen pelete (Eudragit RL y acetottalato de celulosa) , se efectuan ensayos con distintos aparatos y distintos medios de disolucin concluyendo que la liberacin de diclofenaco sdico en las dos formulaciones depende de la composicin del medio de disolucin asimismo destacan que la formulacin en forma de pelets es ms sensible a los cambios en los parmetros de disolucin que la formulacin en forma matricial. En el segundo trabajo se comparan cinco formulaciones, cuatro

de ellas son comprimidos recubiertos y una de ellas son cpsulas que contienen micropelets. Se emplean dos aparatos distintos y se utiliza un gradiente de pH (1.2, 2.5, 4.5, 5 3, 6.5 y 7.2) como medio de disolucin. Se concluye que la formulacin en forma de pelets presenta una mayor velocidad de disolucin que las otras cuatro. El las Tablas 1 y II se indican de forma resumida las diferentes formas de dosificacin citadas en la revisin bibliogrfica, junto con los materiales usados para conseguir el efecto retardante de las mismas as como las caractersticas del mtodo seguido en el ensayo de disolucin y el modelo cintico propuesto en cada caso.1~ 30