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INDICACIONES DEL ESTUDIO GENTICO El estudio gentico consiste en una historia clnica dirigida, una exploracin clnica general y otra especfica (destinada a la valoracin de rasgos dismrficos) y una serie de exmenes complementarios destinadas al diagnstico y estudio de las enfermedades genticas. Ello determinar un consejo gentico, que valorar: 1) El pronstico de la afeccin; 2) La gravedad y complicaciones de la misma; 3) Las posibilidades de supervivencia del paciente que padece la enfermedad; 4) El manejo, seguimiento y tratamiento del paciente; 5) Edad de aparicin del trastorno; 6) Posibilidades de procreacin del paciente; 7) Grado de penetrancia y expresividad. ETAPAS DEL ESTUDIO GENTICO a) HISTORIA CLINICA Y CONSTRUCCIN DEL PEDIGR (RBOL GENEALGICO). Antes de comenzar a realizar la historia clnica es muy importante disponer de los informes que tiene el paciente u otros miembros de la familia afectados. El paciente afectado se denomina probando. Debe obtenerse una historia clnica del probando y de todo aquel familiar que est afecto. La forma ms prctica de recoger la historia familiar es la construccin de pedigr , tambin conocido como rbol genealgico. El pedigr, es simplemente un diagrama esquemtico de la familia que nos proporciona de forma grfica la relacin entre los diferentes miembros de la familia y un resumen breve de algunas enfermedades que podran tener un significado gentico. La ventaja principal del pedigr es su interpretacin fcil y su formato compacto. Su mayor inconveniente es la confusin a que puede dar lugar por utilizar smbolos, que deben ser universalmente admitidos. Tras la realizacin del rbol familiar es necesario completar la historia familiar. PUNTOS QUE DEBEMOS VALORAR EN LA HISTORIA FAMILIAR. 1. Historia parental. - Edad de los padres al momento de la concepcin. - Ocupacin y hbitos de los padres - Salud general de los padres - Historia y evolucin de embarazos anteriores 2. Historia gestacional - Factores maternos - Factores fetales 3. Parto - Trabajo de parto, duracin, distocias - Sufrimiento fetal, reanimacin, test de Apgar 4. Periodo neonatal - Estado neonatal - Alimentacin - Ganancia ponderal - Signos neurolgicos de alerta - Olores especiales de la orina - Infecciones 5. Historia evolutiva del paciente - Salud general - Crecimiento y desarrollo: fsico y motor. - Comportamiento - Personalidad Debe seguirse una sistemtica ordenada, para evitar olvidos que pueden ser importantes para el diagnstico y posterior consejo gentico. b) EXAMEN CLINICO: EXPLORACIN FISICA Una vez que hemos realizado la historia clnica, el paso siguiente debe ser una exploracin fsica completa. La exploracin debe ser estrictamente ordenada. Aunque toda exploracin fsica en medicina debe ser realizada de manera ordenada, en dismorfologa debe serlo todava ms. En segundo lugar, esta exploracin, adems de la habitual debe ir acompaada de una definicin precisa de posibles rasgos dismrficos (que son aquellas caractersticas fsicas que no estn dentro del rango normal de los individuos sanos normales). Por ltimo, la impresin clnica (datos
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cualitativos) debe ser comprobada por una serie de medidas antropomtricas, que posteriormente son valoradas segn tablas de percentiles. El rango normal de cada medida, vara con la edad y sexo. Habitualmente todas las medidas estn aproximadamente situadas en el mismo percentil. Cuando esto no es as, significa que esa medida puede indicar una anomala. Por ejemplo, si la altura y el permetro ceflico estn situadas en el percentil 10, pero la distancia interpupilar est situada en el percentil 90, podemos decir que existe un hipertelorismo relativo, aunque la medida actual de esa distancia interpupilar este dentro del rango normal. La exploracin fsica se inicia por una valoracin del aspecto general (estado general, color, nutricin, etc.) Posteriormente comenzamos con una descripcin de la cabeza y cara. Despus valoramos sucesivamente cuello, trax, abdomen, genitales externos, extremidades y terminamos con la exploracin neurolgica bsica y de la piel. Una vez que hemos terminado con el examen fsico detallado, podemos concluir con el peso y talla del paciente (otra posibilidad es hacerlo al comienzo de la exploracin, pero en los pacientes pequeos, es mejor realizarlo al final) y colocarlos en sus correspondientes percentiles segn edad y sexo. DIAGNSTICO Cuando terminamos con la exploracin fsica debemos tener presente diversas consideraciones. En pacientes con rasgos dismrficos mltiples es necesario considerar un sndrome. Un sndrome es la ocurrencia no al azar en un mismo individuo de 2 o ms anomalas que estn relacionadas etiolgicamente. La mayora de los sndromes tienen muchos hallazgos, algunos de los cuales son patognomnicos (por ejemplo el fenmeno miotnico en la distrofia miotnica de Steinert), y otro son inespecficos tales como la talla corta o el paladar elevado que pueden presentarse en pacientes con retraso mental de cualquier etiologa. Por otra parte, el patrn de rasgos dismrficos y de otros hallazgos, es ms importante que un signo aislado. Adems, algunos rasgos dismrficos estn relacionados con la edad, por lo que los pacientes deben ser evaluados peridicamente. La historia clnica y la exploracin fsica pueden indicarnos un diagnstico o la necesidad de exploraciones complementarias. A veces por la historia clnica y la exploracin fsica podemos tener ya una orientacin diagnstica (ver algoritmo1).

