Osnovi farmaceutskog

inenjerstva

2012/2013











Prof.Dr. Milan Pavievi
Prof. Dr. Petar Jovani
Prof. Dr. Branko Bugarski
1.Kontrolisano otputanje lekova

Biomaterijal: Supstanca (jedinjenje, polimerno jedinjenje, polimer ili materijal u optem
sluaju) koja se koristi u sistemima ija je osnovna namena da pojaaju dejstvo ili zamene
nedostajuu funkciju ljudskog tkiva i organa. Biomaterijal sam po sebi nema lekovita dejstva
(nije aktivna supstanca, farmakoloki agens, farmakoloki aktivna supstanca, lekovito jedinjenje
ili lek u optem sluaju).
Biomaterijali reaguju sa biolokim sistemima kako bi se pojedine funkcije organa ili tkiva,
pratile (monitoring), leile, pojaale ili nadomestile u sluaju njihovog otkazivanja.

Da bi neka supstanca mogla da se koristi kao biomaterijal mora da ispunjava odredjene
zahteve:

Mehanika stabilnost i jaina,
Biokompatibilnost (reaguje sa receptorom na nain koji je predvidljiv, moe se
kontrolisati i nije toksina na bilo koji nain),
Inertnost (biostabilnost) prema ljudskim tkivima i organima (nema biomaterijala koji su
potpuno inertni).
Biodegradabilnost

Osnovna podela polimera koji se koriste za bioloke svrhe ili u biomedicini:

-Polimeri koji se koriste kao biomaterijali za hirurku zamenu organa i kostiju. (1)
Uslov za primenu: biokompatibilnost, biostabilnost i biodegradabilnost. Ne smeju imati nikakav
negativan uticaj na bioloki sistem sa kojim su u kontaktu ili ga zamenjuju.



-Polimeri koji se koriste kao nosai, matrice ili podloge u sistemima za kontrolisano otputanje
lekova (engl. Controlled Release Drugs Systems). (2)
Svaki lek ima svoj zatien naziv (komercijalni ili trgovaki naziv), nezatieno, generiko
ime (najee opisuje hemijski sastav ili strukturu supstanci koje ga ine (npr. feniramin,
paracetamol, askorbinska kiselina-vitamin C /FERVEX <Bristol Mayers Squibb, Francuska> za
odrasle, granule za pripremu rastvora za oralnu primenu ili administraciju/), farmaceutski oblik
ili formu, jainu i proizvodjaa.

Osnovna podela polimera koji se koriste za bioloke svrhe ili u biomedicini:
-Lekovi su uglavnom preparati sastavljeni od aktivnih i pomonih supstanci (npr. NEO-ANGIN
PASTILE sadre u jednoj tableti (pastili) sledee aktivne supstance:
amilmetakrezol 0,6 mg
2,4-dihlorbenzil alkohol 1,2 mg
Levomentol 5,9 mg
Pomone supstance u istom leku NEO-ANGIN PASTILE su:
etarsko ulje zvezdastog anisa,
etarsko ulje domae nane,
saharoza,
vinska kiselina,
glukoza,
crvena boja A (E124).

-Aktivna supstanca moe da bude otputena, oslobodjena, administrirana ili dozirana na
takav nain da nosa tj. polimerna matrica ili polimer u optem smislu rei ostaje intaktan ili da
hidrolitikom degradacijom (bioerozija) i enzimskom degradacijom (biodegradacija) polimer
bude modifikovan na nain da otputa aktivnu supstancu). Uslov za primenu
biokompatibilnost!

Sintetiki, u vodi rastvorni, polimeri koji sami poseduju ili razvijaju bioloku aktivnost
(njihova aktivnost je posledica naelektrisanja, mikrostrukture, konformacije itd.) (3)
Koriste se i kao sredstva za transport molekula do ciljnih tj. aktivnih mesta (npr. aditivi za
ishranu, pesticidi, insekticidi ili sustance koje imaju farmakoloku aktivnost.


Biomaterijali biodegradabilni polimeri

-Koriste se za parcijalnu ili totalnu zamenu (supstituciju) tkiva i organa koji su oteeni ili
uniteni usled bolesti ili pretrpljenih trauma.
Polimeri moraju da budu biostabilni kako bi zadravali predvidjeno svojstvo ili funkciju u
toku unapred definisanog vremenskog perioda, ili pre nego to organizam razvije mehanizam
izleenja ili regeneracije organa ili tkiva.

-Pored biostabilnosti, polimeri moraju da budu i bodegradabilni (mogu da se dekomponuju ili
razloe delovanjem enzima iz bakterija ili drugih organizama). To je mehanizam koji omoguuje
eliminisanje biomaterijala iz organizma kada je izvrio svoju funkciju ili namenu.
Proizvodi biodegradacije takoe moraju biti biodegradabilni i uticati na poboljanje efekta
rekuperacije ili izleenja.

-Prirodni polimeri imaju prednost u odnosu na sintetike polimere jer su po sastavu i svojstvima
veoma slini organima ili ljudskim tkivima, pa ih organizam prepoznaje i nema pojave
negativnih efekata: hronine upale, odbijanje, toksinost itd.

Sintetiki polimeri na bazi polianhidrida, poliamina, polifosfonata ili poliiminokarbonata e u
bliskoj budunosti preuzeti dominantnu ulogu poliestara (estara karboksilnih kiselina).


Dodatni opti uslovi koje moraju da ispune polimerni materijali koji se koriste u ljudskom
organizmu:
1. nemutagenost,
2. nekarcinogenost,
3. netoksinost,
4. antiseptinost,
5. da se mogu sterilizovati,
6. da ne izazivaju imunoloki odgovor (da nisu antigenine tj. ne izazivaju specifian
imunoloki odgovor kada se unesu u ivotinjska tkiva ili ljudski organizam). Imunoloki
odgovor se sastoji u proizvodnji antitela odnosno razvoj imuniteta ili specifine
imunoloke tolerancije.
7. da nusu teratogeni (da ne izazivaju morfoloke promenu u razvoju fetusa).
8. Biokompatibilnost (sposobnost materijala uneenog u neki ivi organizam da izazove
odgovarajui fizioloki odgovor organizma koji mu dozvoljava da obavi specifinu
funkciju zbog koje je i unet u organizam.


-Black (1981. godine) je dao originalnu definiciju biokompatibilnosti po kojoj su materijali
morali da budi potpuno inertni da bi bili korieni kao biomaterijali.
-Drobnick i Rupacek (1984. godine) definiu biokompatibilnost kao interakcije bilo koje
supstance prirodnog ili sintetikog porekla koje se javljaju kao posledica njihovog kontakta sa
fiziolokim medijumom ili ivim organizmom (zahvaljujui svojoj strukturi i organizaciji
omoguavaju prepoznavanje, odbijanje ili prihvatanje stranog tela).
-Interakcije odredjuju period potreban za prepoznavanje kao i intenzitet reakcije organizma na
strano telo za odbijanje ili prihvatanje tj. asimiliranje stranog tela i dostizanje interne ravnotee
u organizmu.




Standardni protokoli za evaluaciju biomaterijala u pogledu biokompatibilnosti Ward et al.
(1981. godine).
Savezna agencija za hranu i lekove (Federal Agency for Food and Drugs, FDA) u
Americi je odobrila upotrebu malog broja sintetikih polimera za klinike probe na
ljudima:
PLA (poly(lactic acid), mlena kiselina (CH
3
CHOHCOOH)

PGA (poly(glycolic acid), glikolna kiselina (CH
2
OHCOOH)

PDS (poly(dioxan), dioksan, dietilen etar (CH
2
)
4
O
2


Farmakoloki aktivne supstance

-Farmakoloki aktivne supstance (farmakoloki preparati, farmaceutski preparati, bioaktivni
agensi, lekovi, lekovite supstance, medikamenti, aktivne supstance) su supstance ili jedinjenja
koje deluju na metabolizam ljudskog organizma na definisan nain prouzrokujui ili proizvodei
specifino farmakoloko dejstvo.
Proizvodi biodegradacije takoe moraju biti biodegradabilni i uticati na poboljanje efekta
rekuperacije ili izleenja.


Farmakoloki aktivne supstance kao sastavna komponenta lekova ili farmakolokih
preparata se primenjuju (upotrebljavaju ili administriraju na razliite naine <u literaturi, nain
primene> (od kojih svaki ima svoje pozitivne i negativne stran)e:
Intravenozno,
Subkutaneo (podkono),
Intramuskulaturno,
Oralno
Okularno itd.
FAS kada dospeju u ljudski organizam posle propisanog naina upotrebe leka (doziranje i
uestalost doza) prolaze kroz razliite procese kao to su:
apsorpcija
distribucija
eliminacija

-Tok i intenzitet apsorpcije FAS zavisi od niza faktora kao to su prisustvo hrane u stomaku, pH
gastrointestinalnog trakta, intenzitet metabolizma ali i od fiziko-hemijskih svojstava primenjene
FAS.
-Kada se FAS u potpunosti apsorbuje zapoinje njegova distribucija u organizmu, odredjenom
brzinom koja zavisi od biolokog medijuma ili tkiva i svojstava FAS.
-Eliminacija FAS iz organizma se u osnovi odigrava putem dva mehanizma: metabolizmom ili
ekskrecijom (izluivanjem) jedinjenja nastalih razlaganjem FAS (metaboliti).
Nain upotrebe farmaceutskih preparata,proizvoda,lekova
-Efikasnost aktivne supstance u nekom farmaceutskom preparatu znaajno zavisi od naina
primene i naina upotrebe (doziranje i uestalost doza).
-Smatra se da najvei broj farmakoloki aktivnih supstanci, jedinjenja ili preparata nije, sam po
sebi, dovoljan da obezbedi dobru terapiju, ve se optimalni terapeutski efekat moe postii
iskljuivo razvojem i primenom adekvatnih sistema za upotrebu lekova, tzv. CDR sistema (engl.
Controlled Drug Release Systems), pripremom adekvatnih formulacija i konano, izborom
sistema za specifino tj. kontrolisano otputanje FAS.

-Konvencionalni naini primene i naini upotrebe farmaceutskih preparata (tablete-pastile,
kapsule, kreme, masti, supozitoriji, sprejevi, tenosti ili rastvori koji mogu da se ubrizgaju u
organizam) najee obezbedjuju veoma slabu kontrolu sadraja tj. koncentracije aktivnih
supstanci u krvnoj plazmi li tkivima.
-Najee, u odredjenom roku posle upotrebe leka, koncentracija aktivne supstance postie
najviu vrednost, da bi posle toga nekontrolisano opadala do sledee upotrebe tj. doziranja ili
administracije preparata. Koncentracija FAS u odredjenom trenutku posle upotrebe leka zavisi u
dobroj meri i od uestalosti doza.


