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PIEL
FORMACION CONTINUADA EN DERMATOLOGIA
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n Revisio

a, etiopatogenia, Sarcoma de Kaposi, Parte I: epidemiolog stico nica y diagno cl

Kaposis sarcoma part I: epidemiology, etiopathogenesis, signs and symptoms and diagnosis
s del Rosario *, Manuel Almagro Sa nchez, Laura Rosende Maceiras Ana De Andre y Eduardo Fonseca Capdevila
Servicio de Dermatolog a, Complejo Hospitalario Universitario de A Corun a, A Corun a, Espan a

n Introduccio
El sarcoma de Kaposi (SK) fue descrito en 1872 por Moritz Kaposi en cinco pacientes que presentaban unas lesiones que deno tico cuta neo 1. sarcoma pigmentado mu ltiple idiopa mino Desde entonces, aunque se ha avanzado mucho en su n quedan aspectos por aclarar ya que no existe conocimiento au n, un consenso globalmente aceptado en cuanto a su denicio como un etiopatogenia y tratamiento2. Inicialmente se describio nico y sarcoma multifocal de la piel, poco habitual y de curso cro neo o o, mediterra lento, que afectaba a ancianos de origen jud del este europeo1,2. Posteriormente en los an os sesenta, se una forma ende mica en nin venes de observo os y adultos jo frica3, adema reas de A s de una forma iatro gena varias a n, en individuos sometidos relacionada con la inmunosupresio rganos so lidos4. En 1981 la enfermedad cobro a trasplantes de o mayor importancia al describir Friedman et al, una forma diseminada y visceral en homosexuales de EE.UU. que postea que estaban infectados por el virus de riormente se descubrir inmunodeciencia humano (VIH)5,6. Esta forma de SK fue stico de sida. denida como criterio diagno ltiples factores, En su etiopatogenia parecen contribuir mu n del au n no del todo aclarados, entre los que destaca la accio virus herpes humano 8 (VHH-8)710 y la clara inuencia del estado inmunitario del individuo8. n pretendemos repasar sus aspectos ba sicos En esta revisio culo, las y en una segunda parte que publicaremos en otro art

uticas de que disponemos actualdistintas opciones terape mente.

a Etiopatogenia y epidemiolog
Hablar de la epidemiolog a del SK es hablar en gran medida de los factores predisponentes que intervienen en su etiopatogenia, por eso hemos querido unicar ambos aspectos en este n de informacio n. apartado a n de evitar la repeticio En el desarrollo del SK juega un papel fundamental el s de relacionarse con estado inmunitario del individuo, adema otros factores como:

n por el VHH-8 Infeccio

Identicado por Chang et al en 19947, inicialmente se virus asociado al SK (KSVH). Su presencia se denomino constata en el 90-100 % de los casos de SK independiente n geogra ca9,10. Aparece en mente de la raza y la localizacio 9,10 nicas y su prevalencia se solapa con la todas sus formas cl reas de la enfermedad (la incidencia del SK es mayor en las a n por el VHH-8). con alta prevalencia de infeccio Aunque el VHH-8 parece ser necesario para el desarrollo de la sto se ha sta aparezca. E enfermedad, no es suciente para que e constatado al comprobar que no todos los infectados terminan s en otras desarrollando un SK11,12. El VHH-8 se encuentra adema lesiones distintas del SK (como angiosarcomas, hemangiomas y

* Autor para correspondencia. nico: Ana.de.Andres.del.Rosario@sergas.es (A. De Andre s del Rosario). Correo electro 0213-9251/$ see front matter # 2011 Elsevier Espan a, S.L. Todos los derechos reservados. doi:10.1016/j.piel.2011.07.002

