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Hoja de Ruta
Intoxicaciones con Benzodiazepinas
Farmacologa y Toxicidad Cintica Clnica de Sobredosis Diagnstico Diferencial Laboratorio General Tratamiento Inicial Antdoto Disposicin
Benzodiazepinas (BZD)
Tienen generalmente baja toxicidad, a menos que sean ingeridas conjuntamente con otros depresores del SNC como antidepresivos, etanol o barbitricos.
Benzodiazepinas (BZD)
Son agentes farmacolgicos utilizados para el tratamiento de la ansiedad, insomnio, convulsiones y sndrome de abstinencia alcohlica Tambin se usan en la sedacin consciente como en anestesia general.
Benzodiazepinas (BZD)
Las BZD son agentes sedanteshipnticos que han estado en uso clnico desde 1960 1954 1ra bzd clordiazepxido (Librium), fue descubierto por el cientfico austraco Leo Sternbach 1963, fue introducido el diazepam, seguido por varios otros compuestos en aos subsecuentes.
Benzodiazepinas (BZD)
Usos Sedacin Ansiedad Convulsiones Estados de abstinencia Insomnio Agitacin asociada a drogas Debido a sus mltiples usos, se prescriben ampliamente La alta incidencia de sobredosis de BZD refleja su amplio uso y disponibilidad.
Drug Abuse Warning Network: The DAWN Report. April 2004. Benzodiazepine in Drug-Abuse Related Emergency Department Visits: 1995-2002. www.oas.samhsa.gov/2k4benzodiazepinesTrends.pdf. (20-3-2012).
Farmacologa y Toxicidad
Las BDZ son bases orgnicas con un anillo de benceno.
Chouinard G, Lefko-Singh K, Teboul E. Metabolism of anxiolytics and hypnotics: benzodiazepines, buspirone, zoplicone, and zolpidem. Cell Mol Neurobiol 1999; 19:533..
Farmacologa y Toxicidad
Las BDZ ejercen su efecto a travs de la modulacin del receptor del cido gammaaminobutrico (GABA-A) El cido gamma-aminobutrico (GABA) es el neurotransmisor inhibidor principal del sistema nervioso central El receptor GABA-A se compone de cinco subunidades (alfa, beta y gamma) dispuestos en varias combinaciones
Cintica
Suelen dividirse en tres grupos en funcin de la duracin media de la vida: accin corta (V.M. < 12 horas) accin intermedia (V.M. 12 - 24 horas) larga duracin (V.M. > 24 horas).
Cintica
Cintica
Se absorben rpidamente en el tracto gastrointestinal y la mayora son altamente lipoflicos y se unen fuertemente a protena El metabolismo de las bzd es principalmente heptico
La mayora se metabolizan en gran medida por las enzimas CYP2C19 y CYP3A4 El alprazolam y midazolam se metaboliza por el CYP3A4. El diazepam es metabolizado por CYP3A4 y CYP2C19.
Clnica de Sobredosis
Las sobredosis de BZD oral aislada rara vez causan una toxicidad significativa.
Hjer J, Baehrendtz S, Gustafsson L. Benzodiazepine poisoning: experience of 702 admissions to an intensive care unit during a 14-year period. J Intern Med 1989; 226:117.
Clnica de Sobredosis
La presentacin clsica consiste en depresin del SNC con signos vitales normales Muchos pacientes se pueden despertar y capaces de proporcionar una historia adecuada Es importante destacar que la mayora de las ingestas intencionales con bzd implican una ingesta asociada (el etanol es ms comn).
Clnica de Sobredosis
Los pacientes con ingesta importante tienen dificultad en el habla, ataxia y alteracin el estado mental (por lo general deprimido) El compromiso respiratorio es poco frecuente, con ingesta oral aislada, pero se puede observar cuando ingieren otros agentes sedantes hipnticos (ej. etanol) Las dosis necesarias para producir compromiso respiratorio es difcil de cuantificar y dependen de muchos factores (tolerancia, peso, edad, otros farmacos y gentica).
Clnica de Sobredosis
Los pacientes con toxicidad severa pueden presentar estupor o coma Un estudio observacional encontr que sobredosis de alprazolam result en estadias hospitalarias significativamente ms largas, mayores tasas de ingreso en la UCI y una mayor necesidad de ventilacin mecnica y uso de flumazenil .
Isbister GK, O'Regan L, Sibbritt D, Whyte IM. Alprazolam is relatively more toxic than other benzodiazepines in overdose. Br J Clin Pharmacol 2004; 58:88.