Grafik 1. Poredjenje idealnog sistema upotrebe farmaceutskog preparata
-Poredjenje idealnog sistema upotrebe farmaceutskog preparata sistem kontrolisanog
otputanja lekova tj. sistem upotrebe ili doziranja leka u samo jednoj dozi (5) sa
konvencionalnom tehnikom upotrebe leka - doziranje ili administracija leka u etiri sukcesivne
doze (1,2,3,4).

-Zona 1 (od pocetka koordinatnog sistema po preseka sa prvom isprekidanom linijo) naziva se
Subterapeutski efekat
-Zona 2 (izmedju dve isprekidane linje) naziva se Terapeutski efekat
-Zona 3 (iznad druge isprekidan linije) naziva se Efekat toksinosti (over-dosis)
Upotreba (doziranje) farmaceutskih preparata, proizvoda, lekova

-Nove tehnike ili sistemi upotrebe tj. doziranja lekova omoguavaju da se jednom dozom u
organizmu odrava koncentracija leka izvan zone toksinosti i subterapeutskog efekta
(neefikasnosti) u vremenskom periodu neophodnom kako bi se ispoljila terapeutska funkcija.
-Doziranje leka zavisi od pola, teine, starosti, reima ishrane, rase i dr.
Npr.10% pripadnika crne rase imaju deficit enzima G6PD koji se nalazi u crvenim krvnim
zrncima. Ako neki pacijenti iz ove populacije koriste npr. aspirin, vitamin K ili neke druge
specifine lekove (malarija) moe doi do masivnog razaranja krvnih zrnaca i stanja hemolitike
anemije.
Neki ljudi su osetljivi na administraciju nekih anestetika dolazei u stanje maligne hipertermije
sa smrtnin rizikom.
-U idealnim uslovima, cilj koji se eli postii je dostizanje i odravanje terapeutske koncentracije
leka primenom manjih doza leka (po broju i sadraju FAS) i svodjenje sekundarnih efekata
(neeljena dejstva leka) na najmanju meru ili njihovo potpuno eliminisanje.

2.Sistemi za kontrolisano otputanje lekova

-Sistemi za kontrolisano otputanje lekova predstavljaju medijum pomou kojeg se neka
farmakoloki aktivna supstanca upotrebljava (dozira) na efikasan, reproduktivan i
pouzdan nain na ciljnom mestu delovanja.
-FAS se upotrebljava tj. dozira u adekvatnoj terapeutskoj koncentraciji na nain koji omoguava
uspostavljanje mehanizma ili modela otputanja FAS u toku odredjenog perioda vremena.
Direktna posledica:

pojava neeljenih dejstava leka moe da bude eliminisana ili znaajno smanjena.
Mogue je i da sistemi sa kontrolisanim otputanjem lekova mogu biti korieni i u
sluajevima kada konvencionalni sistemi sline namene ne smeju biti upotrebljavani
(kontraindikacije upotrebe leka).
-Uprkos postojanju velikog broja razliitih tehnologija primenjenih u farmaceutskoj industriji za
dobijanje CDR sistema, mali broj proizvoda je na tritu


50-tih godina XX veka
Prvi pokuaji kontrole delovanja lekova su se odnosili na produavanje vremena koje
protekne od upotrebe tj. doziranja leka do trenutka kada njegova koncentracija na mestu
delovanja ima terapeutski efekat (razliite suspenzije, emulzije, impregnacija ili
presvlaenje lekova specijalnim prevlakama koje su se rastvarale postepeno itd.).
60-tih godina XX veka (Folkman and Long, 1964. godina US Patent 3.279.996.)
Na bazi istraivanja u poljoprivredi i hortikulturi o mogunosti kontrolisanog otputanja
fertilizanata i pesticida male molekulske mase (50-tih godina prolog veka) dolo se do
prvih konkretnih aplikacija polimera za kontrolisano otputanje lekova male molekulske
mase u medicinske svrhe.

Sistemi za otputanje
lekova/ nain primene
Problemi Potreba
Oralni - Apsorpcija ne obezbedjuje uvek jednaku
brzinu otputanja leka.
- Da obezbedjuje kontrolu
gastrointestinalnog tranzita.
Okularni - Nekompatibilnost organizma sa stranim
telom.
- Da bude lako primenljiv.
- Da dugo i efikasno traje.
Implantati (implanti) - Erozija (mogunost hidrolitikog ili
enzimatskog razaranja ili degradacije).
- Brzina erozije i otputanja nisu uvek
reproduktivne.
- Poznavanje hemijskog i biolokog
karaktera implantata, brzine erozije i
kompatibilnost.
Transdermalni - Neadekvatna brzina prenosa ili
transporta (efekat akumulacije).
- Nekompatibilnost (iritacija).
- Intezivna akcija tj. delovanje.
70-tih godina XX veka
Razvijeni prvi sistemi za kontrolisano otputanje lekova velike molekulske mase.
Lekovi koji sadre aktivne supstance velikih molekulskih masa generalno govorei nisu
efikasni ako se primenjuju oralno, ve se upotrebljavaju na druge naine
(intramuskulaturno tj. ubrizgavanjem preko injekcija).
Lekovi koji sadre aktivne supstance velikih molekulskih masa kao i veliki broj drugih
FAS imaju veoma kratko vreme ivota tj. vreme raspada i eliminacije pa se zahteva vie
sukcesivnih doza kako bi se dostigao terapeutski efekat.

Primeri razliitih sistema za kontrolisano otputanje lekova:
pumpe razliitih brzina protoka;
polimeri osetljivi na promenu pH ili temperaturu;
polimeri kod kojih se otputanje lekova aktivira hemijskom reakcijom, primenom
rastvaraa ili enzima;
polimeri koji oslobadjaju lek difuzijom;
polimeri koji oslobadjaju lek kao reakciju na spoljanji stimulans (magnetno polje ili
ultrazvuk, fotoiradijacija, elektrini impulsi).

Znaajan broj sistema se bazira na primeni sintetikih polimera.
Razvoj i primena polimera za ovu svrhu zavisi od:
prisustva funkcionalnih grupa, stepena umreavanja i korienog sredstva za
umreavanje,
odgovarajueg makromolekulskog skeleta tj. osnovne gradivne jedinice polimera -
monomera,
stepena polimerizovanja,
naina tj. metoda sintetizovanja itd.


Primeri razliitih sistema kontrolisanog otputanja lekova:
pumpe razliitih brzina protoka;
polimeri osetljivi na promenu pH ili temperaturu;
polimeri kod kojih se otputanje lekova aktivira hemijskom reakcijom, primenom
rastvaraa ili enzima;
polimeri koji oslobadjaju lek difuzijom;
polimeri koji oslobadjaju lek kao reakciju na spoljanji stimulans (magnetno polje ili
ultrazvuk, fotoiradijaciju, elektrini impulsi).

Infuzioni intravenozni rastvori:
minijaturne elektromehanike pumpe (masa izmedju 100 i 400 grama) koje se montiraju
na telo pacijenta
pumpe koje mogu da se implantiraju hirurkim putem.

Elektrini sistemi:
Pulsativno, intermitentno ili periodino otputanje lekova (otputanje leka se javlja u
zavisnosti od patolokih uslova ili se proizvodi u skladu sa sranim ritmom pacijenta
(efikasnije u poredjenju sa konstatnim otputanjem leka u mnogim klinikim
situacijama).
Open loop ili closed- loop sistemi na bazi polimera.

Elektrohemijska periodina stimulacija moe da ima znaajan potencijal u razvoju i primeni
sistema sa kontrolisanim otputanjem lekova:
- Kontrola transporta jona kroz membranu od polipirola primenom elektrine struje (Burgmayer i
Murry, 1982. godina).
- Izazivanje stanja kolapsa polielektrolitnih gelova primenom elektrine struje, to za
posledicu ima oslobadjanje leka koji je inkapsuliran u gel tj. polimernu matricu.
(Sawakata et al., 1990. godine)
Prednost primene elektrine struje na polimere koji su elektro provodni tj. aktivni se ogleda u
injenici da lekovi mogu biti vezani i otputeni na kontrolisan nain sa nosaa u vrstom stanju.


Jonska izmena izmedju pozitivno naelektrisanog leka vezanog za negativno naelektrisanu
polimernu mreu i jona vodonika nastalih pri elektrolizi vode podvrgnute delovanju elektrine
struje.

-Difuzija
Fikov zakon: kada je neki sistem sastavljen od dve ili vie komponenata tj. faza (gas, tenost ili
vrsto stanje) koje imaju razliitu koncentraciju (postojanje koncentracionog gradijenta), onda
ove komponente uvek migriraju u pravcu koji omoguava ujednaavanje koncentracije (od vee
ka manjoj koncentraciji).



C
i
- koncentracija materije koja difunduje
D
i
- koeficijent difuzije materije kroz polimernu matricu, cm
2
/s
J
i
- fluks
t - vreme
x - poloaj ili pozicija materije koja difunduje kroz polimernu matricu

-Ako se pretpostavi da je difuzija jednodimenzionalna, izotermika i uzimajui granine
uslove koji se esto koriste pri razmatranju difuzije kroz bioloki medijum i za jednostavne
geometrijske forme kao to su tablete, cilindri ili sfere dobija se sledea jednaina za kratka
vremena difuzije:



M
t
/M

- Maseni udeo otputene FAS u nekom trenutku t

k i n konstante karakteristine za tablete ili geometrijsku formu polimernog diska ili medijuma
gde se vri otputanje ili difuzija.
n konstanta karakteristina za odredjeni mehanizam transporta tj. difuzije leka.