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dermatobromas13,14), y no todos los enfermos con SK (funda sica) tienen pruebas positivas para mentalmente en su forma cla n de el virus. Por todo ello se supone que es necesario la accio otros agentes10,1416. Algunos autores plantean que las formas s graves se asocian a una mayor presencia del virus9. ma La prevalencia del virus es mayor entre los individuos con n un elevado riesgo de adquirir infecciones de transmisio sta parece la v n ma s importante) y a de transmisio sexual (e neo o del este europeo. Su o, mediterra entre los de origen jud n n la localizacio prevalencia tiene enormes diferencias segu frica y es tan ca: supera el 70 % en el centro y sur de A geogra solo del 2-4 % en el norte de Europa, el Caribe y el sudeste tico. En Estados Unidos var a entre el 5-25 % segu n la zona asia n15,16. y la edad de la poblacio a sexual10,15,16 El VHH-8 se transmite principalmente por v 16 1719 n parenteral y por la saliva pero tambie . Se detecta con mayor frecuencia en la orofaringe (donde hay mayor replica n viral) y por ello en la saliva de: cio reas -Inmunocompetentes17 einmunodeprimidos de a micas18,19. ende cticas sexuales de mayor riesgo: homo-Personas con pra ltiples parejas12,15,2224, los que sexuales20,21, personas con mu inician las relaciones sexuales a edades tempranas22 (espe cticas sexuales en las que cialmente en varones) o con pra existe mayor contacto semen-mucosas23,24, individuos que n25, sobre todo en a reas ende micas y practican la prostitucio n sexual12,26. afectados por otras infecciones de transmisio a parenteral27 (aunque sobre este -Usuarios de drogas por v aspecto no coinciden todos los autores)28, pacientes trans reas ende micas29,30 y fundidos y donantes de sangre de a rganos4. receptores de trasplantes de o a sexual es menos Recientemente se ha planteado que la v eciente entre los heterosexuales31,32, probablemente en bitos33. Adema s, se han descrito casos n con sus ha relacio n vertical34,35, sobre todo en a reas ende micas, de transmisio aunque no parece jugar un papel tan importante en la n del virus12. diseminacio n (fase l tica), el virus tiene la capacidad Tras la primoinfeccio lulas de permanecer latente, al integrarse en el ADN de las ce hospedadoras (fase de latencia) pudiendo reactivarse posteriormente22,36. Diversos factores inmunosupresores favorecen n, como la co-infeccio n por el virus de esta reactivacio rmacos inmunoinmunodeciencia humano (VIH), el uso de fa n ultravioleta (RUV), etc. El VHH-8 infecta supresores, la radiacio lula endotelial e induce en ellas un estado angioge nico e a la ce inamatorio fundamental en el desarrollo del SK. Para lograrlo, sped nas v ricas similares a las del hue el virus codica prote como el Viral G protein coupled receptor (VGPC-R), la vIL-6, logos virales de las citocinas37,38 y de prote nas antihomo s el VHH-8 es capaz de ticas de la familia bcl-239,40. Adema apopto n de prote sped implicadas nas del hue piratear39 la expresio nesis41, la proliferacio n celular y el control del ciclo en la angioge celular y de la apoptosis, como son el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), el factor de crecimiento similar a la insulina, el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y metaloproteinasas de la matriz39entre otras22,39,42, n de el desarrollo no solo del SK42, sino tambie favoreciendo as lulas B43,44 y la otros cuadros como los linfomas de ce

ntrica45. Tambie n se ha enfermedad de Castleman multice asociado recientemente a otros procesos como la linfohistiocitosis hemofagoc tica46. Detallar este complejo proceso a nivel n. molecular excede el objeto de esta revisio

Alteraciones de la inmunidad
Se han asociado alteraciones locales de la inmunidad mico47. retardada en miembros inferiores con el SK ende s frecuente en pacientes trasplantados4, se cree El SK es ma s en relacio n con la reactivacio n del virus por la que ma n en el o rgano del n que con la transmisio inmunosupresio n se han descrito mu ltiples casos en otros donante. Tambie nicamente (especialpacientes inmunodeprimidos iatroge n de otros mente con ciclosporina)48,39, o por la asociacio n por VIH4951. El procesos inmunosupresores, como la infeccio picos y siste micos parece actuar como uso de corticoides to an no esta factor de riesgo52,53. El mecanismo por el que actu n inmunosupresora al aclarado, pero parecen tener una accio n celular del estimular directa e indirectamente la proliferacio n del factor transformante de crecimiento b SK por inhibicio (TGF-b), que es capaz de inhibir el crecimiento celular epitelial s, pueden activar el ciclo y linfocitario54. Los corticoides, adema nicos son ma s frecuentes en l tico de VHH-855. Estos SK iatroge reas con una alta prevalencia de VHH-8, de SK cla sico y a mico, y evolucionan de forma variable, aunque pueden ende remitir con tratamiento y tras suspender los corticoides.