En ocasiones puede ser de utilidad la exploracin fsica de determinados miembros de la familia del paciente. Otras veces, los individuos afectados han fallecido o no pueden ser evaluados. Por ello siempre debemos intentar que la familia aporte informacin adicional con informes de diversos especialistas o conseguir informacin de historias clnicas de centros hospitalarios donde el paciente fue valorado previamente, o en su defecto filmaciones, fotografas, etc. Hay dos hechos fundamentales que debemos considerar siempre en el diagnstico desde el punto de vista clnico. El primero, es conocer cules son los signos y sntomas guas o claves en algunos pacientes desde el punto de vista dismorfolgico. A veces, un signo, sntoma o dato puede ponernos en la sospecha del diagnstico (antecedente de teratgeno, brida amnitica, ciertas tumoraciones, manchas de la piel, etc.).

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Otras veces, debemos intentar buscar si existe relacin entre los diferentes signos y sntomas e identificar el mecanismo patognico y la causa del defecto (secuencia oligoamnios: falta de lquido amnitico, hipoplasia pulmonar, deformidades esquelticas, facies de Potter, etc.) La dismorfologa es muy amplia, y con frecuencia aparecen nuevos sndromes y enfermedades previamente no descritas. Es virtualmente imposible el conocimiento de todos los sndromes y enfermedades genticas. Para el diagnstico necesitamos en muchas ocasiones consultar con determinados especialistas, tales como cardilogos, radilogos, endocrinlogos, etc. Frecuentemente, necesitamos determinadas exploraciones complementarias. Estas incluyen, cariotipo en sangre y otros tejidos, anlisis bioqumicos de sangre y orina y de cultivos celulares, estudios radiolgicos, estudios moleculares, etc. En la tabla siguiente describimos los principales exmenes complementarios que pueden ser tiles para el diagnostico de enfermedades de origen gentico. EXMENES COMPLEMENTARIOS PARA LOS GRUPOS DE ENFERMEDADES GENTICAS TIPO TEST DIAGNSTICO 1 Trastornos cromosmicos Cariotipo 2 Enfermedades monognicas Anlisis bioqumicos Estudios moleculares ADN 3 Enfermedades multifactoriales Anlisis bioqumicos Estudios moleculares ADN Otras investigaciones: - Radiologa, neuroimagen - Estudios funcionales 4 Enfermedades mitocondriales Estudios enzimticos Estudios moleculares ADN 5 Enfermedades genticas de clulas somticas Histopatologa Estudios moleculares ADN Cariotipo Las anomalas cromosmicas pueden ser las responsables de rasgos dismrficos y diversas malformaciones. Por este motivo debemos realizar un cariotipo si estas anomalas estn presentes, sobre todo si se acompaan de retraso mental. INDICACIONES PARA REALIZAR UN CARIOTIPO 1) Periodo Prenatal: - Edad mayor de 35 aos. - Ansiedad materna. - Triple screening alterado. - Oligoamnios - polihidramnios. - Retraso de crecimiento intrauterino (RCI) - Arteria umbilical nica. - Sospecha ecogrfica de cromosomopata - Antecedentes de cromosomopata balanceada en un progenitor 2) Periodo neonatal: - Malformaciones mayores aisladas. - Presencia de 3 o ms defectos congnitos menores. - Recin nacido con rasgos dismrficos. - Recin nacido con genitales ambiguos. - Parto con producto muerto de causa inexplicable. - Muerte neonatal de causa inexplicada. 3) Periodo de lactancia: - Nios con dificultades para el aprendizaje. - Nios con rasgos dismrficos. - Nios con retraso psicomotor. 4) Periodos Preescolar-Escolar: - Trastornos del crecimiento. - Retraso psicomotor. - Rasgos dismrficos. 5) Periodo de adolescencia: - Ginecomastia. - Falta de desarrollo puberal.