Diagnstico Diferencial
Alteracin del Estado Mental en:
Medicamentos recetados Drogas de abuso
Opiceos sedantes-hipnticos Antipsicticos Litio relajantes musculares polifarmacia Etanol Herona Alucingenos
Abstinencia
Etanol
Diagnstico Diferencial
La sobredosis de BZD generalmente se sospecha sobre la base de la historia y la situacin clnica Otras causas que amenazan la vida: Hipoglicemia Monxido de carbono ACV Meningitis y encefalitis TEC Una sobredosis aislada con bzd orales rara vez causa depresin respiratoria que requiere proteccin de la va area o inestabilidad cardiopulmonar En tales casos, la presencia de otras drogas debe ser investigado.
Pruebas de Toxicidad
Las BZD se detectan en anlisis de orina para deteccin de drogas de abuso Una serie de factores, tales como la cantidad de frmaco ingerido, la presencia de co-ingesta, edad del paciente y peso, pueden alterar la farmacocintica y afectar las pruebas de orina de drogas.
Pruebas de Toxicidad
Las concentraciones sricas de BZD no estn disponibles rutinariamente en el contexto de una emergencia, se correlacionan poco con los hallazgos clnicos, y no ayudan al tratamiento.
Laboratorio General
Laboratorio de rutina debe incluir: HGT, para descartar hipoglicemia Niveles de paracetamol y salicilato (ingesta asociada comn) ECG para descartar drogas que afectan el QRS o QTc Test de embarazo en mujeres en edad frtil Concentracin de etanol en plasma en sospecha de sobredosis de BZD, dada la dificultad de distinguir entre los efectos clnicos de benzodiacepinas y el etanol.
Laboratorio General
Test adicionales segn hallazgos clnicos P.L. en alteracin del estado mental y fiebre TAC de cerebro si hay evidencia externa o la sospecha de trauma enceflico.
Tratamiento Inicial
Evaluacin rpida de la va area y la circulacin Proteger va area si es necesario Obtener va venosa Monitorizacin cardiaca continua HGT Capnografa puede ser til para el seguimiento de pacientes con riesgo de hipo ventilacin.
Tratamiento Inicial
En sobredosis de BZD aislada Historia
Ingesta de otros frmacos
Examen fsico
Especial atencin a pruebas de funcin respiratoria, trauma
Control peridico
es probable que sean suficiente
Descontaminacin
Descontaminacin gastrointestinal con carbn activado (CA) en general no otorga ningn beneficio en casos de ingesta de BZD aislada y aumenta el riesgo de aspiracin No usar CA, a menos se haya ingerido otra droga susceptibles de tratamiento con carbn activado y proteccin de las vas respiratorias (natural o TOT) Irrigacin intestinal generalmente no es necesario Mltiples dosis CA y la hemodilisis no son eficaces como tcnica de descontaminacin.
Antdoto (Flumazenil)
Flumazenil es un antagonista competitivo no especfico del receptor BZD Se puede utilizar para revertir la sedacin inducida con BZD despus de la anestesia general, sedacin, o de una sobredosis Sin embargo, el uso de flumazenil en el caso de sobredosis sigue siendo muy controvertida.
Antdoto (Flumazenil)
El flumazenil puede precipitar convulsiones por abstinencia en pacientes que han desarrollado una tolerancia a las benzodiazepinas a travs del uso crnico o abuso Estos riesgos pueden aumentar an ms si el paciente ha tomado otras drogas con propiedades proconvulsivantes El flumazenil NO revierte constantemente la depresin respiratoria causada por sobredosis de BZD.
Seger DL. Flumazenil--treatment or toxin. J Toxicol Clin Toxicol 2004; 42:209 Shalansky SJ, Naumann TL, Englander FA. Effect of flumazenil on benzodiazepineinduced respiratory depression. Clin Pharm 1993; 12:483.
Antdoto (Flumazenil)
La sobredosis oral de BZD tiene una baja tasa de morbilidad y mortalidad y los riesgos del tratamiento flumazenil a menudo superan sus beneficios El supuesto beneficio de flumazenil al llevar al paciente a su estado mental normal es evitar la necesidad de procedimientos como
intubacin endotraqueal imgenes de tomografa computarizada puncin lumbar.
Antdoto (Flumazenil)
Flumazenil parece ser seguro y eficaz cuando se utiliza para: Revertir los efectos sedantes de una BZD determinada Para la revertir la sedacin en los pacientes que no utilizan benzodiazepinas en forma crnica La duracin de flumazenil es corta (0,7 a 1,3 hrs) y la duracin del efecto de una BZD de accin prolongada o una gran dosis de BZD puede ser superior a la de flumazenil.
Destino
Los pacientes que requieren ventilacin mecnica o han tenido una ingesta peligrosa con otros frmacos deben ser admitido en un unidad de cuidados crticos.