Otros factores constitucionales

Se ha planteado que distintos factores hormonales, au n por an desempen denir, podr ar un papel en el desarrollo del SK. nica humana (HCG) ha La hormona gonadotrona corio demostrado efecto protector, tanto in vitro como in vivo56,57. a el mayor riesgo de SK entre los varones, pese a Esto explicar que la seroprevalencia del VHH-8 es similar en ambos sexos. Algunos trabajos plantean un mayor riesgo de SK en an individuos con ciertos alelos del sistema HLA58,59, que podr n del VHH-8 en la fase l sto tica, aunque e favorecer la replicacio aclarado60. n no esta es algo que au

Factores ambientales
n a los luvisoles (suelos arcillosos ricos en hierro y La exposicio nicas de zonas silicatos de aluminio presentes en tierras volca frica y del Mediterra neo) parece incrementar el micas de A ende sico hasta 2,7 veces61. riesgo de SK cla En los no fumadores parece estar aumentado hasta por 4 el sico, postula ndose en algunos trabajos que se riesgo de SK cla n que el tabaco ejerce sobre algunas citocinas62,63. deba a la accio El consumo de drogas, especialmente las que contienen nitrito de amilo (que junto con el isobutil nitrito y el butil nitrito son los alquil nitritos que popularmente se conocen como poppers, usadas como drogas estimulantes inhaladas), pueden alterar n de los linfocitos T, incrementando la vulnerabilidad la funcio nico del individuo a las infecciones y aumentar el efecto angioge del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)64,65. a alterar la inmunidad local a La radioterapia local66 podr n de mediadores de la inamacio n, como s de la alteracio trave las citocinas.

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n de factores locales Algunos trabajos apoyan la accio nea67 y factores locales relacionados con la higiene cuta relacionados con traumatismos y cicatrices previas68 que n con un feno meno de Koebner69. podr an estar en relacio mico y cultural bajo se asocia a un El nivel socioecono n70,71. mayor riesgo de infeccio Las picaduras de insectos72 se han relacionado con el SK en pa ses como Tanzania y Uganda, pero su papel es controvertido.

nica Cl
n local o diseminada. Las lesiones Puede existir afectacio n ma s frecuente de esta neas son la forma de presentacio cuta culo-pa pulas de enfermedad y normalmente consisten en ma ceo y taman color rojo-viola metros a o muy variable (desde mil metro) que pueden evolucionar en algunos cent metros de dia dulos y llegar a ticas o incluso no casos hacia placas exof ulcerarse. Suelen localizarse en las piernas y los pies, la cara y n puede haber afectacio n de mucosas y/o los genitales73. Tambie rganos afectados con ma s frecuencia son el tracto visceral. Los o ticos (hasta en el 50 % de casos). digestivo alto y los ganglios linfa n y otros o rganos39,73. Pueden Con menos frecuencia el pulmo asociar linfedema, sobre todo en zonas distales. nicas bien denidas: Se presenta en cuatro formas cl sica (presente en Europa y Ame rica): normalmente  Forma cla stico, afecta sobre todo a poco agresiva y con buen prono n hasta 15:1) de ma s de 50 an varones (relacio os74, de origen neo, del este europeo o jud o (fundamentalmente mediterra de origen italiano, sobre todo en la zona de Sardinia en Sicilia, Turqu a e Israel) que desarrollan un limitado nu mero de lesiones en los miembros inferiores75. Estas lesiones culas (g. 1) o pa pulas rojo-viola ceas suelen consistir en ma (que recuerdan a un hematoma) y se localizan sobre todo en el extremo distal de las extremidades inferiores y a veces n superiores. Al conuir forman placas (g. 2) e tambie dulos (g. 3). Inicialmente son unilaterales pero se incluso no hacen bilaterales con rapidez, pudiendo diseminarse. Pueden asociarse a linfedema. Las lesiones viscerales y mucosas76 son raras, aunque posibles.