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- Amenorrea primaria o secundaria - Retraso mental. - Rasgos dismrficos. 6) Periodo del adulto: - Padres de nios con anomalas cromosmicas estructurales. - Abortos de repeticin. - Infertilidad inexplicable. - Diagnostico prenatal (liquido amnitico y biopsia de corion). - Rasgos dismrficos. 7) En todas las edades: - Procesos malignos (cariotipo constitucional y tumoral). - Control de trasplantes de medula sea. Si la clnica lo indica (pacientes con rasgos dismrficos, defectos congnitos, retraso de crecimiento y retraso mental), habra que realizar estudios de citogentica molecular para descartar microdeleciones cromosmicas. Los estudios de gentica molecular deben ser considerados sobre todo en enfermedades monognicas, enfermedades multifactoriales y enfermedades mitocondriales. Las muestras para estudio de ADN, habitualmente se obtienen de 5-10 ml de sangre perifrica que se colocan en tubos, o de otro tejido que se deposita tambin en medios para tejidos lo mismo que los estudios de citogentica. Actualmente puede extraerse ADN mediante micromtodos a partir de una muestra inferior a 1cc de sangre. En muchas ocasiones es importante obtener el ADN de determinados pacientes y almacenarlo para poder realizar estudios en un futuro, sobre todo ante pacientes fallecidos con sospecha de trastornos genticos no definidos, tales como algunas displasias seas, trastornos metablicos, etc., cuyo trastorno gentico no est precisado. ESTUDIOS GENTICOS PRENATALES Los estudios genticos prenatales tienen como finalidad descartar anomalas fetales. Existen varios tipos de estudios y la eleccin del ms adecuado depende de los antecedentes personales, reproductivos y familiares de cada pareja. Por ello, la embarazada debe recibir asesoramiento gentico, para que un profesional le recomiende el estudio ms apropiado para su situacin. Qu significa asesoramiento gentico? Consiste en una consulta con un grupo de profesionales, durante la cual los especialistas analizan los antecedentes y proponen el estudio ms adecuado de acuerdo a la situacin. Sin embargo, realizar o no un estudio es una decisin personal de cada pareja. Existen dos grandes grupos de estudios prenatales: No diagnsticos o no invasivos y diagnsticos o invasivos. Cul es la diferencia entre un estudio invasivo y un estudio no invasivo? Los estudios no invasivos se conocen como estudios de probabilidades, es decir que el resultado de los mismos slo nos dar un riesgo probabilstico, indican si el riesgo de que el feto porte una anomala cromosmica es mayor o menor del esperado, debiendo confirmarse, en muchos casos, con estudios diagnsticos (invasivos). Los estudios llamados invasivos son aquellos en los que se toma una muestra de tejido placentario, que tiene el mismo origen embrionario que el feto y son por ende estudios diagnsticos. En qu porcentaje aumenta el riesgo de anomalas fetales a medida que avanza la edad de la mujer? Con la edad materna aumento el riesgo de anomalas cromosmicas, especialmente el riesgo de Sndrome de Down, pero no aumenta el riesgo de anomalas congnitas. A continuacin vemos una tabla: Incidencia del Sndrome de Down al incrementar la edad maternal Edad Materna al momento del parto Riesgo al trmino 32 1/725 33 1/592 34 1/465 35 1/365 36 1/287

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37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 Fuente: OB/GYN Secrets

1/255 1/177 1/139 1/109 1/85 1/67 1/53 1/41 1/32 1/25 1/20 1/16 1/12