Destino
La mayora de los pacientes con una ingesta nica de BZD pueden ser dados de alta o transferidos para evaluacin psiquitrica despus de un perodo de observacin de cuatro a seis horas, siempre que los sntomas como la depresin del SNC, no est presente El paciente debe ser capaz de deambular con seguridad al final de este perodo Los pacientes con signos persistentes de intoxicacin por ms de seis horas deben ser admitidos en una unidad monitorizada.
Farmacologa y Toxicologa
Los frmacos opioides son anlogos a tres familias de pptidos opioides endgenos:
Encefalinas Endorfinas Dinorfinas
El esquema de clasificacin ms reciente identifica tres clases principales de receptores de opioides, con varias clases menores Dentro de cada clase de receptores que hay distintos subtipos.
Waldhoer M, Bartlett SE, Whistler JL. Opioid receptors. Annu Rev Biochem 2004; 73:953.
Farmacologa y Toxicologa
Traditional* IUPHAR*
MOP
Clinical Effects
Supraspinal analgesia, Peripheral analgesia Sedation, Euphoria, Prolactin release Spinal analgesia Respiratory depression, Physical dependence, Gastrointestinal dysmotility, Pruritus, Bradycardia, Growth hormone release Spinal analgesia Miosis, Diuresis Psychotomimesis, Dysphoria
Supraspinal analgesia Spinal and supraspinal analgesia Modulations of -receptor function Anxiolysis Analgesia
1 2 3
Nociceptin/orphanin
KOP
DOP NOP
* International Union of Pharmacology Committee on Receptor Nomenclature has recommended new naming schema to replace traditional Greek nomenclature.
Farmacologa y Toxicologa
Para la mayora de los mdicos, la nomenclatura derivada del alfabeto griego es ms familiar, aunque la Unin Internacional de Farmacologa (IUPHAR) Comit de Nomenclatura del receptor ha recomendado un cambio en el sistema griego original, para que los nombres de los receptores opioides ms coherente con otros sistemas de neurotransmisores
Waldhoer M, Bartlett SE, Whistler JL. Opioid receptors. Annu Rev Biochem 2004; 73:953.
Farmacologa y Toxicologa
Los receptores opioides son diferentes en sus ubicaciones y efectos clnicos, pero son estructuralmente similares Aunque los receptores opioides estn acoplados a protenas G, que utilizan una variedad de mecanismos de transduccin de seales Estos incluyen
reduccin de la capacidad de la adenilato ciclasa para producir cAMP cierre de los canales de calcio que reducen la seal para liberar neurotransmisores apertura de los canales de potasio para hiperpolarizar la clula
Farmacologa y Toxicologa
Los receptores opioides existen en todo el sistema nervioso central y perifrico, estn vinculados a una variedad de neurotransmisores, lo que explica la diversidad de sus efectos clnicos Los efectos analgsicos de los opioides son por la inhibicin de la informacin nociceptiva en varios puntos de su transmisin de los nervios perifricos a la mdula espinal hasta el cerebro Euforia resulta por el incremento de la liberacin de dopamina en el sistema mesolmbico Ansiolisis es el efectos sobre las neuronas noradrenrgicas en el locus ceruleus.
Bonci A, Bernardi G, Grillner P, Mercuri NB. The dopamine-containing neuron: maestro or simple musician in the orchestra of addiction? Trends Pharmacol Sci 2003; 24:172. Aghajanian GK, Wang YY. Common alpha 2- and opiate effector mechanisms in the locus coeruleus: intracellular studies in brain slices. Neuropharmacology 1987; 26:793.
Cintica
El gran nmero de los opioides impide la presentacin de datos para cada uno de ellos, pero algunas generalizaciones clnicamente importantes se pueden hacer La mayora de los opioides tienen volmenes de distribucin de 1 a 10 lts. / kg, lo que hace imposible usar la hemodilisis Tienen una unin variable a protenas de 7% (hidrocodona) a 89% (metadona) y se eliminan por va renal Muchos opioides son metabolizados por el hgado a metabolitos activos
Hidrocodona (metabolizado a hidromorfona) Morfina (metaboliza a la morfina-6-glucurnido).
Cintica
La diferencia farmacocintica clnicamente ms importante es la amplia variacin en la vida media
Los datos de vida media de estos cuadros, tomados en sujetos sanos que recibieron dosis teraputicas, que deben servir como una gua aproximada de la duracin del efecto clnico
Los efectos reales son influenciadas por la dosis, la tolerancia de un individuo, y la presencia de metabolitos activos.
Vida Media
Source
Morphine Codeine Hydromorphone Oxycodone Hydrocodone Meperidine Methadone Tramadol Fentanyl
Semi-synthetic
2.4 (+/- 0.6) 2.6 (2.1-3.1) 4.24 (+/- 0.99)
Synthetic
3.2 (+/- 0.8) 27 (+/- 12) 5.5 (4.5-7.5) 3.7 (+/- 0.4)
Cintica
En casos de sobredosis la vida media en suero puede variar considerablemente de la dosificacin teraputica La ingesta de muchas tabletas, la disolucin y la absorcin se retrasa, prolongando la vida media La duracin del efecto tambin se puede acortar en caso de sobredosis.