Ova jednaina opisuje kinetiku otputanja lekova koji difunduju mehanizmom koji je u skladu sa
Fick-ovim zakonom, gde n ima vrednost 0,5 a k se izraava kao:

(dimenzije tj. debljina sistema za otputanje leka tj. polimerne tablete)
-Ako je vrednost parametra n vea od 0.5 onda se radi o tzv. anomalnoj difuziji, odnosno difuziji
koja se ne odvija po Fick-ovom zakonu.
-Ako je vrednost parametra n jednaka 1 mehanizam difuzije je poznat kao Tip II (reakcije nultog
reda) i naroito je znaajan jer opisuje sistem u kome se migracija materije kroz polimer odvija
konstantnom brzinom pod uslovom da se ne menja geometrija sistema u toku procesa otputanja.
-Difuzija po ovom tipu mehanizma je teorijski najadekvatnija za najvei deo primene sistema sa
kontrolisanim otputanjem lekova.
-Relativno mala sposobnost difuzije i rastvorljivost makromolekula u polimerima ograniava
brzine otputanja lekova koji se inae mogu postii u sistemima za kontrolisano otputanje koje
sadre membrane izradjene od nepolimernih materijala.




-Koeficijent difuzije materije koja difunduje kroz polimer u znatnoj meri zavisi od molekulske
mase nego to je to sluaj kada se difuzija obavlja kroz tenost(i) sa malim viskozitetom.





-Postoji veliki broj FAS koje su se koristile za sisteme sa kontrolisanim otputanjem lekova in
vitro (neznatan broj in vivo odnosno u komercijalnoj upotrebi). One mogu da se grupiu, u
zavisnosti od farmakolokog delovanja u hormone, antibiotike, jedinjena sa delovanjem na
centralni nervni sistem, vitamini, itd.
-U tabelama koje slede dati su primeri polimera odnosno polimernih matrica koje su se
prouavale u cilju razvoja sistema za kontrolisano otputanje lekova.
-Takodje su prikazani i neki isti polimeri (polimeri sintetizovani od jednog monomera -
homopolimeri) ili kopolimeri (sintetizovani od meavine dva ili vie monomera) koji se koriste
za razvoj sistema za kontrolisano otputanje lekova, najee iz hidrogela.


Tabela 1.


Tabela 2.




Tabela 3.




Tabela 4.

Familija hidrogelova




-Fiziko-hemijska svojstva FAS koje se ele koristiti za bilo koji sistem sa kontrolisanim
otputanjem su veoma znaajna i moraju biti determinisana. FAS moraju da imaju odgovarajua
organoleptika svojstva (boja, ukus, miris), istou, gustinu, molekulsku masu tj. veliinu kao i
molekulsku raspodelu estica (srednja veliina, homogenost, koeficijent oblika, specifina
povrina) itd.
Rastvorljivost FAS: Da bi lek bio absorbovan mora biti u vodenom rastvoru tj. rastvoren
na mestu delovanja odnosno mestu apsorpcije. Ako se radi o peroralnim sistemima za
kontrolisano otputanje lekova, mora se, pored rastvorljivosti u vodi i drugim
rastvaraima, odrediti i uticaj pH na rastvorljivost.



Izraz (1) predstavlja brzina rastvaranja FAS
Izraz (2) predstavlja rastvaranje tablete sa FAS u vodi na 37
0
C i meanje sa 50rpm.

pK
a
vrednosti: veina lekova se ponaa kao slab elektrolit, pa pri odredjenoj vrednosti pH se
nalazi u jonizovanom stanju. Procenat jonizacije zavisi od vrednosti pK
a
i moe da se izrauna
primenom jednaine Henderson-Hasselbalch-a:


Znaajna promena stepena jonizacije FAS sa klinikim posledica nastaje pri bilo kojoj promeni
pH za kisele lekove sa pK
a
izmedju 3 i 7,5 a za bazne lekove sa pK
a
izmedju 7 i 11.
-Izoelektrina taka: Amfoterna jedinjenja kao to su peptidi, imaju znaajnu ulogu u
peroralnim sistemima. Peptidi i proteini imaju izoelektrinu taku koja se definie kao vrednost
pH pri kojoj je ukupno naelektrisanje jednako nuli, jer je broj pozitivnih i negativnih grupa
jednak (zwiter-jonska struktura). Pri izoelektrinoj taki pokretanje molekulskih lanaca je
minimalno. pH vrednost u taki apsorpcije leka mora da bude za najmanje 1 i li 2 jedinice
udaljena od izoelektrine take.

-Prividni koeficijent raspodele ili particije: Prividni koeficijent raspodele takoe poznat i kao
koeficijent raspodele lipid/voda predstavlja odnos koncentracije leka u dve faze koje su
nemeljive. Da bi se odredio ovaj koeficijent koristi se rastvor pufera pH 7,4 (vrednost pH krvi)
kao vodena faza i n-oktanol kao lipidna faza, pri emu su jedna u odnosu na drugu zasiene. Lek
se rastvara u jednoj od dve faze i onda se dodaje druga faza i mea minimalno 3 sata na 37
o
C.




C
antes
poetna koncentracija leka
C
despues
krajnja koncentracija leka
V
a
, V
l
zapremine vodene i lipidne faze


-Lekovi koji se apsorbuju difuzijom moraju da imaju minimalne vrednosti CPA. Lekovi koji
imaju visoke vrednosti CPA, lake penetriraju kroz masna tkiva (npr. modano tkivo ili masno
tkivo u organizmu.
-Geometrija i veliina sistema za kontrolisano otputanje leka: Otputanje leka je direktno
proporcionalno vremenu (moe se kontrolisati promenom geometrije sistema za kontrolisano
otputanje leka), debljini membrane, razlike u koncentraciji, termodinamikim karakteristikama
sistema.




-Klinika iskustva pokazuju da ista aktivna supstanca primenjena na istom pacijentu ali u dve ili
vie razliitih farmaceutskih formi leka, moe da izazove veoma razliite efekte. Dve
farmaceutske forme leka koje su hemijski posmatrano identine, terapeutski posmatrano
ne moraju da budu. Dakle, dobijeni efekti zavise od niza faktora: faktori vezani za sam lek tj.
njegovu farmaceutsku formu, faktori u vezi sa komponentama formulacije i/ili postupka izrade
itavog proizvoda.
-50 godina prolog veka uvedena dva nova koncepta:
-Bioraspoloivost (brzina i intenzitet inkorporacije nekog leka u organizam odnosno sistemsku
cirkulaciju). Jasan smisao i znaenje ovog koncepta je oigledno kada se porede terapeutski
efekti nekog leka ili FAS koja se definie kao standard za koji se zna je je efikasan i netoksian
sa efektima koji se dobijaju kada se ista FAS nalazi u preparatima drugog porekla ili forme.
Logino je pretpostaviti da, ako se neki lek dozira u istoj koliini i inkorporira u organizam pri
istoj brzini, da terapeutski efekti razliitih preparata sa istom aktivnom supstancom treba da budi
identini ili ekvivalentni.
-Bioekvivalentnost. Dve ili vie terapeutskih formi su bioekvivalentne kada lek ili FAS koji
sadre kao aktivnu komponentu, pokazuju istu bioraspoloivost.

-Uvodjenje koncepta bioraspoloivosti i bioekvivalentnosti su doprineli pojavi i razvoju nove
nauke za nazivom Biofarmacija: nauka koja se bavi prouavanjem bioraspoloivosti FAS tj.
lekova odnosno njihovih farmaceutskih formi, kako bi se dostigao optimalni efekat delovanja
FAS, odnosno primene leka. U tom cilju biofarmacija se bavi prouavanjem interakcija u trouglu
lek-farmaceutska forma-bioloki supstrat.

-Biofarmacija podrazumeva poznavanje fiziko-hemijskih i biolokih svojstava FAS koji se
prouava kao i karakteristika farmaceutskih formi koje sadre FAS kao aktivnu komponentu.
Svi ovi faktori treba da rezultuju otputanjem leka na ciljno mesto sa optimalnim terapeutskim
dejstvom i iskorienjem, pravilnom apsorpcijom, distribucijom u odgovarajue telesne tenosti,
tkiva i organe. Istovremeno, lek e biti eliminisan metabolizmom i/ili direktnom ekskrecijom.
Svi ovi procesi se oitavaju krivama hematolokih nivoa i urinarnom ekskrecijom leka i njegovih
metabolita.



-Upotreba tj. doziranje neke FAS, u definisanoj fatmaceutskoj formi, podvrgava molekule leka
itavom nizu procesa koji se mogu podeliti u nekoliko faza:
1. Liberacija, otputanje (liberation, liberacin)
2. Apsorpcija (apsorption, apsorcin)
3. Distribucija (distribution, distribucin)
4. Metabolizam (metabolism, metabolismo)
5. Ekskrecija, izluivanje (excretion, excrecin)
Ovi procesi su u literaturi poznati i opisuju se kao LADME procesi.
Osnovna premisa u farmakologiji je da je farmakoloki odgovor determinisan koliinom
aktivne supstance tj. leka koji se nalazi na ciljnom mesti ili mestu delovanja.
-Jo uvek je nemogue direktno meriti koliinu leka na mestu delovanja, ali je uveden koncept
aktivnosti leka po kome njegovo terapeutsko dejstvo ili koncentracija na mestu delovanja zavisi
od njegove koncentracije u krvnoj plazmi.
Najvei broj lekova se ponaa na takav naina da je promena njihove koncentracije u plazmi
direktno srazmerna promeni njihove koncentracije na mestu delovanja.

Kinetika LADME procesa:
1) REAKCIJE KINETIKE NULTOG REDA,
2) REAKCIJE KINETIKE PRVOG REDA,
3) REAKCIJA KINETIKE MICHAELIS-MENTEN ILI MEOVITOG REDA.

Q
a
koliina ili koncentracija leka na mestu apsorpcije
K
a
- konstanta brzine absorpcije leka
U specifinim sluajevima, za manji broj lekova, L-A procesi prate kinetiku meovitog reda ili
kinetiku MICHAELIS-MENTEN-a:

V
m
maksimalna brzina procesa
k
m
koliina leka kojoj odgovara brzina procesa jednaka polovini maksimalne brzine (V
m
/2)


Grafik 2.Michaelis-Menten-ov dijagram






Dijagram3. Line-Weaver Burko-ov dijagram


V
m
maksimalna brzina procesa
k
m
koliina leka kojoj odgovara brzina procesa jednaka polovini maksimalne brzine (V
m
/2)






-Osmoza:
Otputanje lekova difizijom preko barijere ili membrane koja kontrolie brzinu procesa nije
adekvatna kada se koriste poveane doze leka ili FAS koje su veoma rastvorljive u vodi. U tom
sluaju su razvijeni sistemi za oralnu primenu lekova koji su kontrolisani osmotskim putem.





Popreni presek osmotskog sistema za oralnu upotrebu primenu lekova.