sico. Figura 2 Lesiones tipo placa en paciente con SK cla

dulo en paciente con SK cla sico. Figura 3 Lesiones tipo no

cula en paciente con SK cla sico. Figura 1 Lesiones tipo ma

mica (africana): suelen tener un curso local Forma ende stico. Es frecuente que mente agresivo y con mal prono rea subasocie linfedema73. Se presenta en pacientes del a frica y, como en el caso anterior, sahariana, centro o sur de A n por el VIH, aunque en estas no se relaciona con la infeccio s frecuente la coexistencia de poblaciones cada vez es ma ambos procesos. Puede llegar a representar el 3-9 % de los tumores en algunas zonas como Uganda3 y, considerando su frecuencia en pacientes VIH positivos y negativos, es el frica central, suponiendo el 50 % s frecuente del A tumor ma ses77. Predomina en nin de los tumores en algunos pa os y venes, fundamentalmente varones (relacio n 13adultos jo 17:1)78. Se distinguen dos formas: una en adultos, solo tica y localmente agresiva y una forma infantil, linfadenopa stico. Hay algunos trabajos que reeren su con peor prono n con una mayor frecuencia de linfomas79. asociacio nica: se asocia a inmunosupresio n farm Forma iatroge s frecuente por ciclosporina, aunque gica, la ma acolo n se asocia a corticoides, etc.4. Fundamentalmente tambie afecta a trasplantados, sobre todo renales, entre los que el s frecuente que en la poblacio n general. SK es 500 veces ma s del trasplante73 y parece Se inicia entre 1 y 2 an os despue s frecuente en pacientes de grupos e tnicos con mayor ser ma sico73,80, aunque puede aparecer en riesgo de SK cla cualquier paciente sometido a tratamientos inmunosupre n de la inmunosupresio n sores39. La intensidad y la duracio n, al parecen jugar un papel fundamental en su aparicio

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lulas endoteliales39,75. El SK en reactivar el VHH-8 en las ce s agresivo, y afecta a los estos pacientes suele ser ma ticos, mucosas y o rganos internos, incluso en ganglios linfa neas. Es ma s frecuente en varones, ausencia de lesiones cuta n de 2-4:175. Desaparece al suspender la con una relacio n39. inmunosupresio n por el VIH (epide mica): afecta  Forma asociada a la infeccio fundamentalmente a varones homo y bisexuales. No hay a mayor incidencia en los usuarios de drogas por v parenteral. Puede presentarse en la piel de forma local y muy leve, casi como un hallazgo incidental, o bien de forma n facial es frecuente y intensa y diseminada. La afectacio n puede ocasionar lesiones aisladas caracter stica39. Tambie en la mucosa oral (sobre todo en paladar duro) hasta en un n tercio de pacientes39,73,75 (g. 4), pero desde la introduccio de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) la incidencia de estas lesiones orales ha descendido a un 20 % ses desarrollados81,82. Sin embargo, en casos en los pa neas y o viscerales asociadas la avanzados con lesiones cuta n oral puede presentarser hasta en un 70 %. Las afectacio lesiones viscerales se localizan fundamentalmente en el tubo digestivo (hasta en el 40-80 % de casos) y los pulmones (20 %)83. El SK en estos pacientes suele aparecer 5-10 an os n inicial73. s de la infeccio despue n entre la Varios trabajos ponen de maniesto la relacio carga viral y un mayor riesgo de desarrollar un SK y su n del gravedad se relaciona con el grado de inmunosupresio paciente, aunque no en todos los casos ni de la misma forma. a de los pacientes sin tratamiento tiene un curso En la mayor stico, en gran medida en agresivo con muy mal prono s n con infecciones oportunistas. Era el tumor ma relacio frecuente entre los enfermos infectados por el VIH, pero ha visto caer su incidencia en nuestro entorno de un 20-40 % a cada de los noventa, gracias al uso un 5 % a lo largo de la de n de las infecciones de de la TARGA82,84 y la mayor prevencio n sexual. transmisio Sin embargo, sigue siendo un grave y creciente problema blica, con una alta morbi-mortalidad en los pa ses de salud pu