Ej, formulacin de liberacin sostenida de oxicodona se tritura antes de la ingestin, el frmaco se absorbe rpidamente
A pesar de metabolitos activos de algunos opiceos (morfina) pueden acumularse en pacientes con insuficiencia renal, tales metabolitos no son dializables y su tratamiento no se ha modificado.
Davies G, Kingswood C, Street M. Pharmacokinetics of opioids in renal dysfunction. Clin Pharmacokinet 1996; 31:410.
Fahmy NR, Sunder N, Soter NA. Role of histamine in the hemodynamic and plasma catecholamine responses to morphine. Clin Pharmacol Ther 1983; 33:615.
Diagnstico Diferencial
El diagnstico diferencial de la intoxicacin por opiceos incluye condiciones txicas y no txicas Hay multitud de frmacos que pueden producir coma (etanol, BZD) pueden txicos ms relevantes en el diagnstico diferencial, ya que son muy frecuentes.
Diagnstico Diferencial
La presencia de co-ingesta a menudo confunde el diagnstico de intoxicacin por opiceos Cualquier condicin mdica que puede producir coma y puede ser confundida con la intoxicacin con opiceos.
Electrocardiografa
Un ECG se debe realizarse cuando se sospecha de intento suicida o co-ingesta de otras drogas (cocana o un antidepresivo tricclico) La metadona puede causar prolongacin del intervalo QTc y torsades de pointes Este fenmeno ocurre ms comnmente en pacientes que toman dosis diarias altas de la droga.
Krantz MJ, Kutinsky IB, Robertson AD, Mehler PS. Dose-related effects of methadone on QT prolongation in a series of patients with torsade de pointes. Pharmacotherapy 2003; 23:802.
Imgenes
La radiografa de trax se reserva para aquellos pacientes con los sonidos pulmonares alterados o hipoxia que no se corrige. Sonidos pulmonares anormales pueden representar la neumona por aspiracin o de la lesin pulmonar aguda.
Tratamiento
En intoxicacin por opiceos, el tratamiento inicial debe centrarse en el apoyo de las vas respiratorias y la respiracin Se debe prestar atencin a la profundidad y la velocidad de ventilacin Mientras la oximetra de pulso es til, puede que no sea til para evaluar la ventilacin cuando se est dando oxgeno suplementario La capnografa puede demostrar ser una excelente herramienta para controlar el esfuerzo respiratorio de los pacientes intoxicados con opioides.
Naloxona
Antagonista de los opioides de corta accin Ampollas con solucin inyectable 0.4mg/1ml Uso IM, IV o subcutneo Inhibe competitivamente los sitios receptores mu, delta y kappa, adems revierte la depresin respiratoria, la sedacin, la hipotensin arterial sistmica, la analgesia y el espasmo de vas biliares.
Naloxona
Farmacocintica:
latencia: IV, 1-2 min; IM/SC, 2-5 min. Efecto mximo: IV/IM/SC, 5-15 min.
Duracin: IV/IM/SC, 1-4 hrs. Efectos Indeseables: taquicardia, hipertensin o hipotensin arterial, arritmias cardiacas, aumento de la presin intracraneana, edema pulmonar, sudoracin, midriasis, nusea, vmito, temblor corporal generalizado, convulsiones y reversin de la analgesia Dosis: adulto, 0.04 a 0.4 mg IV, ajustado cada 2-3 min Eliminacin: metabolismo heptico en un 95%.
Descontaminacin Gastrointestinal
El carbn activado y el lavado gstrico casi nunca se indican en intoxicacin por opiceos Mientras que el lavado gstrico podra eliminar tabletas todava en el estmago y el carbn activado se une opioides, estos tratamientos tiene riesgo de aspiracin, especialmente en paciente obnubilado Descontaminacin gastrointestinal se debe reservar para pacientes que presentan co-ingestas potencialmente mortales y se debe realizar slo con va area segura.
Disposicin
Con la excepcin de la sobredosis por metadona (opioide de accin prolongada), las intoxicaciones con otros opioides pueden ser tratadas en el servicio de urgencia sin necesidad de ingreso hospitalario En general, el paciente puede ser dado de alta o trasladado para evaluacin psiquitrica una vez que la respiracin y el estado mental sea normal y la ltima dosis naloxona sea de dos o tres horas Aunque la vida media de la naloxona es un poco ms de una hora, la duracin del efecto de la droga es ms corta. Por lo tanto, un perodo de observacin de dos a tres horas de es generalmente suficiente.
PREGUNTAS