En qu medida influye la edad del padre? La edad del padre aumenta el riesgo de enfermedades gnicas, es decir aquellas en las que hay alguna anomala en la secuencia del ADN, no en la cantidad, debido a la presencia de mutaciones que llamamos novo o frescas, como la acondroplasia, el sndrome de Marfan, etc. Cules son los estudios que deben realizarse las embarazadas en general y cules se realizan slo en caso de existir antecedentes o riesgo elevado? La mayora de las gestantes de bajo riesgo, edad menor a 35 aos, realizan habitualmente estudios de probabilidades y las mayores de 35 aos o cuando el estudio de probabilidades da alto riesgo o hallazgos ecogrficos de malformaciones, casi siempre realizan estudios diagnsticos para detectar anomalas cromosmicas. En los casos de antecedentes familiares, como hijos previos afectados con anomalas cromosmicas o alguna enfermedad que afecte los genes como enfermedades familiares heredadas se hacen estudios especficos moleculares, adems del estudio de cromosomas, segn la enfermedad en riesgo. ESTUDIOS GENTICOS DURANTE EL EMBARAZO I. Asesoramiento gentico durante el embarazo Existen mltiples estudios genticos que nos informan acerca de la salud fetal y que no slo permiten el diagnstico sino tambin la prevencin y el tratamiento de un gran nmero de defectos congnitos. La informacin necesaria para la realizacin de los mismos puede ser brindada por el mdico genetista. Si bien cualquier embarazada que lo desee puede acceder a la consulta de este especialista, existen ciertas situaciones en las cuales es imprescindible el asesoramiento gentico, como por ejemplo: Embarazadas con 35 o ms aos de edad. Hijos previos con malformaciones, retraso madurativo o enfermedades que pudieran ser de origen gentico. Madres que han tenido abortos espontneos a repeticin. Alguno de los miembros de la pareja con enfermedades que pudieran ser de causa gentica. Antecedentes familiares de malformaciones, retraso madurativo, abortos, etc. Mujeres con baja reserva ovrica con edad menos a 40. II. Estudios genticos prenatales invasivos Los estudios genticos que se realizan durante el embarazo pueden ser invasivos o no invasivos dependiendo de que su realizacin implique o no un riesgo de prdida de la gestacin. Dentro de los estudios invasivos se encuentran: Biopsia de vellosidades coriales Amniocentesis BIOPSIA DE VELLOSIDADES CORIALES A quines se les sugiere hacer este estudio? Embarazadas con edad avanzada, hijo previo afectado por una anomala cromosmica, padres a los que se les ha diagnosticado un re-arreglo cromosmico o parejas en riesgo para una enfermedad gentica diagnosticable en la etapa prenatal.
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Qu informacin nos brinda este estudio? Todos los individuos estamos constituidos por clulas. Dentro del ncleo de cada una de ellas se encuentra contenida toda nuestra informacin gentica, codificada por medio de genes. Los genes estn contenidos en estructuras denominadas cromosomas. Lo considerado como normal es encontrar, dentro de cada clula, 46 cromosomas agrupados de a pares, con una forma y tamao caractersticos. Dentro de estos 23 pares hay uno que es el responsable de la determinacin sexual y que est constituido en las mujeres por dos cromosomas XX y en los varones por un cromosoma X y un cromosoma Y. La enfermedad cromosmica ms frecuente es el Sndrome de Down (1 cada 800 nacimientos), en la cual el nmero cromosmico es 47 siendo el cromosoma que est en exceso el nmero 21. A medida que la edad de la madre aumenta existe un mayor riesgo para el nacimiento de un nio afectado no slo por este sndrome sino para todos los producidos por la presencia de cromosomas extra. La biopsia de vellosidades coriales nos permite conocer el nmero de los cromosomas (diagnosticar anomalas numricas), la forma de los mismos (diagnosticar anomalas estructurales) e identificar el sexo fetal. En los casos en que se requiere determinar la presencia de una alteracin, ya no en el nmero o forma de un cromosoma, sino en una de las partes que los constituyen, o sea un gen, se pueden realizar estudios especiales. As podrn diagnosticarse tambin enfermedades, no solo alteraciones cromosmicas, sino tambin genticas. Cundo se realiza este estudio? Se realiza preferentemente entre las semanas 11 y 13 de la gestacin, aunque puede realizarse tambin ms tardamente en el embarazo. El resultado puede obtenerse dentro de los 7 das posteriores a la toma de la muestra. Cmo se realiza este estudio? El objetivo es estudiar clulas de la placenta, ya que comparte la misma informacin gentica con el bebe. La toma de la muestra se realiza mediante una puncin con una aguja a travs de la pared abdominal. Luego de la insercin de la misma, se aspira