frica85 y Sudame rica con menos recursos, donde estos de A n al alcance de todos los pacientes. tratamientos no esta

stico Diagno
stico de certeza requiere realizar una biopsia de las El diagno gico, que permitira lesiones para su estudio histopatolo sticos comunes a todas las formas detectar los datos caracter gicos var an segu n la cl nicas de SK. Los hallazgos histopatolo n86. fase evolutiva de la lesio En las lesiones iniciales (fase de parche) los hallazgos son poco llamativos y pueden confundirse con un proceso inamatorio87. Consisten en un discreto inltrado inamato lulas plasma ticas perivasculares (e stas rio de linfocitos y ce sticas y dato de alta sospecha de SK u ltimas muy caracter n vascular). Adema s cuando aparecen asociadas a proliferacio n de espacios vasculares estrechos se observa una proliferacio a irregular en forma de grieta, y alargados, con una morfolog lulas endoteliales aplanadas, de pared na y tapizada por ce ticas (g. 4). Estos espacios aparecen algunas de ellas necro salpicados por toda la dermis, rodeando las estructuras nerviosas, anexiales y vasculares preexistentes (cuando disecan vasos forman el denominado signo del promontorio) fagos y en ocasiones (g. 5). Pueden existir muchos hemosidero bulos86. Todos estos datos se los vasos se agrupan en lo encuentran tanto en las zonas de piel afectadas como en las de aspecto normal86. En la fase de placa, suele afectarse toda la dermis y parte del neo. Se observan fasc lulas culos de ce tejido celular subcuta geno y los espacios fusiformes entre los haces de cola lulas aumentan en nu mero a vasculares (g. 6). Dichas ce medida que las lesiones se van haciendo nodulares86 (g. 7). En la fase de placas no existen atipia ni mitosis, o son escasas, aumentando en las lesiones nodulares. Pueden aparecer bulos hialinos (g. 8) y hemat es extravasados salpicados. glo Los estudios de inmunohistoqu mica muestran positividad para el CD 34 y 31(tin en el endotelio vascular con alta n en la sensibilidad) y parecen indicar que el SK es una lesio

Figura 4 Lesiones de mucosas en pacientes inmunodeprimidos.

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gico del SK en fases iniciales, con Figura 5 Aspecto histolo detalle de las hendiduras vasculares.