Popreni presek mini-osmotske pumpe za oralnu administraciju lekova:
a) Pumpa sa rastvaranjem leka pre njegovog korienja
b) Pumpa u toku delovanja

-Ovakvi sistemi se najee koriste kao implanti koji se potkono postavljaju u peritonealnu
upljinu ili se na specijalan nain smetaju u bilo koji organ tela.




Sistemi za otputanje lekova iz lipozoma Vieslojne lipidne
strukture formirane najede od fosfolipida, iako mogu biti ukljueni i drugi
biomolekuli.



a) Polarne i nepolarne FAS, enzimi i druga jedinjenja mogu da budu inkorporirana u
unutranjem, centralnom rezervoaru strukture lipozoma odakle moe da difunduje
prema krvotoku ili tkivima.
b) Imaju sline karakteristike kao polimerne matrice i mogu da prolaze kroz celularne
membrane i tako produavaju vreme ivota u plazmi onih FAS koje imaju malo
proseno vreme ivota.
c) Zahvaljujui sposobnosti difuzije lipozoma, koliina doziranog leka moe da bude
znaajno smanjena a time i ograniena njegova toksinost.
d) Lipozomi mogu da se veu kovalentnim vezama sa drugim jedinjenjima ili molekulima
kao to su npr. antitela ili radio-izotopi.






Sistemi za kontrolisano otputanje lekova (prednosti i nedostaci)


Prednosti :

a) Koncentracija FAS u plazmi se kontinualno odrava u eljenom terapeutskom intervalu.
b) Neeljene pojave koje su u vezi sa brzim metabolizmom ili kao posledica prekomerne
doze se mogu smanjiti ili ak eliminisati primenom lokalne administracije iz sistema
polimer/lek.
c) Lekovi koji in vivo imaju kratko srednje vreme ivota mogu da se zatite od
degradacije.
Iskorienje leka je vee (vea efikasnost i pri nioj koncentraciji) i otuda sa niim
trokovima.

Nedostaci :
a) Toksinost ili polimer koji je korien nije biokompatibilan.
b) Formiranje sekundarnih proizvoda pri biodegradaciji polimera koji mogu biti toksini ili
neprihvatljivi za primenu u ljudskom organizmu.
c) injenica da je u nekim hirurkim intervencijama neophodno implantirati polimer na
tano lokalizovano mesto.
d) Problemi u vezi sa prisustvom implanta.
e) Visoka cena neke determinisane formulacije polimer/lek, kao posledica cene polimera ili
postupka njegovog dobijanja.
Garantovanje potpune i adekvatne bezbednosti sistema polimer/lek u smislu da nee biti
curenja i drugih faktora koji mogu dovesti do neadekvatne kontrole sistema.


Termini koji se upotrebljavaju da bi se oznaila injenica da e
neki materijal tj. polimer biti eliminisan posle odredjenog
vremena od administracije u ivi organizam:



a) Biodegradacija
-Biodegradacija je proces u kome je bioloki agens (bakterije ili enzimi) dominantni
faktor u procesu degradacije (Evropsko Drutvo Biomaterijala, 1987. godina).
-Postepena degradacija nekog materijala delovanjem nekog biolokog sistema (Evropsko
Drutvo Biomaterijala, 1991. godina).

b) Bioerozija
Bioerozija nekog u vodi nerastvornog polimera je proces kojim se polimer u fiziolokim
uslovima pretvara u materijal koji je rastvoran u vodi ne uzimajui u obzir sam
mehanizam procesa (Heller, 1987. godina). Ova definicija ukljuuje ne samo fizike
procese (rastvaranje) ve i hemijske procese (raskidanje ili hidroliza hemijskih veza).

c) Bioabsorpcija (bioreabsorpcija)
Bioabsorpcija i bioreabsorpcija su sinonimi i koriste se da oznae injenicu da su polimer
ili proizvodi njegove degradacije eliminisani celularnom aktivnou u bioloko okruenju
(npr. fagocitoza).





Preduslovi za primenu polimera u sistemima za kontrolisano
otputanje lekova:

a) Hemijsko-mehaniki zahtevi (zahtevi vezani za strukturu i svojstva samog polimera)
-U idealnom sluaju polimer treba da bude hemijski intertan tj. ne sme da sadri
aditive, rezidualne monomere, neistoe ili ostatke katalizatora (ne postoji apsolutna
inertnost, jer monomeri, ostaci katalizatora ili neistoe mogu da difundiraju iz
polimera i reaguju sa biolokim molekulima u okruenju).

-Polimeri treba da budu otporni na razaranje hemijskih veza (npr. hidroliza) sem u
sluaju kada se ele razviti i koristiti sistemi koji deluju po mehanizmu erozije. U tom
sluaju, proizvodi hidrolize ili degradacije ne smeju biti toksini.


-Elastina svojstva, stepen bubrenja, jaina na kidanje, otpornost na sabijanje tj.
kompresiju pri delovanju statikih i dinamikih sila, konformacija i veliina polimera.

b) Bioloki zahtevi (uslovi koji moraju biti ispunjeni kako bi polimer mogao biti u
fiziolokom ambijentu u toku svog delovanja)

-Polimeri ne smeju da budu kancerogeni niti da indukuju kancerogenost, moraju da
budu netoksini, ne smeju da izazivaju inflamantorne reakcije (zapaljenske procese) i
treba da mogu da mogu da se sterilizuju

-Fiziko-mehanika i hemijska svojstva polimera ne smeju biti modifikovana
delovanjem fiziolokog okruenja ili medijuma, sem u sluaju sistema za
kontrolisano otputanje koji deluju po mehanizmu erozije.









Podela sistema za kontrolisano otputanje lekova prema
mehanizmu delovanja









-Kontrola koliine FAS koja dolazi u determinisanu zonu (ciljno mesto delovanja, zona
delovanja, zona aplikacije itd.) se realizuje direktnom difuzijom kroz molekulsku
strukturu polimera, preko makro- i mikro- pora koje postoje u njegovoj strukturi ili
najee kombinacijom oba mehanizma.
Sistemi sa internim nukleousom koji sadri lek







-FAS je okruena tankom polimernom membranom koja je homogena i neporozna i koja
moe ili ne da bubri u biolokom mediumu ili mestu na kojem se upotrebljava.
-Transport FAS iz internog nukleusa (depozita) ka zoni delovanja se odvija preko mehanizma
rastvaranja FAS na granici faza FAS/polimer i posle toga diuzijom FAS prema spoljanjem tj.
biolokom medijumu a preko makromolekulskim segmentima (u skladu sa prvim Fikovim
zakonom tj. postojanjem gradijenta koncentracije).
-Otputanje FAS je proporcionalno vremenu i moe se kontrolisati promenom geometrije
korienog sistema (kapsule, mikrokapsule, lipozomi, membrane, uplja vlakna itd.),
dimenzijama membrane, razlike u koncentraciji pri prolazu kroz membranu tj. polimer,
strukturom polimera (koeficijentom difuzije FAS kroz konkretni polimer) i termodinamikim
karakteristikama sistema (koeficijent raspodele
-Teorijski, ovakvi sistemi mogu da otputaju FAS konstantnom brzinom ali istraivanja pokazuju
da moe da dodje i do znaajnih odstupanja od predvidjenog ponaanja u zavisnosti od razliitih
uticajnih faktora.
Monolitni dispozitivi



-FAS je ravnomerno rasporedjena u polimernom nosau ili matrici u vrstom stanju. FAS moe
da bude rasvorena u polimernoj matrici ili dispergovana ako je njena koncentracija vea od
rastvorljivosti.
-Transport tj. migracija FAS se odvija difuzijom kroz nosa ili difuzijom preko mikropora koje
postoje u polimernoj matrici.
-Kontrola migracije zavisi znaajno od rastvorljivosti FAS u polimeru.
-U sluaju da je FAS rastvorena u polimernoj matrici i sistem za otputanje ima planarnu
(jednodimenzionalnu) strukturu


Prvi lan M
t
/M - Maseni udeo otputenog FAS u nekom trenutku t
Drugi lan - Koeficijent koji zavisi od geometrije sistema za otputanje leka
Trei lan - Koeficijent difuzije FAS ili leka
etvrti lan 4l
2
- Debljina dispozitiva

-Za kratko vreme otputanja leka tj. Kada je 0M
t
/M

0,60 jednaina se uproava:

Konstanta, karakteristika sistema za otputanje
-U sluaju da je FAS koncentracije c
0
dispergovana u polimeru i ta koncentracija je vea
od rastvorljivosti u polimeru, c
is
, onda koliina FAS otputena u funkciji vremena je data
jednainom:







-predstavlja poziciju ili poloaj FAS koja se rastvara

-U sluaju da je FAS rastvorena u polimernoj matrici i sistem za otputanje ima
dvodimenzionalnu tj. cilindrinu strukturi prenika r, pa je otpuanje leka ide preko
zakrivljene povrine (bidimenzionalna difuzija), tada za otputanje 0M
t
/M

0,40 leka
vai jednaina:



- U sluaju da je FAS rastvorena u polimernoj matrici i sistem za otputanje ima sfernu tj.
trodimenzionalnu strukturu prenika r, otpuanje leka je tridimenzionalno), tada za
otputanje 0M
t
/M

0,40 leka, vai jednaina:

Crank (1980) je dao opte jednaine za razliite geometrije sistema za otputanje lekova:

-Sistem u jednoj ravni

-Cilindrini sistemi

-Sverini sistemi



Sistemi kontrolisani bubrenjem

-Ovakvi monolitni sistemi su razvijeni kao pokuaj da se omogui otputanje FAS konstantnom
brzinom.
-FAS se nalazi rasvorena ili dispergivana u hidrofilnom polimeru (umreenom ili ne) koji moe
da bubri u vodenom medijumu bez rastvaranja.