para obtener una pequea cantidad de tejido corinico o placentario. Todo el procedimiento se realiza bajo control ecogrfico permanente. Cules son los riesgos de este procedimiento? El riesgo de prdida del embarazo se estima en un 0.5%, es decir, 1 de cada 200 mujeres que hacen este diagnstico pierden el embarazo por la realizacin del mismo. Dicho riesgo se ha disminuido con el reposo absoluto durante las 24 horas posteriores a la realizacin del mismo. Cul es la confiabilidad de este estudio? Los resultados tienen una certeza superior al 99 %. AMNIOCENTESIS Las indicaciones, informacin que brinda el estudio, riesgos y confiabilidad del mismo, son similares a las descriptas para la biopsia de vellosidades coriales. Cundo y cmo se realiza este estudio? El estudio se realiza a partir de la semana 16 y hasta la semana 20 de la gestacin. Se analizan clulas provenientes del amnios (el saco que rodea al feto), de la piel y del tubo gastrointestinal fetal que se encuentran normalmente flotando en el lquido amnitico. Las mismas se obtienen mediante una puncin transparietoabdominal y la aspiracin de una pequea cantidad de lquido amnitico, todo realizado bajo control ecogrfico permanente. Cunto tiempo demoran los resultados del estudio? La informacin que brinda este estudio puede tenerse aproximadamente a los 20 das de la toma de la muestra. Es posible obtener informacin adicional mediante la amniocentesis? Es posible medir ciertas sustancias en el lquido amnitico por ejemplo la Alfa-fetoprotena. Esta protena nos permite saber si el desarrollo del sistema nervioso y de la pared abdominal del feto se ha producido normalmente. Adems, se pueden realizar estudios del DNA y otras investigaciones bioqumicas complejas que slo estn indicadas en situaciones particulares. Estudios genticos prenatales no invasivos Son aquellos cuya realizacin no implica riesgo fetal. Dentro de ellos se encuentran: El screening del primer trimestre del embarazo. El screening del segundo trimestre del embarazo. Qu es un estudio de screening?

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Es un estudio mediante el cual no se determina la presencia o ausencia de enfermedad sino que nos sirve para identificar que embarazos se encuentran en situacin de riesgo aumentado para la presencia de una determinada malformacin o patologa fetal. 1. Screening del 1er. trimestre Se realiza mediante una evaluacin ecogrfica que mide el tamao del pliegue de la nuca del feto denominado Translucencia Nucal y la medicin de dos sustancias en una muestra obtenida mediante una simple extraccin de sangre de la madre. Estas sustancias se denominan PAPP-A y la subunidad b de Gonadotrofina Corinica Humana. Estos datos se combinan con la edad materna y nos permiten calcular el riesgo de esa gestacin para la presencia de algunas enfermedades tales como el Sndrome de Down (la presencia de un cromosoma 21 extra), el Sndrome de Edwards (la presencia de un cromosoma 18 extra), malformaciones cardiacas, digestivas, etc. El test se realiza entre las semanas 11 y 13 de la gestacin y los resultados se obtienen en aproximadamente 7 das. La confiabilidad de este estudio se estima en un 90 %. Actualmente se est elevando esa cifra, con el agregado del estudio del hueso nasal y el ductus venoso. Qu hacer si el estudio me informa que estoy en situacin de alto riesgo? En estos casos se deben realizar estudios invasivos para confirmar o descartar la presencia de anomala fetal. 2. Screening del 2do. Trimestre Este test se realiza mediante la medicin de tres sustancias en una muestra obtenida mediante una simple extraccin de sangre materna. Las sustancias son: Alfa-fetoprotena, Estriol y la subunidad b de Gonadotrofina Corinica Humana. Se debe realizar durante el segundo trimestre y permite calcular el riesgo para la presencia de Sndrome de Down, Sndrome de Edwards y defectos en el desarrollo del sistema nervioso del beb. Qu hacer si el estudio me informa que estoy en situacin de alto riesgo? En estos casos se deben realizar estudios invasivos o ecogrficos de alta resolucin para confirmar o descartar la presencia de anomala fetal.