n proliferan ce lulas endoteliales de naturaleza que tambie tica, ya que expresan los nuevos marcadores del receptor linfa 3 del factor vascular de crecimiento endotelial (VEGFR-3), el tico con una alta D2-4088 (tin e la podoplanina de endotelio linfa nico de sensibilidad) (g. 9), el Lyve1 (tin e el receptor hialuro ticos con alta sensibilidad) y el Prox-186,89. Mediante vasos linfa cnicas de inmunohistoqu mica se pueden detectar prote nas te n del VHH-8 expresadas en el tejido humano, como la deteccio por inmunouorescencia (IF) de anticuerpos contra el ant geno nuclear asociado a la latencia (LANA-1) codicado por el s usado por ser el ma s sensible y espec co por ORF7390 (el ma n investigando el momento), aunque muchos otros se esta stico. Asimismo, el estudio histopatopara ayudar al diagno gico permite conrmar la presencia del VHH-8 mediante la lo n de su ADN por PCR. Detectar el virus nos permite deteccio descartar otros procesos simuladores del SK39 (g. 9). gicos indirectos91,92, como la Existen algunos tests serolo n por ELISA o Western blot de anticuerpos contra deteccio na capsular (SCIP) codicada por un marco de la prote na viral lectura abierta orf 65 o contra la glucoprote codicada por el orfK89, pero tienen una limitada sensibi n no llega al lidad y especicidad, que incluso en combinacio gicos 100 %, por lo que se reservan para estudios epidemiolo n93. y de investigacio stico, hay que estadicar al Una vez conrmado el diagno stico39. Existen paciente de cara al tratamiento y al prono mu ltiples protocolos para estadicar este cuadro94, pero en general todos se basan en el del AIDS Clinical Trial Group (ACTG) de 1989, descrito por Krown et al95, que valora: n de las lesiones cuta neas y mucosas.  Tipo y extensio n visceral mediante un estudio de  Descartar afectacio n orientado en funcio n de la sospecha cl extensio nica, para n lo que es fundamental una detallada historia y exploracio f sica, las cuales deben dirigir las pruebas posteriores. El rax a de to estudio de sangre oculta en heces y la radiograf todos de cribado inicial. Otros estudios de son buenos me lvico, endoscopia digesimagen (TAC toraco-abdomino-pe n segu n la sospecha cl nica, tiva alta y/o baja) se realizara n de otros o rganos y estructuras para descartar la afectacio ticos, pulmo n, h gado y (tubo digestivo, ganglios linfa huesos)39. Como ya comentamos previamente, los que se s frecuencia son el tracto digestivo alto y los afectan con ma ticos. ganglios linfa n los niveles de CD4 (recuentos de  Estado inmune segu stico)94. > 150 /mm3 se consideran de buen prono n de infeccio n por el VIH u otras infecciones  Deteccio sticas de SIDA y otras oportunistas o enfermedades diagno n39,73. causas de inmunosupresio n inversa con la suma de La supervivencia tiene una relacio estos factores adversos. Existen otros protocolos para estadicar el SK, como los de Mitsuyasu96 y Schwartz97.

Figura 6 Detalle donde se observa como las hendiduras vasculares disecan estructuras vasculares preexistentes (signo del promontorio).

stico diferencial Diagno

lulas fusiformes en fase de placaFigura 7 Detalle de las ce dulo. no stico diferencial con mu Cl nicamente plantea diagno ltiples procesos73 como la angiomatosis bacilar98, angioqueratomas,

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bulos hialinos. a de un SK en fase nodular y detalle de los glo Figura 8 Histolog

n por te cnicas de inmunohistoqu tico (D2-40) y del VHH-8 en el mica de la podoplanina del endotelio linfa Figura 9 Deteccio tejido de un paciente con SK.

el angioma en penacho, dermatobromas mu ltiples13, el 99 nico , tumores glo micos, el blue rubber granuloma pioge bleb nevus100, los hemangiomas y otras proliferaciones vasculares benignas (cuando se trata de lesiones aisladas), stasis cuta neas del ciertos nevus, miobromas, las meta carcinoma renal, el pseudoKaposi (tanto el tipo Mali y como el tipo Bluefarb-Stewart)39,73 o los linfomas, pero la biopsia gicamente nos permite distinguirlos con facilidad. Histolo puede plantear dudas con el hemangioendotelioma kapo ltimos, y en algunos siforme y el angiosarcoma. En estos u hemangiomas y dermatobromas13 se ha objetivado la presencia del VHH-8.

n de las fotos histolo gicas que incluimos en la la cesio n. revisio

Puntos clave
1. El sarcoma de Kaposi es un proceso proliferativo de origen vascular en cuya etiopatogenia juegan un papel fundamental el estado inmune del individuo n por el VHH-8, aunque intervienen y la infeccio muchos otros factores. stico es fundamental la correlacio n 2. Para su diagno gica. cl nico-histolo stico diferencial con otros procesos de 3. Plantea diagno gicos. los que se diferencia por sus hallazgos histolo n global y 4. Estos pacientes requieren una actuacio multidisciplinar.

Agradecimientos
Queremos agradecer a la Dra. Sabela Paradela de la Morena n y s Cuevas Santos su colaboracio su ayuda y al Dr. Jesu

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