-FAS je ravnomerno dispergivana u polimeru (koji moe biti umreen ili ne) na slian nain kao
u monolitnim dispozitivima, ali u ovim sistemima polimerna struktura se naruava, nestaje sa
vremenom tj. erodira i otuda, dolazi do njenog otputanja.
-Otputanje FAS je kontrolisano degradacijom ili rastvaranjem polimerne matrice ili polimera
usled raskidanja veza bilo hidrolitiki ili enzimatski, jonizovanjem ili protonovanjem.
-Ringsdorf-ov model (1975. godine): Kovalentna veza koja postoji izmedju FAS i polimera
mora biti uspostavljena preko funkcionalnih grupa koje su podlone degradaciji u odredjenom
fiziolokom medijumu.
Hemijsko delovanje Sistemi kontrolisani erozijom


-Za primenu u farmaciji su od posebnog znaaja polimerne matrice koje erodiraju povrinski
budui da ovakvi sistemi za kontrolisano otputanje slede kinetiku nultog reda.
- Sistemi kontrolisani erozijom imaju prednosti u odnosu na druge sisteme u mnogim primenama
jer, organizam absorbuje biodegradabilni polimer postepeno (u porcijama) tako da ne postoji
potreba za njegovim hirurkim odstranjivanjem. Medjutim, ovi sistemi mogu da budu i
problematini u sluajevima kada su proizvodi biodegradacije polimera toksini, kancerogeni ili
da izazivaju imunoloku reakciju organizma.


-Sistemi kontrolisani erozijom moe biti :
- Sistemi sa homogenom erozijom (Potpuna degradacija polimerne matrice, po itavoj zapremini
polimera)
- Sistemi sa heterogenom erozijom (Povrinska degradacija polimerne matrice, samo po povrini)


Mehanizam erozije moe da se predvidi poznavajui morfologiju i hidrofobnost polimerne
matrice tj. polimera.
1. to je polimer hidrofobniji, vea je verovatnoa da e dominirati mehanizam heterogene
erozije.
2. to je polimer hidrofilniji, vea je verovatnoa da e dominirati mehanizam homogene
erozije.
3. to je vea kristalnost polimera, vea je verovatnoa da e dominirati mehanizam.



Sistemi sa heterogenom erozijom

Mehanizam erozije koji je jako interesantan za veinu praktinih primena zbog sledeih razloga:
1. Otputanje FAS je reakcija nultog reda;
2. Brzina otputanja je nezavisna od fizikih i hemijskih svojstava FAS;
3. Brzina otputanja FAS moe da se menja promenom njegove koncentracije u polimernoj
matrici;
4. Mehanika svojstva sistema za kontrolisano otputanje FAS su ouvana jer se erozija
odigrava samo na povrini.



Eksponent n: 3 sfera, 2 cilindar i 1 planarna struktura
c
o
- Prenik u sluaju sfere ili cilindra ili debljina u sluaju planarne strukture
k
o
- Konstanta brzine erozije sistema

-Jedino u sluaju planarnih sistema tj. planarne geometrije sistema sa heterogenom erozijom
otputanje FAS je reakcija nultog reda, dok u ostalim sistemima koliina otputenog FAS
opada sa vremenom.




Hemijski posmatrano mehanizam degradacije sistema kontrolisanih erozijom sa moe da se
odigrava na tri naina (Heller, 1980):
1. Raskidanje poprenih veza u polimernoj matrici i oslobadjanje polimernih lanaca
(primenjuju se kada je potrebno brzo oslobadjanje FAS, brzina otputanja opada sa
vremenom a brzina erozije je veoma spora);
2. Solubilizacija tj. rastvaranje polimera nerastvornih u vodi hidrolizom, jonizacijom ili
protonovanjem bonih grupa (za sisteme za oralnu i lokalnu upotrebu); i
3. Raskidanjem slabih veza u osnovnom lancu polimera ime nastaju molekuli manje
molekulske mase koji su rastvorljivi u vodi (za sisteme za potkonu, intramuskulaturnu i
intraperitonijalnu primenu).


-Brzina otputanja leka se moe delimino modifikovati ako je raskidanje veza obavlja
enzimatskim putem ali, generalno govorei, otputanje lekova kod ovih sistema se najee vri
hidrolizom veza koje je molekul FAS uspostavio sa polimernom matricom.
-Da bi brzina otputanja FAS bila konstantna raskidanje veza mora da bude faza koja
kontrolie itav proces tj. mora da bude najsporija faza u itavom procesu.


-Harris et al. (1976) Sistem Polimer/Herbicid koji otputa herbicid brzinom od 50 g na dan u
toku 130 dana. Raskidanje veza se obavlja hidrolitikim putem.
-Petersen et al. (1979) Slian sistem Polimer/Herbicid koji otputa herbicid konstantnom
brzinom brzinom vie od sto dana. Raskidanje veza se obavlja hidrolitikim putem.





Hemoterapijski agens












1. Dermalni i transdermalni sistemi;
2. Peroralni sistemi (gastro-intestinalni sistemi);
3. Sistemi za oralnu primenu;
Ostali sistemi: (intravenozno, intramuskulaturno, subkutaneo - potkono, rektalni,
cerebralni, vaginalni, okularni,pulmonarni itd.)




Dermalni i transdermalni sistemi


-Koa je heterogena membrana sa mnogobrojnim funkcijama u organizmu, koja se sastoji iz
razliitih slojeva, ali je sloj koji kontrolie apsorpciju spoljanji sloj, stratum corneum (20 do 25
m debljine).
- FAS se najee koriste na koi sa ciljem ispoljavanja odredjenog farmakolokog delovanja na
razliitim nivoima:

a) Lokalno delovanje na povrini koe (antiseptika sredstva, dezodoransi, zatita od UV
zraenja formiranjem zatitnog sloja preko koe preparatima koji absorbuju zraenje;
b) Delovanje u sloju stratum corneum-a (hidratacija i keratinoliza tj. preparati ili kreme za
hidrataciju koe i preparati za tretiranje psoriaze, peruti itd.)
- Kada je mesto delovanja neke aktivne supstance u slojevima ispod stratum corneum-a
tee je postii efekat koji se eli postii. Fenomeni difuzije FAS na povrini i kroz kou
se naziva absorpcija kroz kou (absorpcija perkutanea).
U poetku se FAS koristila direkno za tretman koe ali se danas gotovo iskljuivo FAS
koristi kao deo formulacije koja olakava njeno delovanje.
Formulacija u koju je ukljuena FAS se naziva nosa (carrier, vehicle, vehiculo). Nosa
moe da bude i kompleksan sistem koji omoguava da FAS bude efikasno primenjena na mestu
ili zoni delovanja ili ciljnom organu gde razvija eljeni efekat. Nosa moe da bude aktivan ili
neaktivan tj. da deluje ili ne na FAS ili da deluje na proces difuzije (permeacije) kroz kou.

-Proces otputanja FAS iz formulacije koja je primenjena na kou i njen transport ka sistemskoj
cirkulaciji podrazumeva razliite faze:
1. Otputanje FAS iz formulacije tj. nosau;
2. Transport FAS na povrinu koe (preko sloja koji se nalazi na povrini koe);
3. Difuzija ka unutranjim slojevima najee intercelularnim putem i ukljuivanje u
sistemsku cirkulaciju tj. krvotok.



Postoje tri naina permeacije FAS kroz stratum corneum:
Transcelularmi,
Intercelularni, i
Transpendikularni.


-Intercelularni nain difuzije je dominantan jer je dokazano da su intercelularni medjuprostori
formirani po principu slinom laminarnim tenim kristalima. Intercelularni medjuprostori se
sastoje od dva ili tri sloja lipidnih bikapa:

-Da bi FAS mogle da budu koriene u transdermalnim sistemima moraju da ispunjavaju
odredjene uslove kao to su: mala molekulska masa, odgovarajua rastvorljivost u mastima,
veliki koeficijent difuzije kroz kou, znaajno terapeutsko dejstvo u malim koliinama, inertnost
tj. da ne iritiraju kou (bilo samostalno ili kao deo transdermalnog sistema ili dispozitiva.
-Da bi se izbegli ili znaajno smanjili negativni uticaji na kou za transdermalne sisteme se
koriste razliiti biopolimeri koji su biokompatibilni i ne izazivaju antigenske reakcije. Moe se
rei da danas postoji vei broj polimera koji se koriste kao nosai u transdermalnim sistemima:
a) Gelirajui agensi (u sistemima na bazi gela), poliakrilna kiselina, hidroksipropil celuloza,
hidroksietil celuloza, hitozan, karogenati itd., Testogel
b) Sredstva za odravanje i poboljanje konzistentnosti i stabilnosti formulacije (emulzije i
kreme), MultiCream, ChitoCream, Plugel Carbogel
c) Matrice u trasdermalnim flasterima ili paevima (transdermal patches, parches termicos)
i sistemima za sanaciju rana i povreda (wound dressings),
d) Adhezivi za kou u transdermalnim sistemima,
e) Sredstva za poboljanje difuzije, permeabilnosti odnosno sposobnosti penetriranja u
transdermalnih sistema,
f) Sredstva za odravanje transdermalnih sistema na principu supersaturacije.
-Kontrolisano otputanje FAS preko transdermalnih sistema ima niz prednosti ali i nedostataka
u poredjenju sa konvencionalnim sistemima administracije lekova:
Prednosti :
Nema efekta metabolizma iz prve ruke kao to je to sluaj kod oralne administracije
lekova,
Proudueno delovanje leka,
Poveanje vremenskog intervala delovanja leka,
Smanjenje doze a time i znakova opreza odnosno neeljenih dejstava,
Lakoa administracije,
Znaajna primena kod lekova koji imaju kratko poluvreme ivota, odnosno brzo se
eliminiu iz organizma,
Mogunost prestanka terapije odnosno efekata administracije FAS praktino odmah,
Eliminisanje varijacija u nivoima efikasnosti FAS koji su tipini u oralnoj primeni

Nedostaci :
Relativno mali broj FAS koji se mogu koristiti u sistemima za transdermalnu primenu,
Negativna reakcija koe u zonama aplikacije.

Trasdermalni flasteri ili paevi (transdermal patches, parches termicos)

-Transdermalni flasteri se ne mogu koristiti za veliki broj FAS poto je koa veoma efikasna
barijera i omoguava prolaz samo malih koliina aktivnih supstanci. Do danas, samo oko 8
razliitih klasa FAS su raspoloivi u formi transdermalnih sistema (potentni steroidi, hormoni,
nikotin, nitroglicerin i analgetici (fentanil ili biprenofrin).
-Funkcija koju obavljaju transdermalni flasteri je transport FAS preko koe do krvotoka.
Prednost ovakvih sistema je omoguavanje konstantnog i odrivog nivoa FAS u krvi.
Transdermalni flasteri se mogu podeliti u dve grupe:
a) Flasteri sa membranom(membrane controlling plasters). Sistemi koji kao sastavni deo
imaju polupropustljivu membranu koja regulie transport FAS. Membrana je napravljena
uglavnom od polietilenvinilacetata ili polietilena.
b) Flasteri tipa matrice(matrix type plasters), FAS je rastvorena ili suspendovana u
hidrofilnoj ili lipofilnoj polimernoj matrici. Prvobitno, flasteri tipa matrice su imali
dodatni adhezivni sloj, dok savremeni sistemi sadre polimerne matrice koje su same po
sebi adhezivne.



1. Rezervoar FAS. U polimer hitozan, hidroksipropilcelulozu, metilmetakrilat,
izopropilcelulozu i sl. se rastvara ili disperguje determinisana koliina FAS pri emu se
formira odgovarajui gel sa karakteristikama koje favorizuju transedrmalno otputanje
FAS.
2. Spoljanji, gornji zatitni sloj. Njegova funkcija je da sprei gubitak FAS i napravljen
je od materijala koji su vodoodbojni (odbijaju vodu ali doputaju prolaz gasova i vodene
pare) ili vodonepropusni (odbijaju vodu i gasove). Najee se prave od polimera
(polietilen, poliestar ili polivinilhlorid), metalnih materijala (aluminijumska folija) ili
njihovih kombinacija (plastificirani aluminijum).
3. Membrana za kontrolu otputanja FAS (u flasterima tipa matrice ovakva membrana
ne postoji, jer sama matrica regilie otputanje FAS). Membrana je mikroporozna i
izradjuje se od polimera kao to su polietilenvinilacetat, polipropilen, kolagen itd.
4. Adhezivni sloj obezbedjuje dobar kontakt izmedju koe i transdermalnog sistema ili
dispozitiva. Prave se od kauuka, akrilata, silikonskih polimera, polietilvinilacetata i sl.
5. Spoljanji, donji zatitini sloj. Njegova funkcija je da titi sadraj transdermalnog
sistema kada nije u upotrebi tj. pre njegove prve primene na kou. Za izradu ovog sloja se
koriste poliestri ili kolagen i ovaj sloj mora lako da se odvaja od adheziva.

3. Polimerni sistemi za kontrolisano otputanje lekova sa
farmaceutskom primenom

-Razvoj biomedicinskog inenjeringa je doprineo komercijalizaciji brojnih makromolekulskih
FAS i lekovitih materija. Biodegradabilni polimeri su se, sa druge strane, koristili za kao
materijal za hirurki konac, materijal za lake zarastanje i tretman rana ili kao vetaka koa.
-Polimerni sistemi za otputanje lekova su oznaeni u mnogim sluajevima kao dodatak
standardnim sredstvima za medicinski tj. terapeutski tretman. Ovi sistemi su manje
komplikovani i manjih dimenzija od mehanikih pumpi jer FAS moe da se inkorporira u
polimernu matricu ak i kao suvi prah.
-Novija istraivanja pokazuju da su polimerni sistemi veoma korisni u sluaju FAS koje imaju
veliku molekulsku masu kao i u sluaju FAS koje treba da budu otputene u zonu delovanja u
veoma kratkom vremenskom periodu po kinetici nultog reda.
-Sistemi za kontrolisano otputanje lekova koji imaju sposobnost reagovanja na promene u
okolnoj sredini (promena temperature, svetlosti (UV ili vidljiva), elektrinog polja, odredjenih
hemikalija su u procesu intenzivnog istraivanja. Ovakva sistemi su potencijalno veoma znaajni
za tzv. pulsivno ili ciklino otputanje FAS zahvaljujui bilo promenama u njihovoj strukturi
ili intramolekulskim interakcijama usled eksternog stimulansa kao to je ve pomenuto.
-Sistemi ili formulacije za kontrolisano otputanje FAS su razliiti u zavisnosti od njihove
krajnje namene ali se najee upotrebljavaju nanoestice, mikroestice i hidrogelovi.
-Nanoestice su razvijene poetkom 1970 godina i definiu se kao koloidne estice
makromolekulskih jedinjenja u vrstom stanju dimenzija manjih od 1 m.
Nano-sistemi igraju znaajnu ulogu u CDR (Controlled Drug Release) tehnologiji. U poetku su
se koristili kao nosai za vakcine i lekove protiv kancera a sve vie se eksperimentie njihova
primena za okularnu i oralnu primenu.
-U nano-sistemima za kontrolisano otputanje lekova, FAS i druge bioloki aktivne supstance i
molekuli su:
rastvoreni, zarobljeni ili enkapsulirani u nanoesticama,
hemijski vezani za polimerne nanoestice
adsorbovani na povrini polimernih nanoestica.
-Prednosti primene nanoestica (nano-sistema) su u smanjenju toksinosti FAS, poboljanju
biodistribucije i poveanju terapeutske efikasnosti.



Nano-sistemi za kontrolisano otputanje lekova

-Izbor odgovarajue metode za pripremanje nanoestica sa ciljem inkorporiranja FAS zavisi od
fiziko-hemijskih svojstava polimera i FAS. Procedura i nain formiranja formulacije odreuje
unutranju strukturu ovakvih polimernih koloidnih sistema. Postoje dve vrste nano-sistema sa
razliitom unutranjom strukturom:
1. Sistem tipa matrice sastavljene od mree oligomernih ili polimernih jedinica (ovakvi
sistemi se definiu kao nanoestice ili nanosfere),
2. Sistem tipa rezervoara koji ima dvoslojnu strukturu tipa jezgro-kora. Jezgro je
okruenog polimernim zidom kao korom i ovakav sistem se definie kao nanokapsula.

-Fiziko-hemijska svojstva nanoestica kao koloidnih nosaa imaju odluujui uticaj ne samo na
kvalitet inkorporiranja i otputanja lekova ve i na interakciju ovih estica sa biolokim
membranama i elijama u organizmu. Najvanija svojstva nano estica su raspodela veliine
estica (particle size distribution), povrinsko naelektrisanje i hidrofilnost.
Analiza veliine nanoestica
Za odreivanje raspodele veliina estica koloidnih sistema najee se koriste dve
tehnike:
a) PCS (Photon Correlation Spectroscopy),
b) Elektronska mikroskopija (SEM i TEM).
-PCS tehnika ne zahteva bilo kakvu pripremu za analizu i veoma je efikasna i pouzdana tj. tana.
Meutim, tehnika ne uzima u obzir Braunovo kretanje estica u suspendovanom medijumu, to
moe da utie na tanost rezultata odreivanja PSD. Kombinacija ove tehnike sa QELS (Quasi-
Elastic Light Scattering) tehnikom koja meri Braunovo kretanje estica daje apsolutno pouzdane
rezultate odreivanja PSD.
-Pomou elektronske mikroskopije dobija se slika estice ije dimenzije treba odrediti.



Primeri nano sistema za kontrolisano otpustanje lekova



SEM se koristi za vakuumski suene nanoestice koje su za potrebe vizuelizacije naslojene
tankim provodnim slojem ugljenika ili zlata.
TEM se koristi za odreivanje veliine, oblika i unutranje strukture tj. jezgra nanoestice. U
kombinaciji sa tehnikama loma usled zamrzavanja estica (freeze-fracture procedures) koristi se
za uspeno razlikovanje nanokapsula, nanosfera, i emulzionih kapi.
Tehnika AFM (Atomic Force Microscopy) je napredna mikroskopska tehnika koja omoguava
dobijanje slika na atomskom nivou i u vodenom ili biolokom medijumu. Naroito se koristi pri
istraivanju nanoestica u biolokom medijumu.



Povrinsko naelektrisanje i hidrofilnost


-Interakcija nanoestica sa biolokim okruenjem i elektrostatika interakcija sa biolokim
jedinjenjima nastaje usled naelektrisanja na njihovoj povrini:
-Negativno naelektrisanje promovie adsorpciju pozitivno naelektrisanih jedinjenja (npr.
enzimi i proteini ) ili FAS kao to je npr. aminoglukozid.
-Povrinsko naelektrisanje koloidnih estica se odreuje merenjem brzine nanoestica u
elektrinom polju.
-LLS (Laser Light Scattering) tehnike kao to je LDA (Laser Doppler Anemometry) se koristi za
odreivanje povrinskog naelektrisanja sa velikom tanou.
-Hidrofobnost nanoestica se moe odrediti metodama koje podrazumevaju adsorpciju neke
fluorescentne ili obeleene probe na povrini nanoestica i merenje ugla kvaenja.
-XPS (X Ray Photoelectron Spectroscopy) omoguava identifikaciju hemijskih grupa
polimera koji je naslojen u tankom sloju debljine do 50 nm na povrini nanoestice. Npr.
polietilenglikol naslojene nanosfere of poli(laktid-ko-glikolida) su uspeno karakterizovane
korienjem XPS tehnike.


Promena veliine estica i povrinskih svojstava nanoestica

Sudbina i ponaanje koloidnih estica unutar tela tj. organizma zavisi od tri najvanija fiziko-
hemijska svojstva nanoestica: 1) veliine estica (particle size), 2) povrinskog naelektrisanja i
3) hidrofobnosti povrine.
-Nanoestice sa veoma malom veliinom (manje od 100nm), malim naelektrisanjem i
hidrofilnom povrinom su neprepoznatljive za mononuklearni fagocitni sistem i otuda ostaju
veoma dugo u krvnom sistemu tj. cirkulaciji.
-Modifikovanje veliine estica, povrinskog naelektrisanja i hidrofilnosti je mogue
adsorpcijom hidrofilnih povrinski aktivnih materija (tenzidi, surfaktanti) i omoguava skraenje
ili produenje vremena cirkulacije nanosfera posle intravenozne administracije.

Primeri :
Poli(etilen oksid)-poli(L-mlena kiselina)/poli(|-benzil-L-aspartat)
Poli(laktid-ko-glukolid)-[(propilen oksid)-poli(etilen-oksid)
Polifosfazen derivati:
Nanosfere naslojene sa poli(etilen glikol)-om
Nanokapsule od poli(isobutilcijanoakrilat)-a
Poli(-benzil-L-glutamat)/poli(etilen oksid) nanoestice
Hitozan-poli(etilen oksid) nanoestice
Lipidne nanoestice






Poly(ethylene oxide)-poly(L-lactic acid)/poly(b-benzyl-L-aspartate)

-Polymeric micelles are expected to self-assemble when block copolymers are used for their
preparation. Micelles of biocompatible copolymer, viz., PEO with PLA or with PBLA, have
been reported in the literature. The synthesis of such nanospheres with functional groups on their
surface is shown in Fig. 2. Aldehyde groups on the surface of the PEO-PLA micelles might react
with the lysine residues of cell's proteins and for attachment of the amino-containing ligands.
These hydroxy groups on the surface of the PEO-PBLA micelles can be further derivatized and
conjugated with molecules able to pilot the modified micelles to specific sites of the living
organism. Such nanospheres have been tested as vehicles for the delivery of anti-inflammatory
and anti-tumor drugs.



Poly(lactide-co-glycolide)-[(propylene Oxide)-poly(ethylene Oxide)]
Biocompatible and biodegradable PLG nanoparticles (80150 nm) have been prepared by
following the nanoprecipitation technique. The nanoparticles were coated with a 510 nm thick
layer of PPO-PEO block copolymer or with tetrafunctional (PEO-PPO)2N-CH
2
-CH
2
-N(PPO-
PEO)
2
. Such coats are bound to the core of the nanosphere by hydrophobic interactions of the
PPO chains, while the PEO chains protrude into the surrounding medium and form a steric
barrier, which hinders the adsorption of certain plasma proteins onto the surface of such
particles. On the other hand, the PEO coat enhances the adsorption of certain other plasma
compounds. In consequence, the PEO-coated nanospheres are not recognized by macrophages as
foreign bodies and are not attacked by them.

Polyphosphazene Derivatives
Allcock and coworkers developed derivatives of the phosphazene polymers suitable for
biomedical applications. Long-circulating in the blood, 100120 nm in diameter, PEO-coated
nanoparticles of the poly(organophospazenes) containing amino acids have been prepared. The
PEO-polyphosphazene copolymer or poloxamine 908 (a tetrafunctional PEO copolymer) has
been deposited on their surface.

Poly(ethylene Glycol) Coated Nanospheres
-Nanospheres of PLA, PLG, or PCL (poly(c-caprolactone) coated with PEG may be used for
intravenous drug delivery. PEG and PEO denote essentially identical polymers. The only
difference between the respective structures is that methoxy groups in PEO may replace the
terminal hydroxy groups of PEG. PEG coating of nanospheres provides protection against
interaction with the blood components, which induce removal of the foreign particles from the
blood. PEG coated nanospheres may function as circulation depots of the administered drugs.
Slow release of the drugs into plasma alters the concentration profiles leading to therapeutical
benefits.
-PEG coated nanospheres (200 nm), in which PEG is chemically bound to the core have been
prepared, in the presence of monomethoxy-PEG, by ring opening polymerization (with stannous
octoate as a catalyst) of monomers such as e-caprolactone, lactide, and/or glycolide [38]. Ring
opening polymerization of these monomers in the presence of multifunctional hydroxy acids
such as citric or tartaric, to which several molecules of the monomethoxymonoamine of PEG
(MPEG-NH2) have been attached, yields multiblock (PEG)n-(X)m copolymers. It has been
demonstrated that morphology, degradation, and drug encapsulation behavior of copolymers
containing PEG blocks strongly depend on their chemical composition and structure.
Poly(ethylene Glycol) Coated Nanospheres
-Recently, PLG microspheres, with the PEG-dextran conjugates attached to theirsurface, have
been investigated.approach.
-Microspheres with diameters of 400600 nm have been prepared. Targeting moieties can be
attached to the glycopyranose hydroxy groups of thedextran units, .
-Stella et al. proposed a new concept of folic acid conjugated nanoparticles for drug targeting.
The authors claimed that these nanoparticles represent potential carriers for tumor cell-selective
antitumoral drugs.


Poly(isobutyl Cyanoacrylate) Nanocapsules
Intragastric administration of insulin-loaded poly(isobutyl cyanoacrylate) nanocapsules induced
a reduction of the glycemia to normal level in streptozotocin diabetic rats and in alloxan-induced
diabetic dogs. The hypoglycemic effect was characterized by surprising events including a lag
time period of 2 days and a prolonged effect over 20 days. Insulin is a very hydrosoluble peptide
and should be inactivated by the enzymes of the gastrointestinal tract. Thus, the reason why
insulin could be encapsulated with high efficiency in nanocapsules containing an oily core and
why these nanocapsules showed such unexpected biological effects remained unexplained.
Nanocapsules were prepared by interfacial polymerization of isobutyl cyanoacrylate. Any
nucleophilic group including those of some of the amino acids of insulin could initiate the
polymerization of such a monomer. In this case, insulin could be found covalently attached to the
polymer forming the nanocapsule wall as was recently demonstrated with insulin-loaded
nanospheres.
Aboubakar et al. studied the physico-chemical characterization of insulin-loaded poly(isobutyl
cyanoacrylate) nanocapsules obtained by interfacial polymerization. They claimed that the large
amount of ethanol used in the preparation of the nanocapsules initiated the polymerization of
isobutyl cyanoacrylate and preserved the peptide from a reaction with monomer, resulting in a
high encapsulation rate of insulin. From their investigations, it appears that insulin was located
inside the core of the nanocapsules and not simply adsorbed
onto their surface.
Lambert et al. used poly(isobutyl cyanoacrylate) nanoparticles for the delivery of
oligonucleotides. Nanoparticles of size ranging from 20400 nm were prepared. The authors
claimed that this technology might offer interesting perspectives for DNA and peptide transport
and delivery.

Poly(g-benzyl-L-glutamate)/Poly(ethylene Oxide)
Hydrophilic-hydrophobic diblock copolymers exhibit amphiphilic behavior and form micelles
with a core-shell architecture. These polymeric carriers have been used to solubilize hydrophobic
drugs, to increase blood circulation time, to obtain favorable biodistribution, and to lower
interactions with the reticuloendothelial system. In the same direction, Oh et al. reported the
preparation and characterization of polymeric nanoparticles containing adriamycin as a model
drug. The nanoparticles were obtained from the PBLG/PEO diblock copolymer, with the form of
a hydrophobic inner core and a hydrophilic outer shell of micellar structure by adopting a
dialysis procedure. Their results indicate that only 20 % of the entrapped drug was released in 24
h at 37 C and the release was dependent on the molecular weight of the hydrophobic polymer.

Chitosan-poly(ethylene Oxide) Nanoparticles
Hydrophilic nanoparticle carriers have important potential applications for the administration of
therapeutic molecules. Most of the recently developed hydrophobic-hydrophilic carriers require
the use of organic solvents for their preparation and have a limited protein-loading capacity.
Calvo et al. reported a new approach for the preparation of nanoparticles, made solely of
hydrophilic polymer, to address these limitations. The preparation technique, based on an ionic
gelation process, is extremely mild and involves the mixing of two aqueous phases at room
temperature.
One phase contains the polysaccharide chitosan (CS) and a diblock copolymer of ethylene oxide
and the polyanion sodium tripolyphosphate (TPP). It was stated that the size (2001000 nm) and
zeta potential (between + 20 mV and +60 mV) of nanoparticles can be conventionally modulated
by varying the ratio of CS/PEO to PPO. Furthermore, using BSA (bovine serum albumin) as a
model protein, it was shown that these new nanoparticles have a high protein loading capacity
(entrapment efficiency up to 80 % of the protein) and provide a continuous release of the
entrapped protein for up to 1 week.
Lipidne nanoestice

Solid Lipid Nanoparticles
Solid lipid nanoparticles (SLNs), one of the colloidal carrier systems, has many advantages such
as good biocompatibility, low toxicity, and stability. Schwarz and Mehnert studied the lipophilic
model drugs tetracaine and etomidate. The study highlights the maximum drug loading,
entrapment efficacy, and effect of drug incorporation on SLN size, zeta potential (charge), and
long-term physical stability. Drug loads of up to 10 % were achieved with a good maintenance of
physically stable nanoparticle dispersion. They claimed that the incorporation of drugs showed
no or little effect on particle size and zeta potential compared to drug-free SLN. In another study,
Kim and Kim examined the effect of drug lipophilicity and surfactant on the drug loading
capacity, particle size, and drug release profile. They prepared SLNs by homogenization of
melted lipid dispersed in an aqueous surfactant solution. Ketoprofen, ibuprofen, and pranoprofen
were used as model drugs and tween and poloxamer surfactants were tested. The mean particle
size of prepared SLNs ranged from 100 to 150 nm. It was found that the drug loading capacity
was improved with the most lipophilic drug and a low concentration of the surfactant. Despite
some setbacks, lipid nanoparticles continue to be of great interest in the fascinating area of drug
delivery technology.
-Mikrokapsula se definie kao sferina estica sa dimenzijama koje variraju u intervalu od 50 nm
do 2 mm koja u svom jezgru sadri neko jedinjenje ili supstancu.
Mikrosfere se definiu kao sferine prazne estice tj. estice koje ne sadre u svom jezgru neko
jedinjenje ili supstancu.
U literaturi termini mikrokapsula i mikrosfera se koriste kao sinonimi kao i neki drugi termini
poput mikroperla i perla (microbeads and beads)

Primeri prouavanih sistema:
Mikroporozne perle hitozana, naslojene alginatne mikrosfere, hitozan/kalcijum alginatne perle,
umreene mikrosfere hitozana, polipeptidne mikrokapsule, albuminske mikrosfere...




HITOZAN

Hemijska svojstva
Linearni poliamin (poli-D-glukozamin)
Reaktivne amino grupe
Reaktivne hidroksilne grupe
Gradi komplekse sa jonima tekih metala
Bioloka svojstva
Biokompatibilnost
Prirodni polimer
Biorazgradiv
Nije toksian
Polisaharid pozitivno naelektrisan, rastvorljiv u rastvorima kiselina (KATJONSKI
POLIELEKTROLIT).









4.Farmaceutska voda

4.1 OSNOVNI POJMOVI VEZANI ZA MEMBRANE I
MEMBRANSKE PROCESE

Membranski procesi podrazumevaju razmenu mase i energije izmeu dve faze, koja se
vri kroz tanak sloj tree faze (membrana).
Uopteno mogu biti separacioni, energetski ili hemijski.
Membrana se definie kao tanak sloj tree faze koji razdvaja dva fluida i omoguava
selektivan transport hemijskih vrsta iz jednog fluida u drugi.
Mora biti polupropustljiva i selektivna :
difuziona barijera,
molekulsko sito.
Transport kroz membranu se odvija pod dejstvom pogonske sile (F),
kao rezultat razlike pritisaka (P), koncentracije (C), hemijskog () i
elektrinog potencijala (e) ili njihovih kombinacija.

Slika 4.1 ematski prikaz speracaione membrane

Permeabilnost brzina kojom se jedna hemijska vrsta prenosi kroz membranu
Selektivnost sposobnost membrane da vri separaciju

Fluks permeata (J )

Koeficijent zadravanja (R)

KLASIFIKACIJA MEMBRANSKIH PROCESA






vreme brane mem povrina efektivna
permeata protok
Fluks

=
100 1
|
|
.
|

\
|
=
f
p
c
c
R

SEPARACIONE KARAKTERISTIKE MEMBRANSKIH PROCESA



MEMBRANE
Tanak sloj tree faze meufaza:
razdvaja dve homogene faze,
aktivno utie na transport razliitih hemijskih vrsta na vrlo specifian
nain.
Karakteristike dobre membrane:
otra granica razdvajanja,
visok fluks uz to manju pogonsku silu,
dobra termika, hemijska, mehanika i mikrobioloka postojanost.

Klasifikacija membrana prema:
vrsti membranskog materijala (vrste i tene; organske i neorganske),
strukturi (guste i porozne simetrine ili asimetrine pore),
obliku (ravne, cevaste, u obliku upljih vlakana),
separacionom mehanizmu (jonoizmenjivake, katalitike, enzimske..)
separacionom procesu (RO, NF, UF, MF...),
primeni i dr.

OSNOVNE KARAKTERISTIKE MIKROPOROZNIH MEMBRANA

Poroznost (): odnos efektivne i fizike povrine membrane; od 0,3 do 0,7,



Tortuoznost (): odnos duine pore i debljine membrane; od 1,5 do 2,5

Prenik pora (d)
MEMBRANSKI MODULI

Definicija: - kuite u kome je spakovana membrana zajedno sa ostalim elementima koji joj
obezbeuju permeacionu i separacionu efikasnost.
Faktori koji utiu na izbor modula:
cena nosaa membrane i oklopa modula,
potronja energije,
mogunost zamene membrane,
nivo sloenosti zamene membrane u modulu,
stepen delovanja fenomena oneienja membrane,
estetski dizajn.

Sl.4.2 Sl.4.3 sl.4.4



Sl.4.5 Sl.4.6

Sl.4.2 Cevasti moduli
Sl.4.3 Spiralno namotani moduli
Sl.4.4 Moduli sa ravnim membranama
Sl.4.5 Moduli sa upljim vlaknima
Sl.4.6 Kapilarni moduli
TEORIJA TRANSPORTA KROZ MEMBRANU

Mehanizmi transporta kroz membranu se opisuju pomou dva modela :
Model rastvaranje difuzija po kome se estice permeata rastvaraju u membranskom
materijalu, a zatim difunduju kroz membranu usled koncentracionog gradijenta.
Osnovna jednaina koja objanjava ovaj tip transporta je Fick ov zakon difuzije
sl 4.7 ematski prikaz difuzije

Model proticanja kroz pore, po kome se estice permeata transportuju kroz tanke pore uz pomo
konvektivnog strujanja, koji je uzrokovan pritiskom.
sl 4.8 ematski prikaz proticanja kroz membrane
U ovom sluaju se transport kroz membranu opisuje Darcy jevim zakonom:



di
dp
c K J
i i
'
=
dx
dc
D J
i
i i
=
Po nainu proticanja napojnog rastvora razlikujemo statiku i dinamiku membransku filtraciju.
Statika filtracija napojni rastvor tee transverzalno kroz membranu koja pregrauje tok
(dead end filtracija), a rastvorene i suspendovane estice vee od pora ostaju na membrani
stvarajui sloj koji progresivno prekriva membranu.
Dinamika filtracija napojni rastvor tee du membrane, a permeat protie kroz membranu unakrsno
(cross-flow filtracija).

PREDNOSTI MEMBRANSKIH SEPARACIONIH PROCESA

niski energetski trokovi,
nema gubitaka termolabilnih i isparljivih sastojaka,
produkti separacije se dobijaju bez stranih primesa i dr.

PROBLEMI
Koncentraciona polarizacija
Nastajanje sloja rastvorenih molekula koji su ili odbijeni ili zadrani na gornjoj povrini
membrane praeno smanjenjem fluksa.
Smanjenje fluksa moe se smatrati reverzibilnim, jer ako se smanji transmembranski pritisak,
smanji koncentracija napojnog rastvora ili povea brzina ili turbulencija, fluks se moe vratiti na
poetnu vrednost.
KONCENTRACIONA POLARIZACIJA

Oneidenje membrane
Do oneidenja dolazi usled adsorpcije i zadravanja komponenata napojne smee
(suspendovane estice, impermeabilne rastvorne vrste, ak i permeabilne vrste) na povrini
membrane i/ili u porama membrane.
Oneidenje se uoava kao smanjenje fluksa tokom vremena, pri emu se svi radni parametri
kao pritisak, protok, temperatura i koncentracija napojne smee odravaju konstantnim.
Oneidenje membrane izaziva ireverzibilno smanjenje fluksa. Fluks se moe vratiti na poetnu
vrednost jedino idenjem membrane.

Povrinsko oneienje Blokiranje pora

Unutranje oneienje




TEHNIKE ZA POBOLJANJE FLUKSA PERMEATA

-Koncentraciona polarizacija i oneienje membrane dovode do gubitka permeabilnih
sposobnosti membrane i smanjenja fluksa.
-Poveanje fluksa permeata moe se postii:
predtretmanom napojnog rastvora
- fizikim metodama (predfiltracija, centrifugiranje, dejstvo toplote),
- hemijskim metodama (hemijsko taloenje, koagulacija ili flokulacija),
izborom membranskog materijala,
primenom promotera turbulencije
- statiki (fiksirani) promoteri: namotane fiksirane ipke sa i bez
pregrada, metalne reetke, dodaci u obliku diska, prstena ili konusa itd.
- dinamiki (slobodni) promoteri: fluidizovane estice.


periodino povratno ispiranje (backwashing) kratkotrajno ispiranje u
odreenim vremenskim intervalima komprimovanim vazduhom ili
inertnim gasom, ime se podie talog sa membrane,
rotacioni membranski filtri, gde se efekat poveanja fluksa moe
ostvariti rotiranjem membrane ili rotiranjem elemenata postavljenih
blizu nepokretne membrane,
vibracione membrane.
REVERSNA OSMOZA (RO)

Razlika izmeu osmoze, osmotske ravnotee i reversne osmoze:



t = osmotski pritisak rastvora i predstavlja veliinu stanja. Kada je:
p < t voda protie iz pravca manje koncentracije ka veoj koncentraciji soli, osmoza,
p = t nema protoka, osmotska ravnotea,
p > t voda se kree iz pravca vee koncentracije ka manjoj koncentraciji soli,
reversna osmoza

Separacija se odvija mehanizmom po modelu rastvaranje difuzija,
pogonska sila za separaciju je razlika pritisaka od 1000 do 7000 kPa,
granica propustljivosti membrane od 50 g/mol do 200 g/mol,
veliina pora RO membrane je < 0,5 nm.

RO se najveim delom koristi za desalinaciju morske i slane vode.


HIPERFILTRACIJA isti tip procesa kao RO, koristi se za razdvajanje organskih smea.

Membrane za RO
Membrane za desalinaciju morske i slane vode, za rastvore
koncentracije 0,5 5 mas.% soli, pritisak od 1380 do 70000 kPa.
Membrane za nanofiltraciju, za rastvore od 200 do 500 ppm soli,
pritisak 690 do 13800 kPa.
Membrane za hiperfiltraciju, za razdvajanje organskih smea.

SELEKTIVNOST RO MEMBRANA:

Za katjone:
Za anjone:
Rastvoreni gasovi:
Slabe baze i kiseline u jonizovanom obliku ne prolaze, dok nejonizovanom obliku prolaze.
Zadravanje neutralnih organskih rastvaraa generalno raste sa molekulskom masom ili
prenikom estica. Komponente iznad 100kg/kmol dobro se zadravaju na RO membrani.

PRIMENA REVERSNE OSMOZE
Najvea primena za desalinaciju morske i slane vode, zatim za proizvodnju ultra iste vode, vode
za prehrambenu industriji u kontroli zagaenja.


+ + + + + + +
> > > > ~ > K Na Ca Mg Cu Ni Fe
2 2 2 2 3

~ > > > > > F NO Cl Br HCO SO PO
3 3
2
4
3
4
S H i Cl O SO CO NH
2 2 2 2 2 3
, , , ,
NANOFILTRACIJA

-Pogonska sila je gradijent pritiska od 700 do 14000 kPa
-Membrane sa porama od 0,5 do 2 nm,
-Granica separacije prema molekulskoj masi je od 100 do 500 g/mol, to znai da zadrava neke
jone, gasove eere, proteine, viruse i polimere.


PRIMENA NANOFILTRACIJE
Najvanije:
- Uklanjanje jednovalentnih jona iz vode za pie, otpadnih voda i surutke,
- Separacija jona razliite valentnosti,
- Odvajanje komponenata sa razliitom molekulskom masom.






ULTRAFILTRACIJA

-Separacija se odvija mehanizmom proputanja (efekat sita)
-Pogonska sila za separaciju je razlika pritisaka od 100 do 1000 kPa
-Metoda za uklanjanje koloida, suspenzija, rastvorenih makromolekula
-Granica propustljivosti membrane od 500 g/mol do 300 000 g/mol
-Veliina pora ultrafiltracione membrane je od 1 nm do 10 000 nm
-Efikasno uklanja suspendovane estice i mikroorganizme (bakterije)
-Visoke vrednosti fluksa
-Ne uklanja koloidne estice.








MODELI ZA PREDVIANJE FLUKSA

Model procesa kontrolisanog pritiskom


Model teorije filma (gela)


Model otpora
Model osmotskog pritiska



PRIMENA ULTRAFILTRACIJE

Prehrambena industrija:
proizvodnji sira,
bistrenje vonih sokova,
proizvodnja emulzija,
u biotehnologiji i hemijskoj industriji za razdvajanje makromolekula.

q
c
x
P d
J
T p
A
=
32
2
( )
P F T
P P P =
dx
dc
D J
s
=
B
G
B
G
c
c
k
c
c D
J ln ln = =
o
T
M
T
P R
P
J
| +
=
' F M
M R R R + =
'
M
M T
M
T
R
P
R
P
J
t t
=
A
=
( ) ( )
M
B T
R
k J c f P
J
exp
=
( )
P F
t t t = A